DE60128683T2 - Stabilisierte pharmazeutische zusammenstellungen die den calziumkanalblocker azelnidipine enthalten - Google Patents

Stabilisierte pharmazeutische zusammenstellungen die den calziumkanalblocker azelnidipine enthalten Download PDF

Info

Publication number
DE60128683T2
DE60128683T2 DE60128683T DE60128683T DE60128683T2 DE 60128683 T2 DE60128683 T2 DE 60128683T2 DE 60128683 T DE60128683 T DE 60128683T DE 60128683 T DE60128683 T DE 60128683T DE 60128683 T2 DE60128683 T2 DE 60128683T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutical composition
magnesium
mixture
carbonate
calcium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60128683T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60128683D1 (de
Inventor
Naoki c/o SANKYO COMPANY WAKIYAMA
Fusao c/o SANKYO COMPANY USUI
Kenji c/o SANKYO COMPANY NISHIMURA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Ube Corp
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd, Ube Industries Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE60128683D1 publication Critical patent/DE60128683D1/de
Publication of DE60128683T2 publication Critical patent/DE60128683T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Calciumblocker, welcher Azelnidipin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon ist.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Calciumblocker sind als blutdrucksenkende Mittel bekannt, die in einer Menge von Formulierungen existieren können und im Handel erhältlich sind (zum Beispiel USP 3485847 , USP 3985758 , USP 4572909 und dergleichen). WO 99/27912 offenbart die Einbringung von fettigen/öligen Arzneimitteln, wie beispielsweise dem Calciumblocker Felodipin, mit einer fettigen/öligen Substanz in Hydroxyapatit. US-A-5762950 offenbart Arzneimittelzuführungssysteme, umfassend ein Arzneimittel wie beispielsweise den Calciumblocker Nifedipin, und eine Biokeramik, umfassend Hydroxyapatit und ein bioaktives Glas/eine Keramik. EP-A-0249587 betrifft Zubereitungen mit langzeitiger Freisetzung, umfassend Arzneimittel, wie beispielsweise Nifedipin und Felodipin, und einen nichtionischen Lösungsvermittler. US-A-4665081 offenbart feste Zubereitungen von Nifedipin, umfassend Casein und ein oder mehrere anorganische Arzneimittelträger, wie beispielsweise Magnesiumsilicat, Magnesiumcarbonat, Aluminiumhydroxid, Magnesiumoxid, Magnesiumaluminatmetasilicat, Hydrotalcit und Magnesiumaluminiumhydroxid. JP-A-10167966 betrifft feste Zubereitungen, umfassend ein 1,4-Dihydropyridinderivat wie beispielsweise Nitrendipen und Magnesiumcarbonat. EP-A-0521310 betrifft Tabletten aus einer festen Dispersion, umfassend ein 1,4-Dihydropyridinderivat wie beispielsweise Nifedipin, Nisoldipin, Nicardipin, Nimodipin, Nilvadipin, Nitrendipin und Manidipin, sowie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. US-A-4794111 offenbart Zusammensetzungen, umfassend ein synergistisch wirksames Gemisch von einem Dihydropyridinderivat, ausgewählt aus Nisoldipin, Nimodipin und Nitrendipen, und einem Betablocker. EP-A-0884054 betrifft Zusammensetzungen, umfassend eine synergistisch wirksame Kombination von Enalapril und Nitrendipin. Diese Formulierungen sind jedoch in ihrer Stabilität wie beispielsweise ihrer Lagerungsstabilität nicht immer befriedigend. Eine pharmazeutische Zusammensetzung mit ausgezeichneter Stabilität wie beispielsweise Lagerungsstabilität wurde gewünscht.
  • Die Erfinder haben bei der Untersuchung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Calciumblocker für einen langen Zeitraum enthalten, eine große Anstrengung unternommen. Sie haben gefunden, daß ein pharmakologisch verträgliches alkalisches Material zu einem Calciumblocker hinzugesetzt wird, um eine pharmazeutische Zusammensetzung mit ausgezeichneter Stabilität wie beispielsweise Lagerungsstabilität zu liefern.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Calciumblocker.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Calciumblocker, welcher Azelnidipin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon ist, und ein pharmakologisch verträgliches alkalisches Material, das in einem derartigen Ausmaß hinzugegeben wird, daß eine wässerige Lösung oder Dispersionslösung der pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend einen Calciumblocker, einen pH von mindestens 8 hat.
  • Die Planare chemische Struktur von Azelnidipin wird nachstehend gezeigt.
  • Figure 00020001
  • Azelnidipin
  • Azelnidipin ist 2-Amino-3-(1-diphenylmethyl-3-azetidinyloxycarbonyl)-5-isopropoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin, offenbart in USP 4772596 , in der japanischen Patentveröffentlichung Sho 63-253082 und dergleichen.
  • Wenn Azelnidipin asymmetrischen Kohlenstoff (asymmetrische Kohlenstoffatome) und/oder Doppelbindung(en) hat, können sie als optisch aktive Isomere, geometrische Isomere und/oder Ringstrukturisomere existieren. Die vorliegende Erfindung schließt die individuellen optischen, geometrischen und strukturellen Isomere und Gemische davon ein.
  • Pharmakologisch verträgliche Salze von Azelnidipin sind Säureadditionssalze, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuresalze, wie beispielsweise Hydrofluorid, Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydroiodid; Nitrat; Perchlorat; Sulfat; Phosphat; Carbonat; Alkylsulfonate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Fluoratom(en), wie beispielsweise Methansulfonate, Trifluormethansulfonat, Ethansulfonat, Pentafluorethansulfonat, Propansulfonat, Butansulfonat, Pentansulfonat und Hexansulfonat; Arylsulfonate mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat; Carbonsäuresalze, wie beispielsweise Acetat, Propionat, Butyrat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Succinat, Citrat, Tartrat, Oxalat und Malonat; oder Aminosäuresalze, wie beispielsweise Glutamat und Aspartat. Bevorzugte Salze sind Hydrochloride.
  • Azelnidipin oder Salze davon können als Hydrate existieren und diese Erfindung schließt derartige Hydrate ein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung enthalten 0,5 bis 60 Gewichtsteile eines Calciumblockers, bezogen auf 100 Gewichtsteile der Zusammensetzung, vorzugsweise 1 bis 30 Gewichtsteile.
  • Die in dieser Erfindung angewendeten pharmakologisch vertraglichen alkalischen Materialien, mit denen eine wässerige Lösung oder Dispersionslösung der pharmazeutischen Zusammensetzung auf mindestens pH 8 eingestellt werden kann, sind pharmazeutisch verträgliche alkalische Materialien, die dem Fachmann bekannt sind, und schließen alkalische Materialien ein, die löslich, schwerlöslich oder im wesentlichen unlöslich in Wasser sind. Beispiele derartiger alkalischer Materialien sind Alkalimetallhydroxide, wie beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide, wie beispielsweise Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und Bariumhydroxid; Aluminiumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Erdalkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und Bariumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate, wie beispielsweise Lithiumhydrogencarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; Dialkalimetallphosphate, wie beispielsweise Dinatriumphosphat und Dikaliumphosphat; Dierdalkalimetallphosphate, wie beispielsweise Dimagnesiumphosphat, Dicalciumphosphat und Dibariumphosphat; Trialkalimetallphosphate, wie beispielsweise Trinatriumphosphat und Trikaliumphosphat; Erdalkalimetalloxide, wie beispielsweise Magnesiumoxid und Calciumoxid; Aluminiumoxid; Alkalimetallsilicate, wie beispielsweise Natriumsilicat und Kaliumsilicat; Erdalkalimetallsilicate, wie beispielsweise Magnesiumsilicat und Calciumsilicat; Kieselsäure-Aluminium-Komplexverbindungen, wie beispielsweise Kieselsäure-Aluminiumoxid, Aluminium-Magnesium-Komplexverbindungen, wie beispielsweise Magnesiumalumosilicat und Magnesiumalumometasilicat oder Gemische davon. Bevorzugte alkalische Materialien sind Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Erdalkalimetalloxide, Alkalimetallsilicate, Aluminium-Magnesium-Komplexverbindungen oder Gemische davon. Stärker bevorzugte Alkalimaterialien sind Natriumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumoxid, Calciumoxid, Magnesiumsilicat, Calciumsilicat, Magnesiumalumosilicat und Magnesiumalumometasilicat; oder Gemische davon. Am meisten bevorzugte Alkalimaterialien sind Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumsilicat, Magnesiumalumosilicat und Magnesiumalumometasilicat; oder Gemische davon (insbesondere Gemische von Natriumcarbonat und Magnesiumalumometasilicataluminat oder Natriumbicarbonat und Magnesiumalumometasilicat (in einem Verhältnis 1/20 bis 1/2)).
  • Die Menge des alkalischen Materials ist nicht besonders begrenzt, mit der Maßgabe, daß eine wässerige Lösung oder Dispersionslösung der pharmazeutischen Zusammensetzung mit dem alkalischen Material auf mindestens pH 8 eingestellt werden kann. Die bevorzugte Menge des alkalischen Materials beträgt von 1 bis 70 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile der Zusammensetzung, vorzugsweise 5 bis 50 Gewichtsteile.
  • Der bevorzugte pH der wässerigen Lösung oder Dispersionslösung der pharmazeutischen Zusammensetzung liegt zwischen 8 und 12, stärker bevorzugt zwischen 9 bis 11. Der pH der wässerigen Lösung oder Dispersionslösung der pharmazeutischen Zusammensetzung wird durch Messung der Lösung auf einem pH-Meter bestimmt, und die Lösung wird durch 1) Auflösung oder Dispergierung einer zehnfachen Menge einer Einheitsdosierung der pharmazeutischen Zusammensetzung (zum Beispiel eine Tablette oder eine Kapsel) in 100 ml destilliertem Wasser, wie beschrieben in der japanischen Pharmakopöe, 2) Zentrifugation des Gemisches und 3) Filtration des Überstands erhalten.
  • Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung Wasser absorbiert oder eine kleine Menge von Wasser zu der pharmazeutischen Zusammensetzung hinzugegeben wird, kann der pH (Mikro-pH) der Umgebung der Teilchen der pharmazeutischen Zusammensetzung mit dem pharmakologisch verträglichem alkalischen Material, welches eine Komponente in dieser Erfindung ist, auf mindestens pH 8 eingestellt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung kann geeigneterweise pharmazeutisch vertragliche Zusatzstoffe enthalten. Beispiele derartiger Zusatzstoffe sind Arzneimittelträger (zum Beispiel Zuckerderivate, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Sorbitol; Stärkederivate, wie beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin, Carboxymethylstärke und Natriumcarboxymethylstärke; gelatinierte Stärke; Cellulosederivate, wie beispielsweise kristalline Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, niedriger substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, vernetzte Carboxymethylcellulose und vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose; Akaziengummi; Dextran; Pullulan; Silicatderivate, wie beispielsweise leichtes Kieselsäureanhydrid, Kieselsäurehydrat, synthetisches Aluminiumsilicat und Magnesiumalumometasilicat; Phosphatderivate wie beispielsweise Dicalciumphosphat; Chloridsalzderivate wie beispielsweise Natriumchlorid; Carbonatderivate wie beispielsweise Calciumcarbonat; Sulfatderivate wie beispielsweise Calciumsulfat; oder Gemische davon; vorzugsweise Zuckerderivate, Cellulosederivate oder Gemische davon, stärker bevorzugt Mannitol, kristalline Cellulose oder Gemische davon), Bindemittel (zum Beispiel Verbindungen, die vorstehend als Arzneimittelträger veranschaulicht wurden, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Macrogol oder Gemische davon; vorzugsweise Cellulosederivate oder Gemische davon; stärker bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose), Zerfallhilfsmittel (zum Beispiel die Verbindungen, die vorstehend als Arzneimittelträger veranschaulicht wurden; vernetztes Polyvinylpyrolidon; oder Gemische davon; vorzugsweise Cellulosederivate oder Gemische davon, stärker bevorzugt niedrigersubstituierte Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose oder Gemische davon), Gleitmittel (zum Beispiel Stearinsäure; Metallstearate, wie beispielsweise Calciumstearat und Magnesiumstearat; Metallbenzoate wie beispielsweise Natriumbenzoat; Wachse, wie beispielsweise Bienenwachs und Spermazet; Borsäure; Glycol; Carbonsäuren, wie beispielsweise Fumarsäure und Adipinsäure; Metallsulfate wie beispielsweise Natriumsulfat; Leucin; Metalllaurylsulfate, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat; die vorstehend als Arzneimittelträger veranschaulichten Silicatderivate; die vorstehend als Arzneimittelträger veranschaulichten Cellulosederivate; hydriertes Pflanzenöl; Carnaubawachs; Saccharoseester von Fettsäuren; oder Gemische davon, vorzugsweise Metallstearate, Silicatderivate oder Gemische davon und stärker bevorzugt Calciumstearat, Magnesiumstearat, Kieselsäureanhydrid oder Gemische davon), Stabilisierungsmittel [zum Beispiel Benzoesäure, Metallbenzoate wie beispielsweise Natriumbenzoat; Paraoxybenzoate, wie beispielsweise Methylparaben und Propylparaben; Alkohole, wie beispielsweise Chlorbutanol, Benzylalkohol und Phenylethylalkohol; Benzalkoniumchlorid; Phenolderivate, wie beispielsweise Phenol oder Cresol; Thiomersal; Essigsäureanhydrid; Sorbinsäure oder Gemische davon; vorzugsweise Metallbenzoate, Paraoxybenzoate oder Gemische davon; stärker bevorzugt Natriumbenzoat, Methylparaben, Propylparaben oder Gemische davon), Fluidisierungsmittel (zum Beispiel die vorstehend als Arzneimittelträger veranschaulichten Silicatderivate; Talkum; oder Gemische davon; vorzugsweise leichtes Kieselsäureanhydrid, Talkum oder Gemische davon), oberflächenaktivierende Mittel (zum Beispiel Polysorbate wie beispielsweise Polysorbat 80; Polyoxyethylen-hydrierte Ricinusöle wie beispielsweise Polyoxyethylen-hydriertes Ricinusöl 60; Sorbitanester von Fettsäuren; Saccharoseester von Fettsäuren; Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Glycole; Polyoxyethylenether von Fettsäuren; Polyoxylstearate; oder Gemische davon; vorzugsweise Polysorbat 80, Polyoxyethylen-hydriertes Ricinusöl 60 oder Gemische davon), Farbmittel, Antioxidationsmittel, Korrigenzien, zum Beispiel Süßungs-, Säuerungs- und Aromatisierungsmittel, die herkömmlicherweise verwendet werden), oder Verdünnungsmittel.
  • Zusatzstoffe, die in dieser Erfindung angewendet werden, und die Menge der Zusatzstoffe variieren mit Tabletten, Kapseln und anderen Dosierungsformen, und sie können durch Techniken bestimmt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Tabletten können gewöhnlich Bindemittel in einem Anteil von 1 bis 10 Gewichtsteilen (vorzugsweise 3 bis 5 Teile), Zerfallhilfsmittel in einem Anteil von 1 bis 40 Gewichtsteilen (vorzugsweise 5 bis 30 Teile), Gleitmittel in einem Anteil von 0,1 bis 10 Gewichtsteilen (vorzugsweise 0,5 bis 3 Teile) und Fluidisierungsmittel in einem Anteil von 1 bis 10 Gewichtsteilen (vorzugsweise 2 bis 5), bezogen auf 100 Gewichtsteile der pharmazeutischen Zusammensetzung, enthalten.
  • Azelnidipin, das ein Wirkstoff dieser Erfindung ist, kann nach Techniken, die dem Fachmann bekannt sind (zum Beispiel USP 4772596 und die japanische Patentveröffentlichung Sho 63-253082 ), einfach hergestellt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch Verwendung von Azelnidipin oder Salzen davon, alkalischen Materialien und pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen in einer bekannten Weise (zum Beispiel Verfahrensweisen wie Mischen und Kneten mit Wasser und Feuchtgranulation usw.) einfach hergestellt werden. Formulierungen wie Tabletten, Kapseln und Körnchen können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden. Zu den alkalischen Materialien, plaziert in einem Granulator mit hoher Scherung, wird grenzflächenaktiver Stoff (werden grenzflächenaktive Stoffe) wie benötigt hinzugegeben, und dann werden weiterhin Azelnidipin oder ein Salz davon, Füllstoffe und Zerfallhilfsmittel unter Mischen hinzugegeben. In einigen Fallen werden andere Arten von alkalischen Materialien ebenfalls wie benötigt hinzugegeben. Anschließend wird eine wässerige Lösung des Bindemittels (der Bindemittel) zu dem erhaltenen Gemisch hinzugegeben, um in dem Granulator mit hoher Scherung eine feuchte Masse herzustellen. Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln wird die erhaltene feuchte Masse in einem Fließbett-Trockner getrocknet und die erhaltene getrocknete Masse wird mit einer Schneidmühle geschnitten und durch ein Sieb geführt. Die gewünschten Tabletten oder Kapseln können hergestellt werden, indem die gesiebten Körnchen und (das) Gleitmittel mit einem V-förmigen Mischer gemischt werden und dann das resultierende Gemisch tablettiert bzw. in Kapseln eingefüllt wird. Andererseits wird bei der Herstellung von Körnchen die vorstehend erhaltene feuchte Masse unter Verwendung eines Extrusionsgranulators extrudiert, um feuchte Körnchen herzustellen, welche dann unter Verwendung eines Plattentrockners mit Durchbelüftung getrocknet werden. Die gewünschten Körnchen kennen erhalten werden, indem die erhaltenen getrockneten Körnchen unter Verwendung einer Schneidmühle geschnitten und dann durch ein Sieb geführt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird in weiteren Einzelheiten durch Beispiele beschrieben.
  • BESTE ART ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Beispiel 1: Tabletten 1
  • Die gewünschten Tabletten wurden unter Verwendung der Komponenten, deren jeweilige Menge in der in Tabelle 1 angegebenen Rezeptur aufgeführt ist, wie folgt hergestellt.
  • Zu leichtem Magnesiumalumometasilicat (Güteklasse FL2), plaziert in einem Granulator mit hoher Scherung, wurde unter Rühren Polysorbat 80 hinzugegeben, und dann wurden Azelnidipin, kristalline Cellulose, D-Mannitol, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose und Natriumbicarbonat nacheinander unter Mischen hinzugegeben. Anschließend wurde eine wässerige Hydroxypropylcellulose-Lösung zu dem Gemisch hinzugegeben, um eine feuchte Masse herzustellen, welche in einem Fließbett-Trockner getrocknet wurde, in den Zuluft mit 90°C kontinuierlich eingeführt wurde, bis die Temperatur der verbrauchten Luft aus dem Trockner bis auf 55°C ging. Die erhaltene getrocknete Masse wurde mit einer Schneidmühle geschnitten und durch ein Sieb mit 1,0-mm-Maschen geführt. Die gewünschten Tabletten wurden hergestellt, indem die gesiebten Körnchen und Magnesiumstearat unter Verwendung eines V-förmigen Mischers für 10 min gemischt wurden und dann das resultierende Gemisch unter Verwendung einer Tablettiermaschine mit einem Stempel von 8,0 mm Durchmesser zusammengepreßt wurde.
  • In jedem der Beispiele 1-5 und im Referenzbeispiel wurden 1,8 mg Azelnidipin verwendet. TABELLE 1
    Komponente Menge (prozentualer Gewichtsanteil)
    Azelnidipin 5
    Kristalline Cellulose 5
    D-Mannitol 8
    Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 15
    Leichtes Magnesiumalumometasilicat 45
    Natriumbicarbonat 3
    Hydroxypropylcellulose 3
    Polysorbat 80 15
    Magnesiumstearat 1
    Gesamtsumme 100
  • Eine geeignete Menge dieser Formulierung wurde in einem Achatmörser pulverisiert und durch ein Sieb mit 20 Maschen geführt. Anschließend wurden 1000 mg des erhaltenen Pulvers (entsprechend 5 Tabletten) in einem Zentrifugenglas plaziert und nach der Zugabe von 50 ml gereinigtem Wasser, wie durch The Pharmacopeia of Japan definiert, wurde das resultierende Gemisch für 20 min unter Verwendung einer Schüttelvorrichtung geschüttelt. Nach dem Schütteln wurde die resultierende Suspension für 10 min mit 3000 U/min zentrifugiert und der erhaltene Überstand wurde durch ein Filter mit einer Porengröße von 0,45 μm geführt, und dann wurde der pH-Wert des Filtrats mit einem pH-Meter gemessen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung war 9,5.
  • Wenn diese Formulierung bei 25°C unter lichtdichten und wasserbeständigen Bedingungen aufbewahrt wurde, wurde festgestellt, daß 98% des Wirkstoffs in dieser Formulierung unverändert waren, sogar nach Lagerung für 36 Monate.
  • BEISPIEL 2: TABLETTEN 2
  • Die gewünschten Tabletten wurden unter Verwendung der Komponenten, deren jeweilige Menge in der in Tabelle 2 angegebenen Rezeptur aufgeführt ist, wie folgt hergestellt.
  • Zu einem Gemisch von leichtem Magnesiumalumometasilicat (Güteklasse FL2) und leichtem Kieselsäureanhydrid in einem Granulator mit hoher Scherung wurde unter Rühren Polysorbat 80 hinzugegeben, und dann wurden Azelnipidin, kristalline Cellulose, D-Mannitol, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose (Carmellose-Calcium) und Natriumbicarbonat nacheinander unter Mischen hinzugegeben. Anschließend wurde eine wässerige Hydroxypropylcellulose-Lösung zu dem Gemisch hinzugegeben, um eine feuchte Masse herzustellen, die in einem Fließbett-Trockner getrocknet wurde, in den Zuluft mit 90°C kontinuierlich eingeführt wurde, bis die Temperatur der verbrauchten Luft aus dem Trockner bis auf 55°C ging. Die erhaltene getrocknete Masse wurde mit einer Schneidmühle geschnitten und durch ein Sieb mit 1,0-mm-Maschen geführt. Die gewünschten Tabletten wurden hergestellt, indem die gesiebten Körnchen und Magnesiumstearat für 10 min unter Verwendung eines V-förmigen Mischers gemischt wurden und dann das resultierende Gemisch unter Verwendung einer Tablettiermaschine mit einem Stempel von 8,0 mm Durchmesser zusammengepreßt wurde. TABELLE 2
    Komponente Menge (prozentualer Gewichtsanteil)
    Azelnidipin 5
    Kristalline Cellulose 5
    D-Mannitol 15
    Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 15
    Carmellose-Calcium 6
    Leichtes Magnesiumalumometasilicat 25
    Leichtes Kieselsäureanhydrid 6
    Natriumbicarbonat 5
    Hydroxypropylcellulose 5
    Polysorbat 80 12
    Magnesiumstearat 1
    Gesamtsumme 100
  • Der pH-Wert dieser Formulierung wurde in einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 1 erwähnten gemessen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung war 10,0.
  • Wenn diese Formulierung bei 25°C unter lichtdichten und wasserbeständigen Bedingungen aufbewahrt wurde, wurde festgestellt, daß 99% des Wirkstoffes in dieser Formulierung unverändert waren, sogar nach Lagerung für 36 Monate.
  • BEISPIEL 3: KAPSELN 1
  • Die gewünschten Kapseln wurden durch Herstellen eines Gemisches von Komponenten, deren jeweilige Menge in der in Tabelle 2 angegebenen Rezeptur aufgeführt ist, in einer der in Beispiel 2 erwähnten ähnlichen Weise und dann Einfüllen einer definierten Menge des resultierenden Gemisches in jede Nr.-3-Kapsel erhalten.
  • Der pH-Wert dieser Formulierung wurde in einer der in Beispiel 1 erwähnten ähnlichen Weise gemessen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung war 10,0.
  • Wenn diese Formulierung bei 25°C unter lichtdichten und wasserbeständigen Bedingungen aufbewahrt wurde, wurde festgestellt, daß 98% des Wirkstoffs in dieser Formulierung unverändert waren, sogar nach Lagerung für 36 Monate.
  • BEISPIEL 4: TABLETTEN 3
  • Die gewünschten Tabletten wurden unter Verwendung von Natriumcarbonat an Stelle von Natriumbicarbonat, aufgeführt in der Rezeptur in Tabelle 2, in einer der in Beispiel 2 erwähnten ähnlichen Weise hergestellt.
  • Der pH-Wert dieser Formulierung wurde in einer der in Beispiel 1 erwähnten ähnlichen Weise gemessen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung war 11,0.
  • Wenn diese Formulierung bei 25°C unter lichtdichten und wasserbeständigen Bedingungen aufbewahrt wurde, wurde festgestellt, daß 95% des Wirkstoffs in dieser Formulierung unverändert waren, sogar nach Lagerung für 36 Monate.
  • BEISPIEL 5: TABLETTEN 4
  • Die gewünschten Tabletten wurden unter Verwendung der Komponenten, deren jeweilige Menge in der in Tabelle 3 angegebenen Rezeptur aufgeführt ist, wie folgt hergestellt.
  • Zu Calciumsilicat, plaziert in einem Granulator mit hoher Scherung, wurde unter Rühren Polysorbat 80 hinzugegeben, und dann wurden nacheinander Azelnidipin, D-Mannitol und niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose unter Mischen hinzugegeben. Anschließend wurde eine wässerige Hydroxypropylcellulose-Lösung zu dem Gemisch hinzugegeben, um eine feuchte Masse herzustellen, welche in einem Fließbett-Trockner getrocknet wurde, in den Zuluft mit 90°C kontinuierlich eingeführt wurde, bis die Temperatur der verbrauchten Luft aus dem Trockner bis auf 55°C ging. Die erhaltene getrocknete Masse wurde mit einer Schneidmühle geschnitten und durch ein Sieb mit 1,0-mm-Maschen geführt. Die gewünschten Tabletten wurden hergestellt, indem die gesiebten Körnchen und Magnesiumstearat für 10 min mit einem V-förmigen Mischer gemischt wurden und dann das resultierende Gemisch unter Verwendung einer Tablettiermaschine mit einem Stempel von 8,0 mm Durchmesser zusammengepreßt wurde. TABELLE 3
    Komponente Menge (prozentualer Gewichtsanteil)
    Azelnidipin 5
    D-Mannitol 34
    Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 20
    Calciumsilicat 20
    Hydroxypropylcellulose 5
    Polysorbat 80 15
    Magnesiumstearat 1
    Gesamtsumme 100
  • Der pH-Wert dieser Formulierung wurde in einer der in Beispiel 1 erwähnten ähnlichen Weise gemessen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung war 9,3.
  • Wenn diese Formulierung bei 25°C unter lichtdichten und wasserbeständigen Bedingungen aufbewahrt wurde, wurde festgestellt, daß 97% des Wirkstoffs in dieser Formulierung unverändert waren, sogar nach Lagerung für 36 Monate.
  • REFERENZBEISPIEL 1: TABLETTEN A
  • Die gewünschten Tabletten wurden unter Verwendung der Komponenten, deren jeweilige Menge in der in Tabelle 4 angegebenen Rezeptur aufgeführt ist, wie folgt hergestellt.
  • Azelnidipin, D-Mannitol und niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose wurden in einem Granulator mit hoher Scherung gemischt, und dann wurde weiterhin Polysorbat 80 unter Mischen hinzugegeben. Anschließend wurde eine wässerige Hydroxypropylcellulose-Lösung zu dem Gemisch hinzugegeben, um eine feuchte Masse herzustellen, welche in einem Fließbett-Trockner getrocknet wurde, in den Zuluft mit 90°C kontinuierlich eingeführt wurde, bis die Temperatur der verbrauchten Luft aus dem Trockner bis auf 55°C ging. Die erhaltene getrocknete Masse wurde mit einer Schneidmühle geschnitten und durch ein Sieb mit 1,0-mm-Maschen geführt. Die gewünschten Tabletten wurden hergestellt, indem die gesiebten Körnchen und Magnesiumstearat für 10 min mit einem V-förmigen Mischer gemischt wurden und dann das resultierende Gemisch unter Verwendung einer Tablettiermaschine mit einem Stempel von 8,0 mm Durchmesser zusammengepreßt wurde. TABELLE 4
    Komponente Menge (prozentualer Gewichtsanteil)
    Azelnidipin 5
    D-Mannitol 57
    Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 20
    Hydroxypropylcellulose 5
    Polysorbat 80 12
    Magnesiumstearat 1
    Gesamtsumme 100
  • Der pH-Wert dieser Formulierung wurde in einer der in Beispiel 1 erwähnten ähnlichen Weise gemessen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung war 7,4.
  • Wenn diese Formulierung bei 25°C unter lichtdichten und wasserbeständigen Bedingungen aufbewahrt wurde, wurde festgestellt, daß nach Lagerung für 36 Monate 70% des Wirkstoffs in dieser Formulierung unverändert waren.
  • MÖGLICHKEIT INDUSTRIELLER VERWENDUNG
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung zeigen ausgezeichnete Lagerungsstabilität, schnelle Absorption durch den Intestinaltrakt und können durch ein einfaches Feuchtgranulationsverfahren hergestellt werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind deshalb als medizinische Formulierung verwendbare Zusammensetzungen.

Claims (7)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Calciumblocker, welcher Azelnidipin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon ist, und ein pharmakologisch verträgliches alkalisches Material, welches ein Alkalimetallhydroxid, ein Erdalkalimetallhydroxid, ein Aluminiumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Erdalkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat, ein Dialkalimetallphosphat, ein Dierdalkalimetallphosphat, ein Trialkalimetallphosphat, ein Erdalkalimetalloxid, Aluminiumoxid, ein Alkalimetallsilicat, ein Erdalkalimetallsilicat, eine Kieselsäure-Aluminium-Komplexverbindung, eine Aluminium-Magnesium-Komplexverbindung oder ein Gemisch davon ist, wobei das alkalische Material in einem derartigen Ausmaß hinzugegeben wird, daß eine wässerige Lösung oder Dispersionslösung der pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend einen Calciumblocker, einen pH von mindestens 8, wie durch Messung mit einem pH-Meter einer Lösung, erhalten durch (i) Erzeugen eines Gemisches durch Auflösung oder Dispergierung einer zehnfachen Menge einer Einheitsdosierung der pharmazeutischen Zusammensetzung in 100 ml destilliertem Wasser, wie beschrieben in der japanischen Pharmakopöe, (ii) Erzeugen eines Überstands durch Zentrifugation des Gemisches und (iii) Erzeugen der Lösung durch Filtration des Überstands, bestimmt, hat.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das alkalische Material ein Alkalimetallcarbonat, ein Erdalkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat, ein Erdalkalimetalloxid, ein Alkalimetallsilicat, ein Erdalkalimetallsilicat, eine Aluminium-Magnesium-Komplexverbindung oder ein Gemisch davon ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das alkalische Material Natriumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumoxid, Calciumoxid, Magnesiumsilicat, Calciumsilicat, Magnesiumalumosilicat, Magnesiumalumometasilicat oder ein Gemisch davon ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das alkalische Material Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumsilicat, Magnesiumalumosilicat, Magnesiumalumometasilicat oder ein Gemisch davon ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das alkalische Material ein Gemisch von Natriumcarbonat und Magnesiumalumometasilicat oder ein Gemisch von Natriumbicarbonat und Magnesiumalumometasilicat ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 5, wobei der pH einer wässerigen Lösung oder Dispersionslösung der pharmazeutischen Zusammensetzung zwischen 8 und 12 liegt.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei der pH einer wässerigen Lösung oder Dispersionslösung der pharmazeutischen Zusammensetzung zwischen 9 und 11 liegt.
DE60128683T 2000-04-11 2001-04-10 Stabilisierte pharmazeutische zusammenstellungen die den calziumkanalblocker azelnidipine enthalten Expired - Lifetime DE60128683T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000108850 2000-04-11
JP2000108850 2000-04-11
PCT/JP2001/003087 WO2001076598A1 (fr) 2000-04-11 2001-04-10 Compositions pharmaceutiques stabilisees contenant des bloqueurs des canaux calcium

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60128683D1 DE60128683D1 (de) 2007-07-12
DE60128683T2 true DE60128683T2 (de) 2008-01-24

Family

ID=18621626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60128683T Expired - Lifetime DE60128683T2 (de) 2000-04-11 2001-04-10 Stabilisierte pharmazeutische zusammenstellungen die den calziumkanalblocker azelnidipine enthalten

Country Status (23)

Country Link
US (4) US20030073670A1 (de)
EP (1) EP1285655B1 (de)
JP (1) JP2009143923A (de)
KR (1) KR100756565B1 (de)
CN (1) CN100450483C (de)
AT (1) ATE363281T1 (de)
AU (2) AU2001246883B2 (de)
BR (1) BR0109991A (de)
CA (1) CA2405046C (de)
CZ (1) CZ301790B6 (de)
DE (1) DE60128683T2 (de)
ES (1) ES2287110T3 (de)
HK (1) HK1050324A1 (de)
HU (1) HUP0300444A3 (de)
IL (2) IL152021A0 (de)
MX (1) MXPA02010040A (de)
NO (1) NO329943B1 (de)
NZ (1) NZ521853A (de)
PL (1) PL201513B1 (de)
RU (1) RU2239432C2 (de)
TW (1) TWI246921B (de)
WO (1) WO2001076598A1 (de)
ZA (1) ZA200207933B (de)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3595765B2 (ja) * 2000-09-27 2004-12-02 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む乾式直打用基剤
EP1577309A4 (de) * 2002-12-24 2007-01-24 Sankyo Co Optisch aktives dihydropyridinderivat
JP3874419B2 (ja) * 2003-01-31 2007-01-31 三共株式会社 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬
CA2525970C (en) 2003-05-15 2011-03-22 Roskamp Research, Llc Use of nilvadipine for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity and microgliosis
CN1762354B (zh) * 2004-10-18 2010-07-28 上海药明康德新药开发有限公司 一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物
US20070042049A1 (en) * 2005-06-03 2007-02-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
WO2006138421A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
CA2613417C (en) * 2005-06-27 2011-11-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
CN101103979B (zh) * 2006-07-14 2010-12-08 海南盛科生命科学研究院 一种阿折地平药物组合物及其制备方法
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
GB0709541D0 (en) * 2007-05-17 2007-06-27 Jagotec Ag Pharmaceutical excipient
JP2008290989A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Ube Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬
CN101883564B (zh) 2007-10-05 2013-10-16 阿尔茨海默病学会美国公司 使用(-)-尼伐地平对映体减少淀粉状蛋白沉积、淀粉状蛋白神经毒性和小神经胶质增生的方法
EP2307022A4 (de) * 2007-10-31 2011-08-24 Equitech Corp Verbesserte nsaid-formulierungen
NO2403482T3 (de) 2009-03-04 2018-05-26
JP5691051B2 (ja) 2009-05-08 2015-04-01 エンプリキュア・アクチエボラゲット ジオポリマー結合剤を含む持続薬物送達用組成物
KR20140003405A (ko) 2010-09-07 2014-01-09 오렉쏘 에이비 경피 약물 투여 장치
JP5917034B2 (ja) * 2011-07-15 2016-05-11 ニプロ株式会社 カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物
US8679547B2 (en) * 2011-10-20 2014-03-25 Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. Method for manufacturing calcium silicate based composition
CN102921008B (zh) * 2012-11-16 2014-01-01 南京正大天晴制药有限公司 一种含有钙阻滞剂的药物组合物
CN104473888B (zh) * 2014-11-20 2017-01-18 南京正大天晴制药有限公司 一种阿折地平的药物组合物
JP6462625B2 (ja) * 2016-04-06 2019-01-30 ニプロ株式会社 カルシウムブロッカーを含有する錠剤
JP6426115B2 (ja) * 2016-04-06 2018-11-21 ニプロ株式会社 カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
US4338322A (en) * 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
US4154839A (en) * 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
JPS55301A (en) * 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
GB2111978B (en) * 1981-10-19 1985-05-01 Maruko Pharmaceutical Co 1 4-dihydropyridine compounds
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
WO1983003249A1 (en) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
EP0094159B1 (de) * 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridinderivate, deren Herstellung und Verwendung
JPS59225162A (ja) * 1983-06-03 1984-12-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
JPS59101423A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Takada Seiyaku Kk 新規なニフエジピン固形製剤
US4520112A (en) * 1983-03-09 1985-05-28 The Johns Hopkins University Assay method for organic calcium antagonist drugs and a kit for such an assay
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
US4794111A (en) * 1984-05-23 1988-12-27 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyridine preparations containing β-blockers
FI853478L (fi) * 1984-09-14 1986-03-15 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av fenylalkylfoereningar.
US4762950A (en) * 1985-12-16 1988-08-09 Basf Corporation Selective oxyalkylaton of N-(2-hydroxyalkyl)-aniline
US4885284A (en) * 1986-01-22 1989-12-05 Nissan Chemical Industries Ltd. Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester
US5198226A (en) * 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4940556A (en) * 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US4772596A (en) * 1986-10-09 1988-09-20 Sankyo Company Limited Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
JPS6396126A (ja) * 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
EP0302980B1 (de) * 1987-08-03 1991-03-13 Laboratorios Delagrange S.A. 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
SU1722252A3 (ru) * 1988-06-15 1992-03-23 Сименс Аг (Фирма) Устройство дл вихретокового контрол труб теплообменника с трубами U-образной формы
US5484789A (en) * 1989-10-31 1996-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Calcium channel blockers to improve preservation of organs stored for transplantation
US5209933A (en) * 1990-01-10 1993-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting calcium channel blocker composition
GB2245559A (en) * 1990-06-25 1992-01-08 Farmos Oy Bioceramic system for delivery of a bioactive compound.
US5209993A (en) * 1990-08-24 1993-05-11 General Motors Corporation Method of enveloping battery plates
JP3110794B2 (ja) * 1991-06-05 2000-11-20 ユーシービージャパン株式会社 １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
HU217629B (hu) * 1991-12-12 2000-03-28 Novartis Ag. Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
ATE220395T1 (de) * 1994-08-29 2002-07-15 Mercian Corp 1,4-dihydropyridin-derivate
JPH10167966A (ja) * 1996-12-03 1998-06-23 Nippon Chemiphar Co Ltd 経口持続性製剤
ES2125198B1 (es) * 1997-05-13 1999-11-16 Vita Invest Sa Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares.
JP3491506B2 (ja) * 1997-10-14 2004-01-26 宇部興産株式会社 ジヒドロピリジン誘導体の製造法
SE9704400D0 (sv) * 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Porous inorganic particles as carriers for drug substances
US6753011B2 (en) * 2000-01-14 2004-06-22 Osmotica Corp Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
JP2004512327A (ja) * 2000-10-26 2004-04-22 ファイザー・プロダクツ・インク ピリミジン−２，４，６−トリオン・メタロプロテイナーゼ阻害剤
EP1309558A1 (de) * 2000-12-29 2003-05-14 Synthon Licensing, Ltd. Aspartat-derivat von amlodipine als kalzium-kanal antagonist
IL161448A0 (en) * 2001-10-24 2004-09-27 Sepracor Inc Method of resolving amlodipine racemate

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024885L (no) 2002-12-10
EP1285655B1 (de) 2007-05-30
US20100144696A1 (en) 2010-06-10
BR0109991A (pt) 2003-05-27
CA2405046A1 (en) 2002-10-07
NO329943B1 (no) 2011-01-31
WO2001076598A1 (fr) 2001-10-18
ES2287110T3 (es) 2007-12-16
US20070142442A1 (en) 2007-06-21
KR20020089435A (ko) 2002-11-29
HUP0300444A2 (hu) 2003-06-28
US20030073670A1 (en) 2003-04-17
ATE363281T1 (de) 2007-06-15
HUP0300444A3 (en) 2007-09-28
EP1285655A4 (de) 2005-06-08
RU2239432C2 (ru) 2004-11-10
PL357572A1 (en) 2004-07-26
HK1050324A1 (en) 2003-06-20
PL201513B1 (pl) 2009-04-30
IL152021A (en) 2009-07-20
US20100144697A1 (en) 2010-06-10
NZ521853A (en) 2003-11-28
CN1436077A (zh) 2003-08-13
MXPA02010040A (es) 2004-10-15
ZA200207933B (en) 2003-11-28
JP2009143923A (ja) 2009-07-02
CN100450483C (zh) 2009-01-14
TWI246921B (en) 2006-01-11
AU2001246883B2 (en) 2004-08-12
EP1285655A1 (de) 2003-02-26
KR100756565B1 (ko) 2007-09-07
CZ301790B6 (cs) 2010-06-23
AU4688301A (en) 2001-10-23
NO20024885D0 (no) 2002-10-10
CZ20023353A3 (cs) 2003-04-16
IL152021A0 (en) 2003-04-10
CA2405046C (en) 2009-06-23
DE60128683D1 (de) 2007-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60128683T2 (de) Stabilisierte pharmazeutische zusammenstellungen die den calziumkanalblocker azelnidipine enthalten
EP0074584B1 (de) Langwirkende Mehrschichttablette
DE60224096T2 (de) Zweischichtige pharmazeutische tablette enthaltend telmisartan und hydrochlorothiazid
KR950006710B1 (ko) 암로디핀의 베실레이트염의 제조방법
CS250663B2 (en) Method of two-phase drug form production with niphedipine content
CH648484A5 (de) Pharmazeutische zubereitung eines festen medikamentmaterials.
EP0365480B1 (de) Dispergierbare Zubereitung
DE3520184A1 (de) Neue galenische retardform
KR920006909B1 (ko) 니트렌디핀을 함유하는 고상 약제의 제조 방법
DE69926012T2 (de) Arzneizubereitungen
JP4327376B2 (ja) カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物
JP2001233766A (ja) プラバスタチンナトリウムの錠剤
KR20210038414A (ko) 안정화제를 함유하는 의약품의 고형 제제
WO2004075825A2 (en) Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation
CS236674B2 (en) Manufacturing method of calcareous salt of oxaprozine
JP4064493B2 (ja) ビタミン類含有組成物
JPH0737383B2 (ja) 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤
AU2018419112A1 (en) Instant release pharmaceutical preparation of anticoagulant and preparation method therefor
KR101811030B1 (ko) 테노포비어 디소프록실 인산염과, 비금속염 붕해제 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
JPH08133976A (ja) ニコランジルの安定化錠剤の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition