CZ20023353A3 - Farmaceutické prostředky obsahující blokátor vápníku - Google Patents
Farmaceutické prostředky obsahující blokátor vápníku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023353A3 CZ20023353A3 CZ20023353A CZ20023353A CZ20023353A3 CZ 20023353 A3 CZ20023353 A3 CZ 20023353A3 CZ 20023353 A CZ20023353 A CZ 20023353A CZ 20023353 A CZ20023353 A CZ 20023353A CZ 20023353 A3 CZ20023353 A3 CZ 20023353A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- ethyl
- pharmaceutical composition
- methyl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 carbamoyloxy group Chemical group 0.000 claims description 186
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 22
- ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N Azelnidipine Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(N)=C(C(=O)OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229950004646 azelnidipine Drugs 0.000 claims description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 14
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 claims description 9
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims description 7
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- XTFPDGZNWTZCMF-DHZHZOJOSA-N 3-o-methyl 5-o-[(e)-3-phenylprop-2-enyl] 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XTFPDGZNWTZCMF-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 6
- WTOVRSWDBLIFHU-UHFFFAOYSA-N Lemildipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(COC(N)=O)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl WTOVRSWDBLIFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229950004891 pranidipine Drugs 0.000 claims description 6
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 5
- KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N Cinalong Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960003020 cilnidipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229950001530 lemildipine Drugs 0.000 claims description 5
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims description 5
- ZGRIPYHIFXGCHR-UHFFFAOYSA-N 3-o-[2-[(4-fluorophenyl)methyl-methylamino]ethyl] 5-o-propan-2-yl 4-(1,3-benzodioxol-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=2OCOC=2C=1C1C(C(=O)OC(C)C)=C(C)NC(C)=C1C(=O)OCCN(C)CC1=CC=C(F)C=C1 ZGRIPYHIFXGCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N Aranidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052910 alkali metal silicate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 4
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 4
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052915 alkaline earth metal silicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950007556 aranidipine Drugs 0.000 claims description 3
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 3
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 claims description 3
- 229950010020 elgodipine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- MECRKILGNPUEFQ-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminoethyl)hydroxylamine Chemical compound NCCON MECRKILGNPUEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 claims 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 18
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 18
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 18
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 16
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100515516 Arabidopsis thaliana XI-H gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000499489 Castor canadensis Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 235000011779 Menyanthes trifoliata Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- GKNWQHIXXANPTN-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,2-pentafluoroethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)F GKNWQHIXXANPTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJEBULYHNRNJTE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid O3-(2-methoxyethyl) ester O5-(3-phenylprop-2-enyl) ester Chemical group COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC=CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVUNNUOJDGCBK-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-(oxolan-2-ylmethyl) 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC2OCCC2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GGVUNNUOJDGCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-UHFFFAOYSA-N 5-o-(1-benzylpiperidin-3-yl) 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GANNOFFDYMSBSZ-UHFFFAOYSA-N [AlH3].[Mg] Chemical class [AlH3].[Mg] GANNOFFDYMSBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H barium(2+);diphosphate Chemical compound [Ba+2].[Ba+2].[Ba+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-M butane-1-sulfonate Chemical compound CCCCS([O-])(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MRSJBSHLMOBYSH-UHFFFAOYSA-N m-Nisoldipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MRSJBSHLMOBYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-UHFFFAOYSA-N mepirodipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N nitrendipine Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- RJQRCOMHVBLQIH-UHFFFAOYSA-N pentane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCS(O)(=O)=O RJQRCOMHVBLQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XTFPDGZNWTZCMF-UHFFFAOYSA-N pranidipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC=CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XTFPDGZNWTZCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRDGMZURKJHKPO-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecyl sulfate;sulfuric acid Chemical class [Na+].OS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O XRDGMZURKJHKPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Předkládaný vynález popisuje stabilizované farmaceutické přípravky obsahující blokátory vápníku.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Blokátory vápníku jsou dobře známými antihypertenzními činidly, které se vyskytují v mnoha přípravcích a jsou komerčně dostupné (například US 3 485 847, US 3 985 758, US 4 572 909 apod.). Stabilita těchto přípravků, a to zejména při skladování, však není vždy postačující. Je tedy zřejmé, že je žádán farmaceutický přípravek s vynikající stabilitou, a to zejména stabilitou při skladování.
Vynálezci již po dlouhý čas vydávají mnoho úsilí při studiu farmaceutických přípravků obsahujících blokátory vápníku a zjistili, že přidáním farmakologicky přijatelné alkalické látky k blokátorů vápníku se získá farmaceutický přípravek s vynikající stabilitou, a to zejména stabilitou při skladování.
Předkládaný vynález popisuje stabilizované farmaceutické přípravky obsahující blokátor vápníku.
PODSTATA VYNÁLEZU
Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující blokátor vápníku s následujícím vzorcem nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, spolu s farmakologicky přijatelnou alkalickou látkou, která je přidána do vodného roztoku nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku obsahujícího blokátor vápníku v množství takovém, aby jeho hodnota jeho pH byla nejméně 8:
·· ·· • « * ♦ · • · · • ·
[kde R1 představuje C1-C4 alkylovou skupinu, která je volitelně substituována karbamoyloxylovou skupinou nebo 2aminoethoxylovou, aminovou nebo kyanidovou skupinou,
R2 představuje C1-C4 alkylovou skupinu, která je volitelně substituována acetylem, N-methyl-N-(fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem)aminovou skupinou, N-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)-N-(fenylmethyl volitelně substituovaný fluoremjaminovou skupinou, 2-tetrahydrofurylovou skupinou nebo 4[fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem nebo di-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)methyl]-l-piperazinylovou skupinou, C3-C4 alkenylovou skupinu volitelně substituovanou fenylovou skupinou, ve které je řečená fenylová skupina volitelně substituována fluorem nebo čtyř až šestičlennou cyklickou aminovou skupinou, jejíž dusíkový atom je substituován fenylmethylovou skupinou, která je volitelně substituována fluorem nebo di-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)methylovou skupinou,
R3 představuje fenylovou skupinu, která je volitelně substituována 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitroskupinu a 1,2-methylendioxylovou skupinu,
R4 představuje C1-C4 alkoxykarbonylovou skupinu, která je volitelně substituována methoxylovou skupinou, l,3,2-fosfoman-2-ylová skupina nebo 5,5-dimethyl-l,3,2-fosfoman-2-yl-ová skupina,
R5 představuje C1-C4 alkylovou skupinu].
Ve vzorci (I):
C1-C4 alkylový zbytek C1-C4 alkylové skupiny volitelně substituované karbamoyloxylovou skupinou nebo 2aminoethoxylovou skupinou v definici R1, C1-C4 alkylový zbytek Ci·· · · · · * ·♦· · · · · · · • · · * · · · ··· ·· ··· ···· ·· ····
C4 alkylové skupiny volitelně substituované acetylovou skupinou, Nmethyl-N-(fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem)aminovou skupinou, N-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)-N-(fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem)aminovou skupinou, 2tetrahydrofurylovou skupinou nebo 4-[fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem nebo di-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)methyl]-l-piperazinylovou skupinou v definici R2, C1-C4 alkylový zbytek C1-C4 alkoxy karbony lově skupiny volitelně substituované methoxylovou skupinou v definici R4 a C1-C4 alkylový zbytek v definici R5 jsou jednotlivě například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl nebo t-butyl. R1 a R5 jsou každý lépe methylová nebo ethylová skupina, ještě lépe methylová skupina. R2 je lépe methylová, ethylová, isopropylová nebo isobutylová skupina. R4 je lépe methylová, ethylová nebo isopropylová skupina.
C3-C4 alkenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, ve které je řečená fenylová skupina volitelně substituována fluorem v definici R2 může být například 3-fenyl-2-propenylová skupina, 3-(4fluorfenyl)-2-propenylová skupina, 4-fenyl-3-butenylová skupina nebo 2-methyl-3-fenyl-2-propenylová skupina a lépe 3-fenyl-2propenylová skupina.
Čtyř až šestičlenné cyklické aminové skupiny, jejichž dusíkový atom je substituován fenylmethylovou skupinou, která je volitelně substituována fluorem nebo di-(fenyl volitelně substituovaný fluoremjmethylovou skupinou v definici R mohou být například 1benzyl-3-azetidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-(di-4-fluorfenylmethyl)-3-azetidinylová skupina, 1-benzyl3-pyrrolidinylová skupina, 1 -(4-fluorfenylmethyl)-3-pyrrolidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-pyrrolidinylová skupina, l-benzyl-3piperidinylová skupina, l-(4-fluorfenylmethyl)-3-piperidinylová skupina nebo l-difenylmethyl-3-piperidinylová skupina, lépe 1benzyl-3-azetidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3-pyrrolidinylová skupina neb l-benzyl-3-
« ♦ piperidinylová skupina a ještě lépe l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina.
Atom halogenu v definici R3 může být například atom fluóru, atom chlóru, atom brómu nebo atom jódu, lépe atom fluóru nebo atom chlóru a ještě lépe atom chlóru.
R1 je nejlépe methylová skupina, karbamoyloxymethylová skupina, 2-aminoethoxymethylová skupina, ethylová skupina, 2karbamoyloxyethylová skupina, 2-(2-aminoethoxy)ethylová skupina, aminová skupina nebo kyanidová skupina. Ještě lépe je R1 methylová skupina, karbamoyloxymethylová skupina, 2-aminoethoxymethylová skupina, aminová skupina nebo kyanidová skupina. A ještě lépe je R1 methylová skupina nebo aminová skupina. Úplně nejlépe je R1 aminová skupina.
R2 je nejlépe methylová skupina, acetylmethylová skupina, 2tetrahydrofurylmethylová skupina, ethylová skupina, 2-acetylethylová skupina, 2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-[N-methylN-(4-fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(N-fenyl-Nbenzylamino)ethylová skupina, benzy lamino] ethylová skupina, fluorfenylmethyl)amino]ethylová piperazinyl)ethylová piperazinyljethylová piperazinyljethylová
2- [N-(4-fluorfenyl)-N 2-[N-(4-fluorfenyl)-N-(4skupina, 2-(4-benzyl-lskupina, 2- [4-(4-fluorfenylmethyl)-1 skupina, 2-(4-difeny lmethyl-1 skupina, 2-[4-(di-4-fluorfenylmethyl)-1 piperazinyljethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, 3-(4-fluorfenyl)-2propenylová skupina, 4-fenyl-3-butenylová skupina, 2-methyl-3fenyl-2-propenylová skupina, 1-benzy 1-3-azetidinylová skupina, 1difenylmethyl-3 -azetidinylová skupina, 1 -(di-4-fluorfenylmethyl)-3 azetidinylová skupina, 1-benzy 1-3-pyrrolidinylová skupina, l-(4fluorfenylmethyl)-3-pyrrolidinylová skupina, l-difenylmethyl-3pyrrolidinylová skupina, l-benzyl-3-piperidinylová skupina, l-(45
• ·» ·· ·· •« · · « · « • · · · • · · · • · · · · ···· fluorfenylmethyl)-3-piperidinylová skupina nebo l-difenylmethyl-3piperidinylová skupina. Ještě lépe je R2 methylová skupina, acetylmethylová skupina, 2-tetrahydrofurylmethylová skupina, ethylová skupina, 2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2[N-methyl-N-(4-fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(Nfenyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-(4-difenylmethyl-lpiperazinyl)ethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-(di-4fluorfenylmethyl)-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3pyrrolidinylová skupina nebo l-benzyl-3-piperidinylová skupina. A ještě lépe je R methylová skupina, ethylová skupina, 2-(4difenylmethyl-l-piperazinyl)ethylová skupina, isobutylová skupina, 3fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, 1difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3-pyrrolidinylová skupina nebo l-benzyl-3-piperidinylová skupina. Úplně nejlépe je R 1 -difenylmethy 1-3 -azetidiny lová skupina.
R3 je nejlépe 2-chlorofenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina nebo 2,3methylendioxyfenylová skupina. Ještě lépe je R3 3-nitrofenylová skupina.
R4 je nejlépe methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina nebo 5,5-dimethyl-l,3,2-fosfoman-2yl-ová skupina. Ještě lépe je R4 methoxykarbonylová skupina nebo isopropoxykarbonylová skupina a úplně nejlépe je R4 isopropoxykarbonylová skupina.
Preferované blokátory vápníku se vzorcem (I) jsou:
(1) sloučenina, kde R1 je methylová skupina, karbamoyloxymethylová skupina, 2-aminoethoxymethylová skupina, aminová skupina nebo kyanidová skupina;
• « (2) sloučenina, kde R1 je a methylová skupina nebo aminová skupina;
(3) sloučenina, kde R1 je aminová skupina;
(4) sloučenina, kde R je methylová skupina, acetylmethylová skupina, 2-tetrahydrofurylmethylová skupina, ethylová skupina, 2acetylethylová skupina, 2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-[N-methyl-N-(4-fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(N-fenyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-[N-(4fluorfenyl)-N-benzylamino]ethylová skupina, 2-[N-(4-fluorfenyl)-N(4-fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(4-benzyl-lpiperazinyl)ethylová skupina, 2-[4-(4-fluorfenylmethyl)-lpiperazinyljethylová skupina, 2-(4-difenylmethyl-lpiperazinyl)ethylová skupina, 2-[4-(di-4-fluorfenylmethyl)-lpiperazinyl] ethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, 3-(4-fluorfenyl)-2propenylová skupina, 4-fenyl-3-butenylová skupina, 2-methyl-3fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, 1difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-(di-4-fluorfenylmethyl)-3azetidinylová skupina, a l-benzyl-3-pyrrolidinylová skupina, l-(4fluorfenylmethyl)-3-pyrrolidinylová skupina, l-difenylmethyl-3pyrrolidinylová skupina, l-benzyl-3-piperidinylová skupina, l-(4fluorfenylmethyl)-3-piperidinylová skupina nebo l-difenylmethyl-3piperidinylová skupina;
(5) sloučenina, kde R2 je methylová skupina, acetylmethylová skupina, 2-tetrahydroťurylmethylová skupina, ethylová skupina, 2-(Nmethyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-[N-methyl-N-(4fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(N-fenyl-Nbenzylamino)ethylová skupina, 2-(4-difenylmethyl-lpiperazinyl)ethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-(di-4fluorfenylmethyl)-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3pyrrolidinylová skupina nebo l-benzyl-3-piperidinylová;
(6) sloučenina, kde R2 je methylová skupina, ethylová skupina, 2-(4difenylmethyl-l-piperazinyl)ethylová skupina, isobutylová skupina, 3-
·<· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • ··· · · ···· fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, 1difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3-pyrrolidinylová skupina nebo l-benzyl-3-piperidinylová skupina;
(7) sloučenina, kde R je l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina;
□ (8) sloučenina, kde R je 2-chlorfenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina nebo 2,3methylendioxyfenylová skupina;
o (9) sloučenina, kde R je 3-nitrofenylová skupina;
(10) sloučenina, kde R4 je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina nebo 5,5-dimethyl-l,3,2phosphorinan-2-ylová skupina;
(11) sloučenina, kde R4 je methoxykarbonylová skupina nebo isopropoxykarbonylová skupina;
(12) sloučenina, kde R4 je isopropoxykarbonylová skupina;
(13) sloučenina, kde R5 je methylová skupina nebo ethylová skupina; a (14) sloučenina kde R5 je methylová skupina.
Typické blokátory vápníku se vzorcem (I) zahrnují amlodipin, aranidipin, azelnidipin, bamidipin, benidipin, cilnidipin, efonidipin, elgodipin, felodipin, falnidipin, lemildipin, manidipin, nicardipin, nifedipin, nilvadipin, nisoldipin, nitrendipin nebo pranidipin; přednostně amlodipin, azelnidipin, bamidipin, benidipin, cilnidipin, felodipin, lemildipin, manidipin, nicardipin, nifedipin, nilvadipin, nisoldipin, nitrendipin nebo pranidipin; nejlépe však amlodipin, azelnidipin, bamidipin, benidipin, manidipin, nicardipin, nisoldipin, nitrendipin nebo pranidipin; a ještě lépe azelnidipin, bamidipin, benidipin, manidipin nebo nicardipin; a úplně nej vhodnější je azelnidipin. Tyto blokátory vápníku se vzorcem (I) jsou popsány v patentu US 4 572 909, US 4 446 325, US 4 772 596, US 4 220 649, US 4 501 748, US 4 672 068, US 4 885 284, US 4 952 592, US 4 264 611, v Japonské patentové publikaci (kohyo) No. Sho 60-500255, Japonské patentové publikaci No. Sho 59-152373, v patentu US 4 892
» ·· ♦ · ·* • · · · · · · • · · · « • · · · · ♦ • · · ·
875, US 3 985 758, US 3 485 847, US 4 338 322, US 4 154 839, US 3 799 934, Japonské patentové publikaci No. Sho 60-120861 apod.
Chemická struktura těchto vápníkových blokátorú se vzorcem (I) je vyobrazena níže.
Η H
Benidipin Cilnidipin
Efonidipini
Elgodipin·
XI | |
kxj- | XI |
H3CO2C^^\ | ^-CO2C2H; |
HgC^N^ | kCH3 |
Η
Felodipin
XI | ||
H3CO2Cx | v | xi ch3 xo2ch Γ CH3 |
h3c | LJ | xh2ocnh2 |
Lemildipin
Nicardipin
Pranidipin « 4· 4 ♦· ·· ·· • · · « · · * · » ·· • ·4 · · · · ♦ • · · · · · · · · 4 · · · · ··· ··· ·· 4·· ···· ·· ····
Amlodipin je 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-3ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin a byl popsán v patentu US 4 572 909, v Japonské patentové publikaci No. Sho 58-167569 apod.
Aranidipin je 3-(2-oxopropoxykarbonyl)-2,6-dimethyl-5methoxykarbonyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 446 325 apod.
Azelnidipin je 2-amino-3-(l-difenylmethyl-3azetidinyloxykarbonyl)-5 -isopropoxykarbonyl-6-methyl-4-(3 nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 772 596, v Japonské patentové publikaci No. Sho 63-253082 apod.
Bamidipin je 3-(l-benzyl-3-pyrrolidinyloxykarbonyl)-2,6dimethyl-5 -methoxykarbonyl-4-(3 -nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin, který byl popsán patentu US 4 220 649, v Japonské patentové publikaci No. Sho 55-301 apod.
Benidipin je 3-(l-benzyl-3-piperidinyloxykarbonyl)-2,6-dimethyl5-methoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin je popsán ve specifikacích v patentu US 4 501 748, v Japonské patentové publikaci No. Sho 59-70667 apod.
Cilnidipin je 2,6-dimethyl-5-(2-methoxyethoxykarbonyl)-4-(3nitrofenyl)-3-(3 -fenyl-2-propenyloxykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 672 068, v Japonské patentové publikaci No. Sho 60-233058 apod.
Efonidipin je 3-[2-(N-benzyl-N-fenylamino)ethoxykarbonyl]-2,6dimethyl-5-(5,5-dimethyl-l,3,2-dioxa-2-fosforyl)-4-(3-nitrofenyl)-l,4dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 885 284, v Japonské patentové publikaci No. Sho 60-69089 apod.
··
Elgodipin je 2,6-dimethyl-5-isopropoxykarbonyl-4-(2,3methylenedioxyfenyl)-3 - [2- [N-methyl-N-(4fluorfenylmethyl)amino] ethoxykarbonyl] -1,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 952 592, v Japonské patentové publikaci No. Hei 1-294675 apod.
Felodipin je 3-ethoxykarbonyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl5-methoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 264 611, v Japonské patentové publikaci No. Sho 55-9083 apod.
Falnidipin je 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4-(2-nitrofenyl)-3(2-tetrahydroíurylmethoxykarbonyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 656 181, v Japonské patentové publikaci (kohyo) No. Sho 60-500255 apod.
Lemildipin je 2-karbamoyloxymethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-3isopropoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4dihydropyridin, který byl popsán v Japonské patentové publikaci No. Sho 59-152373 apod.
Manidipin je 2,6-dimethyl-3-[2-(4-difenylmethyl-lpiperazinyl)ethoxykarbonyl] -5-methoxykarbonyl-4-(3 -nitrofenyl)-1,4dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 892 875, v Japonské patentové publikaci No. Sho 58-201765 apod.
Nicardipin je 2,6-dimethyl-3-[2-(N-benzyl-Nmethylamino)ethoxykarbonyl] -5 -methoxykarbonyl-4-(3 -nitrofenyl)1,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 3 985 758, v Japonské patentové publikaci No. Sho 49-108082 apod.
Nifedipin je 2,6-dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-4-(2-nitrofenyl)1,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 3 485 847 apod.
·· t « ·« ·> 99 ·
9 99 9 9
Nilvadipin je 2-kyano-5-isopropoxykarbonyl-3-methoxykarbonyl6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 338 322, v Japonské patentové publikaci No. Sho 525777 apod.
Nisoldipin je 2,6-dimethyl-3-isobutoxykarbonyl-5methoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 154 839, v Japonské patentové publikaci No. Sho 52-59161 apod.
Nitrendipin je 3-ethoxykarbonyl-2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 3 799 934, v Japonské patentové publikaci (po prozkoumání) No. Sho 55-27054 apod.
Pranidipin je 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-3(3-fenyl-2-propen-l-yloxykarbonyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 5 034 395, v Japonské patentové publikaci No. Sho 60-120861 apod.
Jestliže mají blokátory vápníku se vzorcem (I) asymetrický uhlík (nebo uhlíky) nebo dvojnou vazbu či vazby (nebo asymetrický uhlík i dvojnou vazbu zároveň), mohou existovat jako opticky aktivní izomery, geometrické izomery nebo izomery s aromatickou strukturou (nebo jako oba tyto typy izomerů zároveň). Předkládaný vynález zahrnuje jednotlivé optické, geometrické a aromatické izomery a jejich směsi.
Farmakologicky přijatelné soli vápníkových blokátorů se vzorcem (I) jsou soli vzniklé přidáním kyseliny, například soli vzniklé přidáním kyselin různých halogenů, jako je kyselina fluorovodíková, chlorovodíková, bromovodíková a jodovodíková; nitrát; perchlorát; sulfát; fosfát; uhličitan; alkylsulfonáty s laž 6 uhlíky volitelně substituované atomem či atomy fluoru jako jsou methansulfonáty, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, pentafluorethansulfonát, • ·· · «· ·· ** ··»· t· » · I** « ·· · » · · · • « · » · «·«· · • · · · ® · · · ··· ·· »«· ···· ·· ···· propansulfonát, butansulfonát, pentansulfonát a hexansulfonát; arylsulfonáty having s 6 až 10 uhlíky jako je benzensulfonát a ptoluensulfonát; soli karboxylových kyselin jako je acetát, propionát, butyrát, benzoát, fumarát, malát, sukcinát, citrát, tartrát, oxalát a malonát; nebo soli aminokyselin jako je glutamát a aspartát. Preferovanými solemi jsou hydrochloridy.
Blokátory vápníku se vzorcem (I) nebo jejich soli se mohou vyskytovat vhydratované formě a tento vynález zahrnuje takovéto hydráty.
Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu obsahují 0,5 až 60 váhových dílů vápníkového blokátoru se vzorcem (I) z celkového počtu 100 váhových dílů celého přípravku, přičemž preferováno je 1 až 30 váhových dílů.
Farmakologicky přijatelné alkalické látky užívané v tomto vynálezu, se kterými může být pH vodného roztoku nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku upraveno nejméně na hodnotu 8 jsou farmaceuticky přijatelné alkalické látky, odborníkům známé a zahrnují alkalické látky, které jsou ve vodě rozpustné, slabě rozpustné nebo v podstatě nerozpustné. Příklady takovýchto látek jsou hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný; hydroxid kovů alkalických zemin jako je hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, hydroxid bamatý, hydroxid hlinitý; uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; uhličitan kovů alkalických zemin jako je uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, uhličitan bamatý; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; uhličitany kovů alkalických zemin jako je uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, uhličitan bamatý; fosforečnany alkalických kovů jako je fosforečnan disodný a fosforečnan didraselný; fosforečnany kovů alkalických zemin jako je fosforečnan hořečnatý, fosforečnan vápenatý a fosforečnan bamatý; fosforečnany alkalických kovů jako je fosforečnan trisodný a • ·« · •· · » ·* • ·· · « · · · · • · * · • W Λ ·· 99 9
99 99
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 99 9999 fosforečnan tridraselný; oxidy alkalických kovů jako je oxid hořečnatý a oxid vápenatý; oxid hlinitý; křemičitany alkalických kovů jako je křemičitan sodný a křemičitan hořečnatý; křemičitany kovů alkalických zemin jako je křemičitan hořečnatý a křemičitan vápenatý; komplexní sloučeniny kyseliny křemičité a hliníku jako je kyselina hlinitokřemičitá; komplexní sloučeniny hliníku a hořčíku jako je hlinitokřemičitan hořečnatý a hlinitometakřemičitan hořečnatý; nebo jejich směsi. Preferované alkalické látky jsou uhličitany allkalických kovů, uhličitany kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany alkalických kovů, oxidy kovů alkalických zemin, křemičitany alkalických kovů, komplexní sloučeniny hliníku a hořčíku nebo jejich směsi. Více preferované alkalické látky jsou uhličitan sodný, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan sodný, oxid hořečnatý, oxid vápenatý, křemičitan hořečnatý, křemičitan vápenatý, hlinitokřemičitan hořečnatý a hlinitometakřemičitan hořečnatý; nebo jejich směsi. Nejvíce preferovanými alkalickými látkami jsou uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, křemičitan vápenatý, hlinitokřemičitan hořečnatý a hlinitometakřemičitan hořečnatý; nebo jejich směsi (zvláště směsi uhličitanu sodného a hlinitometakřemičitanu hořečnatého nebo hydrogenuhličitanu sodného a hlinitokřemičitanu hořečnatého (v poměru od 1:20 do 1:2)).
Množství alkalické látky není přesně vymezeno za předpokladu, že vodný roztok nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku mohou být pomocí řečené alkalické upraveny látky tak, aby jejich pH mělo hodnotu nejméně 8. Preferované množství alkalické látky se pohybuje mezi 1 a 70 váhovými díly ze 100 celkových váhových dílů řečeného přípravku, nejlépe však mezi 5 a 50 váhovými díly.
Preferované pH vodného roztoku nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku se pohybuje mezi hodnotami 8 a 12, předsnostně mezi 9 a 11. pH vodného roztoku nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku je určeno měřením pomocí pH metru, a to konkrétně u roztoku získaného 1) rozpuštěním nebo disperzí desetinásobku množství jednotkové dávky (například jedné tablety • ·
·« ·· nebo kapsle) řečeného farmaceutického přípravku ve 100 ml destilované vody, jak je popsáno v Japonském Lékopisu, 2) centrifugací této směsi, a 3) filtrací supematantu.
Když řečený farmaceutický přípravek absorbuje vodu nebo je k řečenému farmaceutickému přípravku malé množství vody přidáno, pak může být pH (mikro pH) v okolí částic řečeného farmaceutického přípravku pomocí farmakologicky přijatelné alkalické látky, která je jednou z součástí tohoto vynálezu, upraveno nejméně na hodnotu 8.
Farmaceutický přípravek tohoto vynálezu může obsahovat přiměřené množství farmaceuticky přijatelných přísad. Příklady takovýchto přísad jsou excipienty (například cukry jako je laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a sorbitol; škroby jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob, dextrin, karboxymethyl škrob a sodná sůl karboxymethyl škrobu; želatinovaný škrob; deriváty celulózy jako jsou krystalická celulóza, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, zesíťovaná karboxymethylcelulóza a zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy; klovatina; dextran; pullulan; deriváty křemíku jako jsou anhydrid kyseliny křemičité, hydrát kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý a hlinitometakřemičitan hořečnatý; deriváty fosforu jako je fosforečnan vápenatý; soli chloru jako je chlorid sodný; uhličitany jako je uhličitan vápenatý; sírany jako je síran vápenatý; nebo jejich směsi; nejlépe deriváty cukrů, celulózy nebo jejich směsi, ještě lépe mannitol, krystalická celulóza nebo jejich směsi), pojidla (například sloučeniny uvedené výše jako excipienty, želatina, polyvinylpyrrolidon, makrogol nebo jejich směsi; nejlépe deriváty celulózy nebo jejich směsi; ještě lépe hydroxypropylmethylcelulóza), desintegrační činidla (například sloučeniny uvedené výše jako excipienty; zesíťovaný polyvinylpyrrolidon; nebo jejich směsi; nejlépe deriváty celulózy nebo jejich směsi; ještě lépe hydroxypropylmethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy nebo jejich směsi), lubrikační činidla • · •z- ® Φ w » - 16 · · · Ϊ.
(například kyselina stearová; stearany kovů jako jsou stearan vápenatý a stearan horečnatý; benzoáty kovů jako je benzoát sodný; vosky jako je včelí vosk a spermacet; kyselina boritá; glykol; karboxylové kyseliny jako je kyselina fumarová a kyselina adipová; sírany kovů jako je síran sodný; leucin; laurylsulfáty kovů jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý; křemičitany uvedené výše jako excipienty; deriváty celulózy uvedené výše jako excipienty; hydrogenováný rostlinný olej; karnaubský vosk; estery sacharózy a mastných kyselin; nebo jejich směsi; nejlépe stearany kovů, křemičitany nebo jejich směsi a ještě lépe stearan vápenatý, stearan hořečnatý, anhydrid kyseliny křemičité nebo jejich směsi), stabilizační látky (například kyselina benzoová, benzoáty kovů jako je benzoát sodný; paraoxybenzoáty jako je methylparaben a propylparaben; alkoholy jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethyl alkohol; benzalkoniumchlorid; deriváty fenolu jako je fenol nebo kresol; thimerosal; anhydrid octový; sorbic acid nebo jejich směsi; nejlépey benzoáty kovů, paraoxybenzoáty nebo jejich směsi; ještě lépe benzoát sodný, methylparaben, propylparaben nebo jejich směsi), fluidizační činidla (například křemičitany uvedené výše jako excipienty; mastek; nebo jejich směsi; nejlépe anhydrid kyseliny křemičité, mastek nebo jejich směsi), povrchově aktivní činidla (například polysorbáty jako je polysorbát 80; polyoxyethylen hydrogenovaný bobří oleje jako je polyoxyethylen hydrogenovaný bobří olej 60; estery sorbitanu a mastných kyselin; estery sacharózy a mastných kyselin; polyoxyethylenpolyoxypropylenglykoly; polyoxyethylenétery mastných kyselin; polyoxylstearáty; nebo jejich směsi; nejlépe polysorbát 80, polyoxyethylen hydrogenovaný bobří olej 60 nebo jejich směsi), barvící činidla, antioxidační činidla, upravující látky (například sladidla, okyselovadla a ochucovadla, která se běžně užívají) nebo rozpouštědla.
Přísady využité v tomto vynálezu a množství řečených přísad se bude lišit podle tablet, kapslí a dalších dávkovačích forem a může být určena pomocí odborníkům známým metod. Tablety mohou obvykle obsahovat pojidlo či pojidla v množství 1 až 10 váhových dílů • · • ·
(nejlépe 3 až 5 dílů), desintegrační činidlo či činidla v množství 1 až 40 váhových dílů (nejlépe 5 až 30 dílů), lubrikační činidlo či činidla v množství od 0,1 do 10 váhových dílů (nejlépe 0,5 až 3 díly) a fluidizační činidlo či činidla v množství od 1 do 10 váhových dílů (nejlépe 2 až 5 dílů) z celkového počtu 100 váhových dílů řečeného farmaceutického přípravku.
Blokátory vápníku se vzorcem (I), jenž jsou účinnými složkami tohoto vynálezu jsou známé sloučeniny nebo mohou být jednoduše připraveny odborníkům dobře známými postupy (například patent US 4 572 909, US 4 446 325, US 4 772 596, Japonská patentová publikace No. Sho 63-253082, US 4 220 649, US 4 501 748, US 4 672 068, US 4 885 284, US 4 952 592, US 4 264 611, Japonská patentová publikace (kohyo) No. Sho 60-500255, Japonská patentová publikace No. Sho 59-152373, US 4 892 875, US 3 985 758, US 3 485 847, US 4 338 322, US 4 154 839, US 3 799 934, Japonská patentová publikace No. Sho 60-120861 apod.).
Farmaceutické přípravky předkládaného vynálezu mohou být jednoduše připraveny za použití vápníkových blokátorů se vzorcem (I) jejich solí, alkalických látek a farmaceuticky přijatelných přísad známým způsobem (např. pomocí postupů jako je míchání a hnětení s vodou a granulace za vlhka atd.). Přípravky ve formě tablet, kapslí a granulí mohou být například připraveny následujícím způsobem. K alkalickým látkám umístěným v „high shear“ granulátoru je podle potřeby přidán surfaktant nebo surfaktanty a poté blokátor vápníku se vzorcem (I) nebo jeho sůl. Plnidla, pojidla a desintegrční činidla jsou přidávána následovně za stálého míchání. V některých případech je potřebné přidat i jiné druhy alkalických látek. Následně je ke směsi v „high shear“ granulátoru přidán vodný roztok pojidla nebo pojidel za vzniku vlhké hmoty. Při přípravě tablet a kapslí je získaná vlhká hmota vysušena ve fluidním vzduchovém loži a získaná suchá hmota je nařezána v řezacím mlýnu a proseta. Požadované tablety nebo kapsle mohou být připraveny smísením prosetých granulí a lubrikantu či lubrikantů v míchacím přístroji ve tvaru V a následným • · • ·
tabletováním nebo respektive plněním výsledné směsi do kapslí. Při přípravě granulí je výše získaná vlhká hmota vytlačována za použití extruzního granulátoru za účelem přípravy vlhkých granulí, které jsou následně usušeny pomocí průvanového vzduchového sušiče. Požadované granule mohou být získány nařezáním v řezacím mlýnu a pasáží skrz síto.
Předkládaný vynález je detailněji popsán v příkladech provedení vynálezu, ale není jimi však omezen.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
PŘÍKLAD 1
Tablety 1
Požadované tablety byly připraveny za použití složek jejichž množství je vyznačeno v tabulce 1.
K hlinitokřemičitanu hořečnatému (Čistota FL2) umístěnému v „high shear“ granulátoru byl za míchání přidán polysorbát 80 a poté postupně azelnidipin, krystalická celulóza, D-mannitol, částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza a hydrogenuhličitan sodný. Následně byl přidán vodný roztok hydroxypropylcelulózy za vzniku vlhké hmoty, která byla vysušena ve fluidním vzduchovém loži, do kterého byl kontinuálně přiváděn vzduch o teplotě 90 °C tak dlouho, dokud vzduch odčerpávaný z lože nedosáhl teploty 55 °C. Získaná suchá hmota byla nařezána v řezacím mlýnu a proseta skrz síto s otvory velkými 1,0 mm.
Požadované tablety byly připraveny míšením prosetých granulí a stearanu hořečnatého po 10 min za použití míchacího přístroje ve tvaru V a stlačením směsi pomocí tabletovacího přístroje s raznicí o průměru 8,0 mm.
V každém z příkladů 1 až 5 a referenčním příkladu 1 bylo použito 8 mg azelnidipinu.
Tabulka 1
Složka
Množství • · « * • « · * · « · · ·
(váhová procenta) | |
Azelnidipin | 5 |
Krystalická celulóza | 5 |
D-mannitol | 8 |
Částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza | 15 |
Lehký hlinitokřemičitan hořečnatý | 45 |
Uhličitan sodný | 3 |
Hydroxypropylcelulóza | 3 |
Polysorbát 80 | 15 |
Stearan hořečnatý | 1 |
Celkem | 100 |
Vhodné množství této směsi bylo rozdrceno v achátovém hmoždíři a protlačeno skrz síto s 20ti oky. Následně bylo 1 000 mg získaného prášku (množství odpovídající pěti tabletám) umístěno do centrifugy a po přidání 50 ml čisté vody (podle definice Japonského Lékopisu) byla výsledná směs 20 min protřepávána v třepačce. Po protřepání byla výsledná suspenze centrifugo vána při 3000 rpm po 10 min a získaný supematant přefiltrován skrz filtr s póry o velikosti 0,45 μηι, načež byla stanovena hodnota pH filtrátu pomocí pH metru. Získaná hodnota pH roztoku byla 9,5.
Při skladování tohoto přípravku při teplotě 25 °C a zabránění přístupu světla a vody bylo v přípravku ještě po 36 měsících detekováno 98 % účinné složky v nezměněném stavu.
PŘÍKLAD 2
Tablety 2
Požadované tablety byly připraveny za použití složek jejichž množství je vyznačeno v tabulce 2.
Ke směsi lehkého hlinitokřemičitanu hořečnatému (Čistota FL2) a lehkého anhydridu kyseliny křemičité umístěném v „high shear“ granulátoru byl za míchání přidán polysorbát 80 a poté postupně azelnidipin, krystalická celulóza, D-mannitol, částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy a hydrogenuhličitan sodný. Následně byl přidán vodný roztok hydroxypropylcelulózy za vzniku vlhké hmoty, která byla vysušena ve fluidním vzduchovém loži, do kterého byl kontinuálně přiváděn vzduch o teplotě 90 °C tak dlouho, dokud vzduch odčerpávaný z lože nedosáhl teploty 55 °C. Získaná suchá hmota byla nařezána v řezacím mlýnu a proseta skrz síto s otvory velkými 1,0 mm.
Požadované tablety byly připraveny míšením prosetých granulí a stearanu hořečnatého po 10 min za použití míchacího přístroje ve tvaru V a stlačením směsi pomocí tabletovacího přístroje s raznicí o průměru 8,0 mm.
Tabulka 2
Složka | Množství (váhová procenta) |
Azelnidipin | 5 |
Krystalická celulóza | 5 |
D-mannitol | 15 |
Částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza | 15 |
Vápenatá sůl karboxymethylcelulózy | 6 |
Lehký hlinitokřemičitan hořečnatý | 6 |
Lehký anhydrid kyseliny křemičité | 25 |
Hydrogenuhličitan sodný | 5 |
Hydroxypropylcelulóza | 5 |
Polysorbát 80 | 12 |
Stearan hořečnatý | 1 |
Celkem | 100 |
Hodnota pH tohoto přípravku byla stanovena způsobem obdobným tomu, jenž byl uveden v příkladu 1. Hodnota pH výsledného roztoku byla 10,0.
Při skladování tohoto přípravku při teplotě 25 °C a zabránění přístupu světla a vody bylo v přípravku ještě po 36 měsících detekováno 99 % účinné složky v nezměněném stavu.
PŘÍKLAD 3
Kapsle 1
Požadované kapsle byly získány přípravou směsi složek, jejichž jednotlivá množství jsou uvedena v tabulce 2, a to způsobem obdobným tomu, který byl zmíněn v příkladu 2, s následnou aplikací definovaného množství výsledné směsi do každé kapsle č. 3.
Hodnota pH tohoto přípravku byla stanovena způsobem obdobným tomu, jenž byl uveden v příkladu 1. Hodnota pH výsledného roztoku byla 10,0.
Při skladování tohoto přípravku při teplotě 25 °C a zabránění přístupu světla a vody bylo v přípravku ještě po 36 měsících detekováno 98 % účinné složky v nezměněném stavu.
PŘÍKLAD 4
Tablety 3
Požadované tablety byly připraveny za použití uhličitanu sodného namísto hydrogenuhličitanu sodného uvedeného v tabulce 2, a to způsobem obdobným tomu, jenž byl popsán v příkladu 2.
Hodnota pH tohoto přípravku byla stanovena způsobem obdobným tomu, jenž byl uveden v příkladu 1. Hodnota pH výsledného roztoku byla 11,0.
Při skladování tohoto přípravku při teplotě 25 °C a zabránění přístupu světla a vody bylo v přípravku ještě po 36 měsících detekováno 95 % účinné složky v nezměněném stavu.
PŘÍKLAD 5
Tablety 4
Požadované tablety byly připraveny za použití složek jejichž množství jsou uvedena v tabulce 3.
Ke křemičitanu vápenatému umístěnému v „high shear“ granulátoru byl za míchání přidán polysorbát 80 a poté postupně azelnidipin, Dmannitol, částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza. Následně byl přidán vodný roztok hydroxypropylcelulózy za vzniku vlhké hmoty, která byla vysušena ve fluidním vzduchovém loži, do kterého byl kontinuálně přiváděn vzduch o teplotě 90 °C tak dlouho, dokud vzduch odčerpávaný z lože nedosáhl teploty 55 °C. Získaná suchá hmota byla nařezána v řezacím mlýnu a proseta skrz síto s otvory velkými 1,0 mm. Požadované tablety byly připraveny míšením prosetých granulí a stearanu hořečnatého po 10 min za použití míchacího přístroje ve tvaru V a stlačením směsi pomocí tabletovacího přístroje s raznicí o průměru 8,0 mm.
·· » ·* ·· ·· φ « · · · · · · ♦ ·· · · · ♦
Tabulka 3
Složka | Množství (váhová procenta) |
Azelnidipin | 5 |
D-mannitol | 34 |
částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza | 20 |
Křemičitan vápenatý | 20 |
Hydroxypropylcelulóza | 5 |
Aolysorbát 80 | 15 |
Stearan hořečnatý | 1 |
Celkem | 100 |
pH tohoto přípravku byla stanovena způsobem obdobným tomu, jenž byl uveden v příkladu 1. Hodnota pH výsledného roztoku byla 9,3.
Při skladování tohoto přípravku při teplotě 25 °C a zabránění přístupu světla a vody bylo v přípravku ještě po 36 měsících detekováno 97 % účinné složky v nezměněném stavu.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 1
Tablety A
Požadované tablety byly připraveny za použití složek jejichž množství jsou uvedena v tabulce 4.
Azelnidipin, D-mannitol a částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza byly smíseny v „high shear“ granulátoru, načež byl dále přidán polysorbát 80. Následně byl přidán vodný roztok hydroxypropylcelulózy za vzniku vlhké hmoty, která byla vysušena ve fluidním vzduchovém loži, do kterého byl kontinuálně přiváděn vzduch o teplotě 90 °C tak dlouho, dokud vzduch odčerpávaný z lože nedosáhl teploty 55 °C. Získaná suchá hmota byla nařezána v řezacím mlýnu a proseta skrz síto s otvory velkými 1,0 mm. Požadované tablety byly připraveny míšením prosetých granulí a stearanu hořečnatého po 10 min za použití míchacího přístroje ve tvaru V a stlačením směsi pomocí tabletovacího přístroje s raznicí o průměru 8,0 mm.
Složka | Množství (váhová procenta) |
Azelnidipin | 5 |
D-mannitol | 57 |
Částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza | 20 |
Hydroxypropylcelulóza | 5 |
Polysorbát 80 | 15 |
Stearan hořečnatý | 1 |
Celkem | 100 |
Hodnota pH tohoto přípravku byla stanovena způsobem obdobným tomu, jenž byl uveden v příkladu 1. Hodnota pH výsledného roztoku byla 7,4.
Při skladování tohoto přípravku při teplotě 25 °C a zabránění přístupu světla a vody bylo v přípravku ještě po 36 měsících detekováno 70 % účinné složky v nezměněném stavu.
Možnost průmyslového použití
Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu vykazují vynikající skladovací stabilitu, rychlou absorbci v trávícím traktu a mohou být jednoduše připraveny metodou granulace za vlhka. Tyto farmaceutické přípravky jsou proto tedy vhodné pro léčebné použití.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek obsahující blokátory vápníku s následujícím vzorcem nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou alkalickou látku, která je přidána v takovém množství, aby vodný roztok nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku obsahujícího blokátor vápníku měl hodnotu pH nejméně 8:R3 [kde R1 představuje C1-C4 alkylovou skupinu, která je volitelně substituována karbamoyloxylovou skupinou nebo 2aminoethoxylovou, aminovou nebo kyanidovou skupinou,R2 představuje C1-C4 alkylovou skupinu, která je volitelně substituována acetylem, N-methyl-N-(fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem)aminovou skupinou, N-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)-N-(fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem)aminovou skupinou, 2-tetrahydroíurylovou skupinou nebo 4[fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem nebo di-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)methyl]-l-piperazinylovou skupinou, C3-C4 alkenylovou skupinu volitelně substituovanou fenylovou skupinou, ve které je řečená fenylová skupina volitelně substituována fluorem nebo čtyř až šestičlennou cyklickou aminovou skupinou, jejíž dusíkový atom je substituován fenylmethylovou skupinou, která je volitelně substituována fluorem nebo di-(fenyl volitelně substituovaný fluoremjmethylovou skupinou,R3 představuje fenylovou skupinu, která je volitelně substituována 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitroskupinu a 1,2-methylendioxylovou skupinu,99 ·· ·♦ • « · * · • · · ♦ • · · · · • · · · ···· ·♦ ····R4 představuje C1-C4 alkoxykarbonylovou skupinu, která je volitelně substituována methoxylovou skupinou, l,3,2-fosfoman-2-yl-ová skupina nebo 5,5-dimethyl-l,3,2-fosfoman-2-yl-ová skupina,R5 představuje C1-C4 alkylovou skupinu].
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde R1 představuje methylovou skupinu, karbamoyloxymethylovou skupinu, 2aminoethoxymethylovou skupinu, aminovou skupinu nebo kyanidovou skupinu.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde R1 představuje methylovou skupinu nebo aminovou skupinu.
- 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde R1 představuje aminovou skupinu.
- 5. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 4, kde R2 je methylová skupina, acetylmethylová skupina, 2-tetrahydrofurylmethylová skupina, ethylová skupina, 2-acetylethylová skupina, 2-(N-methyl-Nbenzylamino)ethylová skupina, 2-[N-methyl-N-(4fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(N-fenyl-Nbenzylamino)ethylová skupina, 2-[N-(4-fluorfenyl)-Nbenzylamino] ethylová skupina, 2-[N-(4-fluorfenyl)-N-(4fluorfenylmethyl)amino] ethylová skupina, 2-(4-benzyl-lpiperazinyljethylová piperazinyl]ethylová piperazinyl)ethylová skupina, 2-[4-(4-fluorfenylmethyl)-1 skupina, 2-(4-difenylmethyl-lskupina, 2-[4-(di-4-fluorfenylmethyl)-1 piperazinyl] ethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, 3-(4-fluorfenyl)-2propenylová skupina, 4-fenyl-3-butenylová skupina, 2-methyl-3fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, 1difenylmethyl-3 -azetidinylová skupina, 1 -(di-4-fluorfenylmethyl)-3 azetidinylová skupina, l-benzyl-3-pyrrolidinylová skupina, l-(4fluorfenylmethyl)-3-pyrrolidinylová skupina, l-difenylmethyl-3pyrrolidinylová skupina, l-benzyl-3-piperidinylová skupina, l-(426 ·« * ·♦ ·· ·· • · ·♦ · · · · · ♦· · · · · · • « · · ····· • · · · · · · ·· ··· ···· ·♦ ···· fluorfenylmethyl)-3-piperidinylová skupina nebo l-difenylmethyl-3piperidinylová skupina.
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 4, kde R2 je methylová skupina, acetylmethylová skupina, 2-tetrahydrofurylmethylová skupina, ethylová skupina, 2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-[N-methyl-N-(4-fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(N-fenyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-(4-difenylmethyl-lpiperazinyljethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-(di-4fluorfenylmethyl)-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3pyrrolidinylová skupina nebo l-benzyl-3-piperidinylová skupina.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 4, kde R je methylová skupina, ethylová skupina, 2-(4-difenylmethyl-l-piperazinyl)ethylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, 1benzyl-3-azetidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3-pyrrolidinylová skupina nebo l-benzyl-3piperidinylová skupina.A
- 8. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 4, kde R je 1difenylmethyl-3 -azetidinylová skupina.o
- 9. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 8, kde R je 2chlorfenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina nebo 2,3-methylendioxyfenylová skupina.
- 10. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 8, kde R3 je 3nitrofenylová skupina.
- 11. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10, kde R4 je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, 227 • · f · · ······· ·♦ · · · · methoxyethoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina nebo 5,5-dimethyl-l,3,2-fosfoman-2-yl-ová skupina.
- 12. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10, kde R4 je methoxykarbonylová skupina nebo isopropoxykarbonylová skupina.
- 13. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10, kde R4 je isopropoxykarbonylová skupina.
- 14. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 13, kde R5 je methylová skupina nebo ethylová skupina.
- 15. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 13, kde R5 je methylová skupina.
- 16. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde blokátor vápníku se vzorcem (I) je amlodipin, aranidipin, azelnidipin, bamidipin, benidipin, cilnidipin, efonidipin, elgodipin, felodipin, falnidipin, lemildipin, manidipin, nicardipin, nifedipin, nilvadipin, nisoldipin, nitrendipin nebo pranidipin.
- 17. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde blokátor vápníku se vzorcem (I) je amlodipin, azelnidipin, barnidipin, benidipin, cilnidipin, felodipin, lemildipin, manidipin, nicardipin, nifedipin, nilvadipin, nisoldipin, nitrendipin nebo pranidipin.
- 18. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde blokátor vápníku se vzorcem (I) je amlodipin, azelnidipin, bamidipin, benidipin, manidipin, nicardipin, nisoldipin, nitrendipin nebo pranidipin.
- 19. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde blokátor vápníku se vzorcem (I) je azelnidipin, bamidipin, benidipin, manidipin nebo nicardipin.• · «• ·
»♦ 99 9 · • · 9 · 9 « • • • • · 9 • • • · * 9 9 9 • « • 99 ·· » « - 20. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde blokátor vápníku se vzorcem (I) je azelnidipin.
- 21. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 20, kde alkalická látka je hydroxid alkalických kovů, hydroxid kovů alkalických zemin, hydroxid hlinitý, uhličitan alkalických kovů, uhličitan kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitan alkalických kovů, sloučenina fosforu a alkalických, sloučenina fosforu a kovů alkalických zemin, oxid kovů alkalických zemin, oxid hlinitý, křemičitan alkalických kovů, křemičitan kovů alkalických zemin, komplexní sloučenina kyseliny křemičité a hliníku, komplexní sloučenina hliníku a hořčíku nebo jejich směs.
- 22. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 20, kde alkalická látka je uhličitan alkalických kovů, uhličitan kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitan alkalických kovů, oxid kovů alkalických zemin, křemičitan alkalických kovů, křemičitan kovů alkalických zemin, komplexní sloučenina hliníku a hořčíku nebo jejich směs.
- 23. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 20, kde alkalická látka je uhličitan sodný, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan sodný, oxid hořečnatý, oxid vápenatý, křemičitan hořečnatý, křemičitan vápenatý, hlinitokřemičitan hořečnatý, hlinitometakřemičitan hořečnatý nebo jejich směs.
- 24. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 20, kde alkalická látka je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, křemičitan vápenatý, hlinitokřemičitan hořečnatý, hlinitometakřemičitan hořečnatý nebo jejich směs.
- 25. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 20, kde alkalická látka je směs uhličitanu sodného a hlinitometakřemičitanu hořečnatého nebo směs hydrogenuhličitanu sodného a hlinitometakřemičitanu hořečnatého.
- 26. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 až 25, kde hodnota pH vodného roztoku nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku je mezi 8 a 12.
- 27. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 až 25, kde hodnota pH vodného roztoku nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku je mezi 9 a 11.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000108850 | 2000-04-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20023353A3 true CZ20023353A3 (cs) | 2003-04-16 |
CZ301790B6 CZ301790B6 (cs) | 2010-06-23 |
Family
ID=18621626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20023353A CZ301790B6 (cs) | 2000-04-11 | 2001-04-10 | Farmaceutický prípravek obsahující blokátor vápníku |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20030073670A1 (cs) |
EP (1) | EP1285655B1 (cs) |
JP (1) | JP2009143923A (cs) |
KR (1) | KR100756565B1 (cs) |
CN (1) | CN100450483C (cs) |
AT (1) | ATE363281T1 (cs) |
AU (2) | AU4688301A (cs) |
BR (1) | BR0109991A (cs) |
CA (1) | CA2405046C (cs) |
CZ (1) | CZ301790B6 (cs) |
DE (1) | DE60128683T2 (cs) |
ES (1) | ES2287110T3 (cs) |
HK (1) | HK1050324A1 (cs) |
HU (1) | HUP0300444A3 (cs) |
IL (2) | IL152021A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02010040A (cs) |
NO (1) | NO329943B1 (cs) |
NZ (1) | NZ521853A (cs) |
PL (1) | PL201513B1 (cs) |
RU (1) | RU2239432C2 (cs) |
TW (1) | TWI246921B (cs) |
WO (1) | WO2001076598A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200207933B (cs) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3595765B2 (ja) * | 2000-09-27 | 2004-12-02 | 信越化学工業株式会社 | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む乾式直打用基剤 |
RU2294328C2 (ru) | 2002-12-24 | 2007-02-27 | Санкио Компани, Лимитед | Оптически активные производные дигидропиридина, их применение и терапевтическое средство на их основе |
EP1604664A4 (en) * | 2003-01-31 | 2006-12-27 | Sankyo Co | MEDICAMENT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ARTERIOSCLEROSIS AND BLOOD HIGH PRESSURE |
ATE437641T1 (de) | 2003-05-15 | 2009-08-15 | Roskamp Res Llc | Verfahren zur herstellung von medikamenten zur verringerung der amyloid-abscheidung, amyloid- neurotoxizität und mikrogliosis |
CN1762354B (zh) * | 2004-10-18 | 2010-07-28 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物 |
WO2006133045A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate benidipine compositions |
CA2612384A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate azelnidipine formulations |
ES2404939T3 (es) * | 2005-06-27 | 2013-05-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Preparación farmacéutica que contiene un antagonista del receptor de la angiotensina II y un bloqueador de los canales de calcio |
TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
CN101103979B (zh) * | 2006-07-14 | 2010-12-08 | 海南盛科生命科学研究院 | 一种阿折地平药物组合物及其制备方法 |
TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
GB0709541D0 (en) * | 2007-05-17 | 2007-06-27 | Jagotec Ag | Pharmaceutical excipient |
JP2008290989A (ja) * | 2007-05-28 | 2008-12-04 | Ube Ind Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬 |
CN101883564B (zh) | 2007-10-05 | 2013-10-16 | 阿尔茨海默病学会美国公司 | 使用(-)-尼伐地平对映体减少淀粉状蛋白沉积、淀粉状蛋白神经毒性和小神经胶质增生的方法 |
WO2009055925A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Equitech Corporation | Enhanced nsaid formulations |
EP2403482B1 (en) | 2009-03-04 | 2017-12-27 | Emplicure AB | Abuse resistant formulation |
DK2427177T3 (en) | 2009-05-08 | 2018-06-18 | Emplicure Ab | Composition for prolonged drug delivery comprising geopolymer binder |
PL2613784T3 (pl) | 2010-09-07 | 2018-05-30 | Emplicure Ab | Wyrób do przezskórnego podawania leku |
JP5917034B2 (ja) * | 2011-07-15 | 2016-05-11 | ニプロ株式会社 | カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物 |
US8679547B2 (en) * | 2011-10-20 | 2014-03-25 | Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for manufacturing calcium silicate based composition |
CN102921008B (zh) * | 2012-11-16 | 2014-01-01 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种含有钙阻滞剂的药物组合物 |
CN104473888B (zh) * | 2014-11-20 | 2017-01-18 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种阿折地平的药物组合物 |
JP6462625B2 (ja) * | 2016-04-06 | 2019-01-30 | ニプロ株式会社 | カルシウムブロッカーを含有する錠剤 |
JP6426115B2 (ja) * | 2016-04-06 | 2018-11-21 | ニプロ株式会社 | カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物 |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
US4338322A (en) * | 1975-07-02 | 1982-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same |
US4154839A (en) * | 1975-11-05 | 1979-05-15 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine |
JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
WO1983003249A1 (en) * | 1982-03-17 | 1983-09-29 | Yoshitomi Pharmaceutical | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives |
EP0094159B1 (en) * | 1982-05-10 | 1990-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
JPS59225162A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
JPS59101423A (ja) * | 1982-12-02 | 1984-06-12 | Takada Seiyaku Kk | 新規なニフエジピン固形製剤 |
US4520112A (en) * | 1983-03-09 | 1985-05-28 | The Johns Hopkins University | Assay method for organic calcium antagonist drugs and a kit for such an assay |
JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
US4672068A (en) * | 1984-05-04 | 1987-06-09 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester |
US4794111A (en) * | 1984-05-23 | 1988-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyridine preparations containing β-blockers |
FI853477L (fi) * | 1984-09-14 | 1986-03-15 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av karbonylfoereningar. |
US4762950A (en) * | 1985-12-16 | 1988-08-09 | Basf Corporation | Selective oxyalkylaton of N-(2-hydroxyalkyl)-aniline |
US4885284A (en) * | 1986-01-22 | 1989-12-05 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester |
US5198226A (en) * | 1986-01-30 | 1993-03-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting nicardipine hydrochloride formulation |
US4940556A (en) * | 1986-01-30 | 1990-07-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of preparing long acting formulation |
SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
US4772596A (en) * | 1986-10-09 | 1988-09-20 | Sankyo Company Limited | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use |
JPS6396126A (ja) * | 1986-10-13 | 1988-04-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 安定化組成物 |
EP0302980B1 (fr) * | 1987-08-03 | 1991-03-13 | Laboratorios Delagrange S.A. | 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments |
SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
SU1722252A3 (ru) * | 1988-06-15 | 1992-03-23 | Сименс Аг (Фирма) | Устройство дл вихретокового контрол труб теплообменника с трубами U-образной формы |
US5484789A (en) * | 1989-10-31 | 1996-01-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Calcium channel blockers to improve preservation of organs stored for transplantation |
US5209933A (en) * | 1990-01-10 | 1993-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting calcium channel blocker composition |
GB2245559A (en) * | 1990-06-25 | 1992-01-08 | Farmos Oy | Bioceramic system for delivery of a bioactive compound. |
US5209993A (en) * | 1990-08-24 | 1993-05-11 | General Motors Corporation | Method of enveloping battery plates |
JP3110794B2 (ja) * | 1991-06-05 | 2000-11-20 | ユーシービージャパン株式会社 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 |
HU9203780D0 (en) * | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
EP0779277B1 (en) * | 1994-08-29 | 2002-07-10 | Mercian Corporation | 1,4-dihydropyridine derivative |
JPH10167966A (ja) * | 1996-12-03 | 1998-06-23 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 経口持続性製剤 |
ES2125198B1 (es) * | 1997-05-13 | 1999-11-16 | Vita Invest Sa | Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares. |
JP3491506B2 (ja) * | 1997-10-14 | 2004-01-26 | 宇部興産株式会社 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
SE9704400D0 (sv) * | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | Porous inorganic particles as carriers for drug substances |
US6753011B2 (en) * | 2000-01-14 | 2004-06-22 | Osmotica Corp | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
OA12528A (en) * | 2000-10-26 | 2006-06-02 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors. |
CA2433191A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Aspartate derivative of amlodipine as calcium channel antagonist |
IL161448A0 (en) * | 2001-10-24 | 2004-09-27 | Sepracor Inc | Method of resolving amlodipine racemate |
-
2001
- 2001-04-10 EP EP01919870A patent/EP1285655B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 WO PCT/JP2001/003087 patent/WO2001076598A1/ja active IP Right Grant
- 2001-04-10 BR BR0109991-4A patent/BR0109991A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 CZ CZ20023353A patent/CZ301790B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 MX MXPA02010040A patent/MXPA02010040A/es active IP Right Grant
- 2001-04-10 KR KR1020027013417A patent/KR100756565B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 TW TW090108557A patent/TWI246921B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 AT AT01919870T patent/ATE363281T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 CN CNB018109438A patent/CN100450483C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 DE DE60128683T patent/DE60128683T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 AU AU4688301A patent/AU4688301A/xx active Pending
- 2001-04-10 CA CA002405046A patent/CA2405046C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 HU HU0300444A patent/HUP0300444A3/hu unknown
- 2001-04-10 IL IL15202101A patent/IL152021A0/xx unknown
- 2001-04-10 AU AU2001246883A patent/AU2001246883B2/en not_active Ceased
- 2001-04-10 RU RU2002127125/15A patent/RU2239432C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 ES ES01919870T patent/ES2287110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 NZ NZ521853A patent/NZ521853A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 PL PL357572A patent/PL201513B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-30 IL IL152021A patent/IL152021A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-02 ZA ZA200207933A patent/ZA200207933B/en unknown
- 2002-10-10 NO NO20024885A patent/NO329943B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-10 US US10/268,308 patent/US20030073670A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-04-09 HK HK03102533A patent/HK1050324A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-08 US US11/704,122 patent/US20070142442A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-12-16 JP JP2008319561A patent/JP2009143923A/ja active Pending
-
2010
- 2010-02-03 US US12/658,202 patent/US20100144697A1/en not_active Abandoned
- 2010-02-03 US US12/658,201 patent/US20100144696A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20023353A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující blokátor vápníku | |
JP4977462B2 (ja) | 3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1h−ベンズイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオン酸エチルエステルまたはその塩を含む錠剤 | |
US8158146B2 (en) | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride | |
WO2008032107A1 (en) | Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine | |
US20080268049A1 (en) | Stable Solid Dosage Forms of Amlodipine and Benazepril | |
JP4327376B2 (ja) | カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物 | |
WO2012055941A1 (en) | Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine | |
JP2009508948A (ja) | アムロジピンベシレート及びベナゼプリル塩酸塩の安定した組合わせ | |
WO2004075825A2 (en) | Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation | |
JP7101464B2 (ja) | アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法、並びにアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法 | |
EP1797885B1 (en) | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride | |
EP3522888A1 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine besylate | |
JP2017008018A (ja) | 溶出改善されたオルメサルタンメドキソミル錠 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130410 |