TWI246921B - Stabilized pharmaceutical composition with calcium blocker - Google Patents

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TWI246921B
TWI246921B TW090108557A TW90108557A TWI246921B TW I246921 B TWI246921 B TW I246921B TW 090108557 A TW090108557 A TW 090108557A TW 90108557 A TW90108557 A TW 90108557A TW I246921 B TWI246921 B TW I246921B
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TW
Taiwan
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pharmaceutical composition
magnesium
group
carbonate
calcium
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Application number
TW090108557A
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English (en)
Inventor
Naoki Wakiyama
Fusao Usui
Kenji Nishimura
Original Assignee
Sankyo Co
Ube Industries
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Description

1246921 五、發明說明（1 ) 技術領域 本發明係關於含鈣遮斷劑之安定化醫藥組成物。 背景技柿Ϊ 鈣遮斷劑於降血壓劑方面爲習知醫藥，被製造爲各種製 劑’亦於市面上販售（如美國專利第3485 847號、美國專 利第3 9 8 57 58號、美國專利第4572909號等）。 然而，習知之製劑未必能滿足保存安定性等之安定性， 故企求具有保存安定性等優良安定性之醫藥組成物。 本發明人等對含鈣遮斷劑之醫藥組成物長年精心硏究之 結果，配合以鈣遮斷劑之藥理上容許之鹼性媒體，於保存 安定性等中，發現具優良安定性之醫藥組成物，遂完成本 發明。 本發明係提供含鈣遮斷劑之安定化醫藥組成物。 發明揭示 本發明爲具有下式之鈣阻斷劑或其藥理上容許鹽，及醫 藥組成物之水溶液或分散液中至少爲pH8之藥理上容許之 鹼性媒體的含鈣阻斷劑醫藥組成物。
[式中，R1爲可經胺甲醯基或2 -胺乙氧基取代之Cl - 烷 1246921 五、發明說明（2) 基' 胺基或氰基； R2爲可經乙醯基、N -甲基-N -(可經氟取代之苯甲基）胺 基、N -(可經氟取代之苯基）_ N 可經氟取代之苯甲棊）胺 基、2 -四氫呋喃或4 -[可經氟取代之苯甲基或二-（可經鼠 取代之苯基）甲基]_丨_哌畊基取代之C! - C4烷基、以可經氯 取代之苯基取代之C3-C4烯基，或氮原子被取代以可經氯 取代之苯甲基或二-(可經氟取代之苯基）甲基之4至6貝 環狀胺基； R3爲選自鹵素、硝基及1,2-亞甲二氧基群中之1至2個 取代基之苯基； R4爲可被甲氧基取代之Ci-q烷氧羰基、1，3,2-磷壬環_ 2 -基或5，5 - —«甲基-1，3，2 -碟壬環-2 -基， R5爲（^-〔4院基。] 上述一般式（I )中， R1之可被胺甲醯基或2-胺乙氧基取代之烷基之 烷基部分、R2之可被乙醯基、N-甲基-N-(可被氟取 代之苯甲基）胺基、N-(可被氟取代之苯基）-N-(可被氟取 代之苯甲基）胺基、2 -四氫呋喃或4 -[可被氟取代之苯甲基 或二-(可被氟取代之苯基）甲基卜1 -可被哌畊基取代之q -C4烷基之烷基部分、R4之可被甲氧基取代之 烷氧羰基之Ci-L烷基部分及R5之烷基部分可爲， 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基或第三丁基。R1及R5較佳爲甲基或乙基，更佳爲甲基。 1246921 五、發明說明（3) R2較佳爲甲基、乙基、異丙基或異丁基，R4較佳爲甲基、 乙基或異丙基。 R2之以可被氟取代之苯基取代之C3-C4烯基的C3-C4烯 基可爲，例如3 -苯基-2 -丙烯基、3 - ( 4 -氟苯基）-2 -丙烯基 、4-苯基-3-丁烯基或2 -甲基-3-苯基-2-丙烯基，較佳爲 3 -苯基-2 -丙烯基。 R2之氮原子被取代以可被氟取代之苯甲基或二-(可被氟 取代之苯基）甲基之4至6員環狀胺基爲，例如1 -苄基-3 -三亞甲五胺基、卜二苯甲基-3-三亞甲五胺基、1-(二- 4-氟苯甲基）-3 -三亞甲五胺基、1-苄基-3-吡咯啶基、1-(4-氟苯甲基）-3 -吡咯啶基、1-二苯甲基-3 -吡咯啶基、1 -苄 基-3-哌啶基、1-(4 -氟苯甲基）-3 -哌啶基或1-二苯甲基-3-哌啶基，較佳爲1-苄基-3-三亞甲五胺基、1-二苯甲基_ 3-三亞甲五胺基、1-苄基-3-吡咯啶基或1-苄基-3-哌啶基 ，更佳爲1-二苯甲基-3-三亞甲五胺基。 R3中所含之鹵素爲，例如氟、氯、溴或碘，較佳爲氟或 氯，更佳爲氯。 R1宜爲甲基、胺甲醯氧甲基、2 -胺乙氧甲基、乙基、2-胺甲醯基氧乙基、2-(2 -胺乙氧基）乙基、胺基或氰基，較 佳爲甲基、胺甲醯氧甲基、2 -胺乙氧甲基、胺基或氰基， 更佳爲甲基或胺基，最佳爲胺基。 R2較佳爲甲基、乙醯甲基、2 -四氫夫喃甲基、乙基、2-乙醯乙基、2-(N -甲基-N-苯甲胺基）乙基、2·[Ν -甲基-N- 1246921 五、發明說明（4) (4 -氟苯甲基）胺基]乙基、2-(N -苯基-N-苯甲胺基）乙基、 2-[N-(4 -氯苯基）-N-苯甲胺基]乙基、2-[N-(4 -氟苯基）-N-(4 -氟苯甲基）胺基]乙基、2-(4 -苄基-1-哌畊基）乙基、 2-[4-(4 -氟苯甲基）-1-哌畊基]乙基、2-(4 -二苯甲基-卜 哌畊基）乙基、2-[4-(二-4-氟苯甲基）-1-哌哄基]乙基、 異丙基、異丁基、3-苯基-2-丙烯基、3-(4 -氟苯基）-2-丙 烯基、4 -苯基-3-丁烯基、2 -甲基-3-苯基-2-丙烯基、1-平基-3-二亞甲五胺基、1-二苯甲基-3-二亞甲五胺基、1-(二-4-氟苯甲基）-3 -三亞甲五胺基、1-苄基-3-吡咯啶基 、1 - ( 4 -氟苯甲基）-3 -吡咯啶基、卜二苯甲基-3 -吡咯啶基 、1-苄基-3·哌啶基、1-(4-氟苯甲基）-3 -哌啶基或1-二苯 甲基-3-哌啶基，更佳爲甲基、乙醯甲基、2 -四氫夫喃甲 基、乙基、2-(N-甲基-N-苯甲胺基）乙基、2- [N-甲基- N- (4-氟苯甲基）胺基]乙基、2-(N-苯基-N-苯甲胺基）乙基、 2-(4 -二苯甲基-1-哌畊基）乙基、異丙基、異丁基、3 -苯 基-2-丙烯基、1-苄基-3-三亞甲五胺基、1-二苯甲基- 3-三亞甲五胺基、1-(二4 -氟苯甲基）-3 -三亞甲五胺基、1-苄基-3 -吡咯啶基或1 -苄基-3 -吡咯啶基，再更佳爲甲基、 乙基、2-(4 -二苯甲基-1-哌畊基）乙基、異丁基、3 -苯基-h丙烯基、1-苄基-3-三亞甲五胺基、1-二苯甲基-3-三亞 甲五胺基、1 -苄基-3 -吡咯啶基或1 -苄基-3 -哌啶基，最佳 爲1-二苯甲基-3-三亞甲五胺基。 R3較佳爲2 -氯苯基、2，3 -二氯苯基、2 -硝苯基、3 -硝苯 1246921 五、發明說明（5) 基或2,3 -亞甲氧苯基，更佳爲3 -硝苯基。 R4較佳爲甲氧羰基、乙氧羰基、2 -甲氧乙氧羰基 氧羰基或5，5 -二甲基-1，3，2-磷壬環-2-基，更佳爲 基或異丙氧羰基，最佳爲異丙氧羰基。 鈣遮斷劑（I )較佳爲 (l)R1爲甲基、胺甲醯氧甲基、2-胺乙氧基、胺基 之化合物； (^R1爲甲基或胺基之化合物； (3 )Ri爲胺基化合物； (4) R2爲甲基、乙醯甲基、2 -四氫夫喃甲基、乙基 醯乙基、2-(N -甲基-N-苯甲胺基）乙基、2-[N -甲基 氟苯甲基）胺基]乙基、2-(N -苯基-N-苯甲胺基）乙 [N-(4-氟苯基）_N_苯甲胺基]乙基、2-[N-(4 -氯苯 (4 -氟苯甲基）胺基]乙基、2_(4_苄基哌明：基）乙 [4-(4 -氟苯甲基）_1_哌哄基]乙基、2-U-二苯甲美 哄基）乙基、2-[4-(二-4-氟苯甲基）-1-哌哄其]乙 丙基、異丁基、3 -苯基_2-丙烯基、3-(4、氣苯其） 基、4·苯基-3-丁烯基、2 -甲基-3-苯基、2说陡甘 基丁細基、2 -甲基-3-苯基-2-丙傭基、1〜 1 -卡基_ 甲五胺基、1-二苯甲基-3-三亞甲五胺基、]一 丄-（一- 甲基）-3 -三亞甲五胺基、1 -苄基-3 -吡咯陡基、丨（ 甲基）-3 -吡咯啶基、1 -二苯甲基-3 -吡咯唆其 1 _ 哌啶基、1-(4 -氟苯甲基）-3 -哌啶基或甘 —本甲基- 、異丙 甲氧羰 或氰基 、2-乙 -N-(4-基、2-基）-N-基、2-g - 1 -哌 基、異 2 -丙烯 、4-苯 3-三亞 4 -氟苯 4 -氟苯 P 基 _ 3 - 3 -哌啶 1246921 五、發明說明（6) 基之化合物； (5) R2爲甲基、乙醯甲基、2 -四氫夫喃甲基、乙基、2_(N_ 甲基-N-苯甲胺基）乙基、2-[N -甲基- N- (4 -氟苯甲基）胺基] 乙基、2-(N -苯基苯甲胺基）乙基、2-(4 -二苯甲基-1-哌哄基）乙基、異丙基、異丁基、3 -苯基-2-丙烯基、1_苄 基-3-三亞甲五胺基、1-二苯甲基-3-三亞甲五胺基、 二-4-氟苯甲基）-3 -三亞甲五胺基、1-苄基-3-吡咯啶基或 1 -韦基-3 -喊D定基之化合物， (6) R2爲甲基、乙基、2-(4-二苯甲基-1-哌哄基）乙基、 異丁基、3 -苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-三亞甲五胺基、^ 二苯甲基-3-三亞甲五胺基、1-苄基-3-吡咯啶基或ι_苄基 -3 -哌啶基之化合物； (7) R2爲1-二苯甲基-3-三亞甲五胺基之化合物； (8) R3爲2-氯苯基、2, 3-二氯苯基、2-硝苯基、3-硝苯基 或2，3 -亞甲氧苯基之化合物； (9 )R3爲3-硝苯基之化合物； (10) R4爲甲氧羰基、乙氧羰基、2 -甲氧乙氧羰基、異丙氧 羰基或5,5 -二甲基-1，3,2 -磷壬環-2-基之化合物； (11) R4爲甲氧羰基或異丙氧羰基之化合物； (12) R4爲異丙氧羰基之化合物； (1 3 )R5爲甲基或乙基之化合物； (14)R5爲甲基之化合物。 鈣遮斷劑（I)之代表，例如美國專利第4,5 7 2, 909號、 1246921 五、發明說明（7) 美國專利第4，446，3 25號、美國專利第4，772，596號、美 國專利第4,220,649號、美國專利第4,501，748號、美國 專利第4,672, 068號、美國專利第4,885, 284號、美國專 利第4，9 5 2 , 5 92號、美國專利第4，264，61 1號、特表昭 6 0 - 5 0025 5號、特開昭59 - 1 5 23 7 3號、美國專利第 4, 892,875號、美國專利第3,985,758號、美國專利第 3,485,847號、美國專利第4,3 38,322號、美國專利第 4，1 54,839號、美國專利第3,799,934號、特開昭60-120861號等記載之阿姆洛第賓（Amlodipine)、阿拉尼第賓 (Aranidipine)、阿作尼第賓（Azelnidipine)、巴尼第賓 (Barnidipine)、班尼第賓（Benidipine)、希尼第賓 (Cilnidipine)、乂佛尼第賓（£f〇nidipine)、艾戈第賓 (Elgodipine)、費洛第賓（Fel〇dipine)、費尼第賓 (Fui:nidipine)、類米第賓（Lemidipine)、美尼第賓 (Manidipine)、尼卡第賓（Nicardipine)、尼費第賓 (Nifedipine)、尼法第賓（Nllvadipine)、尼索第賓 (Νυ〇(ΗΡ1η〇、尼全第賓（Nltrendipine)、或布蘭尼第賓 (PramcHpme)。較佳爲阿姆洛第賓（Aml〇dipine)、阿作 尼第賓（Azelnidipine) ' 巴尼第賓（Barnidipine)、班尼 第賓（Benldipine)、希尼第賓（Cl Uldipine)、費洛第賓 (Felodipine)、類米第賓（Lemidipine)、美尼第賓 (Manidipine)、尼卡第賓（Nicardipine)、尼費第賓 (Nifedipine)、尼法第賓（Nilvadipine)、尼索第賓 1246921 五、發明說明（8) (Nisodipine)、尼全第賓（Nitrendipine)、或布蘭尼第賓 (P r a n i d i p i n e )。更佳爲阿姆洛第賓（A m 1 〇 d i p i n e )、阿作 尼第賓（Azelnidipine)、巴尼第賓（Barnidipine)、班尼 第賓（Benidipine)、美尼第賓（Manidipine)、尼卡第賓 (Nicardipine)、尼索第賓（Nisodipine)、尼全第賓 (Nitrendipine)、或布蘭尼第賓（Pra n idipine)。再更佳 爲阿作尼第賓（Azelnidipine)、巴尼第賓（Barnidipine) 、班尼第賓（Benidipine)、美尼第賓（Manidipine)、或尼卡第賓（Nicardipine)，最佳爲阿作尼第賓（Azelnidipine) 〇以下爲鈣遮斷劑（I )之代表平面構造式。 -10- 1246921
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1246921 五、發明說明（12) 阿姆洛第賓（Amlodipine)已於美國專利第4,572,909號 、特開昭5 8 - 1 6 7 5 6 9號等中記載，其化學名稱爲2 - ( 2 -胺 乙莉甲基）-4-(2 -氯本基）-3 -乙氧類基-5-甲氧鑛基-6-甲 基-1，4 -二氫吡啶。 阿拉尼第賓（Aran idipine)已於美國專利第4,446, 325 號中記載，其化學名稱爲3 - ( 2 -酮丙氧羰基）_ 2，6 -二-甲基 -5 -甲氧羰基-4 - ( 2 -硝苯基）-4 - ( 2 -硝苯基）-1，4 -二氫吡 D定。 阿作尼第賓（Azelnidipine)已於美國專利第4,772,596 號、特開昭63 - 25 3082號等中記載，其化學名稱爲2-胺基 -3-(1-二苯甲基-3-三亞甲五胺氧羰基）-5 -異丙氧羰基- 6-甲基-4 ·( 3 -硝苯基卜1，4 -二氫吡啶。 巴尼第賓（Barnidipine)已於美國專利第4,220,649號 、特開昭5 5 - 30 1號中記載，其化學名稱爲3-(卜苄基-3-吡咯啶氧羰基）-2, 6 -二甲基-5-甲氧羰基- 4- (3 -硝苯基）-1，4 -二氫吡啶。 班尼第賓（BerwcHpine)已於美國專利第4,50 1,748號、 特開昭59-70667號等中記載，其化學名稱爲3-(l-=^基-3-哌啶氧羰基）-2,6-二甲基-5-甲氧羰基-4-(3-硝苯基）-1 , 4 -二氫吡啶。 希尼第賓（CMlmcHpine)已於美國專利第4,672,〇68號 、特開昭60 - 23 3058號等中記載，其化學名稱爲2，6_二甲 基- 5- (2-甲氧乙氧羰基）-4-(3 -硝苯基）-3-(3 -苯基-2-丙 -14- 1246921 五、發明說明（13) 烯氧羰基）-1 , 4 -二氫吡啶。 艾佛尼第賓（Efonidipine)已於美國專利第4,885,284 號、特開昭60 - 69089號等中記載，其化學名稱爲3-[2-(N -苄基苯胺基）乙氧羰基]-2, 6 -二甲基- 5- (5,5 -二甲 基-1，3,2 - 一曙-2-碟基）-4-(3 -硝苯基）-1，4 - 一 氨 iftn定。 艾戈第賓（Elgodipine)已於美國專利第4,952,592號、 特開平1 - 294675號等中記載，其化學名稱爲2，6-二甲基-5 -異丙氧鑛基- 4- (2,3 -亞甲—*氧苯基）-3-[2-[N -甲基- N_ (4 -鏡/苯甲基）胺基]乙氧幾基]-1，4 -二氫Bit Π定。 費洛第賓（Felodipine)已於美國專利第4,264,611號、 特開昭5 5 - 9 0 8 3號等中記載’其化學名稱爲3 -乙氧羰基-4-(2,3-二氯苯基）-2,6-二甲基-5-甲氧羰基_1，4-二氫吡 D定。 費尼第賓（Furnidipine)已於美國專利第4,656，181號 、特表昭60-500255號等中記載，其化學名稱爲2,6_二甲 基-5-甲氧羰基- 4- (2 -硝苯基）-3-(2 -四氫呋喃甲氧羰基）_ 1，4 -二氫吡啶。 類米第賓（Lem idi pine)已於特開昭59-152373號等中記 載’其化學名稱爲2 -胺甲醯氧甲基_4-(2，3 -二氯苯基）-3-異丙氧^基-5-甲氧碳基-6-甲基-1，4 -二氫啦π定。 美尼弟負（Manidipine)已於美國專利第4,892,875號、 特開昭58-201765號等中記載，其化學名稱爲2, f二甲基 -3-[2-(4 -二苯甲基-1-哌阱基）乙氧羰基]甲氧羰基·扣 -15- 1246921 五、發明說明（μ) (3 -硝苯基）-1 , 4 -二氫吡啶。 尼卡第賓（Nicardipine)已於美國專利第3,985,758號 、特開昭4 9 - 1 0 8 0 8 2號等中記載，其化學名稱爲2，6 -二甲 基-3- [2-(N -苄基-N-甲胺基）乙氧羰基]-5 -甲氧羰基ΙΟ - 硝苯基 ） -1 ， 4 - 二氧 Pit D 定。 尼費第賓（NifecHpme)已於美國專利第3,48 5,847號等 中記載，其化學名稱爲2,6 -二甲基-3，5 -二甲氧羰基- 4-(2 -硝苯基）-1，4 -二氯卩比D定。 尼法第賓（NHvadipme)已於美國專利第4,3 3 8,3 22號 、特開昭52 - 5 77 7號等中記載，其化學名稱爲2-氰基-5-異丙氧羰基-3-甲氧羰基-6-甲基- 4- (3 -硝苯基）-1，4 -二氫 吡啶。 尼全第賓（Nitrendipine)已於美國專利第4,1 54,839號 、特開昭5 2 - 5 9 1 6 1號等中記載，其化學名稱爲2，6-二甲 基-3-異丁氧鑛基-5-甲氧鑛基- 4- (3 -硝苯基）-1,4 -二氫吡 啶。 尼索第賓（Nisodipme)已於美國專利第3,799,934號、 特公昭5 5 - 27054號等中記載，其化學名稱爲3-乙氧羰基_ 2，6 -二甲基-5 -甲氧羰基-4 - ( 3 -硝苯基卜1，4 -二氫吡啶。 布蘭尼第賓（Pramdipme)已於美國第5,034,3 95號、 特開昭60- 1 2086 1號等中記載，其化學名稱爲2 ,6-二甲基 -5 -甲氧羰基- 4- (3 -硝苯基）-3-(3 -苯基-2-丙-1-烯氧羰基 )-1，4 -二氫 P比 U定。 -16- Ϊ246921 五、發明說明（15) 鈣遮斷劑（I )有基於不完整碳數之光學異構體或基於雙 鍵或環構造之幾何異構體存在之情形，但本發明之鈣遮斷 劑（I )包含其各種異構體及其混合物。 鈣遮斷劑（I)之藥理上可容許鹽爲酸附加鹽，如氟化氫 酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽之鹵化氫酸鹽； 硝酸鹽；過鹽酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；碳酸鹽；甲磺酸鹽 、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、五氟乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、 丁磺酸鹽、戊磺酸鹽、己磺酸鹽之可以氟原子取代之碳數 1至6個烷基磺酸鹽；苯并磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之碳數 6至10個之芳基磺酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、酪酸鹽、苯甲 酸鹽、延胡索酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽 、酒石酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽之碳酸鹽；或麩氨酸鹽、 天冬醯氨酸鹽之胺基酸鹽等之酸附加鹽，較佳爲鹽酸鹽、 硫酸鹽或碳酸鹽，特佳爲鹽酸鹽。 又鈣遮斷劑（I )或其鹽可爲水合物形式，本發明之鈣遮 斷劑亦包含其水合物。 本發明之醫藥組成物中鈣遮斷劑（I )之含量，通常爲0 . 5 至60重量％，較佳爲1至30重量％。 本發明中使用之醫藥組成物之水溶液或分散液中至少爲 pH8之藥理上容許之鹼性溶劑爲一般製藥學中容許之金屬 無機鹽，自水溶性幾乎未溶解或本質上不溶於水之範圍爲 佳，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化 物；氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇之鹼土金屬氫氧化物 -17- 1246921 五、發明說明（16 ) ;氫氧化鋁；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽； 碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇之鹼土金屬碳酸鹽；碳酸氫鋰、 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽；磷酸二鈉、磷酸 二鉀之磷酸二鹼金屬鹽；磷酸二鎂、磷酸二鈣、磷酸二鋇 之磷酸二鹼土金屬鹽；磷酸三鈉、磷酸三鉀之磷酸三鹼金 屬鹽；氧化鎂、氧化錦之驗土金屬氧化物；氧化銘；砂酸 鈉、砂酸鉀之鹼金屬砂酸鹽；砂酸鎂、砍酸錦之鹼土金屬 矽酸鹽；矽酸-氧化鋁之複合矽酸-鋁化合物；矽酸鋁酸鎂 、偏矽酸鋁酸鎂之複合鋁-鎂化合物；或可爲其混合物。 較佳爲驗金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、驗金屬碳酸氫鹽 、鹼土金屬氧化物、鹼金屬矽酸鹽、鹼土金屬矽酸鹽、複 合鋁-鎂化合物；或其混合物。更佳爲碳酸鈉、碳酸鎂、 碳酸鈣、碳酸氫鈉、氧化鎂、氧化鈣、矽酸鎂、矽酸鈣、 矽酸鋁酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂或其混合物。最佳爲碳酸鈉、 碳酸氫鈉、矽酸鈣、矽酸鋁酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂或其混合 物（特別爲，碳酸鈉與偏矽酸鋁酸鎂之混合物或碳酸氫鈉 與偏矽酸鋁酸鎂之混合物，碳酸鈉或碳酸氫鈉與偏矽酸鋁 酸鎂之比例宜爲1/20至1/2)。 藥理上容許之鹼性媒體的量若於醫藥組成物之水溶液或 分散液中至少pH8的量，無特別限制宜爲通常1至70重 量％，較佳爲5至5 0重量％。 本發明之醫藥組成物之水溶液或分散液之pH値較佳爲8 至1 2，更佳爲9至1 1。此pH値係採取醫藥組成物之單位 -18- 1246921 五、發明說明（Ί 7 ) 投予量（例如錠劑之形式爲1錠，膠囊之形式爲1膠囊）的 1 〇倍，添加日本藥局方所規定之精製水1 〇〇毫升溶解或分 散’離心分離後濾過上淸液所得溶液之pH値以pH計測定 而決定之。 又本發明成分之藥理上容許之鹼性媒體由醫藥組成物吸 水時或於醫藥組成物中添加少量水時，於醫藥組成物之粒 子周圍可生成至少8之「微- pH」。 本發明之醫藥組成物宜含有適當之製藥學上容許之添加 物，此添加物例如爲，賦形劑（如乳糖、白糖、葡萄糖、 甘露糖醇、山梨糖醇之糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉 、α化澱粉、糊精、羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉之澱粉衍 生物；予以膠化澱粉；結晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基 纖維素、低取代度之羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部架橋之羧甲基纖維 素、內部架橋之羧甲基纖維素鈉之纖維素衍生物；阿拉伯 膠；葡聚糖；聚澱粉；輕質無水矽酸、矽酸水合物、合成 矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂之矽酸衍生物；磷酸二鈣之磷酸鹽 衍生物；氯化鈉之氯化鹽衍生物；碳酸鈣之碳酸鹽衍生物 ;硫酸鈣之硫酸鹽衍生物；或其混合物。較佳爲糖衍生物 、纖維素衍生物或其混合物，更佳爲甘露糖醇、結晶纖維 素或其混合物）、結合劑（如上述賦形劑例示之化合物；角 蛋白；聚乙烯吡咯酮；聚乙烯二醇；或其混合物，較佳爲 纖維素衍生物或其混合物，更佳爲羥丙基纖維素）、崩壞 -19- 1246921 五、發明說明（18) 齊!J (如上述賦形劑例示之化合物；架橋聚乙烯吡咯酮；或 其混合物，較佳爲纖維素衍生物或其混合物，更佳爲低取 代度之羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或其混合物） 、潤滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂之硬脂酸金屬 鹽；苯甲酸鈉之苯甲酸金屬鹽；蜂鱲、鯨蠟之蠟類；硼酸 ;二醇；延胡索酸鹽、己二酸之碳酸類；硫酸鈉之硫酸金 屬鹽；亮氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂之月桂基硫 酸金屬鹽；上述賦形劑例示之矽酸鹽衍生物；上述賦形劑 例示之澱粉衍生物；氫化植物油；棕櫚蠟；蔗糖脂肪酸酯 ;或其混合物。較佳爲硬脂酸金屬鹽、矽酸鹽衍生物或其 混合物，更佳爲硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、無水矽酸或其混合 物）、安定劑（如苯甲酸；苯甲酸鈉之苯甲酸金屬鹽；甲基 對羥基甲苯酸、丙基對羥基甲苯酸之對羥基甲苯酸酯類； 氯化丁醇、苯甲基乙醇、苯乙基乙醇之醇類；氯化苯亞甲 基毒芹鹼；酚、甲酚之酚類；乙基汞硫代水楊酸鈉 (t h i m e r 〇 s a 1 );無水醋酸；山梨酸；或其混合物。較佳爲 苯甲酸金屬鹽、對氧苯甲酸酯類或其混合物，更佳爲苯甲 酸鈉、甲基對羥基甲苯酸、丙基對羥基甲苯酸或其混合物） 、流動化劑（如上述賦形劑例示之矽酸鹽衍生物；滑石； 或其混合物。較佳爲輕質無水矽酸、滑石或其混合物）、 界面活性劑（如聚山梨酸酯80之聚山梨酸酯類；聚氧伸乙 基硬化篦麻油60之聚氧伸乙基硬化篦麻油類；山梨聚糖 脂肪酸酯類；蔗糖脂肪酸酯類；聚氧伸乙基聚氧伸丙基乙 -20- 1246921 五、發明說明（19) 二醇類；聚氧伸乙基脂肪酸醚類；硬脂酸聚氧類；或其混 合物。較佳爲聚山梨酸酯8 0、聚氧伸乙基硬化篦麻油6〇 或其混合物）、著色劑、抗氧化劑、矯味矯臭劑（如通常使 用之甜味料、酸味料、香料等）或稀釋劑。所使用之添加 劑種類及量，依錠劑、膠囊或其他投藥形式而異，但選擇 製劑領域中周知之技術。例如爲錠劑時，全醫藥組成物中 ，結合劑之含量通常爲1至1 0重量％ (較佳爲3至5重量％) 、崩壞劑之含量通常爲1至40重量％(較佳爲5至3〇重量 % )、潤滑劑之含量通常爲〇 . 1至1 0重量％ (較佳爲〇 . 5至3 重量％)、流動化劑之含量爲1至10重量％(較佳爲2至5 重量％)。 本發明有效成分之鈣遮斷劑（I )係已公知或以公知之方 法容易製造（如美國專利第4，5 7 2，9 0 9號、美國專利第 4,446, 325號、美國專利第4,772,596號、特開昭63-25 3082號、美國專利第 4,220,649號、美國專利第 4,50 1,748號、美國專利第4,672,068號、美國專利第 4,885,284號、美國專利第4,952,592號、美國專利第 4,264,6 1 1 號、特表昭 60 - 50025 5 號、特開昭 59 - 1 5 2 3 73 號、美國專利第4,892,875號、美國專利第3, 985, 7 58號 、美國專利第3,485,847號、美國專利第4,3 38,3 22號、 美國專利第4，1 5 4，8 3 9號、美國專利第3，7 9 9 , 9 3 4號、特 開昭60 - 1 2086 1號等）。 本發明之醫藥組成物係依使用鈣遮斷劑（I )或其鹽、鹼 性媒體及製藥學上容許添加物之周知方法（如用水混練方 -21 - 1246921 五、發明說明（2〇 ) 法、濕式粒狀化方法等）而輕易製造。例如應鹼性媒體之 必要而添加界面活性劑，更者’添加鈣遮斷劑（丨）或其鹽 '賦形劑、結合劑、崩壞劑及視需要添加其他種類鹼性媒 體等’以商速攪拌造粒機混合，所得混合物中加入結合劑 水溶液而練合，用流動層乾燥器乾燥所得之練合物，乾燥 之造粒物以破壞造粒機強制通過篩子，添加潤滑劑以V型 '?比合機混合’打红所得之混合物，或裝入膠囊，各可製成 錠劑或膠囊。又由上述之高速攬拌造粒機混合，添加結合 劑水溶液而練合所得之練合物，使用押出造粒機作成顆粒 化後，以柵式乾燥機乾燥，所乾燥之顆粒以破碎造粒機強 制通過篩子，可製成顆粒劑。以下列出之實施例更詳細說 明本發明，但本發明不限於此。 實施發明之最佳型態 (實施例1) 錠劑1 以下表1所示之處方與各用量作成標記錠劑。於高速攪 拌造粒機中攪拌’同時於輕質偏砂酸銘酸鎂（F L 2級）中加 入聚山梨酸酯80，再加入阿作尼第賓（Azeinidipine)、結 晶纖維素、D -甘露糖醇、低取代度之羥丙基纖維素及碳酸 氫鈉，由高速攪拌造粒機混合。此混合物中添加羥丙基纖 維素水溶液而練合，所得練合物於入風溫度9 (TC至排風溫 度5 5 °C之流動層乾燥器中乾燥。乾燥之造粒物強制通過 1 · Omm舖子之破碎造粒機’再加入硬脂酸鎂於v型混合機 中混合1 〇分鐘。所得之混合物使用8 . 0mm杵而成形。又 -22- 1246921 五、發明說明（21) 實施例1至實施例5及參考例1中使用8mg阿作尼第賽 (Azelnidipine) 〇 ) 成分 ----- 量（重量％) 阿作尼第賓（Azelnidlpine) 5 結晶纖維素 5 D -甘露糖醇 8 低取代度羥丙基纖維素 15 輕質偏矽酸鋁酸鎂 45 碳酸氫鈉 3 羥丙基纖維素 3 聚山梨酸酯80 15 硬酯酸鎂 1 合計 100 將此製劑以瑪瑙硏缽混合，通過20孔篩子，採用所得 之粉末lOOOmg(分爲5錠），加入依日本藥局方規定之純水 5 0ml，振盪20分鐘，以3000 r pm離心分離10分鐘，將上 淸液置於0.45 V m濾器中’所得溶液之pH値以pH計測定 。所得溶液pH値爲9 · 5。 此製劑於光保護及耐水性之環境中2 5 °C、3 6個月後’ 有98%未發生變化° (實施例2) 錠劑2 — 以下表2處方所示成分與其用量作成標記錠劑。將輕質 -23- 1246921 五、發明說明（22) 偏矽酸鋁酸鎂（FL2級）與輕質無水矽酸於高速攪拌造粒機 中混合，加入聚山梨酸酯 80，再加入阿作尼第賓 (Azelmdipme)、結晶纖維素、D-甘露糖醇、低取代度羥 丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣（carmelosecalcium)及碳酸 氫鈉，以高速攪拌造粒機混合。於該混合物中加入羥丙基 纖維素水溶液而練合，所得練合物於入風溫度90°C至排風 溫度551之流動層乾燥器中乾燥。所乾燥之造粒物強制通 過1 . 0mm篩子之破碎造粒機，再加入硬酯酸鎂於V型混合 機混合1 0分鐘。所得混合物使用直徑8 . 〇mm之杵而成型。 (表2) 成分 量（重量％) 阿作尼第賓（Azelnidipine) 5 結晶纖維素 5 D -甘露糖醇 15 低取代度羥丙基纖維素 15 羧甲基纖維素鈣 6 輕質偏矽酸鋁酸鎂 25 輕質無水矽酸 6 碳酸氫鈉 5 羥丙基纖維素 5 聚山梨酸酯80 12 硬酯酸鎂 1 ------------- 合計 100 此製劑之pH値同實施例1 之方法測定。所得溶液pH値 爲 1 0 . 0。 -24- 1246921 五、發明說明（23 ) 此製劑於光保護及耐水性之環境中2 5 °C下3 6個月後， 有99%未發生變化。 (實施例3 ) 膠囊劑1 使用表2所示之處方成分與其用量，以實施例2相同之 方法調製混合物，塡充於3號膠囊中，作成標記製劑。 此製劑之pH値同實施例1之方法測定。所得溶液PH値 爲 10 · 0。 此製劑於光保護及耐水性之環境中25 °C下36個月後， 有98%未發生變化。 (實施例4 ) 錠劑3 表2處方中除以碳酸鈉代替碳酸氫鈉外，同實施例2方 法作成標記製劑。 此製劑之pH値同實施例1之方法測定。所得溶液PH値 爲 1 1 · 0。 此製劑於光保護及耐水性之環境中25 °C下36個月後， 有95%未發生變化。 (實施例5) 錠劑4 使用下表3所示之處方成分與其用量作成標記製劑。於 高速攪拌造粒機中攪拌，同時於矽酸鈣中加入聚山梨酸酷 80，再加入阿作尼第賓（八261111(11?丨11〇、0-甘露糖醇及低 取代度之羥丙基纖維素，由高速攪拌造粒機混合。此混合 物中添加羥丙基纖維素水溶液而練合，所得練合物於入風 溫度90°C至排風溫度55°C之流動層乾燥器中乾燥。乾燥之 -25- 1246921 五、發明說明（24) 造粒物強制通過1 · Omm篩子之破碎造粒機，再加入硬脂酸 鎂於V型混合機中混合1 〇分鐘。所得之混合物使用8 . 0mm 杵而成形。 (表3 ) 成分 量（重纛％) 阿作尼第賓（Azelnidipine) 5 D -甘露糖醇 34 低取代度羥丙基纖維素 20 矽酸鈣 20 羥丙基纖維素 5 聚山梨酸酯80 15 硬酯酸鎂 1 合計 100 此製劑之pH値同實施例1之方法測定。所得溶液PH値 爲 9 · 3。 此製劑於光保護及耐水性之環境中25 t下36個月後， 有97%未發生變化。 (比較例1 ) 錠劑A 以下表4處方所示成分與其用量作成標記錠劑。加入阿 作尼第賓（A z e 1 η 1 d i p i n e )、D -甘露糖醇及低取代度經丙基 纖維素後，以高速攪拌造粒機混合同時加入聚山梨酸醋8 〇 。方 < 該混合物中加入經丙基纖維素水溶液而練合，所得練 口物於入風溫度9 0 C至排風溫度5 5 C之流動層乾燥器中乾 -26- 1246921 五、發明說明（25) 燥。所乾燥之造粒物強制通過1 . Omni篩子之破碎造粒機 再加入硬醋酸錶於V型混合機混合1 〇分鐘。所得混合物 使用直徑8 . 〇1·之杵而成型。 (表4 ) 成分 量（重量％) 阿作尼第賓（Azelnidipine) 5 D -甘露糖醇 57 低取代度羥丙基纖維素 20 羥丙基纖維素 5 聚山梨酸酯80 12 硬酯酸鎂 1 合計 100 此製劑之pH値伺實施例1 之方法測定。所得溶液PH値 爲 7 · 4 〇 此製劑於光保護及耐水性之環境中25。(：下36個月後’ 有70%未發生變化。 產業上利用可能性 本發明之醫藥組成物具有優良保存安定性’顯斧：@ β M 吸收及以簡便之濕式粒狀化方法製造之物’在做爲醫藥品 製劑方面，爲極有用之醫藥組成物。 -27-

Claims (1)

1246921 m f ϊ1 々φ‘::' __：_：_--WT /.•，科阶·;<— · · |>; .、，- .·,六、申請專利範圍 第90 1 085 57號「含鈣遮斷劑之安定化醫藥組成物」專利案 (93年3月1日修正） 六申請專利範圍： 1 . 一種含鈣遮斷劑之保存安定化醫藥組成物，其含有阿作 尼第賓（Azelnidipine)或其藥理上容許鹽，以及提供醫 藥組成物之水溶液或分散液爲pH8-12之藥理上容許之 鹼性媒體。 2 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中鹼性媒體爲 鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、氫氧化鋁、鹼金 屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、磷酸二 鹼金屬鹽、磷酸二鹼土金屬鹽、磷酸三鹼金屬鹽、鹼土 金屬氧化物、氧化鋁、鹼金屬矽酸鹽、鹼土金屬矽酸鹽 、複合矽酸-鋁化合物、複合鋁-鎂化合物或其混合物。 3 .如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中鹼性媒體爲 鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼 土金屬氧化物、驗金屬砂酸鹽、驗土金屬砂酸鹽、複合 鋁-鎂化合物或其混合物。 4 .如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中鹼性媒體爲 碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氧化鎂、氧化鈣 、矽酸鎂、矽酸鈣、矽酸鋁酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂或其混 合物。 5 ·如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中鹼性媒體爲 碳酸鈉、碳酸氫鈉、矽酸鈣、矽酸鋁酸鎂、偏矽酸鋁酸 一 1 一 1246921 六、申請專利範圍 鎂或其混合物。 6 ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中鹼性媒體爲 碳酸鈉與偏矽酸鋁酸鎂之混合物，或碳酸氫鈉與偏矽酸 鋁酸鎂之混合物。 7 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中醫藥組成物 之水溶液或分散液之pH値爲8至1 2。 8 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中醫藥組成物 之水溶液或分散液之P Η値爲9至1 1。
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