DE2117571B2 - Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE2117571B2 DE2117571A DE2117571A DE2117571B2 DE 2117571 B2 DE2117571 B2 DE 2117571B2 DE 2117571 A DE2117571 A DE 2117571A DE 2117571 A DE2117571 A DE 2117571A DE 2117571 B2 DE2117571 B2 DE 2117571B2
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Description

in der
R ClI C
COR'
COOK2
(II)
10
15
R einen Phenylrest, der durch Nitro-, Cyano-, Azido- oder Methylmercaptogruppen mono- oder disubstituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch >o durch ein Halogenatom oder einen Alkylresi substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal 2 beträgt, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest 2ί substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-. Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrrylrest bedeutet, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatome ent- j< > halten und unter Halogen Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen ist, und
R1 und PJ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be- π deuten, und
R2 und R4 immer voneinander verschieden sind und einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.
2. Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen I ,'♦-DihydropyridinO.S-dicarbonsäureestern der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Yliden-/J-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel Il
in der
R. R1 die in Anspruch I angegebene Bedeuurtd R' tung haben.
entweder mit einem Enaminocarbonsäureester der allgemeinen Formel Ml
R-' C CH COOR1
NH2
in der R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
oder mit Ammoniak und einem ^-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel IV
R3- CO-CH2-COOR4 (IV)
in der
R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester gt-.<näß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß man 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1 ^-dihydropyridin-S^-dicarbonsäurediäthylester erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit 0-Aminocrotonsäureäthylester oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt [vgl. Knoevenagel, Ber. 31, 743 (1898)]. Nach dieser Methode wurden symmetrische 1,4-Dihydropyridine hergestellt, während die unsymmetrischen Ester der 1,4-Dihydropyridine bisher noch nicht bekannt geworden sind.
Weiterhin ist bekannt,daß symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurcester starke kreislaufbeeinflussende Wirkungen zeigen (vgl. DE-OS 16 70 827).
Es wurde nun gefunden, daß die unsymmetrischen l/l-DihydropyridinO.S-dicarbonsäurecster der allgemeinen Formel I
R2OOC ( \ COOR4
in uer
R einen Phenylrest, der durch Nitro-, Cyano-, Azido- oder Methylmercaptogruppen mono· oder disubstituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Subslilucnten maximal 2 beträgt, oder einen gegebenenfalls Jurch ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest substituierten Naphthyl-, Chinc'yl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrrylrest bedeutet, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils I oder 2 Kohlenstoffatome enthalten und unter Halogen, Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen ist, und
Ri und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
R3 und R* immer voneinander verschieden sind und einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,
starke Coronarwirkung und antihypertensive Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die unsymmetrischen !^Dihydropyridin^-dicarbonsäureester der allgemeinen Formel I erhält, wenn man einen Yliden-/?-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel Il
COR1
COOR2
III) gemeinen Formel III RJ—C =
in
in der
R, R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
und R2
entweder mit einem Enaminocarbonsäureester der all- im CH-COOR4
(III)
NH1
in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder mit Ammoniak und einem /^-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel IV
RJ—CO-CH2-COOR4 (IV)
in der R3 und Rt die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 200° C umsetzt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgernäßen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester eine erheblich höhere coronarerweiternde Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten symmetrischen 1,4-Dihydropyridine. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man z.B. 3-Nitrobenzylidenacetessigsäure-methylester und jS-Aminocrotonsäureisopropylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
CO(KH, CH1
J ^ i
e > CH C CO- CH1 \ ||,N C CII COO ClI
CII,
NO,
Il
. H1COOC (Ή,
CM.,
COO CH
CII1
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bereits bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Als Beispiele seien genannt:
a) Y!iden-/?-ketocarbonsäureestcr:
2-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
3-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
3-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester,
3-NitrobenzylidenaceiessigsäureisopropyIester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäurepropylester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäureallylester,
4-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
3-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester,
3-Cyanbenzylidenacetessigsäurepropargylester, 4-Cyanbenzylidcnacetes,sigsäureäthylester, 3-Nitro-4-chlorbcnzylidenacetcssigsäurc-
t-butylester,
3-Nitro-4-chIorbenzylidenaceiessigsäurc-
isopropylester,
S-Nitro-ö-chlorbenzylidenacetessigsäurc-
cyclohexylester,
S-Nitro-ö-chlorbenzylidenacetessigsäure-
äthylester,
3-Nitro-4-methoxybenzylidenacetessigsäure-
methylester.
2-Nitro-4-methoxybenzylidenacctessigsäure-
methylester.
2-Cyan-4-methylbenzylidenacetcssigsäureäthylester,
2-Azidobenzylidenacetcssigsäuremethylestcr, 2-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester,
3-Azidobenzylidenacetessigsäureisopropargylester,
4-Azidobenzylidenacetessigsäuremethylester, 4-MethyImercaptobenzylidenacetessigsäure-
äthylester,
2-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureäthylester,
l-Naphthylmethylidenacetessigsäuremethylester, l-Narihthylmethylidenacetessigsäureäthylester, 2-Naphthylmethylidenacetessigsäureäthylester, 2-Äthoxy-1 -naphthylmethylidenacetessigsäure-
methylester,
2-Methoxy-1 -naphthylmethylidenacetessigsäure-
äthylester,
S-Brom-l-naphthylmethylidenacetessigsäuremethylester,
2-Chinolylmethylidenacetessigsäureäthylester, 3-ChinolyImethylidenacetessigsäuremethylester,
4-ChinoIyImethylidenacetessigsäureäthylester, S-Chinolylmethylidenacetessigsäureäthylester, l-Isochinolylmethyüdenacetessigsfuremethylester, S-Isochinolylmethylidenacetessigsäuremethylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäureallylester, «-Pyridylmethylidenacetessigsäurepropargylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäurecyclohexylester, jJ-Pyridylmethylidenacetessigsäure-/?-methoxyäthylester,
jJ-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester, y-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylestei, e-Methyl-a-pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester,
2-Thienylmethylidenacetessigsäureäthylester, 2-EurylmethyIidenacetessigsäureallyIester, 2-Pyrrylmethylidenacetessigsäuremethylester, 3-Nitro-«-benzylidenpropionylessigsäure-
äthylester,
Λ-i'yridylmethylidenpropionylessigsäuremethylester.
b) jJ-Ketocarbonsäureester:
Formylessigsäureäthylester, Acetessigsäuremethylester,
Acetessigsäureäthylester,
Acetessigsäurepropylester,
Acetessigsäurei£opropylester, Acetessigsäurebutylester,
Acetessigsäurc-t-butylester, Acetessigsäure-(a- oder ^-)-methoxyäthylester.
Acetessigsäure-ta- oder j3-)-äthoxyäthylester,
Acetessigsäure^«- oder /3-)-propoxyäthylester, Acetessigsäureallylester,
Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäurecyclohexylester, Propionylessigsäuremethylester, Propionylessigsäureäthylester, Propionylessigsäureisopropylester, Butyrylessigsäureäthylester.
c) Enaminocarbonsäureester:
^-Aminocrotonsäuremethylester, ^-Aminocrotonsäureäthylester, ß- Aminocrotonsäureisopropy !ester, ^-Aminocrotonsäurepropylester, 0-Aminocrotc .isäureallylester, /J-Aminocrotonsäurebutylester, ^-Aminocrotonsäure-jS-methoxyäthylester, ji-Aminocrotonsäure-^-äthoxyäthylester, ^-Aminocrotonsäure-ji-propoxyäthylester, ^-Aminocrotonsäure-t-butylester, -, ^-Aminocrotonsäurecyclohexylester,
^-Amino-ZJ-äthylacrylsäureäthylester.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu ge-
hören vorzugsweise Alkohole, wie Äthanol oder Methanol, Äther, wie Dioxan oder Diethylether, oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Ditnethylsulfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem Bereich von 20—2000C variiert werden, vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des '■rfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligter! Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt Das verwendete Ammoniak wird zweckmäßig im Überschuß zugegeben.
r> Als Verfahrensprodukte seien im einzelnen genannt:
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-isopropyIester
in 2,6-Dimethyl-4-(2-cyanphenyl)-l,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-isopropylester
2,6-DimethyI-4-(2-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylesterj) 5-methylester
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-5-methylester
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)- ] ,4-dihydroididib
5-j?-methoxyäthylester
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-propylester-
5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-allylester-
5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-B-methylester-
5-propargylester
2,6-Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-],4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
5-methylester
2,6-Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridir.-S.S-dicarbonsäure-S-mcthylester-
5-isopropylester
2-Methyl-6-äthyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-
5-äth, !ester
2-Methyl-6-isopropyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin^S-dicarbonsäureO-äthylester-
S-jS-me^hoxyäthylester
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester- 5-/?-propoxyäthylester
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-
5-isopropylestcr
2,6-Dimethyl-4-(3-nitropheny!)-1,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
5-propargylester
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
5-isopropylestcr
2,6-Dimcthyl-4-(3-nitrophcnyl)-l,4-dihydro-
pyridinO.S-dicarbonsäurc-S-mcthylester-
5-allylestcr
2,6-Dimcthyl-4-(3-nitro-6'-chlorphenyl)-l,4-di-
hydropyridin^.S-dicarbonsäureO-methylester-5-isopropylcster
Die erfindungsgemäßen Verbindungen -,hid als Arzneimittel verwendbar. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler und oraler, vorzugsweise perlingualer Applikation eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäßc. Diese Wirkung auf die Coronargefäßc wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen, herzentlastenden Effekt verstärkt. Die Verbindungen sind, sowohl was die absolute Wirkungsstärke als auch die perlinguale Resorption betrifft, den bekannten symmetrischen 1,4-Dihydropyridin^.S-dicarbonsäiireestern deutlich überlege1·.. S-e beeinflussen bzw. verändern den Herzstoftwechscl im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3) Der Tonu^ der glatten Gefäßmuskulatur wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert.
4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes des IJrogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
In der nachfolgenden Tabelle wird die überraschende vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen unsymmetrischen M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureester gegenüber bekannten symmetrischen 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureestern gezeigt. Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf der Unsymmetrie der Estergruppen beruht und nicht durch die unterschiedlichen sonstigen Substituenten hervorgerufen wird. Dies zeigt sich besonders deutlich bei einem Vergleich der 2-, 3- und 4-Nitroverbindungen. Nach dem Stand der Technik ist es überraschend, daß z. B. der unsymmetrische Methyl-äthylester eine deutlich stärkere Wirkung zeigt als der korrespondierende symmetrische Dimethyl· oder Diätnylesier. Es war /.u erwarien, daß die Wirkungsstärke des unsymmetrischen Esters irgendwo zwischen den Wirkungen der beiden symmetrischen Ester liegt. Auch der symmetrische Di-isopropylester zeigt eine viermal geringere Aktivität als der symmetrische Dimethylester der 2-Nitroverbindung, während der unsymmetrische Methyl-isopropylester eine fünfmal stärkere Aktivität zeigt. Die in der Tabelle aufgeführten Daten stehen beispielhaft für die überlegene Wirkung aller unsymmetrischen M-DihydropyridinO.S-dicarbonsäureester.
Die Coronarwirkung wurde gemessen als Anstieg der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus des Hundes. Hierzu wird einem Hund ein Katheter unter Röntgenkontrolle in den Sinus Coronarius eingeführt. Die Spitze des Katheters wird soweit in den Coronasinus vorgeschoben, daß ein genügend großes Gefälle zum Druck in der linken Vena Jugularis entsteht. Durch den Katheter fließt dann das Blut aus dem Coronarsinus ohne zusätzliche Pumpe in die durch einen Schlauch angeschlossene linke Jugularvene. Auf diese Weise lassen sich aus dem strömenden Sinusblut Proben zur Bestimmung der Sauerstoffsättigung entnehmen. Die Bestimmung wird mit einem Spektrofotometer durchgeführt. Gleichzeitig läuft der Katheter im Bereich des Halses durch eine zwischengeschaltete Fotozelle, wodurch die C>2-Sättigung zusätzlich erfaßt wird.
Fabelle I ■jpCÜOR*
.. Ι—ΓΗ. 		-Sätliuune) R* Effektive Dosis
mg/kg i. v.		 Saucrston"-
sälligiingsanslicg
in %
ί
H		 CH3 0,005 26
Coronarwirkunj: (Anslie;; der O, Vcrbindnne R
Nr.		 CH(CHj)2 0,02 28
H R 1 NO2 CH(CHj)2 0,001 20
R1OOC —f 2 /=1^ R-
3 CH3
CH(CHj)2
CH3
fli-klm· I my k·.· i.\
S.iiii-iNln
NO,
NO,
NO,
O, N
CN
(H, H .1)2
C2II, H .1)2
CW, Il ,OCI
(II, 1H
cmc
ClI(C
CIl2C
CH((
(H, H
C2II, H
(H,
C2H5
CH(C
CII(C
C2II,
C2II,
CH(C H1), C H(CH,),
CH(CH,), CH2CH2OCH, CH,CH2OC II,
C2W, CMI,
C2II,
CH(CH1),
CII,
0,1
0.02
0,01
O.I
0.01
0.01 0.03 0,(X)5
3,0
2,0
0,1
0,02
0,02
0,01
33 31
32
33 27 37
27 24 30
O 20
27
31 29
2S
CH(CH1), CII,
CII(CH1),
CH(CH,),
1,0 0,5 0,1
24 30 30
CH,
CH2C ΠΙ
CH1
CH2C
CW,C
CII
CII
1,0 0,5 0,2
24 23 23
CH,
C2H5
CW,
C2W,
C2H,
1,0 3,1 0,5
20 IO 30
Neben der vorteilhaften Coronarwirkung zeigen die erfindungsgemäßen unsymmetrischen Ester auch eine v> geringe Toxizität, die als DL50 an der Maus nach oraler Applikation bestimmt wurde, wie aus der nachfolgenden Tabelle 2 hervorgeht
Tabelle 2 «)
Verbindung Nr.
DL50- Dosis mg/kg
5000
3000
>2500
3000 Verbindung Nr.
DLw-Dosis mg/kg
9 10 11 12 13 14 15 16 21 22 24
5000 >3500 1000 5000 3000 1600 1000 1000 2000 3000 3000
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hieibei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Ais Hiifssiuffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesarnöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer dt,-; genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,0005 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,005 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und eiern Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in
'< einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere
ι» Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Posierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
ι - Π e i s ρ i e I 1
Nach lOstündigem Kochen einer Lösung von U.4 g S-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin- -'Ii j.S-dicarbonsäure-J-methylester-b-üthylester vom Kp. 158°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 67% d.Th.
Beispiel 2
_'i Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 12.7 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 7.2 g jS-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsaure-3 -methylester-5-isopropyl-
SH ester vom Fp. 147 X (Äthanol) erhalten. Ausbeute 70% d.Th.
Beispiel J
Durch Sstündiges Kochen einer Lösung von 14.0 g
i> J-Nitrobenzylidenacetessigsäureallylester und 5,8 g
/f-Aminocrotonsaiiremethylester in 50 ml Äthanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1.4-dihydro-
pyridinO.S-diearbonsäure-J-methylester-S-allylester vom Fp. 110°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Aus-Hi beute 63% d.Th.
Beispiel 4
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 12.7 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 7.0 g
i"i Acetessigsäurepropargylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(3-nitrophenylJ-M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-propargylestervom Fp. 111 — 113°C(Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 70% d.Th.
Beispiel 5
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 13,4 g S-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g ->-) ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2,6-DimethyI-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropylester vom Fp. 148° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 60% d.Th.
B e i s ρ i e 1 6
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 13,4 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 9,2 g Acetessigsäure-/?-propoxyäthylester und 6 ml konz. Ammob) niak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-DimeihyI-4 (3-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-3-äthylester-5-/3-propoxyäthyIester vom Fp. 75° C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 46% d. Th.
Beispiel 7
Niich lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 14,9 g 3-Nitrobcnzylidenacetessigsäure-/J-methoxyäthylester und 6.5 g /i-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophcnyl)· ],4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-/J-methoxyäthylestcr vom Fp. 108°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 51% d. Th.
Beispiel H
Nach lOstündigem Kochen einer Lösung von 13.4 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,1 g Acet· essigsäi'reallylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)·
M-dihydropyridinO.S-dicarbonsäureO-äthylester-5-allylester vom Fp. 125— 126°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 55% d. Th.
Beispiel 9
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,0 g Acetessigsäurepropargylester und 6,0 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenylJ-M-dihydropyridin^.S-dicarbonsäure-S-äthylestcr-5-propargylester vom Fp. 132—I33°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 54% d. Th.
Beispiel 10
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 13.4 g S-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 9,2 g ß-Aminocrotonsäurecyclonexylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1.4-dihydro-
pyridin^.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-cyclohexylester vom Fp. 135°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Aus-Deute 44% d. Th.
Beispiel 11
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 14,2g S-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester und 7,1g jS-Aminocrotonsäureallylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1.4-dihydropyndin-S.S-dicarbonsäureO-isopropylester-S-allylester vom Fp. 96 — 97°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 58% d. Th.
Beispiel 12
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 14,1 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 7,0 g Acetessigsäurepropargylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-isopropyIester-5-propargylester vom Fp. 143,5"C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 59% d.Th.
Beispiel 13
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 14,1 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 7,2 g Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-DimethyI~4-(3-nitrophenylJ-l^-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-isopropylester-5-propylester vom Fp. 109 — 110° C (Äthanol /Wasser) erhalten. Ausbeute 54% d. Th.
Beispiel 14
Nach lOstündigem Kochen einer Lösung von 12,7 g 2-NitrobenzylidenacetessigsäuremethyIester und 7,1 g jJ-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
pyridin^.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-isopropylcster vom Fp. I74CC (Äthanol) erhalten. Ausbeute 48% d.Th.
Beispiel 15
Nach 8slündigcm Erhitzen einer Lösung von 12,7 g 2-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 7,2 g
Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in i" 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(2-nitrophe-
nyl)-1,4dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propylester vom Fp. 127—I28°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 54% d.Th.
Beispiel 16
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 4-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g /J-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-l,4-dihydro-.'» pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 1500C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 85% d.Th.
Beispiel 17
Nach lOstündigem Kochen einer Lösung von 15,2 g :> S-Nitro-ö-chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g /J-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitro-6-chlorphenyl)-
l^-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-äthylester vom Fp. 163-164°C (Äthanol/Wasser) er-SIi halten. Ausbeute 40% d.Th.
Beispiel 18
Nach 8stündigem Erhitzen einer Lösung von 15,2 g r. S-Nitro-ö-chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g jS-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitro-6-chlorphenyl)-1 /t-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-äthylester-5-isopropylester voi.i Fp. 152°C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 41% d.Th.
Beispiel 19
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 14,5 g ι S-Nitro-ö-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g /J-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitro-6-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3 methylester-5-isopropylester vom Fp. 163°C erhalten. A -,o beute 54% d. Th.
Beispiel 20
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 13,4 g 3-NitrobenzylidenacetessigsäureäthyIester, 7,2 g Acet- essigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1 /t-dihydropyridin^-dicarbonsäure-S-äthylester-5-propylester vom Fp. 131 —133°C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 49% d. Th.
Beispiel 21
Nach lOstündigem Kochen einer Lösung von 12,2 g 2-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und_ 5,8 g ^-Aminocrotonsäuremethylester in 50 m! Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-cyanphenyl)-l,4-dihydro-
pvridin-S^-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. 178°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 65% d. Th.
Beispiel 22
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 12,2 g 2-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g fi-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-cyanphenyI)-l,4-dihydropyridin-S^-dicarbonsaure-S-äthylester-S-isopropylester vom Fp. 152° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 49% d.Th.
Beispiel 23
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 12^g 2-CyanbenzylidenacetessigsäureäthyIester, 7,1 g Acetessigsäureallylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-cyanphenyl)-
i^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-5-allylester vom Fp. 148°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 24% d.Th.
Beispiel 24
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 12,9 g
/J-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyi-(2-cyanphenyl)-l,4-dihyaropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propyIester vom Γρ. 1880C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 51% d.Th.
Beispiel 25
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 11,5 g 3-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester,6,5 g Acetessigsäureäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-
M-dihydropyridin-S.S-dicarbqnsäure-S-methylester-5-äthylester vom Fp. 150'C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 68% d. Th.
Beispiel 26
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 12,2 g S-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,1 g /J-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropylester vom Fp. 133— 134°C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 55% d. Th.
Beispiel 27
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 12,5 g 4-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäuremethylester, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(4-methylmercaptophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure J-methylester-S-äthylester vom Fp. I63°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 60% d. Th.
Beispiel 28
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 10,5 g 2-Thienylmethylidenacetessigsäuremethylester und 6.5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-thienyl)-l,4-dihydropyridin-J.S-dicarbonsäure J-methylester-5-äthylester vom Fp. 142"C (Methanol) erhalten. Ausbeute 45% d. Th.
Beispiel 29
Durch Sstündiges Erhitzen einer Lösung von 10,5 g 2-Thicnylmethylidenacctcssigsäuremethylester und 7,2 g /J-Aminocrotonsäureisopropylcstcr in 50 ml Methanol wurde der 2.5-Dimethyl-4-(2-thienyl)-l,4-dihyclropyridin-J.S-dicarbonsäure-Jmcthylester-'i-iso- propylester vom Fp. 121 —122°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 41% d.Th.
Beispiel 30
Nach lOstündigem Kochen einer Lösung von 10,9 g a-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g /?-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-{a-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-3^-dicarbonsäure-3-methyIester-5-äthyIester vom Fp. 199—2000C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 63% d.Th.
Beispiel 31
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 10,2 g is «-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester und TX g ^-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(«-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-methylester-S-isopropylester vom Fp. 188° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 40% :n d.Th.
Beispiel 32
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 11,6g
Ä-Pyridylmethylidenacetessigsäureisopropylester, 7,2 g
: > Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in
50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(«-pyridyl)-
l^-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-propylester-5-isopropylester vom Fp. 153-154°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 45% d.Th.
Beispiel 33
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 10.2 g Λ-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester und 7,0 g jJ-Aminocrotonsäurepropargylester in 50 ml Ätha-Ji nol wurde der 2,6-Dimetnyl-4-(a-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-propargylester vom Fp. 194— 195°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 42%d.Th.
Beispiel 34
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 13,4 f 1 -Naphthylmethylidenacetessigsäureäthylester unc 7,2 g /J-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Ätha nol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(1-naphthyl)-1,4-dihydro pyridinO.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropylestei vom Fp. 167°C erhalten. Ausbeute 38% d.Th.
Beispiel 35
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 13,4 ^ 1 -Naphthylmethylidenacetessigsäureäthylester unc 5,8 g j3-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Metha nol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(l-naphthyl)-l,4-dihydro pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester vom Fp. 196- I97°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 45°/( d.Th.
Beispiel 36
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 12,7 g 4-Chinolylmethylidenacetessigsäuremethylester unc 6,5 g 0-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Methano wurde der 2,6-Dimethyl-4-(4-chinolyl)-1.4-dihydropyri din-J.S-dicarbonsäure-J-methylester-S-äthylestcr von^ Fp. 208°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 74% d.Th.
Beispiel 37
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 9.7 f 2-Pyrrylmethylidenacelcssigsäuremclhylest('r. 6,5 g Acetessigsäureätliylcstcr und 6 ml kon/.. Ammoniak ir
809 582/1O(
50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-{2-pyrryl)-
l^dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-methylester-5-äthylester vom Fp. 239° C (Diäthyläther) erhalten. Ausbeute 36% d.Th.
Beispiel 38
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 10,2 g jJ-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g ,β-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(^-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. 191 —192°C (Äthanol) erhalten. Ausbeule 59% d.Th.
Beispiel 39
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 11,6g ß-Pyridylmethylidenacetessigsäureisopropylester und 5,8 g 0-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,5-Dimethyl-4-(/>-pyridyl)-l,4-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure-ä-methylester-S-isopropylester vom Fp. 164—165°C (Methanol) erhalten. Ausbeute 52%d.Th.
Beispiel 40
Durch 5stündiges Kochen einer Lösung von 12,8 g e-Chinolylmethylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g Aminocrotonsäureisopropylester in 80 ml Äthanol unter Rückfluß wurde der 2,6-Dimethyl-4-(8-chinolyl)-
i^-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-methylester-5-isopropylester vom Fp. 178—179°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 69% d.Th.
Beispiel 41
Nach 8stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,8 g S-Isochinolylmethylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g Aminocrotonsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-isochino!yl)-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Schmelzpunkt 2O6°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 73% d.Th. pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. 140- 142-C (Äthanol) erhalten, Ausbeute 47% d.Th.
B e i s ρ i e I 45
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 9,7 g 2-Furylmethylidenacetessigsäuremethylester, 7,1 g Acetessigsäureallylester und 6 ml konz. Ammoniak in 100 ml Äthanol wurde der 2,6-DimethyI-4-(2-furyl)-i^-dihydropyridin-S^-dicarbonsäureO-methylester- 5-alIylester vom Fp. 134—135°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 59% d.Th.
Beispiel 46
Durch 85tündiges Kochen einer Lösung von 9,7 g 2-FurylmethylidenacetessigsäuremethyIester und 6,5 g Aminocrotonsäureäthylester in 80 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-furyl)-l,4-dihydrovyridin-3,5-di- ?i) carbonsäure-3-methylester-5-äthyIester vom Fp. 154— 155°C (Essigester) erhalten. Ausbeute 66% d.Th.
Beispiel 47
>> Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 12,2 g 2-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,2 g Acetessigsäure-n-propylester und 6 ml konz. Ammoniak in 80 ml Äthanol unter Rückfluß wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-cyanphenyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-
JO 3-äthylester-5-n-propylester vom Fp. 1560C (Diäthyläther) erhalten. Ausbeule 47% d.Th.
Beispiel 48
r. Nach 6stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,8 g l-lsochinolylmethylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g Aminocrotonsäureisopropylester in 80 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(1-isochinolyl)-1,4-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-isopropyl-
Ki ester vom Fp. 204°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 78% d.Th.
Beispiel 42
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 12,2 g 4-, 3-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,0 g Aminocrotonsäurepropargylester in 80 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-cyanpheny!)-1,4-dihydropyridin^S-dicarbonsäureO-methylester-S-propargylester vom Fp. 144—I45°C (Essigester/Petroläther) er- y> halten. Ausbeute 62% d. Th.
Beispiel 43
Nach Sstündigem Kochen einer Lösung von 13,8 g r> 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropy!ester, 8 g Acetessigsäure-ß-methoxyäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 80 ml Äthanol unter Rückfluß wurde der
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridiri-3-/)-methoxyäthylester-5-isopropylester vom Fp. 125°C mi (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 49% d.Th.
Beispiel 44
Nach 7stündigem Kochen einer Lösung von 13,5 g e.~> 2-Naphthylmethylidenacetessigsäiireäthylester und 5,8 g Aminocrotonsäuremethylester in 80 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-naphthyl)-l,4-dihydro-
Beispiel 49
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 12,5 g 3-Nurobenzylidenacetessigsäurcmethylesler und 7,2 g ß-Äthyl-ß-aminoacrylsäureäthylester in 70 ml Äthanol wurde der 2-Methyl-6-äthyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. 123°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 71% d.Th.
Beispiel 50
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 11,7g 6-Methylpyfidyl-2-methylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g Aminocrotonsäuremethylester in 80 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(6-methylpyridyl-2)-
l^-dihydropyridin-S.S-dicarbqnsäure-S-methylester-5-äthylester vom Fp. 162°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 62% d. Th.
Beispiel 51
Durch 9stündiges Kochen einer Lösung von 12,5 g S-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 8,0 g
Acetessigsäure-/J-methoxyäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 80 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1 /i-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-3-/J-methoxyäthylester-5-methylester vom Fp. 2O4°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 51% d.Th.
Beispiel 52
Nach 8stündigem Erhitzen einer Lösung von 13,2 g 2-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g Aminocrotonsäuremethylester in 60 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. 117° C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 58% d.Th.
Beispiel 53
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 25,9 g 3-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester und 11,5g 3-Aminocrotonsäuremethy!ester in 50 ml Äthanol wurde der 4-(3-Azidophenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylesttr-S-methylester
vom Fp. 147°C(Äthanol) erhalten. Ausbeute:62% d.Th.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Unsymmetrische lypy
bonsäureester der allgemeinen Formel I
R2OOC-ζ \- COOR4
(D
R3
I
H
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