CN100549005C - 旋光性二氢吡啶衍生物 - Google Patents

旋光性二氢吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN100549005C
CN100549005C CNB2003801098914A CN200380109891A CN100549005C CN 100549005 C CN100549005 C CN 100549005C CN B2003801098914 A CNB2003801098914 A CN B2003801098914A CN 200380109891 A CN200380109891 A CN 200380109891A CN 100549005 C CN100549005 C CN 100549005C
Authority
CN
China
Prior art keywords
ester
methyl
amino
dihydro
nitrophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2003801098914A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1753885A (zh
Inventor
古林隆司
佐田登志夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Ube Corp
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd, Ube Industries Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of CN1753885A publication Critical patent/CN1753885A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100549005C publication Critical patent/CN100549005C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

该旋光活性二氢吡啶衍生物为(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐。

Description

旋光性二氢吡啶衍生物
[技术领域]
本发明涉及具有优良降压作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用或改善肾损伤作用的旋光性二氢吡啶衍生物或其药理上可接受的盐，以及含有它们的高血压、心脏病、动脉硬化或肾损伤的治疗药物或预防药物。
[背景技术]
已知二氢吡啶类钙拮抗剂(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(以下称为化合物(I))具有钙拮抗作用、抗高血压作用、血管扩张作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用、利尿作用、抑制肾损伤作用和抑制生成过氧化脂质的作用等药理活性，而且毒性低，可用作治疗高血压、心绞痛或动脉硬化等循环系统疾病的药物(例如参照特公平3-31715号公报(美国专利第4772596号说明书))。
本发明人等以开发优良的循环系统疾病治疗或预防药物为目标，历经多年，对各种二氢吡啶类钙拮抗剂的药理活性进行了深入研究，发现外消旋体(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯中的一类旋光异构体(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯具有特别优异的钙拮抗作用、抗高血压作用、血管扩张作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用、利尿作用、抑制肾损伤及抑制生成过氧化脂质的作用等药理活性，可作为高血压、心绞痛或动脉硬化等循环系统疾病(特别是高血压)的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)，从而完成了本发明。
[发明内容]
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯为具有以下结构式的化合物。
Figure C20038010989100041
另外，本发明的高血压、心绞痛等循环系统疾病的预防药物或治疗药物所含的有效成分为(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯。
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯可以根据需要用常法制成盐。例如，这样的盐可以通过将化合物(I)在溶剂中(例如可以是醚类、酯类或醇类，优选醚类)，用相应的酸在室温下处理5-30分钟，将析出的结晶过滤或减压馏去溶剂而得到。这样的盐可以是氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等磺酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、草酸盐或马来酸盐等羧酸盐；或者谷氨酸盐或天冬氨酸盐等氨基酸盐。
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐也可以各自以水合物形式存在，本发明包括各水合物或它们的混合物。
[发明的实施方式]
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯可通过将依照特公平3-31715号公报(美国专利第4772596号说明书)中所记载的方法制备的(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯进行光学离析而制得。
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐具有特别出色的钙拮抗作用、抗高血压作用、血管扩张作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用、利尿作用、抑制肾损伤及抑制生成过氧化脂质的作用等药理活性，可作为高血压，心绞痛或动脉硬化等循环系统疾病(特别是高血压)的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)。
将本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐作为上述疾病的预防药物或治疗药物使用时，可用其本身，或者加入适当的药用添加剂例如赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂等，按照常规的方法制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者制成注射剂或栓剂等非经口途径给药。
所使用的“赋形剂”可以列举出：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇等糖衍生物，玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精等淀粉衍生物，结晶纤维素等纤维素衍生物，阿拉伯树胶，葡聚糖，或普鲁兰等有机系赋形剂；或轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙或硅铝酸镁等硅酸盐衍生物，磷酸氢钙等磷酸盐，碳酸钙等碳酸盐，或硫酸钙等硫酸盐等无机系赋形剂。
所使用的“润滑剂”可以列举出：硬脂酸，硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐，滑石，胶态硅石，蜂蜡或鲸蜡等蜡类，硼酸，己二酸，硫酸钠等硫酸盐，乙二醇，富马酸，苯甲酸钠，D，L-亮氨酸，月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐，无水硅酸或硅酸水合物等硅酸类，或者上述淀粉衍生物。
所使用的“粘合剂”可以列举出：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或与所述赋形剂相同的化合物。
所使用的“崩解剂”可以列举出：低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物，交联聚乙烯吡咯烷酮，或者羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠等经化学改性的淀粉、纤维素类。
所使用的“乳化剂”可以列举出：膨润土或V字胶等胶体性粘土，氢氧化镁或氢氧化铝等金属氢氧化物，月桂基硫酸钠或硬脂酸钙等阴离子表面活性剂，苯扎氯铵等阳离子表面活性剂，或者聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂。
所使用的“稳定剂”可以列举出：对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类，氯代丁醇、苯甲醇或苯乙醇等醇类，苯扎氯铵，苯酚或甲酚等苯酚类，硫柳汞，脱氢醋酸，或者山梨酸。
所使用的“矫味剂”可以列举出：糖精钠或阿司帕坦等甜味料，柠檬酸、苹果酸或酒石酸等酸味料，或者薄荷醇、柠檬提取物或柑橘提取物等香料。
所使用的“稀释剂”可以列举出：乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、磷酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁或它们的混合物等，通常用作稀释剂。
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐的给药量可以根据患者的症状、年龄、体重等各种条件而变化，对于成人而言，可以一日1-6次，根据症状给药，经口给药时，每次给药的下限为0.1mg(优选0.5mg)，上限为100mg(优选50mg)，非经口给药时，每次给药下限为0.01mg(优选0.05mg)，上限为100mg(优选50mg)。
以下给出实施例、试验例以及制剂例，进一步详细地说明本发明，但本发明的范围并不仅限于这些例子。
[实施例]
(实施例1)
(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯的制备
(a)(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯的制备
按照特公平3-31715号，向2-(3-硝基苄叉)乙酰乙酸异丙酯(1.39g)和脒基乙酸(1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基)酯乙酸盐(1.62g)的异丙醇溶液(80ml)中加入甲醇钠(0.27g)，加热回流4小时。冷却反应液，然后除去不要的物质，减压馏去溶剂。将所得残余物溶解于乙酸乙酯中，水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将残余物进行硅胶柱层析(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到淡黄色的(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(2.17g，74％)。
熔点：95-98℃
IR谱(KBr，λmaxcm-1)：3450，3310，1675；
质谱(CI，m/z)＝583(M++1)；
1H NMR(CDCl3)δppm：1.08，1.26(6H，2xd，J＝6Hz)，2.35(3H，s)，2.63，3.06，3.50，3.62(4H，4xt，J＝8Hz)，4.26(1H，s)，4.9-5.0(3H，m)，6.04(1H，br.s)，6.11(2H，br.s)，7.1-8.2(14H，m).
(b)(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(R体)的制备
将上述制得的(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(外消旋体)在下述条件下通过高效液相色谱(HPLC)进行层析，将(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(以下简称为R体)和(S)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(以下简称为S体)各自分离。在下述分析条件下，测定分离后的各旋光异构体的光学纯度。
制备HPLC的条件
柱：SUMICHIRAL OA-2000(15μm)，
Figure C20038010989100081
移动相：己烷/1，2-二氯乙烷/乙醇(68/29/3)(V/V/V)
流速：40ml/min
检测仪：UV(254nm)
柱温：25℃
试料浓度：1g外消旋体/10ml(氯仿∶移动相(3∶1)(V/V))混合液
试料注入量：2ml
制备用LC的条件
柱：SUMICHIRAL OA-2000(5μm)，
Figure C20038010989100082
移动相：己烷/1，2-二氯乙烷/乙醇(20/10/1)(V/V/V)
流速：1.0ml/min
检测仪：UV(254nm)
柱温：25℃
在上述分析条件下的停留时间：9.1分钟
性状：黄色晶体
熔点：118.5℃
[α]D 20：-68.4℃(c＝1.00，乙醇)
质谱(CI，m/z)：583(M++1)，167。
NMR谱(CDCl3，δ)：1.07(3H，d，J＝5.9Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，2.35(3H，s)，2.67-2.84(1H，br)，3.13-3.27(1H，br)，3.57-3.68(1H，br)，3.68-3.83(1H，br)，4.32-4.44(1H，br)，4.86-5.12(3H，m)，6.08-6.36(3H，br)，7.12-7.55(11H，m)，7.60(1H，d，J＝8.1Hz)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17(1H，s).
IR谱(KBr，λmaxcm-1)：3447，3319，1678；
(S)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(S体)
在上述分析条件下的停留时间：10.8分钟
性状：黄色晶体
熔点：118.9℃
[α]D 20：+68.9℃(c＝1.00，乙醇)
NMR谱(CDCl3，δppm)：1.07(3H，d，J＝5.9Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，2.36(3H，s)，2.63-2.77(1H，br)，3.05-3.24(1H，br)，3.52-3.64(1H，br)，3.64-3.78(1H，br)，4.29-4.41(1H，br)，4.88-5.09(3H，m)，6.04-6.29(3H，br)，7.11-7.49(11H，m)，7.61(1H，d，J＝7.3Hz)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16(1H，s).
IR谱(KBr，λmaxcm-1)：3446，3320，1678.
(试验例1)使用猪心肌微粒体进行的受体结合实验
使用猪心脏微粒体作为L型钙通道的来源，使用3H-尼群地平作为L型钙通道的配体。在HEPES(50mM，pH7.4)缓冲液中，使微粒体(0.2mg蛋白/ml)、3H-尼群地平(0.1nM)和受检药物(外消旋体，R体或S体)在室温下反应30分钟，通过液体闪烁计数器测定与微粒体膜部分结合的3H-尼群地平。减去存在10μM非标识尼群地平时的数(非特异性结合量)，求出特异性结合量。使各受检药物的特异性结合浓度-抑制率的关系接近于逻辑增长曲线，求出IC50(特异性结合的50％抑制浓度)。另外，用由斯卡查德图求出的尼群地平的Kd(解离常数)，通过下式求出各受检药物的Ki(抑制常数)：
Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)([L]为3H-尼群地平的浓度)
结果(两次实验的平均值)如表1所示。
(表1)
R体的L型钙通道抑制活性比S体强约500倍，比外消旋体也强2倍以上。
(试验例2)对高血压大鼠的降压作用
在25-29周龄的雄性高血压自然发病大鼠身上，插入用于测定股动脉血压和用于进行股静脉给药的插管，在麻醉状态下向静脉内投入化合物，测定120分钟内血压随时间的变化。
外消旋体(20μg/kg)与R体(10μg/kg)的比较结果如表2所示，另一体系实验中的R体(3μg/kg，10μg/kg)与S体(1000μg/kg)的比较结果如表3所示。
(表2)
Figure C20038010989100111
平均值±标准误差
(表3)
Figure C20038010989100112
平均值±标准误差
由上可知，R体显示出比外消旋体强约2倍的降压活性，比S体强约300倍的降压活性。
(制剂例1)
胶囊剂
Figure C20038010989100121
将上述配方的粉末混合，通过60目的筛，然后将该粉末装入250mg的3号明胶胶囊中，制成胶囊剂。
(制剂例2)
片剂
Figure C20038010989100122
将上述配方的粉末混合，通过压片机压片，制成1片200mg的片剂。可以根据需要对该片剂进行包衣。
[产业实用性]
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐显示出特别优异的钙拮抗作用、抗高血压作用、血管扩张作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用、利尿作用、抑制肾损伤作用和抑制生成过氧化脂质的作用等药理活性，由于毒性低，可用作高血压、心绞痛或动脉硬化等循环系统疾病(特别是高血压)的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)。

Claims (7)

1.(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐。
2.(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯。
3.一种预防或治疗循环系统疾病的药物，该药物含有(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐作为其活性成分。
4.一种预防或治疗循环系统疾病的药物，该药物含有(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯作为其活性成分。
5.(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐在制备用于预防或治疗循环系统疾病的药物中的用途。
6.(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯在制备用于预防或治疗循环系统疾病的药物中的用途。
7.权利要求5或6的用途，其中所述循环系统疾病选自高血压、心绞痛和动脉硬化。
CNB2003801098914A 2002-12-24 2003-12-24 旋光性二氢吡啶衍生物 Expired - Fee Related CN100549005C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002371901 2002-12-24
JP371901/2002 2002-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1753885A CN1753885A (zh) 2006-03-29
CN100549005C true CN100549005C (zh) 2009-10-14

Family

ID=32677216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2003801098914A Expired - Fee Related CN100549005C (zh) 2002-12-24 2003-12-24 旋光性二氢吡啶衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20050272715A1 (zh)
EP (1) EP1577309A4 (zh)
KR (1) KR101008871B1 (zh)
CN (1) CN100549005C (zh)
AU (1) AU2003296091B2 (zh)
BR (1) BR0317671A (zh)
CA (1) CA2511595C (zh)
IL (1) IL169163A (zh)
MX (1) MXPA05006885A (zh)
NO (1) NO331384B1 (zh)
NZ (1) NZ540845A (zh)
PL (1) PL375996A1 (zh)
RU (1) RU2294328C2 (zh)
TW (1) TWI341312B (zh)
WO (1) WO2004058745A1 (zh)
ZA (1) ZA200505110B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100352818C (zh) * 2005-09-23 2007-12-05 四川科伦药业股份有限公司 一种改进的制备阿折地平的方法
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
JP2008290989A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Ube Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬
CN101591329B (zh) * 2009-07-03 2013-12-25 北京华禧联合科技发展有限公司 一种制备手性阿折地平及其可接受盐的方法
CN102503833B (zh) * 2011-10-12 2013-11-27 北京汉典中西药研究开发中心 2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法
DE102013020666B4 (de) * 2013-11-29 2017-09-14 Staedtler Mars Gmbh & Co. Kg Bleimine für Schreib-, Zeichen- und/oder Malgeräte sowie Verfahren zu deren Herstellung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772596A (en) * 1986-10-09 1988-09-20 Sankyo Company Limited Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
JPH0331715A (ja) 1989-06-29 1991-02-12 Hazama Gumi Ltd 測点の変位自動計測方法及びその装置
JP3491506B2 (ja) * 1997-10-14 2004-01-26 宇部興産株式会社 ジヒドロピリジン誘導体の製造法
AU4688301A (en) * 2000-04-11 2001-10-23 Sankyo Co Stabilized pharmaceutical compositions containing calcium channel blockers
WO2002009761A2 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 Pharmacia Corporation Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of congestive heart failure

Also Published As

Publication number Publication date
IL169163A0 (en) 2007-07-04
PL375996A1 (en) 2005-12-12
US20080287411A1 (en) 2008-11-20
TWI341312B (en) 2011-05-01
WO2004058745A1 (ja) 2004-07-15
TW200424192A (en) 2004-11-16
KR101008871B1 (ko) 2011-01-17
EP1577309A4 (en) 2007-01-24
NZ540845A (en) 2008-02-29
MXPA05006885A (es) 2005-08-16
CA2511595A1 (en) 2004-07-15
AU2003296091B2 (en) 2007-07-19
AU2003296091A1 (en) 2004-07-22
ZA200505110B (en) 2006-03-29
US20050272715A1 (en) 2005-12-08
CA2511595C (en) 2012-04-17
AU2003296091A8 (en) 2004-07-22
US7795281B2 (en) 2010-09-14
RU2005119970A (ru) 2006-01-20
NO20053581L (no) 2005-07-22
EP1577309A1 (en) 2005-09-21
IL169163A (en) 2012-01-31
NO331384B1 (no) 2011-12-12
RU2294328C2 (ru) 2007-02-27
KR20050088203A (ko) 2005-09-02
BR0317671A (pt) 2005-11-29
CN1753885A (zh) 2006-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102568472B1 (ko) 엔도텔린 관련 질환의 치료를 위한 4-피리미딘술파미드 유도체와 활성 성분의 조합물
US7423040B2 (en) Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
EP1309556B1 (en) Amlodipine fumarate
CN100549005C (zh) 旋光性二氢吡啶衍生物
CN101316842A (zh) 光学活性的二氢吡啶衍生物的酸加成盐
JP3795395B2 (ja) 多形塩
US7964604B2 (en) Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
AU779118B2 (en) 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline mesylate and polymorphs
JP2008531516A (ja) レルカニジピン遊離塩基
CN102836161A (zh) 一种以奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平及氢氯噻嗪混合组成的药物的复方制剂
SG190326A1 (en) Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof
MXPA02000033A (es) Polimorfos de un diclorhidrato cristalino de azobiciclo (2, 2, 2)oct-3-ilamina y sus composiciones farmaceuticas.
JP2008514711A (ja) ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンＸＡ因子阻害剤の結晶フォーム
CN112839934B (zh) 一种沃诺拉赞盐及其制备方法与用途
AU690556B2 (en) Use of benzenesulphonylindole derivatives for the preparation of medicines
JP7473554B2 (ja) Ｐａｒ４阻害剤の結晶体
AU2001100435A4 (en) Amlodipine fumarate
ZA200609248B (en) Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutica composition containing same
TWI629982B (zh) 多晶型形式
JP2004217635A (ja) 光学活性なジヒドロピリジン誘導体
AU2001100438A4 (en) Aspartate derivative of amlodipine
ZA200207016B (en) 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline mesylat and polymorphs.
CA2104027A1 (en) Cimetidine polymorph and process for preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20091014

Termination date: 20121224