DE2407115A1

DE2407115A1 - Neue 1,4-dihydropyridinderivate

Info

Publication number: DE2407115A1
Application number: DE19742407115
Authority: DE
Inventors: Masaharu Fujimoto; Masaru Iwanami; Ryutaro Kawai; Masuo Murakami; Tadao Shibanuma; Kozo Takahashi; Toichi Takenaka
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-02-20
Filing date: 1974-02-15
Publication date: 1974-10-10
Also published as: NL176559C; AU6565574A; NL930023I1; NO143846C; DE2407115C3; NL930023I2; DK142869C; CH605755A5; NO143846B; DK142869B; FI58772B; GB1455502A; NO740543L; CA1023746A; FI58772C; DE2407115B2; NL176559B; NL7402277A

Description

DR. WALTER MIELSCH
2 Kamburg 70 · Fostiach 1C9H

Fernruf: 662 97α⁷

Neue 1,4-Dihydropyridinderivate

Yamanouchi Pharmaceutical Co*» Ltd., 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-ohome, Chuo-ku, Tokyo (Japan)

Die vorliegende Erfindung bezieht sich ganz allgemein auf neue 1,4-Dihydropyridinderivate und besonders bezieht sie sich auf 2,6-di-niedere~Alkyl-4-substituierte-phenyl-1,4-dihydropyridin-3^carbonsäureaminoalkylesterderivate mit der allgemeinen Formel

R⁵OC

R¹

(D

worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe

1 2
darstellt; R und R können gleich oder verschieden sein und jed^s stellt eine niedere Alkylgruppe dar; R- stellt eine Phenylgruppe dar, die einen Substituenten oder eine Aralkyl· gruppe, welche einen Substituenten aufweisen kann, besitzen kann; R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere

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Alkylgruppe; A stellt eine niedere Alkylengruppe dar; R^ bedeutet eine. niedere-Alkylgruppe,-eine niedere Alkoxygruppe, die durch eine niedere Alkoxygruppe oder -0-A^-N ^3 substituiert sein kann; R bedeutet eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe.

Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen ausgezeichnete cerebrale vaskuläre dilatatorische Aktivität.

Beispielsweise cfind durch Chem. Ber., 20, 133Ö - 1343 und J. Am. Chem. Soc., 21> 4°°3 - 4007 11949) als 1,4-Dihydropyridin-3*5-dicarbonsäurederivate bereits 4-Nitrosubstituierte-phenyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3»5^ dicarbonsäurediäthylester beschrieben worden. Als weitere Beispiele sind 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurealkoxyalkylester in den Beschreibungen zu den USA-PS 3 4#5 #47, 3 511Ö47 und DT - DOS 1 Ö13 436, 2 013 431 und 2 01Ö 73Ö beschrieben worden.

Unter diesen bekannten Verbindungen ist der 4-( 2'-Nitrophenole 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3 ,Si-dicarbonsäuremethylester gut als eine Verbindung bekannt, die coronare vasodilatatorische Aktivität und spasraolytische Aktivität besitzt (vergl. USA-PS 3 4Ö5 Ö47; auch unter der Bezeichnung "Nifedipine" bekannt, die von der British Pharmacopoea eommission festgesetzt wurde). Ferner ist bekannt, daß 1,4-Dihydro-2_i.6-dimethyl-4-{2-trifluormethylphenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäurediäthylester eine blutdrucksenkende Aktivität (vergl. USA-PS 3 511 Ö47) besitzt. Es ist jedoch praktisch nicht bekannt, daß diese bekannten Verbindungen cerebrale vaskuläre dilatatorische Aktivität besitzen.

Als Ergebnisse von verschiedenen Untersuchungen der 1,4-Dihydropyridin-3»5-dicarbonsäurederivate haben die Erfinder

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gefunden, daß die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I)

,5,

.COOAN-:

(D

worin R ein Wasserstoffatctai oder eine niedere Alkylgruppe

1 2
darstellt; R und R können gleich oder verschieden sein und jedes stellt, eine niedere Alkylgruppe dar; R- stellt eine Phenylgruppe dar, die einen Substituenten oder eine Aralkylgruppe, welche einen Substituenten aufweisen kann, besitzen kann; R^" bedeutet ein Wasser stoff atom oder eine niedere Alkylgruppe; A stellt eine niedere Alkylengruppe dar; R** bedeutet eine niedere Alkylgruppe, eine-niedere Alkoxy-o gruppe, die durch eine niedere Alkoxygruppe oder -0-A-K ^ substituiert sein kann; R bedeutet eine Nitrogruppe * oder eine Trifluormethylgruppe·

Die Verbindungen mit der lOrmel (I) haben-muskulatrapischespasmolytische Aktivität, wie auch ausgezeichnete cerebrale vasculäre dilatatorische Aktivität und niedrige Toxizität· Daher sind die Verbindungen dieser Erfindung besonders zur Behandlung der Behinderung des cerebralen vaskulären Blutdurchflusses geeignet·

Weiterhin sei bemerkt, daß die die stickstoffhaltige Gruppe enthaltenden substituierten Alkylester der 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure dieser Erfindung bisher nicht-bekannt sind und daß es.sich um unerwartete Eigenschaften bei den schon angegebenen Aktivitäten handelt.

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Die Verbindungen dieser Erfindung mit-der. allgemeinen Formel (I) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden: A.) Benzaldehydderivate mit der formel (II)

(II)

worin R die gleiche Bedeutung wie in der..allgemeinen Formel (I) besitzt, die niederen Alkanoylessigsäurearainoalkylester mit der Formel (III)

2 /

R-COCH₀-COO-A-N_x ,

^{2 X}R⁴ , (III)

pol

worin R , R , R . und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) besitzen und das Enaminderivat mit der allgemeinen Formel (IV)

R¹-OCH-COR⁵

worin R, R und R^ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) besitzen, werden im substantiellen äquimolaren Verhältnis im lösungsmittelfreien Zustand oder in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Erhitzendes Reaktionsansatz.es begünstigt werden. DjLe JCnaminderivate mit der formel (IV) können durch Umsetzen der ß-Diketonverbindung mit der Formel (V)

R¹-COCH₂-COR⁵ , (V) worin R und R^ die gleiche Bedeutung wie in der. allgemeinen Formel (I) besitzen, mit einem Amin mit der Formel

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(XVI)

R-NH₂ , (XVI)

worin R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (i) aufweist..und Abtrennung des Produktes vor der Verwendung, hergestellt werden.-Hierbei kann-das folgende Umsetzungsverfahren angewendet werden. Die Verbindung der Formel (V) wird mit einer-substantiell äquimolaren oder überschüssigen molaren Menge des Amins mit der allgemeinen Formel (XVI) in einem Reaktionsgefäß, vorzugsweise in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels _i z.B. Äthanol, umgesetzt, um die Verbindung mit_.der allgemeinen Formel (IV) zu bilden, und dann wird die Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) und die Verbindung mit der allgemeinen Formel (III) zu dem Reaktionsgemi3ch. hinzugefügt, welches die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) ohne Isolierung enthält, um die Umsetzung fortzusetzen.

B.) Die Verbindung mit der allgemeinen Formel (II), die Enaminverbindung mit der allgemeinen Formel (Vl)

R²-C»CH-C00A-N^ .

I-R Nl⁴ , (VI)

worin R, R ,*ft , R^ und A die gleiche Bedeutung, wie in der Formel (Ii angegeben, besitzen, und die Verbindung mit der allgemeinen Formel (V) werden unter ähnlichen Bedingungen, wie bei dem Verfahren A angegeben., umgesetzt. Zusätzlich wie bei dem Verfahren A..kann die Verbindung .mit der allgemeinen Formel (III) mit dem Amin mit der allgemeinen Formel (XVI) ..umgesetzt werden, um die Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI) zu bilden und die Verbindung_mit der allgemeinen formel (II) und die Verbindung .mit der allgemeinen Formel (V) können zu dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung der so gebildeten Verbindung (VI) hinzugefügt

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C.) Die Verbindung mit der allgemeinen F_ormel (n) wird, erst mit der Verbindung der Formel (III)-umgesetzt, um den niederen Alkanoylzimmtsäurealkylester mit der Formel (VII)

■ y

CH=C-COOA-N< ₄ COR²

,(VII) -

worin R , R-, R⁴,' R. und A die_gleiche Bedeutung, wie in der Formel I angegeben, haben, zu bilden, dann wird das erhaltene ^produkt mit der Verbindung der Formel (IV) oder alternativ wird die Verbindung der Formel (II) erst mit der Verbindung der. Formel CV)_umges et at, um die durch die Formel VIII dargestellte· Verbindung zu bilden, δ

'/' VS CH=C-COR⁵

c-ca

^cor1 , (viii)

worin R , Rr und_R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, und dann wird das Produkt mit der Verbindung mit der allgemeinen Formel VI umgesetzt·

D.) Die Verbindung der Formel-VII wird erst in ähnlicher Weise. wie bei dem Verfahren. C Beschrieben, hergestellt, und dann wird das Produkt mit der Verbindung der Formel (v) umgesetzt, und das-Amin mit der allgemeinen Formel (XVI) oder alternativ die. Verbindung der. Formel (VIII) I wird erst in ähnlicher Weise, wie bei dem Verfahren C angege-

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ben,hergestellt^ *ind dann wird das_Produkt mit der Verbindung mit_der-^Formel (III) und dem Amin mit der Formel (XVI) umgesetzt.·

Die Verbindung der Formel (II), die Verbindung der. Formel (III), die Verbindung der Formel (V) und die Verbindung der Formel (XVI) werden im äquimolaren Verhältnis, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt.

In den Fällen, in denen die Verbindung mit der ^Formel (VI) oder die Verbindung mit der Formel^IV) durch Umsetzen der Verbindung mit der Formel (III) oder der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung mit der. Formel- (XVI) nach den vorstehend schon genannten Methoden hergestellt wird, wird es bevorzugt, die .Verbindung_der Formel (XVI) in substantiell äquimolarer Menge oder in überschüssiger Menge zu der Verbindung mit der Formel (III) oder der Verbindung mit der Formel (V) zu_verwenden und die Verbindung der Formel (XVI),-falls erforderlich,-als deren Lösung in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dergleichen, zu dem Reaktionsansatζ hinzuzufügen. Ferner, wenn eine überschüssige Menge der Verbindung mit der F_Ormel~(XVI) verwendet wird, ist es erforderlich, daß nach beendeter Reaktion die überschüssige Verbindung mit der Formel (XVI) aus dem Reaktionsgeraisch durch ein Einengungs verfahr en unter vermindertem Druck oder dergleichen entfernt wird. Dann wird das Produkt mit den anderen Reaktionsteilnehmern umgesetzt, dits ist die Verbindung der ^Formel (II) und. die Verbindung mit der Formel (III). oder die Verbindung der Formel (II) und die Verbindung der Formel (V).

Die Verbindungen dieser Erfindung können.auch nach der folgenden Art und Weise hergestellt werden:

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2^07115

F.) Die Verbindung der Formel (II), die Verbindung der Formel (IV) und die Verbindung mit der allgemeinen Formel (IX)

R-GOCH₂COOA-X

(IX)

worin X ein Halagenatom und. R und Δ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) besitzen, werden umgesetzt, um die Verbindung mit der Formel (X)

zu bilden, worin R, R , R , R% R , A und X die gleiche vorstehende Bedeutung haben, und dann wird die Verbindung nit dem Amin mit der Formel (XI)

p3

\_R4 (XI)

umgesetzt, worin R^ und R^" die gleiche, vorstehend angegebene Bedeutung haben oder alternativ mit der Verbindung der Formel (II), der Verbindung mit der Formel (V) und der Verbindung mit der lOrmel (XII)

R-C=CHCOO-A-X
NH-R

(XII)

worin R_T R. ,.A und X die gleiche, vorstehend schon erläuterte Bedeutung haben, umgesetzt werden, um die Verbindung mit der ^ormel (X) zu bilden und dann wird das Produkt mit der Verbindung mit der Formel (XI) umgesetzt.

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2Λ07115

•} Die Verbindung rait der allgemeinen Formel(XIII)

(XIII)

7 Ö

worin R' eine niedere Alkylgruppe darstellt, R eine

niedere Alkoxyalkylgruppe-und R

il und R^u die

gleiche, vorstehend ..schon erläuterte Bedeutung haben, wird zuerst dargestellt, das Produkt wird mit dem Amino· alkohol mit der allgemeinen Formel (XIV)

R-

HO-A-N-

•R

(XIV)

umgesetzt,-worin R und R^ die gleiche, vorstehend genannte Bedeutung haben, um die Verbindung mit der allgemeinen Formel (XV)

(XV)

zu erhalten, worin A, R¹, R², B? _t R^, Rr, R

und R'

die gleiche, schon genannte Bedeutung besitzen, und das Produkt wird weiterhin unter sauren Bedingungen hydrolysiert, um das Produkt mit der allgemeinen Formel. (I) herzustellen, worin R ein Wasserstoffatom darstellt.

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Die vorstehenden Verfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben und das Verfahren dieser Erfindung ist nicht auf diese Verdeutlichungen beschränkt und jede Modifikation von diesen Verfahren ist in gleicher Weise für die vorliegende Erfindung anwendbar.

Die erhaltenen Produkte, die nach den vorstehenden verschiedenen Verfahren hergestellt wurden, können isoliert und gereinigt werden nach an sich bekannten chemischen Aufarbeitungsverfahren, beispielsweise Extraktion, Säulenchromatographie, Umkristallisation und dergleichen.

Die hergestellten Verbindungen mit der allgemeinen formel (I) können gewünsentenfalls aj.s nichttoxische Säuresalze, wie z.B. von Mineralsäur en, ζ. Β_Λ als Hydr ο chloride, Sulfate, Phosphate und dergleichen oder als organische Säuresalze,. wie z.B. Acetate, Fumarate, Maleate, Tartrate und dergleichen; nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die geeignete Dosis für die Verbindungen dieser Erfindung für die Behandlung von Menschen beträgt 0,1 - 0,5 mg be^. einmaliger intravenöser Verabreichung und 5 ·=- 10 mg bei Verabreichung, wobei die Gabe in zwei bis drei Teilgaben pro Tag aufgeteilt wird.

Nun werden Beispiele der niederen Alkylgruppe, die durch R, R , R , R^" und R^ in den Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I

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COOAN

dargestellt sind, genannt:

Eine Methylgruppe, eine A'thylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine tert^-Butylgruppe,. eine Pentylgruppe und dergleichen. Beispiele für die niedere Alkoxygruppe, dargestellt durch R , sind: Eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine n-Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe, eine-Perrfcoxygruppe und dergleichen. Beispiele für die niedere Alkoxygruppe, substituiert mit einer niederen Alkoxygruppe,ist-dargestellt durch R , sind, eine Methoxymethoxy^ruppe, eine 2-Methoxy* äthoxygruppe, eine 2-Ä'thoxyäthoxygruppe, eine 2-Propoxyäthoxygruppe, eine 2-Methoxypropoxygruppe, eine 2-Propoxypropoxygruppe, eine 5-Methoxypentyloxygruppe, -eine 3-~ Methoxypentyloxygruppe und derg"¹ eichen. Beispiele für die Alkylengruppe, dargestellt durch A in der vorstehenden allgemeinen Formel-(I) sind eine Methylengruppe, eine Äthylengruppe, eine-Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Äthyläthylengruppe und dergleichen· Beispiele für. die Phenylgruppe, die einen

3 Substituenten tragen, können dargestellt werden durch R^ und sind eine Phenylgruppe, eine o-Tolylgruppe, eine m-Tolylgruppe, eine p-Tolylgruppe,- eine 2,3-Xylylgruppe, eine Mesitylgruppe, eine Cumenylgruppe^ eine.o-Methoxyphenylgruppe, eine m-Methoxyphenylgruppe, eine p-Methoxyphenylgrup-

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pe, eine o-Chlor^henylgruppe, eine m-Chlorphenylgruppe, eine p-Chlorphenylgruppe, eine o-Bromphenylgruppe, eine m-Bromphenylgruppe, eine p-Bromphenylgruppe.und dergleichen, Beispiele für die Aralkylgruppe, dargestellt-durch R^, sind eine Benzylgruppe, eine Phenetylgruppe und dergleichen. Weitere Beispiele_für den Substituenten der Aralkylgruppesind: Eine-niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe,-eine Äthylgruppe und dergleichen, eine niedere Alkoxygruppe wie eine Methoxygruppe-, eine Propoxygruppe und dergleichen, ein Halogenatom wie ein Chloratom, ein Bromat und dergleichen.

Praktische Beispiele für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind die folgenden:

2 _y6-Dimethyl^4-(3^f-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin^3,5-dicarbonsäure~3-ß-(n-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-methylester,

2,6-Dimethyl^4-(3'-nitrophenyl}-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-äthylester,

2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-methylamino) äthylest ep!»»5·* isopropylester,

2,o-Dimethyl-4-(2 *-nitrophenyl)-1,4-dihydropyr idin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-( N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-isopropylester,

2, 6-Dimethyl-4- (3^l -nitrophenyl) -1 ,^-dihydropyridine, 5-dicarbonsäur e-3-ß-(N-benzyl-N-äthylamino) äthylest er-5-isopropylester,

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2 j 6~Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5~dicarbonsäure~3-ß-(N-benzyl-N-methylamino) propyl-5-est erisopropylester.

2,6~Dimethyl-4-(3 '-nitrophenyl )M^-dihydropyridine, 5-di carbonsäure-3-ß-(N-p-methoxyb enzyl-N-methylamino)äthylr ester-5~isopropylester,

2,6-Dimethyl-4- (3' '-nitrophenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3,5?· dicarbonsäure-3-ß-(H-p-chlorbenzyl-N-methylamino)äthylester-5-äthylest er,

3-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(3^f-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester,

3-Acetyl-2,6=dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäiir e-3-ß-(N-p-chlorbenzyl-N-methylamino)äthylest er,

2,6-Dimethyl-4-(2 ^f-trifluormethylphenyl)-!,4-dihydropyridin-3,5^-dicarbonsäure-bis |_ß-(N-o-chlorbenzyl-N-äthylamino)äthyi|· ester-Dihydrobromid,

4- (2^f -TrIf luormethylphenyl) <r±l, 6-dimethyl-3-propionyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäin*e-3-ß-(W-äthyl-N-p-methoxyphenylamino )i«iethylest er,

3-Acetyl-2,6-diäthyl-4-(2 ^f -nitrophenyl)-1,4-dihydropyr idin-5-carbonsäure-3-ß-(N-p-chlorphenyl-N-methylamino)öthylest er-Hydrοchlorid,

2,6-Dimethyl-4-(3^T-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäxire-bisj ß-( N-b enzyl-N-methylamino Jäthyli ester-Dihydro chlorid,

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2,6-Dimethyl-4-(2^r-nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure~3-ß—(N-methyl-N-p-tolylmethylamino)äthylester-5-(2-propoxyXjäthylester-Hydrοchlorid.

Die Ergebnisse von Prüfungen zur Ermittlung der cerebralen vasodilatatorisehen Aktivität der Verbindungen, dieser Erfindung sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Prüfverfahren: Ausgewachsene Bastardhunde wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/Kg, i,v.} anästhesiert und künstlich beatmet. Der vertebrale Blutdurchfluß wurde mit einem elektromagnetischen Durchflußmesser (Nihon Kohden Co., Ltd. MF-5), der um das Blutgefäß angebracht war, gemessen. LD^q-wurde unter Verwendung von Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:

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.-NO,

COO-A-N.

R-

Probe

R-

Vertebral er

Blutdurchfluß

effektive

fmg/kg i.v.)

CH₃O-C₂H₅O- CH, CH,

CHO-

tr it

-CH₂CH₂-

-7VCH₅,-

tr

C₂H₅O.

^l3"

tt

-CH₂CH₂CH₂-

-CH₂CH₂-

tt

t!

:₂H₅

/^0H₂-

C^-CH₂-

t!

tr

Nifedipine 0,0003-0,01

tr ti

tt M

It It

tt tt

tt M

tt tt

tt It

0,001-o_;01

•2C,7 15

tr

12

10

10 12 40 45

5,6

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Die folgenden pharmakologisehen Daten beweisen die cerebrale vasodilatatorische Aktivität, die spasmolytisehe Aktivität und die akute Toxizität des 2,6-Dimethyl-4-(3-^f-nitrophenyl)-1 ,.4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäur e-3-R- (N-benzyl-N-aethyl·- amino) äthylester-S-'-methylest er-HydroChlorids, nachfolgend als Verbindung A bezeichnet, im Vergleich mit den Wirkungen von Papaverin und Nifedipine.

1. Effekt auf die cerebrale Zirkulation, Herzrate und Blutdruck nach intravenöser Injektion:

Prüfverfahren: Ausgewachsene Bastardhunde wurden mit Natriumpentobarbital (30-mg/Kg, i,v\ ) anästhesiert und künstlich beatmet. Der vertebrale Blutdurchfluß wurde mit einem elektromagnetischen Durchflußmesser {Ninon Kohden Co., Ltsd. MF-5), der um das Blutgefäß angebracht war, gemessen. Der Blutdruck an der Femoralarterie wurde mit einem Drucküber-träger (Nihon Kohden Co., Ltd. MPU-Oj5) gemessen und die Herzrate mit einem Cardiotachometer (Nihon Kohden Co^LtcLE1T-2) bestimmt. Alle Drogen wurden in die Femoralvene verabreicht..

Ergebnisse:. Die Effekte von Verbindung A, Papaverin und Nifedipine auf den vertebralen Blutdurchfluß, den mittleren Blutdruck und die Herzrate an anästhesierten Hunden, werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

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- 17 -

Tabelle

Dosis Anzahl Vertebraler mittlerer Herzrate (mg/Kg der Blutdurchfluß Blutdruck (ASchläge/Min, i.v.) Tiere (4%+SE) - UmmHg+SE) +SE)

Papaverin 0,1	δ	22+3,4	-9+1,1	8+1 ,5
0,3	δ	67+7,1	-21+2,0	22+3,5
1,0	δ	124+13,0	-32+3^5■	44+4,8
Nifedipine0,001	5	47+13,5	-10+1 ,6	10+3,5
0,003	4	104+25,δ	-24+5,9	10+3,2
0,01,	6	135+20,8	-39+3,2	17+4,0
VerbindungO.,0003	a	27+4,4	μ +0,6	4+1,3
0,00t ·	ό	61+9,5	-7+1,5	12+2,2
0,003	Ö	132+13,0	-14+2*2	18+2,0
0,01	δ	200+27,3	-29+3,6	25+5,3

2i Direkte Effekte auf die cerebrale und femorale Arterie:

Zur Analyse des selektiven Effektes auf die Gefäße durch die Drogen wurden die direkten Affekte auf das cerebrale (vertebrale Arterie) und auf das peripherale (femorale Arterie) . vasculare Bett durch die Untersuchungen von dem Verfahren der konstanten Volumenperfusion durchgeführt.

Prüfverfahrent Ausgewachsene Bastardhunde wurden anästhesiert mit Natriumpentobarbital (30 mg/Kg,-i.v·) und künstlich beatmet. Heparin (1000 u/Kg, i.v.) wurde als Antikoagulant- ver~ wendet. Das Verfahren zur Perfusion jeder Arterie wurde, wie folgend angegeben, durchgeführt.1 )Für die vertebrale Arterie wurde das arterielle Blut von der linken Carotisarterie mittels

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-.10 -

des Tygonrohres und mit der Sigma-Motor-Pumpe (Mippleport N.X., T-Ö) in die rechte Vertebralarterie geleitet. 2) Für die femorale Arterie wurde das arterielle Blut von der proximalen femoralen Arterie mittels der Sigma-=Motor-Pumpe in die distale femorale Arterie geleitet. Vasculare Reaktionen wurden als Wechsel im Perfusionsdruck ausgedrückt, die mit dem Drucküberträger (Nihon Kohden Co,, Ltd. MPU-0,5)-/^emessen_wurden. Alle Drogen wurden in einen Gummischlauch gegeben, der eng mit jedem arteriellen Kanal mit einen Mikroinjektor (Jintan Terumo, NSN-10ü)verbunden war. Die Dosisreaktionskurve jeder Droge wurde bestimmt und die 50?'' effektive Dosis (ED50) jeder Droge wurde erhalten, wenn die maximalen Reaktionen auf Papaverin bei 5000 μκ als ,100^ !Reaktion angenommen wurden.

Ergebnisse:Die Effekte von intraarteriell verabreichtem Papaverin, Nifedipine und Verbindung A auf die vertebrale und femorale Arterie werden in der folgenden Tabelle angegeben:

Tabelle

Droge Anzahl Gefäßerweiterung Selektivitätsverhältnis

der ED₄-Q ,ug+SE ί^ΕΟςο ⁱⁿ d-^emoralen Art.

Tiere Vertebrile Femorale /^ . ^ _Tr „+. ^__o1 _ Arterie . Arterie {^g^^{11 d# vertebralen}

Papaverin 4 72,δ+δ,71 40,0+3,73 0,67

Nifedipine 4 0,74+0,15 0,37+0,11 0,50

Verbindung 4 0,66+0,20 0,06+0,11 T,30

3. Spasmoly-fcische Aktivität:

Prüfverfahren: Isolierte Ileuinabschnitte von Guinea-Schweinen wurden in Tyrode-Lösung suspendiert unter Verwendung- einer Magnus-Apparatur und die Bewegungen des Muskels wurden mit

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einem Kymograph mit einem isotonischen Hebel aufgezeichnet. Bariumchlorid, Acetylcholin und Histamin wurden als ein _ Agonist verwendet"und 50$ Inhibition durch den Antagonisten

kontraktile ■ „ , ·. . ,
wurde als Tteaktion auf den Agonisten gemessen.

Ergebnisse:

Tab el] ο

Agonist Konzen- Spasmolytische Aktivität (g/ml+S.E)

tration Papaverin Nifedipine Verbindung A (g/ml)

BaCl₂ 2x1 (T^ 7,2+0, 2x10~⁶ 3,3+0, 2x10~⁹ 1 ,9+0 ^10"*⁹

Acetylcholin 10"⁷ 1,1+Ο,Ίχ1θ"⁵ 1,6+1,1x10~^Ö 5,2+1OxTO^-9 Histamin 10~⁷ 7,0+1,9x10~⁶ 5,5+0,9x10"^δ 1,3+0,2x10~⁹

4, Akute Toxizität:

Vergleiche der intravenösen akuten Toxizität zwischen der Verbindung A und Nif edipine wurden unter Verwendung von ICR-männlichen Mäusen und Bastardhunden bestimmt·

Tabelle

	■	Mäuse	LD₅₀	(mg/Kg,	i.V..)
Probe	20,7			Hunde
Verbindung A	5,6			6,1
Nifedipine			13

Aus den vorstehenden Ergebnissen ist.ersichtlich, daß die Verbindungen dieser Erfindung potente spasmolytische Aktivitäten Pun§ⁿsilektive cerebrale vasodilatatorische Aktivitäten und niedrige Toxizität besitzen.

Daher können sie für die Behandlung von akutem Schlaganfall

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wegen occlusiver cerebraler vaskul&rer. Erkrankung und Apoplexie und postapoplektischen Folgen aus cerebral-vaskulären Störungen sowohl durch Injektion als auch durch langandauernde orale Verabreichung Verwendung finden.

Beispiel 1

Ein Gemisch, aus 5 S Acetessigsäure-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester, 2,β g ß-· Amino crotonsäureisopropylest er. und 3 g m-Nitrobenzaldehyd wurde 6 Stunden, bei 100° C auf einem Ölbad durchgerührt. Dann wurde durch Behandlung,wie im naehstehenden Beispiel 2 angegeben, 2,5 S 2,6-Dimethyl-4-(3^T-nitrophenyl)-! ,4-dihydropyridin-3_J5-dicarbo^l-3-isopropylester-5-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-Hydrochlorid erhalten.

Elenrentaranalyse für C

Berechnet	61	,02	6,	30
Gefunden	61	,5*	6,	15
			Beispiel	2

7-Ü72 6,52 7,42 6,50

Ein Gemisch aus 4,9Ö g Acetessigsäure-N-henzyl-Jä-methylaminoäthylester, 2,3 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 3 S m-Nitrobenzaldehyd wurden 6 Stunden bei 100° C auf. einem Ölbad durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm und Höhe 25 cm) unterworfen und mit einem 20 : 1 Gemisch aus Chloroform und Aceton eluiert. Das Eluat mit dem hergestellten Produkt wurde eingeengt und mittels DünnschichtChromatographie geprüft. Das so erhaltene pulvrige Produkt wurde in Aceton aufgelöst und na*h Einstellen der Lösung mit iithanol-Lösung- gesättigt, mit Chlorwasserstoff auf pH 1-2 eingestellt, wurde die Lösung eingeengt . Es wurd e 2 g 2,6-Dimethyl-4-(3 ^l -nitrodiphenyl)-1,4-

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dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester~5-ß-(N-benzyl-K-methylamino^äthylester-Hydrochlorid erhalten. Das so erhaltene Produkt wurde dann aus einem Aceton-Äthergemisch umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 136 - 140° C (unter Zersetzung) Element ar analyse für GgfR-i^^frC-L'·

N(JS) Gl(^)

0,14 6,07

7,38 6,67

Berechnet:	60	,52	5,	86
Gefunden:	60	,25	5,	37
			Beispiel	3

Ein Gemisch aus 4,2 g Acetessigsäure-ß-(N-methyl-N~phenylamino)äthylester, 2^.05 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und_ 2,6%m-Nitrobenzaldehyd -wurden 5 Stunden bei 100° C auf einem. Ölbad erhitzt und durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm. Höhe 25 cm) unterworfen. Dann wurde mit einem. Chloroform-Aceton--Gemisch im 20 : 1 Volumenverhältnis eluiert. Das Eluat wufcde mittels DünnschichtChromatographie geprüft und das-Eluat, welches-das hergestellte Produkt enthielt, wurde-gesammelt undunter vermindertem- Druck eingeengte Das erhaltene Produkt wurde kristallisiert.. Die Kristalle wurden gesammelt, und umkristallisiert aus einem Gemisch aus Äther und. Petroleumäther. Es wurde 0,9g 2, 6r-Dimethyl-4- (J^f -nitrophenyl) -1,^4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-i-methylester-5-ß-(N-methyl-N-phenyl)aminoäthylester erhalten.
Schmelzpunkt: 135 - 130° C
Element ar analyse für ^C9^

Berechnet: 64,50 5,05 9,03 Gefunden: 64,40 5,01 0,95

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Beispiel 4

In 3 ml Isopropanol. wurde 4,4 S Acetessigsäure-ß-(ü-benzyl~ N-methylamino)äthylester, 2,6 g. ß-Aminocrotonsäureisopropylester und 2., 7 g o-Nitrobenzaldehyd aufgelöst und dann wurde die hergestellte Lösung 5 Stunden bei 00° C erhitzt·^Uanxi . wurde die Lösung mit 20 ml 10biger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und mit 20 ml Wasser, danach mit-30 ml 10biger .wässeriger Natriumhydroxydlösung-und schließlich mit 20 ml-Wasser. nachgewaschen. Die gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet» Dann wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in einer-kleinen Menge Chloroform aufgelöst,und die Lösung wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 3 cm, Höhe 20 cm) unterworfen,-Das ^rodukt wurde mit einem Chloroform-Aeetongemisch im Volumenverhältnis 20 :.1 eluiert. Das Eluat wurde mittels Dünnschichtchromatographie geprüft. Das das. hergestellte Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,2 g 2,6-Dimethyl-4"-(2'~ nitrophenyl)M _>4-dihydropyridin~3,5-dicarbonsäure-·3-iso-propylester-5-ß-ίN-benzyl-N-methylamino }äthylester erhalten* Das Produkt wurde in Aceton aufgelöst. Dann wurde die Lösung mit an Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol neutralisiert. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Hydrochlorid der vorstehenden Verbindung zu erhalten.

Schmelzpunkt: 2QÖ - 210° C (Unter Zersetzung) Elementaranalyse für Cp^Hoι N

Berechnet:	61	,32	6,	30	7	,72	6	,52
Gefunden:	61	,63	6,	25	7	,65	6	,73

Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Chloroform aiigelöst.

409841/1001

- 23 Beispiel 5

In 5 ml Isopropanol wurden 5»O g Acetessigsäure- -^(N-benzyl-N-methylamino)propylester,-2,7-δ ß-Aminocrotonsäureisopropylester und 2,9 g m-Nitrobenzaldehyd aufgelöst,und die Lösung wurde auf ÖO° G für 5 Stunden erhitzt.

Dann wurde das so. erhaltene Reakt ions gemisch,' wie im_ Beispiel 4 angegeben, aufgearbeitet. Es wurden 3,1 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1^-dihydropyridine»5-dicarbonsäure=3-isopropylester-5-^*^w{N-benzyl-N-methylamino}pr.opylester erhalten. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids dieser Verbindung betrug 166 - 169° C (unter Zersetzung).

Elementaranalys e	*c(%)*	)°6^C1:	6	N	(#)	C.	IW
	62,41	H(5ß)		7	,"53	6	,35
Berechnet:	62,35	6,50	7	,41	6	,55
Gefunden:	Beispiel	6,39

In 3 nil Isopropanol wurden 4,0 g Acetessigsäure-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester, 2,1 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 2,4 g m-Nitrobenzaldehyd aufgelöst. Dann wurde die Lösung aμf 00° C für 5 Stunden erhitzt.

Hierauf wurde der. Ansatz, wie im Beispiel 4 angegeben, aufgearbeitet. Es wurde λ ,5 g 2,6-Dimethyl-4-{3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diearbonsäure-3-äthylester~5-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse des Hydrochlorids des Produktes werden nachstehend angegeben:

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- 24 Elementar analyse für C gJHLgNo⁰£^G1:

	c(#)	H(*)	N(^)	CKf₀)
Berechnet:	61,19	6,09	7,93	6,69
Gefunden:	61,43	6,33	7,66	6,59
	Beispiel	7

In 6 ml Isopropylalkohol wurden 2,6 g ß-Aminocrotonsäure-'S-:^- benzyl-N-methylamino)äthylester, 1,1 g- Methylacetacetat und 1,5g m-Nitrobenzaldehyd aufgelöst. Die so hergestellte
Lösung wurde 6 Stunden bei 05° C durchgerührt.

Das ίί: eakt ions gemisch wurde abgekühlt, in 10 ml Chloroform aufgelöst, dann wurde die Lösung einmal mit überschüssiger verdünnter Chlorwas-serstoffsäure,- dann dreimal mit je 7 ml Wasser nachgewaschen.-Danach wurde die gebildete Chloroformschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Wenn der Rückstand mit 15 ml_.Äthylacetat. vermischt und durchgerührt wurde, kristallisierte das Produkt aus. Nach Abtrennung, Trocknung und Umkristallisation aus Aceton wurde 2,4 S kristallines 2,6-dimethyl-4-(3^f-nitraphenyl)-1,4-dihydropyridin~3>5-dicarbonsäur e-3-methylest er-5-rß- (N-benzyl-N-methylamino) äthylester-Hydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt: 12Ö - 132° C (unter Zersetzung)
Elementaranalyse für ^C26^H3O^N3°6^C1

Berechnet:	60,60	6,10	7,71	6,50
Gefunden:	6Q,61	6,14	7,46	6,71

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Beispiel β

In 20 ml Isopropylalkahol wurden 5,0 g ß--Aminocrotonsäure-ßdimethylaminoäthylester, 7,2 g Acetessigsaure-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester und 4,3 g m-Nitrobenzaldehyd aufgelöst. Die gebildete Lösung wurde 5 Stunden bei 05° G durchgerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch in 50 ml Äthyl- _ acetat aufgelöst. Das Produkt wurde einmal mit überschüssiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Danach wurde dreimal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt. Nach Alkalisierung der Lösung mit verdünnter wässeriger Natriumhydroxydlösung wurde das ^rodukt mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem. Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert, mittels Silikagelsäulenchromatographie unter" Verwendung von Äthylacetat als. Eluiermittel gereinigt,und die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt. Das Fraktionsgemisch wurde eingeengt, mit Äthanol-Chlorwasserstoff-Lösung angesäuert. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde 4,0 g acristalliner pulvriger 2,6-Dimethyl-4-(3^t-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-(ß-N,N-dimethylamino)äthylester erhalten.

Element ar analyse für

■2*

Berechnet: 57,14 6,23 9,Ί3 11,63

Gefunden: 57,02 6,56 3,93 11,03

Beispiel 9

In 12 ml Isopropylalkohol wurden 4,0 β Acetessigsäure-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester, 1,22 g m-Nitrobenzaldehyd und 1 ,3 ml Ammoniakwasser aufgelöst. Die gebildete Lösung wurde Stunden bei #5° C durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsge-

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misch, wie in Beispiel Ö angegeben, aufgearbeitet. Es wurde 3,0 g kristallines pulvriges 2,6-Dimethyl-4-(2^t-nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyr idin-3,5-di carbonsäure-bis £ß- (N-b enzyl-N-methyl amino)äthyl]est er-Hydrοchlorid erhalt en·

Elementaranalyse für ^C35^HA2^N/i°6^C12^:

Berechnet:	61	,31 6	,17	Ö	,17	-	10,	34
Gefunden:	61	,06 6	,20	7	,95	10,	22
		Beispiel	10

In 7 ml Isopropanol wurden 2,2 g Acetessigsäure-E-chloräthylester, o^^m-Nitrobenzaldehyd und 5,2. g ß-Aminocrotönsäure-äthylester aufgelöst. Die Lösung wurde auf 00° G für 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, durch Filtration abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. F.s wurde 3,5 g 2,6-Dimethyl-4-{3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-chloräthylester-5-i-thylester erhalten.

Schmelzpunkt: 164 - I65⁰ C
Elementaranalyse für C^gHg^NgO^Cl:

Berechnet: 55,76 5,16 6,05 S,69

Gefunden: 55_f55 5,00 6,5Ö Ö,Ö3

Beispiel Ii

(a) In 5 ml Isopropanol wurden 3,0 g ß-Chloräthylacetacetat, 3,3 g m-Nitrobenzaldehyd und 2,3 g Methyl-ß-aminocrotonat auf gelöst. Die Lösung wurde auf Ö0° C für 4 Stunden erhitzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge wurden die gebildete Kristalle

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Äthylacetat aufgelöst und die. Lösung -wurde einer SilikagelsäulenChromatographie (Durchmesser 3,3 cm,. Höhe. 20 cm) unterworfen. Dann wurde das Produkt mit iithylacetat eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt und eingeengt. E_s wurde 2,0 g 2,6-Dim*thyl-4-(3'-nitrophenyl)■ 1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-chloräthylester-5-methylester erhalten.

Schmelzpunkt: 130 - 131° C
Elementaranalyse für CLgiLgNgC^Cl:

	c(#)	n{fo)	N(56)
Berechnet:	54,76	4,05	7,10
Gefunden:	54,43	4,74	6,91

9,'1Ö

(b) In 6 ml Toluol wurden 2,0 g 2,6-Dimethyl-4-(3^t-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridine, 5-dicarbonsäur e-3-ß- chlorä thylester-5-methyleater und 1,3 g N-Methylbenzylamin aufgelöst* Die so erhaltene Lösung wurde-durch Erhitzen 5 Stunden-untrer/ Rückfluß gehalten. Nach beendeter eaktion wurde das Gemiseh mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser vermischt· Die dadurch erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10 ml 10biger Chlorwasser stoff säure gewaschen und dann mit Wasser nachgewaschen. Die so erhaltene organische Lösungsmittellösung wurde über-wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-, trocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zu 10 ml Äthylacetat gegeben,und das G_emi_sch wurde unter Kühlen durchge-rührt, wodurch 2,6-Dimethyl-4- (3' -nitophenyl)-1 ,Λ-dihydr©-* pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-methylester-Hydrochlorid auskristallisiert; wurde. Es wurde 1,6g des Produktes erhalten. Das Produkt wurde aus einem .Methanol-Ac et on- Gemisch mit einem Schmelzpunkt bei Ιβθ - 101° C umkristallisiert.

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- 2β ->

Elementaranalyse für ^C26^H30^N3⁰6^C1:

Berechnet: 60,52 5,#6 δ, 14 6,37 Gefunden: 6θ,~35 5,07 7,90 6,67

(c) In 6 ml Toluol wurden 2,0g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-!.^-dihydropyridine,5-dicarbonsäure—3-ß-chloräthylester-5-methylester und 1,2 g Benzylamin aufgelöst. Die Lösung wurde dann durch Erhitzen 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 30-ml Chloroform und 10 ml Wasser vermischt. Die dadurch gebildete organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Unter vermindertem Druck wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm, Höhe 25 cm) unterworfen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton im 10 : 1 Volumenverhältnis eluiert. Das das hergestellte Produkt enthaltende Eluat wurde mittels Dünnschichtchromatographie geprüft und gesammelt, danach unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,8 g kristalliner pulvriger 2,6-Dimethyl~4- (3^f -?nitrophenyl) -1_; 4^ dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-niethylester-3-ß·" (N-t amino)äthylest er-5-methylest er erhalt en·

Elementaranalyse für C_9x-H

Berechnet: 64,50 5,^5 9,03 Gefunden: 64,4i 5,72 8,$5

Das Hydrochlorid des Produktes, hergestellt durch dessen Behandlung mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure^besaß einen Schmelzpunkt bei 128 - I30⁰ C (unter Zersetzung)·

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- 29 Beispiel 12

(a) In 10 ml Isopropanol wurden 3,32 g Acetessigsäure-ßchloräthylester, 3,0 g m-Nitrobenzaldehyd und 2₇S6 «; ß-Aminocrotonsäure^jLSopropylester aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Dann wurde das Produkt aus der Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton im 10 ι 1 Volumenverhältnis eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt und das Lösungsmittel aus der Lösung abdestilliert. Die dadurch gebildeten Kristalle wurden aus einem Chloroform-Äthergemisch umkristallisiert. Es wurden 2,5g 2,6-Dimethyl-4- (3' -nitrophenyl).-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-chloräthylester-5-isopropylester erhalten.

Schmelzpunkt: 140 - 145° C
Elementar analyse für C₂ Hp₁-N₂CvCl:

0(%) R{fo) N(%) Cl( fo)

Berechnet: . 56,01 5,40 6,62 8,3# Gefunden: 56,52 5,22 6,46 0,63

(b) In 6 ml Toluol wurden 2,0 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-! ^-dihydropyridine, 5-dicarbonsäure-3-ß~chloräthyl-. ester-5-isopropylester und 1,4 g N=Äthylbenzylamin aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde 5 Stunden unter-Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das fteaktionsgemisch mit 30 ml. Chloroform und 10 ml Wasser vermischt. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem . Magnesiumsulfat getrocknet, und das. Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestjlliert,. Der Rückstand wurde-einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 an, Höhe 25 cm) unterworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Ge-

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misches aus Benzol und A_ceton im 10 : 1 Volumenverhältnis eluiert.. Die das hergestellte Produkt enthaltenden-Eluate wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer Äthanol-Chlorwasserstoffsäureläsung angesäuert und danach unter vermindertem Druck eingeengt» Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus einem Chloroform-Äthergemisch wurde 1,1 g 2,6-Dimethyl-4-(3^fnitrophenyl)-1 ^-äinitropyridin^, 5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-äthylamino)äthylester-5-isopropylester-Hydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt: 132 - 135° C
Elementar analyse für C^H^N-O^Cl:

	V^ I /0· Ϊ	H	13	,50	7,53	C	1(36
Berechnet:	62,41	6		,38	7,49	6	,35
Gefunden:	62,30	6			6	Λ1
	Beispiel

Ein Gemisch aus 5,26 g Acetessigsäure-ß-iN-methyl-N-p- _ methylbenzylaminojäthylester, 2,86 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester und 3,02 g m-Nitrobenzaldehyd wurde 6 Stunden bei 100° C auf einem Ölbad erhitzt.

Nach beendeter Reaktion wurde-das tTeaktionsgemiseh einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm_r Höhe 25-em) unterworfen. Das Produkt wurde dann aus der Säule-mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton im 20 : 1 Volumenverhältnis eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate. wurden mittels Dünnschichtchromatographie geprüft,, gesammelt und eingeengt. Es wurde 2,6-Dimethyl-4-(3^f-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5dicarbonsäure-3-isopropylester^5-ß-(N-methyl-N-p-methylbenzylamino)äthylester erhalten·

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Das erhaltene Produkt wurde in Aceton aufgelöst und durch Zugabe von mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Äthanol auf pH 1 -. 2. eingestellt und. dann wurde die Lösung-eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde in wenig Aceton aufgelöst. NachZugabe von Petroleumäther zu der Lösung wurde 4 β pulvriges 2,6-Dimethylr!47 (3^T -nitrophenyl) -1 ,4-dihydropyr idin-3,5~ dicarbonsäure-3-isopropylester-5-ß-(N-methyl-rN-p-methylbenzylamino)athylester-Hydrochlorid erhalten.

Elementaranalyse für C₂qHo^N~0^C1:

	C(*)	H(Jt)	14	H(Ji)	Cl(Jt)
Berechnet:	62,41	6,50	7,53	6,35
Gefunden:	62,61 -	6,69	7,23	6,35
	Beispiel

Ein Gemisch aus 5,0 g Acetessigsäure-ß-(N-methyl-N-p-methoxybenzylamino)athylester, 2,4 g ß-Aminoerotonsäureäthylester-und 2,4 g m^Nitrobenzaldehyd wurde auf 05° C für 5 Stunden erhitzt... Dann wurde das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 13 angegeben, aufgearbeitet. Es wurde 4,1 g 2,6-Dimethyl->4-(3'-nitrophenyiM ^-dihydropyridine, 5-dicarbonsäure?· 3-"äthylester--5^!^ß-iK-niethyl-N-p-methoxybenzylamino) *- athylester erhalten.

Das kernmagnetische Eesonanzspektrum dieses Produktes stimmte mit seiner chemischen Struktur überein.

Elementaranalyse für

	CW	*Wo)*	*M%)*
Berechnet:	64,23	6,35	3,03
Gefunden:	64,01	6,41	7,05

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- 32 Beispiel 15

Ein Gemisch aus 1,5 g Nitrobenzaldehyd,. 2,0 g Acetessigsäure-

ß-(N-methyl-N-p-chlarberi3ylamino) äthylest er _T 1 ,3 g ß^Aminocrotonsäurejäthylester und 5 ml Äthanol wurde 3 Stunden bei 95° C durchgerührt.

Das Lösungsmittel "wurde unter vermindertem Druck aus. dem ■Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde mit einem Benzol-Acetongemisch im 10 : 1 Volumenverhältnis eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst. Dann wurde die Lösung mit 1 N äthanolischer Chlorwasserstofflösung an-. gesäuert. Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, Der gebildete Rückstand wurde in wenig Aceton aufgelöst. Dann wurde-Äther bis zur eintretenden Trübung der Lösung hinzu- gegeben. Die Lösung wurde bei 0 C stehen gelassen. Es wurden 2,0 g hellgelbe , nadeiförmige, Kristalle von 2,6~Dimethyl-4-(3' -nitrophenyl) -1 ^-dihydropyridine, 5-dicarbansäur e-3-athylester-5-ß-(N-methyl-N-p-chlorbenzylamino)äthylester-Hydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt: 135-139° C (unter Zersetzung) Elementar analyse für ^c ₂7^H3i ^N3°6^C"^L2^:

C(%) H(JS) N(56) CKf₀)

Berechnet: 57,45 5,54 7,44 12,56

Gefunden: 57,10 5,62 7,35 12,77

Beispiel 16

In 20 ml Isopropylalkohol wurden 7,0 g Acetessigsäure-ß-(N-methyl-N-p-methoxybenzylamino)äthylester, 2,0 g m-Nitrobenz-

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aldehyd und 2,2 ml 2Ö$iges Ammoniakwasser aufgelöst.. Die Lösung wurde. 6 Stunden bei #5° C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Äthylacetat aufgelöst und d&xm einmal mit überschüssiger.verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und danach dreimal mit Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden ■gereinigt und das Gemisch wurde mit verdünnter wässeriger Natriumhydroxydlösung-alkalisch eingestellt! Das Erodukt wurde mit Chloroform «Strahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das_Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer SilikagelsäulenChromatographie unterworfen.-Das Produkt, wurde zur Reinigung mit-Äthylacetat eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der. erhaltene Rückstand wurde mit 1 N äthanolischer Chlorwasserstoffsäure-Lösung angesäuert,und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem. Druck abdestilliert. Es wurde 5,0 g kristallines pulvriges 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenylj-i ^-dihydropyridine, 5-dicarbonsäure-bis-" [ß- (N-methyl-N-p-methoxyphenylamino )äthyl] ester-Dihydrochlorid erhalten.

Elementaranalyse für

	C{%)	H	{%)	N	(*)	CKf.)
Berechnet:	59,60	6	,22	7	,51	9,51
Gefunden:	59,55	6	,03	7	,79	9,69
	Beispiel	17

In 3 ml Isopropylalkohol wurden 1 _r6 g o-Trifluorirothylbenzaldehyd, 1,6 g ß-Aminoeratonsäure^ß-(N-benzyl-H-athylamino)-äthylester und 0,9 g Acetessigsäurepropoxyäthylester aufgelöst. Dann wurde die Lösung 14 Stunden bei #5° C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in wenig Chloroform-Aceton-Gemisch im 20. : 1 Volumenverhältnis aufgelöst und dann wurde die -kenaentriert. i-'er Rückstand wurde

409841/1001

Lösung einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser-3,5 cm, Höhe 20 cm) unterworfen. Das Produkt wurde aus der Säule mit einen Chloroform-Aceton-Gemisch im 20 : 1 Volumenverhältnis eluiert. Die das hergestellte Produkt enthalten-

den Eluate wurden mittels Dünnschichtchromatographie geprüft, gesammelt und eingeengt. Es wurde 0,6 g 4-(2-Trifluormethylphenyl) -2,6-dimethyl-1,^-dihydropyridine,5-dicarbonsäure-3" ß- (N-benzyl-N-äthylamino) äthylester-5-ß-propoxyäthylester erhalt en„

Elementaranalyse für

	^ \ jp&* Jf	H(Ji)	N(*)
Berechnet:	65,23	6,60	4,76
Gefunden:	65_;'37	6,09	4,32

Beispiel lS

In 3 ml Isopropylalkohol wurden 1,07 g Acetessigsäure-ß-(N-methyl-N-p-methylbenzylamino)äthylester, 0,466 g . ß-Aminocrotonsäuremethylester und 0,705 g m-Trifluormethylbenzaldehyd aufgelöst. Dann wurde die Lösung durch Erhitzen 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Äeaktionsgemisch wurde eingeengt und einer Silikagelsäulenchromatographie- (Durchmesser 4 cm, Höhe 15 cm) unterworfen. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde auf pH 1-2 mit Chlorwasserstoff gesättigter Äthanollösung eingestellt. Die Lösung wurde eingeengt. Dann wurde der gebildete Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es wurden 0,Sg a^Dimethyl^-tS'-trifluormethylphenyl)-!, ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbönsäure-3-methylesterT=5-ß-(ä-methyl-N-p-methylb enzylamino Ϊ athylest er-Hydro chlorid erhalt en.

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Elementaranalyse für

C(Ji) _ H(Si) »(56)

Berechnet: 60,01. ' 5,03 5,07 6,41

Gefunden: 61,11 6,01 5,35 6,67

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 1 g Acetylaceton, 0,"?5 ml konzentriert em Ammoniakwasser, 1₉5 g Jtt-Nitrobenzaldehyd, 2,5 S Acetessigsäure-ß~(N-benzyl-N-methylamino)äthylester und- 5 ml_ilthanol wurde_auf 90° C für-k Stunden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 10 ml Äthylacetat aufgelöst. Dann wurde das Produkt mit 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert. Dann wurde das Produkt mit Ä'thylacetat. extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus dem. Extrakt unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 3 ml Äthanol aufgelöst. Nach Ansäuern der Lösung mit 2 N äthanolischer Chlorwasserstofflösung wurde Ä'thylacetat zu der Lösung bis zum Eintreten der Trübung hinzugesetzt und. dann wurde die Lösung 20 Stunden bei 0° C stehen gelassen* Es wurden 1,4 g gelbes nadeiförmiges kristallines 5**Aeetyl-2,o-dimethyl-4-(3 '-nitrophenyl) -1 _J4-dihyd±opyridin'«3-earbonsäur e-ß- (N-b enzyl-N-methylamino) äthyiest er-Hydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt:	154 - 157°	C(Si)	C (unter Zersetzung)!	Cl(Si)
Elementaranalyse für G~£	62,46	H₃₀N₃O₅Cl:	7,09
	62,75	H(#) N(Ji)	. 6,99
Berechnet:	6,05 0,40
Gefunden:	6,21 0,22

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Beispiel 20

Zu 1 g Acetylaceton wurde 0,75-ml konzentriertes Ammoniakwasser und 5 ml Äthanol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt» Hierdurch wurden Kristalle gebildet. Zu. dem Produkt wurden 1,5 a m-Nitrohenzaldehyd und 2,S g-Acetessigsäure-ß-(N-p-chlorbenzyl-N-methyl)-c'thylester hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 95° C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Eeaktionsgemisch ■unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Dann wurdsidie. i^raktionen, die das hergestellte Produkt enthielten, aus. der Säule mit einem Benzol-Aceton-Gemisch im 10 : 1 Volumenverhältnis eluiert. Die Eluate wurden gesammelt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.. Der Rückstand wurde-in ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit 2 N äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Äthylacetat wurde bis zum Eintreten der Trübung hinzugefügt. Dann.wurde die-Lösung 3 Tage bei 0° C stehen gelassen. Es wurden 1,2g gelbe nadeiförmige Kristalle aus 5-Acetyl-2,6-_ dimethyl-4-(3 *-nitrophenyl)-l^-dihydropyridine-carbonsäureß-(N-prichlorbenzyl-N-methylamino) äthylest er-Hydro chlor id erhalten.

Schmelzpunkt: 145-150° C (unter Zersetzung) Element ar analyse für C₂Z-H₂QNoO₄-Cl:

G{fo) H(Si) N(Jg) Cl(fo) Berechnet: 50,43 5,47 7,Ö6 13,27 Gefunden: 50,65 5,59 7,60 13,10

Beispiel 21

In 15 ml Isopropanol wurden 5,0 g ß-Aminoerοtonsäure-N-benzyl-N-methylaminoäthylester, 3,1 'd m-Nitrobenzaldehyd und

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- 371-

2,0 β Acetylaceton aufgelöst. Dann wurde die Lösung 4 Stunden bei #5° C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 4Ü ml Athylacetat aufgelöst. Dann wurde das Produkt mit .. überschüssiger verdünnter wässeriger.Chlorwasserstoffsäure und danach dreimal mit je~4Q nil Wasser extrahiert. Die wässerigen Extrakte wurden-vereinigt und dann wurde 10 g Natriumchlorid, in dem Extrakt aufgelöst. Dann wurde das dadurch gebildete ölige Material viermal mit_jeweils 50 ml Chloroform.-extrahiert·. Die Chloroformextrakte wurden, vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet« Dann wurde Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in .Aceton aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung Kthylacetat hinzugesetzt. Es wurde 5,0 g gelbes nadeiförmiges kristallines 5-^cetyl-2,6-dimethyl-4-(3^T-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3~carbonsäure-ß-(N-b enzyl-N-methylamino)äthylest er-Hydrοchlorid erhalten.

Schmelzpunkt: 154 - 157° C (unter Zersetzung)

Beispiel 22

In 20 ml Isopropylalkohol wurden 2,9 F₃ 2-Amino-2-penten-4-ol, 4,41 g m-Nitrobenzaldehyd und. 7,7 g Acetessigsäure-ß-(N-benzyl-N-methylamino}äthylester aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen, unter Rückfluß gehalten, 6 Stunden lang.-Zu dem Reaktionsgemisch wurde 70 ml Äthylacetat hinzugegeben. Dann, wurde die Lösung., auf pH 1-2 mit 2 N Chlorwasserstoff säure eingestellt* Die so gebildete-wässerige Schicht wurde abge«* trennt. Die gehildete-Äthylacetat-Schicht .wurde zweimal mit Wasser extrahiert. Die wässerigen Schichten wurden-vereinigt und mit Natriumchlorid, gesättigt. Das Produkt w$£Ede zweimal mit Chloroform extrahiert.-Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Nach Zugeben von wenig Äthanol zu dem Kon-

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- 3d -

zentrat wurden Kristalle gebildet. Die Kristalle wurden durchFiltration und Umkristallisation aus Äthanol isoliert. Ss wur- den 7 g 5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(3^T-nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-Hydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt: 147 - 152⁰TzC {unter Zersetzung) Elementar analyse für C ^H^N-jOcCl. G₂H₅OH:

	C(	*%) um*	W)	6,79
Berechnet:	61	,77 6,62	7,67	6,49
Gefunden:	61	,59 6,65	■ 7,70
		Beispiel 23

In 3 ml Isopropanol wurden I₁IOs Acetessigsäure-N-benzyl-N-methylaminoäthylester, 0,40 g 2-Amino-2-penten-4r?!ol und 0,#3 g m-Trifluoraethylbenzaldehyd aufgelöst. Dann.wurde die Lösung durch Erhitzen 6 Stunden_unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie {Durchmesser 4 cm, Höhe 15 cm) unterworfen. Das Produkt wurde mit einem ChlorofDrm-Aeeton-_ Gemisch im 20 : 1 Volumenuerhältnis eluiert. Die Eluate, die das hergestellte Produkt enthielten, wurden durch JDünnschicntchromatographie geprüft,-gesammelt und dann eingeengt.. Der gebildete Rückstand wurde in Aceton aufgelöst , und die Lösung wurde auf pH 1-2 mit einer Äthanol-Lösung^ die mit Chlorwasserstoff gesättigt war, eingestellt, und danach eingeengt. Die gebildeten Kristalle wurden aus- Aceton umkristallisiert. Es wurden 1,3 g 5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(3^T-trifluormethylphenyl) -1, 4^-dihydropyr idin-3- carbonsäur e-ß- (N-b enzyl-N-met hylamino)äthylester-Hydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt: 16Ö - 169° C (unter Zersetzung)

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- 39 Elementaranalyse für C^H^NgOoF-Cl:

	G(fo)	H($)	N (5t) ■	Cl(Jf)
Berechnet:	62,01	5,70	5,36	6,7δ
Gefunden:	62,30	5,90	5,33	6,95
	Beispiel	24

Ein Gemisch aus 1,0g o-Trifluormethylbenzaldehyd, 1,6 g Acetessigsäure-Jß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester und 700 mg ß—Aminoerofconsäuremethylester wurde 6 Stunden bei~110 1 20° C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in wenig Chloroform-Aceton-Gemisch im 20 -: 1 Volumenverhältnis aufgelöst. Dann wurde die Lösung einer. Silicagelsäulenchroma· tographie (Durchmesser. 3,5 cm, Höhe 2Q cm) unterworfen. Das Produkt wurde mit einen Chloroform-Aceton-Gemisch im 20 : 1 yblumemrerhältnis eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden mittels. Dünnschichtchromatographie geprüft, gesammelt, und eingeengte Der erhaltene Rück- _ stand wurde in einer kleinen Menge Aceton aufgelöst· Nach- dein Ansäuern der Lösung mit Äthanol-Lösung^, die-mit Chlorwasser= _ stoff gesättigt war, wurde die Lösung eingeengt* Der erhaltene Rückstand wurde mit einem. Aceton-üther-Gemisch behandelt und umkristallisiert. Es wurde 0,7 g 2,6-Dimethyl-4-{a-trifluormethylphenyl.)-! ,4-dihydropyridin-3_>5-dicarbonsäure-3-ß-(H-b enzyl-N-methylamino }äthylester-5-methylester-Hydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt: 1Ö2 - 192° C
Element ar analyse für ^C

	G(fo)	W)	N(%)	Cl(^)
Berechnet:	60,17	5,61	5,20	6,50
Gefunden:	59,~93	5,06	5,40	6,90

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- 40 Beispiel 25

In 3 ml Isopropylalkohol wurden 1,1Ö g Acetessigsäure-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester, 0,55 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 0,3 g m-Trifluormethylbenzaldehyd aufgelöst. Die Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde⁺einer Silikagelsäulenchromatographie-(Durch messer 4 cm, Höhe 15 cm) unterworfen. Das Produkt wurde mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch im 20 .: 1 Volumenverhältnis eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden mittels Dünnschichtchromatographie geprüft, gesammelt und eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde in Aceton aufgelöst. Nach dem Einstellen der Lösung auf pH 1 - 2 mit einer Äthanol-Lösung, die mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wurde die Lösung eingeengt. Unter Verwendung von Äthylacetat wurde der gebildete Rückstand umkristallisiert. Es wurde 1 ,3 g 2,6-Dimethyl-4-(m-trifluormethyl^phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di carbonsäur e-3-ß-(N-benz yl-N-rmethylamino) ä thyle s t er-5-methylest er-Hydrο chlorid erhalten·

Schmelzpunkt: 142 - 152° C (unter Zersetzung) Elementaranalyse für C

- - C(fo)

Berechnet:	60,	17	5,	61	5	,20	6	,50
Gefunden:	60,	47	5,	63	5	Λ9	6	,71
			Beispiel	26

In 3 ml Isopropylalkohol wurde .1,07 g Acetessigsäure-ß-(N-. benzyl-N-methylamino)propylester,. 0,52 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 0,71 g m-Trifluormethylbenzaldehyd aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde, wie im Beispiel 25 angegeben, das Reaktionsprodukt eingeengt und der Rückstand wurde

409841/1001

einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen.-Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt und eingeengt« Es wurde 0,9 g 2,6-Dimethyl--4-(m-trifluormethyl*· phenyl)-!,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-methylamino)propylest er-5-äthylester erhalt en.

Slementaranalyse für ^C2Q^33^2^Zl^3^:

	C(fo)	H(Ji)	N(Si)
Berechnet:	65,65	6,27	5,20
Gefunden:	65,45.	6,40	5,40
		Beispiel 27

Ein Gemisch aus 7,5 g 2-(3^f-Nitrabenziliden)acetessigsäure-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester, 0,452 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 7 ml Isopropylalkohol wurde 6 Stunden unter Rückfluß durchgerührt. Nach' dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Chloroform versetzt und dann mit 10 ml 2 N wässeriger Chlorwasserstoffsäurelösung versetzt. Das Gemisch wurde im Schütteltrichter durchgeschüttelt und zweimal mit Wasser-gewaschen. Die so gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt. Die so erhaltene Chloroformschicht wurde eingeengt. Nach Zugabe von 7 ml Äthylacetat zu dem gebildeten Rückstand wurde das Gemisch über Macht durchgerührt, wodurch 1,4 δ Kristalle erhalten wurden, Die Kristalle wurden in Methanol aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde von der Lösung abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Es wurde 0,9# β 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-3--ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylest er-5-methylest er-Hydro chlorid erhalt en.

Elementaranalys e	für C₂₆H₃₀N	^OrGl	:	N(0)	Cl	37
	G(fo)	H	{%)	0,14 -	6,	00
Berechnet:	60,52	5	,36	3,04	7,
Gefunden:	60,76	5	,72

.409841/1001

- 42· Beispiel 2β

Ein.Gemisch aus 1,1 g 2-(3^f-Nitrobenziliden)acetessigsäureß-(N=benzyl=N-methylamino)äthylester, 0,34 g Acetessig-·- säuremethylester, 5 ml Äthanol und 0,35 ml Ammoniakwasser wurde 5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Mach Äbdestillieren des Lösungsmittels wurde das-Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 27 angegeben, aufgearbeitet« Es wurde 0,33 g 2,6-Dimethyl-4-(3^f-nitrophenyl)-l ,^-dihydropyridin-SrS-dicarbonsäure — 3-ß-(N-benzyl~N-methylamino)äthylester-5-

erhalten.

Das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produktes stimmte mit dem Infrarotabsorptionsspektrum des nach Beispiel 27 erhaltenen Produktes überein.

Beispiel 29

Ein Gemisch aus 2,49 g 2-(3^f-Nitrobenzyliden)ac'etessigsäuremethylester, 2^8 g ß-Aminoerotonsäure-ß-iN-benzyl-N-methyl-' amino)äthylester. und Ö ml Isopropylalkohol wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit TOO. ml Chloroform vermischt, um das Produkt darin aufzulösen. Die Chloroformlösung wurde mit 2 K wässeri* ger Chlorwasserstoffsäurelösung- gewaschen. Die wässerige Schicht wurde auf pH 1 - 2 eingestellt. Dann wurde die Öhloroformlösung zweimal mit Wasser gewaschen.

Die gebildete Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der-gebildete Rückstand wurde mit.20 ml Äthylacetat vermischt^ wodurch Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden in Methanol aufgelöst , und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurde ein klebriges Material erhalten. Durch Umkristallisieren des

409841/1001

Materials aus Aceton wurde 2 g 2,6-Bimethyl-4-(3^f-nitrophenyl)-1 ,^-dihydropyridine,5-dicarhonsäure-3-ß- (N-b enzyl-N-rmethylamino)äthylester-5-methylester-Hydrochlorid erhalten.

Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes stimmte mit_dem Infrarotabsorptionsspektrum des nach Beispiel 27 erhaltenen Produktes überein.

Beispiel 30

Ein Gemisch aus 2,49 g 2-(3^f~Nitrobenzyliden)acetessigsäuremethylester, 2,49 g Aeetessigsäure-ß-(li-benzyl-N-methylamino)äthylester, 1,1 β ml Ammoniakwasser und 10 ml-Äthanol wurde 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der-gebildete Rückstand wurde einer. Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das hergestellte Produkt wurde in Fraktionen mit einem - Chloroform-Aceton-Gemisch im 10 : 1 Volumenverhältnis eluiert. Die abgetrennten Eortionen wurden in Chloroform aufgelöst und mit 2 N Ghlorwasserstoffsäure gewaschen. Die gebildete wässerige Schicht wurde auf pH 1-2 eingestellt.

Dann wurde die Lösung zweimal mit Wasser-gewaschen und die gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Wenn. Äthylacetat zu dem Rückstand,-der sich bildete, hinzugegeben wurde, wurden 1,1 ß Kristalle gebildet. Die Kristalle wurden abgetrennt und in Methanol aufgelöst. Nach Abdestillieren-des Lösungsmittels aus der Lösung wurde ein lclebriges Material erhalten. Durch Kristallisieren des Materials aus Acetcc wurde 0,7 β 2,6-Dimethyl-4-(3^t-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-d i carbonsäur e-3-ß- (N-b enzyl-N-methylamino) äthyles t er-5-methyl· ester-Hydrochlorid erhalten.

Das Infrarotabsorpfcionsspektrum dieses Produktes stimmte mit dem

4Q9841/10Q1

Infrarotabsorptionsspektrum der gemäß Beispiel 27 erhaltenen Verbindung überein_#

Beispiel 31

In 7 ml Pyridin wurden -675 mg Methylamin-Hydrochlorid, 2,49 g • Acetessigsäure-ß-(N-benzyl-n~methylamino)äthylester, 1,17 g Acetessigsäuremethylester und 1 _f51 g m-Nitrobenzaldehyd. aufgelöst. Dann wurde das Gemisch auf 90° G für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und es wurde.30 ml Chloroform hinzugegeben. Dann, wurde mit 10 ml Wasser, 10 ml 2$iger Essigsäure, 10 ml 3$iger Natriumhydroxydlösung und 10 ml Wasser aufeinanderfolgend gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

Der erhaltene Rückstand wurde in einer kleinen Menge eines Gemisches aus Benzol und Aceton im Volumenverhältnis Ö : 1. aufgelöst und. einer Silikagelsäulenchromatographie~(Durchmesser 4 cm, Höhe 25 cm) unterworfen. Die Eluate wurden mittels DünnschichtChromatographie geprüft und die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden, gesammelt, vereinigt und . eingeengt. Das erhaltene ölige Material wurde in einer, kleinen Menge Aceton aufgelöst und. mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung angesäuert. Es wurde 1,1 g 1,2,6-Trimethyl-4-(3^f-nitro« phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-methylester-Hydrochlorid erhalten«

Elementaranalyse für C₂₇

	c{$)	H(*)	M%)	CKf.)
Berechnet:	61,19	6,00	7,93	6,69
Gefunden:	61,03	6,12	7,72	6,di

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Beispiel 32

In 7 ml Pyridin vnirden 675 mg Methylamin-Hydrochlorid, 2,4# g m-NitrobenzliidGii·— acetessigsäuremethylester und 2,49 g Acetessigsäure-ßü(N-benzyl-N-methylamino)äthylester aufgelöst. Das Gemisch wurde auf 90? C für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde, wie im Beispiel 31 angegeben, aufge-⁴ arbeitet. Es wurde 1,2 g 1,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3 _f 5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl=N-methylamino)äthylester-5-methylester-Hydrochlorid erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes war identisch mit jenem Produkt, das nach Beispiel 31 erhalten wurde.

Beispiel 33

Eine sterile wässerige Lösung für Injektionen, die in 1 ml 0,1 mg 2,6-Dimethyl-4-(3^f-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-methylester-Hydrochlorid enthält, wird gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt;

2,6-Dimethyl-4-(3^f-nitrophenyl)^I ,4-

dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-

3-ß-(N-b enzyl-N-methylamino)äthylest er-

5-methylester-Hydrochlorid 10 mg,

Natriumchlorid 900 mg und

mit Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt 100 ml

Vorstehende Est er verbindung wurde in etwa 80 ml Wasser aufgelöst. Dann wurde die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, durch Zugabe von Wasser., und durch Filtration- sterilisiert· _ Die sterile Lösung-wurde in 1 ml Ampullen abgefüllt,und diese wurden zugeschmolzen·

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Beispiel 34

Es wurden Tabletten hergestellt: Jede Tablette enthält 10 mg 2, o-Dimethyl-4- {3^f -nitrophenyD-1 ^-dihydropyridine, 5^dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-methylamina)äthylester-5-methylester-Hydrοchlorid. Die Tabletten wurden gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:

2,o-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)^l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-methylester-Hydrochlorid 10 g

Lactose SO g

Stärke . 29 g

Magnesiumstearat 1 g

Vorstehende Es t erver bindung würde fein pulvrisiert ufid mit Lactose und_Stärke vermischt. Das Gemisch wurde in herkömmlicher Weise granuliert. Magnesiumst ear afc wurde zu-den Granulat gegeben und zu 1000 Tabletten mit einera Einzelgewicht von 0,12 g verpreßt.

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Claims

Pat entansprüche:

worin R ein Wasser st off atom oder eine niedere Alkylgruppe

1 2

bedeutet, R ..und R können_gleich oder verschieden sein und jedps stellt-eine niedere Alkylgruppe-dar; R -stellt eine Phenylgruppe dar, die einen Substituenten oder eine Aralkylgruppe, welche, einen Substituenten aufweisen kann,, besitzt; R_ bedeutet ein Wasserstoffatom_oder eine niedere Alkylgruppe; A stellt eine niedere Alkylengruppe dar; R bedeutet eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, welche durch eine niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann oder -0-Α~Ν<Γτ>/. substituiert sein kann, worin R und R^" die schon genannte Bedeutung haben; R bedeutet eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe.

2. 1,4-Dihydropyridinderivate nach Anspruch 1,-worin R ein

Wasserstoffatom ist und R

•a gruppe sind; R^

und R jedes eine gleiche_Alkyl~

eine Aralkylgruppe bedeutet, die einen

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Substituenten .haben kann; R^ bedeutet eine niedere Alkylgruppe; R . bedeutet eine niedere Alkoxygruppe und R bedeutet eine Nitrogruppen

3ί 2j6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1 ,^-dihydropyridine, 5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-methylester.

4« 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl )-1 ^-dihydropyridine, 5-dicarbonsäure-3-ß~(N-benzyl^N-methylamino)äthylester-5-äthylester.

5. 2,6-Dimethyl=4-(3'~nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-methylaminoJäthylester-5-isopropylester.

6. 2,6-DimethylÄ4-(3 ^f-nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-(N-benzyl-N-äthylamino Jäthylester-5-isopropylester.

7. 2,6-Dimethyl=4-(3^f-nitrophenyl)-J,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäur-er-3-"^-(N-benzyl-N-methylamino Jpropylenester 5-isopropylenester.

S. 2,6-Dimethyl-4- (3^f -nitrophenyl )r- T ,4-dihydropyr id in-3,5-dicarbonsäur e-3-ß-(N-p-methoxyb enzyl-N-methylaminoäthylester-5-äthylester.

9. 2,6-Dimethyl=4-(3'-nitrophenyl.)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäur e-r-3-ß-(N-p-chlorob enzyl-N-methylamino) äthylester-5-äthylester.

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10. Verfahren, zur Herstellung von 2,6-Di-niederen-alkyl-4-substituierten Phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureaminoalkylestern mit der Formel

R⁶

\r⁴

R¹

worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe

1 2

bedeutet, .R . und R gleich oder verschieden sind und jedes

3 eine niedere Alkylgruppe darstellt;.Br bedeutet eine Phenylgruppe, die einen Substituenten oder eine Aralkylgruppe, die einen. Substituenten haben, kann,-darstellt; R bedeutet ein Wasserstoffatom oder_eine niedere Alkylgruppe;. A bedeutet eine niedere Alkylengruppe; R bedeutet eine niedere Alkylgruppe, eine, niedere Alkoxygruppe.» die durch eine niedere Alkoxygruppe oder eine -Q-A-N ."^p 4 gruppe

ygpp ^p 4

substituiert ist, worin. A, R·^ und Hr die schon genannte Bedeutung haben; R -bedeutet eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß ein Benzaldehydderivat mit der formel

CHO

worin R die schon genannte Bedeutung-besitzt, mit einem niederen Älkanoylessigsäureaminoalkylester mit der Formel

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R²_C0-CH,C00A-H^

worin R , R , R und A die schon genannte Bedeutung haben und ein Enamin mit der Formel

R¹-C=CH-COR^

NH-R ,

worin R, R und R^ die schon genannte Bedeutung haben, umgesetzt werden und das Enamin durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel

R¹-CO-CH₂-COR^ ,

worin R und 'S? die schon genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R-NH₂, worin_R die schon genannte Bedeutung hat, hergestellt worden ist.

11. Variante des Verfahrens nach Anspruch 10, dadurch-gekennzeichnet, daß ein Benzaldehydderivat mit der Formel"

,6

worin R die schon, genannte Bedeutung hat^ mit einem fl(%ß-iUninoacrylsäureaminoalkylester mit der

R²-C=CH-

NH-R ^Λ Γ

2 3 L·
worin R, R , R , R und A die schon genannte Bedeutung haben und ein Diketon mit der Formel

-CO-CH₂COR⁵

worin R und R die schon genannte Bedeutung haben,

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umgesetzt-werden und der ß-Aminoacrylsäureaminoalkyiester durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel

R²-COCH₂C00AN'

ρ O J

worin R-, R , R und A die gleiche Bedeutung haben, mit

TJi

einer Verbindung mit der ^Jormel

R-NH₂ ,

worin R die schon genannte Bedeutung hat ,hergestellt worden ist.

12, Variante des Verfahrens nach Anspruch 10, dadurch-gekenn= zeichnet, daß ein niederes Alkylstyrylketon mit der Formel

COR¹
³

R
worin Y R^ oder -0-A-N_n^ , bedeutet (worin R³, R^, R⁵ und

~ R ~" j, /■ ' A die schon-genannte Bedeutung haben) und R und R die

gleiche Bedeutung haben, mit einem Enamin mit der Formel

R²-C=CH-C0-Z

NH-R

umgesetzt wird, worin Z R^ darstellt, wenn Y =O-A-N ,

oder -O-A-N^a darstellt, und wenn Y R^_jdarstellt ^R_ (worin R , R^", B/ und A die schon-genannte Bedeutung haben) und R und R die schon genannte Bedeutung besitzen.

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13ο Variante des Verfahrens nach Anspruch 10, dadurch-gekennzeichnet, daß ein niederes Alkylstyrylketon mit der Formel

R⁶

COR¹

worin R , R und T die schon genannte Bedeutung haben, mit einem ß-Diketon mit der Formel

R²-COCH₂-COZ ,

worin R und Z die schon genannte Bedeutung haben und ein Amin mit der Formel

R-NH₂ ,
worin R die schon genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird.

14. Variante des Verfahrens nach Anspruch 10, dadurch.,gekennzeichnet, daß ein Benzaidehydderivat mit der Formel

CHO ,

worin R die schon genannte Bedeutung hat, mit einem Enamin mit der Formel

R¹-P=CHCOR⁵

NH-R >

worin R, R und R und ein Alkanoylessigsäurehaloalkylester mit der Formel
die sehen genannte Bedeutung haben,

409841 / 1 üü 1

. R²-CO-CH₂COOA-X

umgesetzt wird, worin X ein Halogenatom bedeutet und R die schon genannte Bedeutung hat, um einen- 2,6-Di-niederenr-aikyl-4~substituierten PhenyJL-3~carbonsäur ehaloalkyl ester. zu erhalten und dann dieser mit einem Amin mit der Formel

worin.R und R^^- die schon genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 10, 11, 12,. 13 und 14,

12 3

worin R und R die gleiche Alkylgruppe besitzen, R^ eine Aralkylgruppe darstellt^ die einen Substituenten haben kann,-R ist eine niedere Alkylgruppe_r R ist eine niedere Alkoxygruppe und R stellt eine Nitrogruppe dar»

16. Therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze von nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren mit den in den Ansprüchen 1 bis 9 genannten Verbindungen.

17. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 9 und Anspruch 16 genannten Verbindungen als therapeutisch wirksame Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln für Mensch und Tier.

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