DE2117571A1 - Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel I. Arfm: Farbenfabriken Bayer AG, 5090 Leverkusen - Google Patents

Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel I. Arfm: Farbenfabriken Bayer AG, 5090 Leverkusen

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DE2117571A1 DE19712117571 DE2117571A DE2117571A1 DE 2117571 A1 DE2117571 A1 DE 2117571A1 DE 19712117571 DE19712117571 DE 19712117571 DE 2117571 A DE2117571 A DE 2117571A DE 2117571 A1 DE2117571 A1 DE 2117571A1
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Description

2117571 FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKU S EN-B*yerwerk Patent-Abteilung » . _
KS/KK '· ΑΡί?· 1971
Ib (Pha)
Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel I
Die vorliegende Erfindung betrifft neue unsymmetrische 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureester, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß man 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit ß-Aminocrotonsäureäthylester oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt (Knoevenagel, Ber. 31., 743 (1898)). Nach dieser Methode wurden symmetrische Dihydropyridine hergestellt, während die unsymmetrischen Ester der 1,4-Dihydropyridine bisher noch nicht bekannt geworden sind.
Es wurde gefunden, daß die neuen unaymmetrlachen 1,4 hydropyridindicarbonsäureester der Formel
R2OOC v \Ji COOR4
(D
in welcher
R für einen Phenylrest, der durch Nitrogruppen, Cyangruppen oder Azidogruppen oder durch SO-
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Alky!gruppen (η = 0-2) substituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch durch Alkyl, Alkoxy und/oder Halogen substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal drei beträgt, oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht und
R und R gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen und
4'
R und R voneinander verschieden sind und für
einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen und/oder durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, stehen,
starke Coronarwirkimg und ant !hypertensive Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die unsymmetrischen 1,4-dihydropyridindicarbonsäureester der Formel (I) erhält, wenn man Yliden-ß-ketocarbonsäureester der Formel
J20R1
R-CH=C^ ρ (II) XCOOR
in welcher
12
R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
entweder mit Enaminocarbonsäureestern der Formel
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R^-C=CH-COOR4 NH2
(III)
in welcher
3 4
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
oder mit Ammoniak und ß-Ketocarbonsäureestern der Formel.
R3-C0-CH2-C00R4
(IV)
in welcher
3 4
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen unsymmetri schen 1,4-Dihydropyridine eine erheblich höhere coronarerweiternde Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten symmetrischen 1,4-Dihydropyridine. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man 3'-Nitrobenzylidenacetessigsaure-methy!ester und ß-Aminocrotonsäureisopropylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Le A 13 575
COOCH
CH3
CH=C-CO-CH, + H2N-C=CH-COO-CHC^
CH,
- 3 209843/1152
In den Formeln II, III und IV steht
R vorzugsweise für einen Phenylrest, der durch liitro-, Cyan-, Azido- oder durch SQ -Alkylgruppen (n = 0 - 2), insbesondere durch Nitro- oder Cyangruppen mono- oder disubstituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch durch Alkyl, Alkoxy und/oder Halogen, vorzugsweise durch Halogen, insbesondere■durch Chlor substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal 3, vorzugsweise 1 oder 2 .beträgt, oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten und unter Halogen Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen ist und wobei die vorerwähnten Pyridyl-, Pyrryl-, Thenyl- und Furylreste vorzugsweise durch einen Alkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen und der Pyrimidylrest vorzugsweise zusätzlich durch 1 oder 2 Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind, 5
R und R , die gleich oder verschieden sind, vorzugseise für Wasserstoff oder einen geradkettlgen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für die Methylgruppe und
4
R und R , die immer voneinander verschieden sein müssen, jeweils für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für eine aliphatische Kohlenwasserstoff-
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kette mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffkette gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome, vorzugsweise durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und/oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsstoffe sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Als Beispiele seien genannt:
a) Yliden-ß-ketocarbonsäureester
2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester, 2*-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2-Cyanbenzylidenacetessigsäurepropylester, 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureallylester, 4'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester, 3f-Cyanbenzylidenacetessigsäurepropargylester, 4'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetessigsäure-t-butylester, 3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetessigsäureisopropylester, 3'-Nitro-6'-chlorbenzylidenacetessigsäurecyclohexylester, 3'-Nitro-6'-chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester, 3-Nitro-4'-methoxybenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Nitro-4'-methoxybenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Cyan-4'-methylbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2f-Azidobenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Azidobenzylidenacetessigsisopropargylester, 41-Azidobenzylidenacetessigsäuremethylester, 4·-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-SuIfinylmethylbenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-SuIfonylmethyl-
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benzylidenacetessigsäureisopropylester, 4·-SuIfonylmethylbenzylidenacetessigsäureäthylester , (1'-Naphthyliden)-acetessigsäuremethylester, (1 T-Ifaphthyliden)acetessigsäureäthylester, (2' -Naphthyliden)acetessigsäxireäthylester, 2' -Äthoxy- (1 ' -naphthylxden)acetessigsäuremethylester, 2-Methoxy-(1 '-naphthyliderOacetessigsäureäthylester, 5'-Brom-(1'-naphthylidenjacetessigsäuremethylester, (2'-Chinolyl)-methylidenacetessigsäureäthyl ester, (3'-Chinolyl)methylidenacetessigsäuremethylester, (A-'-ChinolyiJ-methylidenacetessigsäureätliylester, (81- « Chinolyl)methylidenacetessigsäureäthy!ester, (1 'r-Ghinolyl)methylidenacetessigsäuremethylester, (3'rr chinolyl)me-thylidenacetessigsäuremethylester, ck-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, oO-Pyridylmethylidenacetesslgsätireäthylester, <&-PyridylmethylMenacetessigsäureallylester, ot»-Pyridylmethylidenacetessigsäurepropargylester, dlj-Pyridylmethylidenacetessigsäiirecyclohexalester, ß-Pyridylmethylidenacetessigsäure-ßmethoxyäthylester, ß-PyridylmethylidenaGetessigsäureäthylester, Jf -Pyridylmethylidenacetesslgsäuremethylester, 6' -Methyl- cL-pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester, 4' ,6'-Diinethoxy-(5'-pyrimidyl)-methylidenacetessigsäureäthylester, (2'-Thenyl)-methylidenacetessigsäureäthylester, (2'-Furyl)-met]iylidenacetessigsäureallylester, (2'-Pyrryl)-acetessigsäuremethylester, 3' -Nitro-c^-benzylidenpropionylessigsäureäthylester, c^-Pyridylmethylidenpropionylessigsäuremethylester.
b) ß-Ketocart>onsäureester
Formylessigsäureäthylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurebutylester, Acetessigsäure-t-butylester, Acetessigsäure-(cA- oder ß-)-methoxyäthylester, Acetessigsäure-(o6- oder ß-)-äthoxyäthylester, Acetessigsäure-(ei»- oder ß-)-propoxyäthyl-
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ester, Acetessigsäure-(*- oder ß-)-hydroxyäthylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäurecyelohexylester, Propionylessigsäuremethylester, Proplonylessigsäureäthylester, Propionylessigsäureisopropylester, Butyrylessigsäureäthylester.
c) !^aminocarbonsäureester
ß-Aminocrotonsäuremethylester, ß-Aminocrotonsäureäthylester, ß-Aminocrotonsäureisopropylester, ß-Aminocrotonsäurepropylester, ß-Aminocrotonsäureallylester, ß-Aminocrotonsäurebutylester, ß-Aminocrotonsäure-ß-methoxyäthylester, ß-Aminocrotonsäiire-ß-äthoxyäthylester, ß-Aminocrotonsäure-ß-propoxyäthylester, ß-Aminocrotonsäure-tbutylester, ß-Aminocrotonsäiirecyclohexylester, ß-Aminoß-äthylacrylsätireäthylester.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Methanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther, oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 2300C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels .
Die umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Ammoniak wird zweckmäßig im Überschuß zugegeben.
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Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
2,6-Dimethyl-4-(2·-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3~metliylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-' dicarbonsäure-3-niethylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsä'ure-3-äthylester-5-methylester
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-raethylester
2,6-Dimethyl-4-(2·-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-ß-methoxyäthylester
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-propylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3»5-dicarbonsäure-3-allylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propargylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3 >5-dicarbonsäiire-3-äthylester-5-inethylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3»5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester
2-Methyl-6-äthyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
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2-Methyl-6-isopropyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure~3-äthylester-5~ß-methoxyäthylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-ß-propoxyäthylester
'2,6-Dimethyl-4-(3f-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsätire-3-methylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-propargylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-allylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-6'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbar. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches WirkungsSpektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler und oraler, vorzugsweise perlingualer Applikation eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese
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Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen, herzentla'stenden Effekt verstärkt. Die Verbindungen sind, sowohl was die absolute 'Wirkungsstärke als auch die perlinguale Resorption betrifft, den bekannten symmetrischen Dihydrapyridincarbonsäureestern deutlich überlegen. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis .
2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3) Der Tonus der glatten Gefäßmuskulatur wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert.
4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als ant!hypertensive Mittel verwendet werden.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch^ geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtiaisciitmg vor-
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handen sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B^1 hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate, und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös .
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch,Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat
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zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/ oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,0005 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,005 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß* Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über
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den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche DosierungsSpielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Herstellungsbeispiele; Beispiel 1:
Nach 1O-stündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3 '-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridine, S-dicarbonsäure^- . methylester-5-äthylester vom Fp. 158°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 67 % d.Th.
Beispiel 2:
Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 12,7 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester uni7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester vom Fp. 1470C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 70 % .d.Th.
Beispiel 3:
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 14,0 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureallylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-allylester vom Fp. 11O0C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 63 % d.Th.
Beispiel 4:
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 12,7 g 3!-Nitro-
Lc A 13 575 - 13 -
209843/1152
benzylidenacetessigsäuremethylester, 7,0 g^ Acetessigsäurepropargylester und 6 ml konz. Ammoniak-in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3' -nitropheayl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propargylester vom Fp. 111 - 113°C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 70 % d.Th.
Beispiel 5:
Durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 13,4 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3' -nitrophenyl) -1,4-diliyäropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 148 C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 60 % d.Th.
Beispiel 6;
Durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 13,4 g 31-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthyles"fcer, 9,2 g Acetessigsäure-ß~propoxyäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 296-Dimethyl-4-(3l-nitrophenyl)-1,4-di- hydropyridixi=-3, S-dicarbonsäure^-ätliylester-S-ß-propoxyäthy!ester vom Fp. "75°C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 46 % d.Th.
Beispiel 7;
Nach 10-stiindigem Erhitzen einer Lösung von 14,9 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4- ( 3f -nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3~äthylester-5-ß-metho3c^äthylester vom Fp. 108°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 51 % d.Th.
Le A 13 575 - 14 -
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Beispiel ·8;
Nach 10-stündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,1 g Acetessigsäureallylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3' -nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure^-äthylester-S-allylester vom Pp. 125 1260C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 55 % d.Th.
Beispiel 9:
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,0 g Acetessigsäurepropargylester und 6,0 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin 3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-propargylester vom Fp. 132 - 133°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 54 % d. Th.
Beispiel 10;
Durch 8-stÜndiges Kochen einer Lösung von 13,4 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 9,2 g ß-Aminocrotonsäurecyclohexylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3*-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-cyclohexylester vom Fp. 135°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 44 % d.Th.
Beispiel 11;
Nach 10-stiindigem Erhitzen einer Lösung von 14,2 g 3f-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureallylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure^-isopropylester-S-allylester vom Fp. 96 - 970C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 58 % d.Th.
Le A 13 575 - 15 -
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Beispiel 12:
Durch 10-stündiges Kochen einer Lösung von 14,1 g 3!-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 7,0 g Acetessigsäurepropargylester uxi 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethy1-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-propargylester vom Fp. 143,50C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 59 % d.Th.
Beispiel 13:
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 14,1 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 7,2 g Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-propylester vom Fp. 109 - 1100C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 54 % d.Th.
Beispiel 14:
Nach 10-stündigem Kochen einer Lösung von 12,7 g 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester vom Fp. 174°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 48 % d.Th.
Beispiel 15:
Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,7 g 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 7,2 g Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propylester vom Fp. 127 128°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 54 % d.Th.
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Beispiel 16:
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 4*-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethy1-4_(41-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 1500C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 85 % d.Th.
Beispiel 17;
Nach 10-stündigem Kochen einer Lösung von 15,2 g 3'-Nitro-6'-chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-6'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 163 - 164 C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 40 % d.Th.
Beispiel 18;
Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 15,2 g 3'-Nitroo'-chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-6'-chlorphenyl)-1,^dihydropyridine,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 1520C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 41 % d.Th.
Beispiel 19:
Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 14,5 g 3'-Nitro-6'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-6«-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester vom Fp. 1630C erhalten. Ausbeute 54 % d.Th.
Le A 13 575 - 17 -
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Beispiel 20;
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 13,4 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,2 g Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-propylester vom Fp. 131 - 133 C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 49 % d.Th.
Beispiel 21:
Nach 10-stündigem Kochen einer Lösung von 12,2 g 2f-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 1780C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 65 % d.Th.
Beispiel 22:
Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 12,2 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2' -cyanphenyl) -1,4-dihy,dr opyridin-3 j 5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 152°C (Äthanol) erhalten, Ausbeute 49 % d.Th.
Beispiel 23:
Durch 10-stündiges Kochen einer Lösung von 12,2 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,1 g Acetessigsäureallylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethy 1-4-(2·-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-allylester vom Fp. 148°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 24 % d.Th.
Le A 13 575 - 18 -
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Beispiel -24:
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 12,9 g 2'-Cyanbenzylidenaeetessigsäurepropylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml !Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-(2l-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propylester vom Fp. 188°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 51 % d.Th.
Beispiel 25:
Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 11,5 g 3'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3»5-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. 1500C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 68 % d.Th.
Beispiel 26:
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 12,2 g 3'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 133 - 1340C (Petroäther/ Essigester) erhalten. Ausbeute 55 % d. Th.
Beispiel 27:
Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,5 g 4'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäuremethylester, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2t6-Dimethyl-4-(4l-methylmercaptophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 1630C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 60 % d.Th.
Le A 13 575 - 19 -
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Beispiel 28: .
Durch 10-stündiges Kochen einer Lösung von 10,5 g 2'-Thenylmethylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethy1-4-(2'-thenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 1420C (Methanol) erhalten. Ausbeute 45 % d.Th.
Beispiel 29:
Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 10,5 g 2'-Thenylmethylid'enacetessigsäuremethylester und 7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml.Methanol wurde der 2,5-Dimethyl-4-(2·-thenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester vom Fp. 121 - 122°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 41 % d.Th.
Beispiel 30:
Nach iO-stündigem Kochen einer Lösung von 10,9 g Λ-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g ß-Amincrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(,/. -pyridyl )-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 199 - 2000C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 63 % d.Th.
Beispiel 31:
Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 10,2 g ek-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g ß-Amirtocrotonsäureisopropylester in,50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(ot-pyridyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester vom Fp. 1880C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 40 % d.Th.
Le A 13 575 - 20 -
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Beispiel 32:
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 11,6 g efe-Pyridylmethylidenacetessigsäureisopropylester, 7,2 g Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(cfc-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-^-propylester-S-isopropylester vom Fp. 153 154°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 45 % d.Th.
Beispiel 33:
Durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 10,2 g ok-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethy!ester und 7,0 g ß-Aminocrotonsäurepropargylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(dt»-pyridyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl- φ ester-5-propargylester vom Fp. 194 - 1950C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 42 % d.Th.
Beispiel 34:
Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 13,4 g oU-Naphthylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(cjü-naphthyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 167°C erhalten. Ausbeute 38 % d.Th.
Beispiel 55: äjk
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 13,4 g«^-Naphthylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(oL-naphthyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester vom Fp. 196 - 197°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 45 % d.Th.
Le k 15 575 - 21 -
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BÄD ORIGINAL
Beispiel 36:
Durch 8-s.tündiges Erhitzen einer Lösung von 12,7 g 4'-Chinolylmethylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dintethyl-4- ( 4 · -chinolyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 2080C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 74 % d.Th.
Beispiel 37:
Durch 10-stündiges Kochen einer Lösung von 9,7 g 2*-Pyrrylmethylidenacetessigsäuremethylester, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-pyrryl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 239 C (Diäthyläther) erhalten. Ausbeute 36 % d.Th.
Beispiel 38:
Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 10,2 g ß-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(ß-pyridyl)-i»4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 191 - 192°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 59 % d.Th.
Beispiel 39:
Durch 10-stündiges Kochen einer Lösung von 11,6 g ß-Pyridylmethylidenacetessigsäureisopropylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,5-Dimethyl-4-(ß-pyridyl)-1,4-dihydrpyridin-3,S-dicarbonsäure^-methylester-5-isopropylester vom Fp. 164 - 165°C (Methanol) erhalten, Ausbeute 52 % d. Th.
Le A 13 575 - 22 -
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Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    Unsymmetrische ijA—Dihydropyridindicarbonsäureester der Formel
    R2OOC Hy COOR4
    in welcher
    R für einen Phenylrest, der durch Nitrogruppen, Cyangruppen oder Azidogruppen oder durch SOn-Alky!gruppen (n = 0-2) substituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch durch Alkyl, Alkoxy und/oder Halogen substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal drei beträgt, oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht und 3
    R und R gleich oder verschieden sind und für
    Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen und
    R und R voneinander verschieden sind und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest , der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen und/oder durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, stehen.
    Le A 15 575 - 23 -
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  2. 2) Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern der Formel
    ρ τι ο Α
    R GCC 1I f COOR
    in welcher
    R für einen Phenylrest, der durch Nitrogruppen, Cyangruppen oder Azidogruppen oder durch SO-Alkylgruppen (n=0-2) substituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch durch Alkyl, Alkoxy und/oder Halogen substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal drei beträgt, oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Uaphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht und 3
    R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen und
    R und R voneinander verschieden sind und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasser stoff rest, der gegebenenfalls durch oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen und/oder durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, stehen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man Yliden-ß-ketocarbonsäureester der Formel
    Le A 15 575 - 24 -
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    R—C>H—C. ο ^COOR^
    in welcher
    1 R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
    entweder mit Enaminocarbonsäureestern der Formel
    R^-C=CH-COOR4
    in welcher
    ■a L R^ und R die oben angegebene Bedeutung haben,
    oder mit Ammoniak und ß-Ketocarbonsäureestern der Formel
    B? -CO-CH2-COOR^
    in welcher
    R und R *" die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten, organischen Lösungsmitteln umsetzt.
  3. 3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen-Gehalt an mindestens einem unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridin gemäß Anspruch 1.
  4. 4) Verfahren zur Herstellung von coronarwirksamen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man unsymmetrische 1,4-Dihydropyridirie gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    Ije,A..i5.,.,575 - 25 -
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    BAD ORIGINAL
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