RU2294328C2 - Оптически активные производные дигидропиридина, их применение и терапевтическое средство на их основе - Google Patents

Оптически активные производные дигидропиридина, их применение и терапевтическое средство на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2294328C2
RU2294328C2 RU2005119970/04A RU2005119970A RU2294328C2 RU 2294328 C2 RU2294328 C2 RU 2294328C2 RU 2005119970/04 A RU2005119970/04 A RU 2005119970/04A RU 2005119970 A RU2005119970 A RU 2005119970A RU 2294328 C2 RU2294328 C2 RU 2294328C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
nitrophenyl
dihydro
methyl
diphenylmethylazetidin
Prior art date
Application number
RU2005119970/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005119970A (ru
Inventor
Такаси КОБАЙАСИ (JP)
Такаси КОБАЙАСИ
Тосио САДА (JP)
Тосио Сада
Original Assignee
Санкио Компани, Лимитед
Убе Индастриз, Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани, Лимитед, Убе Индастриз, Лтд filed Critical Санкио Компани, Лимитед
Publication of RU2005119970A publication Critical patent/RU2005119970A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2294328C2 publication Critical patent/RU2294328C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложному 5-изопропиловому диэфиру (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты формулы (I)
Figure 00000001
или его фармакологически приемлемым солям. Указанные соединения обладают антагонистической активностью в отношении кальциевых каналов и антигипертензивной активностью и могут найти применение в медицине для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. 6 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к оптически активному производному дигидропиридина, его фармакологически приемлемой соли, имеющих превосходное действие понижения кровяного давления, кардиопротекторное действие, противоартериосклеротическое действие и благоприятное действие при заболевании почек, и терапевтическому средству или профилактическому средству, включающему указанные вещества, применяемому при гипертензии, заболеваниях сердца, артериосклерозе и заболеваниях почек.
Уровень техники
Поскольку 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил)сложный 5-изопропиловый диэфир (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (в дальнейшем называемый, как Соединение (I)), антагонист дигидропиридина кальция, имеет фармакологические действия, как, например, действие антагониста кальция, антигипертензивное действие, сосудорасширяющее действие, кардиопротекторное действие, противоартериосклеротическое действие, мочегонное действие, ингибирующее действие при заболевании почек и ингибирующее действие на образование перекисных липидов и также имеет низкий уровень токсичности, он известен как полезный фармацевтический препарат для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, как, например, гипертензия, стенокардия и артериосклероз (ссылка, например, на прошедшую экспертизу патентную публикацию Японии (Kokoku) № Hei 3-31715 (описание патента США № 4772596)).
С целью разработки превосходного терапевтического или профилактического лечебного средства для заболеваний сердечно-сосудистой системы изобретатели настоящего изобретения провели обширное исследование в течение многих лет по фармакологической активности различных антагонистов кальция на основе дигидропиридина. В результате было обнаружено, что 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, который представляет собой один из оптических изомеров рацемической формы, 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты имеет, в частности, превосходные фармакологические действия, как, например, действие антагониста кальция, антигипертензивное действие, сосудорасширяющее действие, кардиопротекторное действие, противоартериосклеротическое действие, мочегонное действие, ингибирующее действие на заболевание почек и ингибирующее действие на образование перекисных липидов и является полезным в качестве профилактического средства или терапевтического средства (особенно терапевтического средства), применяемого при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, как, например, гипертензия, стенокардия и артериосклероз (особенно гипертензия), что привело к настоящему изобретению.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты настоящего изобретения представляет соединение, имеющее химическое строение, указанное ниже.
Figure 00000003
В дополнение, активный ингредиент, содержащийся в профилактическом средстве или терапевтическом средстве, применяемом для заболеваний сердечно-сосудистой системы, как, например, гипертензия и стенокардия, настоящего изобретения представляет 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.
При необходимости 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты настоящего изобретения может быть преобразован в соль в соответствии с обычными способами. Например, такая соль может быть получена обработкой соединения (I) соответствующей кислотой в течение 5-30 минут в растворителе (таком, как простой эфир, сложный эфир или спирт и предпочтительно простой эфир) с последующим фильтрованием осажденных кристаллов или отгонкой растворителя при пониженном давлении. Примеры таких солей включают соли неорганических кислот, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, перхлораты, сульфаты или фосфаты, сульфонаты, например, метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты или п-толуолсульфонаты, карбоксилаты, например, фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты или малеаты, или соли аминокислот, например, глутаматы или аспартаты.
3-(1-Дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты настоящего изобретения или его фармакологически приемлемая соль могут существовать в форме их соответствующих гидратов, и каждый из них вместе с их смесями включены в настоящее изобретение.
СПОСОБ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
3-(1-Дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты настоящего изобретения может быть получен путем оптического разделения 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, которое осуществляется в соответствии со способом, описанным в прошедшей экспертизу патентной публикации Японии (Kokoku) № Hei 3-31715 (описание патента США №4772596)).
3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или его фармакологически приемлемая соль настоящего изобретения проявляет, в частности, превосходные фармакологические действия, например, действие антагониста кальция, антигипертензивное действие, сосудорасширяющее действие, кардиопротекторное действие, противоартериосклеротическое действие, мочегонное действие, ингибирующее действие при заболевании почек и ингибирующее действие на образование перекисных липидов, и является полезным в качестве профилактического средства или терапевтического средства (особенно терапевтического средства), применяемого при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, например, гипертензии, стенокардии и артериосклерозе (особенно гипертензии).
В случае, когда 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или фармакологически приемлемая соль настоящего изобретения применяются в качестве профилактического средства или терапевтического средства при перечисленных выше заболеваниях, они могут вводиться как таковые перорально в форме таблетки, капсулы, гранулы, порошка или сиропа, полученных согласно известному способу с применением соответствующих фармакологически приемлемых добавок, например, эксципиентов, лубрикантов, связующих веществ, дезинтегрантов, эмульгаторов, стабилизаторов, корригентов и разбавителей, или парентерально путем инъекции или суппозитория.
Термин "эксципиент" может включать органический эксципиент, например, производные сахара, например, лактозу, сахарозу, глюкозу, маннит или сорбит; производные крахмала, например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал или декстрин; производные целлюлозы, например, кристаллическую целлюлозу; гуммиарабик; декстран; или пуллулан; или неорганический эксципиент, как например, производные силикатов, например, легкую безводную кремниевую кислоту, синтетический алюмосиликат, силикат кальция, или метасиликат алюминат магния; фосфаты, например, вторичный кислый фосфат кальция; карбонаты, например, карбонат кальция; или сульфаты, например, сульфат кальция.
Термин "лубрикант" может включать стеариновую кислоту; стеараты металлов, как, например, стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидальный диоксид кремния; воски, как например, пчелиный воск и спермацет; борную кислоту; адипиновую кислоту; сульфаты, как, например, сульфат натрия; гликоль; фумаровую кислоту; бензоат натрия; DL-лейцин; лаурилсульфаты, как, например, лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремниевые кислоты, как, например, безводную кремниевую кислоту и гидроокись кремния; или вышеупомянутые производные крахмала.
Термин "связующее вещество" может включать гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, Макрогол или соединение, подобное вышеупомянутым эксципиентам.
Термин "дезинтегрант" может включать производные целлюлозы, как, например, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция или внутренне сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия; сшитый поливинилпирролидон; или химически модифицированный крахмал/целлюлозу, как, например, карбоксиметиловый крахмал или карбоксиметиловый крахмал натрия.
Термин "эмульгатор" может включать коллоидальные глины, как, например, бентонит или пчелиный воск; гидроксиды металлов, как, например, гидроксид магния или гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, как, например, лаурилсульфат натрия или стеарат кальция; катионные поверхностно-активные вещества, как, например, хлорид бензалкония; или неионные поверхностно-активные вещества, как, например, простой эфир полиоксиэтилена, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или сложный эфир сахарозы и жирной кислоты.
Термин "стабилизатор" может включать парагидроксибензоаты, как, например, метилпарабен или пропилпарабен; спирты, как, например, хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, как, например, фенол или крезол; тимерозал; дегидроуксусную кислоту; или сорбиновую кислоту.
Термин "корриген" может включать подсластители, как, например, сахарин натрия или аспартам; кислые средства, как, например, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту; или ароматизаторы, как, например, ментол, лимонный экстракт или апельсиновый экстракт.
Термин "разбавитель" может включать соединение, обычно применяемое в качестве разбавителя, например, лактозу, маннит, глюкозу, сахарозу, кальция сульфат, фосфат кальция, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, крахмал, поливинилпирролидон, метасиликат аллюминат магния или их смесь.
Доза 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты настоящего изобретения или его фармакологически приемлемой соли может изменяться, в зависимости от разных условий, например, симптомов, возраста и массы тела пациента. В случае перорального введения, 0,1 мг (предпочтительно 0,5 мг) как низший предел и 100 мг (предпочтительно 50 мг) как высший предел могут вводиться от одного до шести раз в день для взрослых в зависимости от симптомов. В случае парентерального введения 0,01 мг (предпочтительно 0,05 мг) в качестве низшего предела и 100 мг (предпочтительно 50 мг) в качестве верхнего предела может быть введено от одного до 6 раз в день для взрослых в зависимости от симптомов.
Далее настоящее изобретение дополнительно описывается в деталях с помощью примеров, примеров тестов и примеров получения, но настоящее изобретение не ограничивается ими.
[Пример]
(Пример 1) Получение 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты
(а) Получение 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты
Согласно прошедшей экспертизу патентной публикации Японии (Kokoku) № Hei 3-31715, метилат натрия (0,27 г) добавляли к раствору сложного изопропилового эфира 2-(3-нитробензилиден) ацетоуксусной кислоты (1,39 г) и амидиноуксусной кислоты (1-бензгидрил-3-азетидинил) сложного эфирацетата (1,62 г) в изопропиловом спирте (80 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси нерастворимое вещество удаляли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворяли в этилацетате и смесь промывали водой с последующим высушиванием над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (толуол:этилацетат=3:1) для получения бледно-желтого 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (2,17 г, 74%).
Температура плавления: 95-98°С;
ИК-спектр (KBr, λmax см-1): 3450, 3310, 1675;
Масс-спектр (CI, m/z)=583 (М++1);
1Н ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,08, 1,26 (6Н, дд, J=6 Гц), 2,35 (3Н, с), 2,63, 3,06, 3,50, 3,62 (4Н, тттт, J=8 Гц), 4,26 (1Н, с), 4,9-5,0 (3Н, м), 6,04 (1Н, уш.с), 6,11 (2Н, уш.с), 7,1-8,2 (14Н, м).
(b) Получение 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (R-форма)
3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (рацемическая форма), полученный, как указано выше, был подвергнут высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при следующих условиях для разделения 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (далее сокращенный как R-форма) и 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (S)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (далее сокращенный как S-форма). Что касается соответствующих разделенных оптических изомеров, оптическая чистота измерялась при следующих аналитических условиях.
Условия препаративной ВЭЖХ
Колонка: SUMICHIRAL ОА-2000 (15 мкм), 5,0 см ФX30 см
Подвижная фаза: гексан/1,2-дихлорэтан/этанол (68/29/3) (об/об/об)
Скорость течения: 40 мл/мин
Детектор: УФ (254 нм)
Температура колонки: 25°C
Концентрация образца: рацемическая смесь 1 г/10 мл (хлороформ:подвижная фаза (3:1) (об/об))
Количество наливаемого образца: 2 мл
Условия аналитической ВЭЖХ
Колонка: SUMICHIRAL OA-2000 (5 мкм), 4,6 мм Ф X 25 см
Подвижная фаза: гексан/1,2-дихлорэтан/этанол (20/10/1) (об/об/об))
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Детектор: УФ (254 нм)
Температура колонки: 25°C
Время удерживания при вышеуказанных аналитических условиях: 9,1 мин
Свойство: желтое твердое вещество
[α]D 20: -68,4° (c=1,00, этанол)
Масс-спектр (CI, m/z): 583 (M++1), 167.
ЯМР-спектр (CDCl3, δ): 1,07 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,25 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,35 (3H, с), 2,67-2,84 (1H, уш.), 3,13-3,27 (1H, уш.), 3,57-3,68 (1H, уш.), 3,68-3,83 (1H, уш.), 4,32-4,44 (1H, уш.), 4,86-5,12 (3H, м), 6,08-6,36 (3H, уш.), 7,12-7,55 (11H, м), 7,60 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,17 (1H, с).
ИК-спектр (KBr, λmaxсм-1): 3447, 3319, 1678.
3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (S)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (S-форма)
Время удерживания при вышеуказанных аналитических условиях: 10,8 мин
Свойство: желтое твердое вещество
[α]D 20: +68,9° (c=1,00, этанол)
ЯМР спектр (CDCl3, δ м.д.): 1,07 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,25 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,36 (3H, с), 2,63-2,77 (1H, уш.), 3,05-3,24 (1H, уш.), 3,52-3,64 (1H, уш.), 3,64-3,78 (1H, уш.), 4,29-4,41 (1H, уш.), 4,88-5,09 (3H, м), 6,04-6,29 (3H, уш.), 7,11-7,49 (11H, м), 7,61 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,16 (1H, с).
ИК-спектр (KBr, λmaxсм-1): 3446, 3320, 1678.
(Пример теста 1)
Эксперимент по связыванию рецептора с применением микросом миокарда свиньи
Микросомы миокарда свиньи применялись в качестве источника L-кальциевого канала, при этом 3H-нитрендипин применялся в качестве лиганда L-кальциевого канала. Микросомам (0,2 мг протеин/мл), 3H-нитрендипину (0,1 нМ) и испытуемому лекарственному средству (рацемическая форма, R-форма или S-форма) давали возможность взаимодействовать при комнатной температуре в течение 30 минут в буфере HEPES (50 мМ, pH 7,4), с последующим измерением 3H-нитрендипина, который связывался с микросомальной фракцией, жидкостным сцинтиляционным счетчиком. Затем число в присутствии 10 мкМ непомеченного нитрендипина (количество неспецифического связывания) вычиталось для определения количества специфического связывания. Связь между концентрацией и скоростью ингибирования специфического связывания аппроксимировалась к логистической кривой для каждого тестируемого лекарственного средства для определения IC50 (50% ингибирующей концентрации специфического связывания). Затем определялось Ki значение (константы ингибирования) для каждого тестируемого лекарственного средства из следующей формулы, применяя Kd (константу диссоциации) нитрендипина, отдельно определяемую из распределения Скэтчарда.
Ki=IC50/(1+[L]/Kd)
(в которой [L] представляет концентрацию 3H-нитрендипина). Полученные результаты (среднее двух экспериментов) показаны в таблице 1.
Таблица 1
Соединение IC50 (нМ) Ki(нМ)
Рацемическая форма 3,1 2,1
R-форма 1,3 0,88
S-форма 700 460
Было обнаружено, что ингибирующее действие R-формы на L-кальциевый канал является приблизительно в 500 раз более сильным, чем действие S-формы, и сильнее более чем в два раза, чем действие рацемической формы.
(Пример теста 2)
Эффект понижения кровяного давления у крыс с гипертензией
Канюли для измерения кровяного давления и введения лекарственного средства были введены в паховую артерию и паховую вену соответственно самцу крыс со спонтанной гипертензией в возрасте 25-29 недель с последующим внутривенным введением соединения при обезболивании и измерением кровяного давления в течение 120 минут.
Результаты, сравнивающие рацемическую форму (20 мкг/кг) и R-форму (10 мкг/кг), показаны в таблице 2, при этом результаты сравнения R-формы (3 мкг/кг, 10 мкг/кг) и S-формы (1000 мкг/кг) в различных сериях экспериментов показаны в таблице 3.
Таблица 2
Соединение Рацемическая форма R-форма
Доза 20 мкг/кг 10 мкг/кг
(Номер животных) (4) (5)
Изменение кровяного давления
(мм рт. ст.)
0 минут		 0±0 0±0
10 минут -21±2 -17±4
30 минут -35±4 -28±5
60 минут -42±6 -43±7
90 минут -45±6 -45±7
120 минут -48±7 -47±6
Среднее ± стандартная ошибка
Таблица 3
Соединение R-форма R-форма S-форма
Доза 3 мкг/кг 10 мкг/кг 1000 мкг/кг
(номер животных) (3) (3) (3)
Изменение кровяного давления
(мм рт. ст.)		      
0 минут 0±0 0±0 0±0
10 минут -3±3 -23±5 -5±1
30 минут -14±4 -36±6 -18±6
60 минут -28±3 -49±11 -29±10
90 минут -34±5 -54±8 -36±7
120 минут -34±10 -61±6 -35±4
Среднее ± стандартная ошибка
Согласно вышеприведенным результатам, было обнаружено, что действие снижения кровяного давления R-формы приблизительно в два раза сильнее, чем действие рацемической формы и приблизительно в 300 раз сильнее действия S-формы.
(Пример получения 1)
Капсула
R-форма 50,0 мг
Лактоза 128,7
Кукурузный крахмал 70,0
Стеарат магния 1,3
250 мг
Порошок вышеприведенного состава был перемешан и после того, как смесь прошла через сито 60 меш, порошком заполняли 250 мг желатиновую капсулу № 3 для изготовления препарата в капсуле.
(Пример получения 2)
Таблетка
R-форма 50,0 мг
Лактоза 124,0
Кукурузный крахмал 25,0
Стеарат магния 1,0
  200 мг
Порошок вышеприведенного состава был перемешан, и получение таблеток осуществлялось при помощи таблетировочной машины для изготовления таблетки с содержанием 200 мг на одну таблетку. При необходимости на данную таблетку может наноситься сахарная оболочка.
[Промышленная применимость]
Поскольку 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или его фармакологически приемлемая соль настоящего изобретения показывает, в частности, превосходные фармакологические действия, например, действие антагониста кальция, антигипертензивное действие, сосудорасширяющее действие, кардиопротекторное действие, противоартериосклеротическое действие, мочегонное действие, ингибирующее действие на повреждение почек и ингибирующее действие на образование перекисных липидов и также имеет низкий уровень токсичности, то соединение полезно в качестве профилактического средства или терапевтического средства (особенно терапевтического средства) при сердечно-сосудистых заболеваниях, например, гипертензии, стенокардии и артериосклерозе (особенно гипертензии).

Claims (7)

1. 3-(1-Дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или его фармакологически приемлемая соль.
2. 3-(1-Дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.
3. Профилактическое или терапевтическое средство, обладающее антагонистической активностью в отношении кальциевых каналов и антигипертензивной активностью, содержащее в качестве активного ингредиента 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или его фармакологически приемлемую соль.
4. Профилактическое или терапевтическое средство, обладающее антагонистической активностью в отношении кальциевых каналов и антигипертензивной активностью, содержащее в качестве активного ингредиента 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5'-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.
5. Применение 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или его фармакологически приемлемой соли при производстве лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении кальциевых каналов и антигипертензивной активностью, для профилактики или лечения заболевания сердечно-сосудистой системы.
6. Применение 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты при производстве лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении кальциевых каналов и антигипертензивной активностью, для профилактики или лечения заболевания сердечно-сосудистой системы.
7. Применение по п.5 или 6, где вышеуказанное заболевание сердечно-сосудистой системы выбирают из группы, состоящей из гипертензии, стенокардии, артериосклероза и заболевания почек.
RU2005119970/04A 2002-12-24 2003-12-24 Оптически активные производные дигидропиридина, их применение и терапевтическое средство на их основе RU2294328C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002371901 2002-12-24
JP2002-371901 2002-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005119970A RU2005119970A (ru) 2006-01-20
RU2294328C2 true RU2294328C2 (ru) 2007-02-27

Family

ID=32677216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005119970/04A RU2294328C2 (ru) 2002-12-24 2003-12-24 Оптически активные производные дигидропиридина, их применение и терапевтическое средство на их основе

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20050272715A1 (ru)
EP (1) EP1577309A4 (ru)
KR (1) KR101008871B1 (ru)
CN (1) CN100549005C (ru)
AU (1) AU2003296091B2 (ru)
BR (1) BR0317671A (ru)
CA (1) CA2511595C (ru)
IL (1) IL169163A (ru)
MX (1) MXPA05006885A (ru)
NO (1) NO331384B1 (ru)
NZ (1) NZ540845A (ru)
PL (1) PL375996A1 (ru)
RU (1) RU2294328C2 (ru)
TW (1) TWI341312B (ru)
WO (1) WO2004058745A1 (ru)
ZA (1) ZA200505110B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100352818C (zh) * 2005-09-23 2007-12-05 四川科伦药业股份有限公司 一种改进的制备阿折地平的方法
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
JP2008290989A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Ube Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬
CN101591329B (zh) * 2009-07-03 2013-12-25 北京华禧联合科技发展有限公司 一种制备手性阿折地平及其可接受盐的方法
CN102503833B (zh) * 2011-10-12 2013-11-27 北京汉典中西药研究开发中心 2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法
DE102013020666B4 (de) * 2013-11-29 2017-09-14 Staedtler Mars Gmbh & Co. Kg Bleimine für Schreib-, Zeichen- und/oder Malgeräte sowie Verfahren zu deren Herstellung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772596A (en) * 1986-10-09 1988-09-20 Sankyo Company Limited Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
JPH0331715A (ja) 1989-06-29 1991-02-12 Hazama Gumi Ltd 測点の変位自動計測方法及びその装置
JP3491506B2 (ja) * 1997-10-14 2004-01-26 宇部興産株式会社 ジヒドロピリジン誘導体の製造法
EP1285655B1 (en) * 2000-04-11 2007-05-30 Sankyo Company, Limited Stabilized pharmaceutical compositions containing the calcium channel blocker azelnidipine
JP2004505061A (ja) * 2000-07-27 2004-02-19 ファルマシア・コーポレーション うっ血性心不全の処置のための、エポキシ−ステロイド型アルドステロン拮抗薬とカルシウムチャンネル遮断薬の併用療法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2511595C (en) 2012-04-17
NZ540845A (en) 2008-02-29
MXPA05006885A (es) 2005-08-16
AU2003296091B2 (en) 2007-07-19
US20080287411A1 (en) 2008-11-20
CN1753885A (zh) 2006-03-29
CN100549005C (zh) 2009-10-14
EP1577309A1 (en) 2005-09-21
BR0317671A (pt) 2005-11-29
WO2004058745A1 (ja) 2004-07-15
NO331384B1 (no) 2011-12-12
EP1577309A4 (en) 2007-01-24
RU2005119970A (ru) 2006-01-20
IL169163A (en) 2012-01-31
PL375996A1 (en) 2005-12-12
AU2003296091A1 (en) 2004-07-22
TW200424192A (en) 2004-11-16
KR20050088203A (ko) 2005-09-02
TWI341312B (en) 2011-05-01
ZA200505110B (en) 2006-03-29
US7795281B2 (en) 2010-09-14
KR101008871B1 (ko) 2011-01-17
CA2511595A1 (en) 2004-07-15
IL169163A0 (en) 2007-07-04
AU2003296091A8 (en) 2004-07-22
NO20053581L (no) 2005-07-22
US20050272715A1 (en) 2005-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7423040B2 (en) Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7795281B2 (en) Optically active dihydropyridine derivative
US6518288B2 (en) Amlodipine fumarate
KR19980074060A (ko) 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
EP0299349A2 (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US7964604B2 (en) Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US20120101129A1 (en) Methylphenidate Derivatives and Uses of Them
EP0376155B1 (en) N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP1309557B1 (en) Amlodipine hemimaleate
JP4546726B2 (ja) 光学活性なジヒドロピリジン誘導体
JPS6124579A (ja) 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール
EP0826686A2 (en) Tricyclic compounds, their production and use
KR101086899B1 (ko) 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU2001100435A4 (en) Amlodipine fumarate
AU2001100436A4 (en) Amlodipine hemimaleate
AU2001100432A4 (en) Process for making amlodipine maleate
AU2001100439A4 (en) Amide derivative of amlodipine
CZ12615U1 (cs) Směsná sůl amlodipinfumarátu, farmaceutický prostředek, a použití
HUT55753A (en) Process for producing bis(benylpyrrolidine) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CZ12613U1 (cs) Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek
SI21066A2 (sl) Amlodipin fumarat

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121225