CN101591329B - 一种制备手性阿折地平及其可接受盐的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种经济有效的拆分消旋阿折地平制备(S)-(+)-阿折地平和(R)-(-)-阿折地平及其苯磺酸、对甲苯磺酸、D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸、牛磺酸、高牛磺酸盐的方法。与现有需要昂贵仪器设备且处理量少的高效液相色谱法制备光学活性阿折地平及其盐的办法相比，本发明采用常规的手性拆分试剂和廉价易得的溶剂重结晶拆分方法，处理样品量大，操作简单，不需要特殊的仪器，适合工业生产。

Description

一种制备手性阿折地平及其可接受盐的方法

技术领域

本发明涉及制备手性阿折地平的方法，应用常用的手性拆分试剂(S)-(+)-扁桃酸、D-(-)-酒石酸、D-(+)-苹果酸、D-(+)-樟脑酸、D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸，与阿折地平成盐，选用合适的手性助剂例如DMSO等，结晶，分离，加碱游离出光学活性的阿折地平。

        R-(-)-阿折地平                       S-(+)-阿折地平

背景技术

阿折地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是高血压治疗的一线药，具有降压作用和缓持久，且对心脏刺激少的特点。是高度可溶解的脂质，从血液中被清除后任被保留在血管壁上并持续发挥降压作用，对轻症或中等症状原发性高血压，肾障碍伴高血压及重症高血压患者的作用疗效较好，其急性血管扩张、头痛及颜面潮红等副作用的发生率低，长期使用无心率增加的反应。上市药品是由R-(-)-对映体和S-(+)-对映体按1∶1的比率组成的消旋体，因此阿折地平的手性拆分技术对阿折地平的用药安全很重要。

在先期的专利CN101316842A、US20080287411A1、日本特公平3-21715号公报中描述了用高效液相色谱法制备光学活性的阿折地平及其盐的办法。它需要昂贵的仪器设备且处理量少，不能用于大规模的生产活动中。本发明采用常规的手性拆分试剂和廉价易得的溶剂重结晶拆分出具有光学活性的阿折地平及其生物可接受盐，处理样品量大，操作简单，不需要特殊的仪器，适合工业生产。

发明内容

本发明提供了一种拆分消旋阿折地平得到(R)-(-)-阿折地平和(S)-(+)-阿折地平并生成盐的办法，阿折地平从结构分析可以看出2位的伯氨基氮与3位的酯羰基在一个平面内；1，1-二苯及甲基-3-氮杂环丁烷基的位阻效应使得含羰基的拆分试剂化合物很难在此与伯胺成盐。不过1位的仲胺和3位酯羰基所连接的边链1，1-二苯及甲基-3-氮杂环丁烷基的叔胺还是可能与含羧基的拆分试剂成盐的，只反应条件较伯胺苛刻。非SP2轨道杂化的酸类化合物(HX，X＝Cl-，B r-，I-，NO3-；H3PO4，H2S，H2SO4，苯磺酸，对甲苯磺酸等磺酸类化合物)则不存在此问题。

本发明采用常用的手性拆分试剂(S)-(+)-扁桃酸、D-(-)-酒石酸、D-(+)-苹果酸、D-(+)-樟脑酸、D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸，与阿折地平成盐，优选D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸。手性助剂例如DMSO等。

阿折地平盐的结晶溶剂是乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、戊烷、环己烷、正己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、对二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、DMF、DMSO、石油醚、乙醚、甲乙醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、乙腈、吡啶并其混合液进行结晶，分离，加碳酸钠或碳酸氢钠、氢氧化钠等碱游离出光学活性的阿折地平。

(R)-(-)-阿折地平成盐：加入苯磺酸、对甲苯磺酸、牛磺酸、高牛磺酸、D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸成盐

(S)-(+)-阿折地平成盐：加入HX，X＝Cl、Br、I、NO3，SO2，H3PO4，H2S，H2SO4、苯磺酸、对甲苯磺酸、牛磺酸、高牛磺酸、D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸成盐。

具体实施方式

实施例1：R-(-)-阿折地平-半D(-)-酒石酸盐单盐的制备

将0.29克(0.5mmol)阿折地平溶于5毫升DMSO中，加热搅拌条件下加入0.04克(0.5mmol)的D-(-)-酒石酸，60℃下搅拌1-4小时，并滤出固体，无水丙酮洗涤干燥，得到克0.11克R-(-)-阿折地平-半D(-)-酒石酸盐单盐，手性HPLC测定99.0％d.e。

实施例2：R-(-)-阿折地平-D(+)-樟脑磺酸盐单DMSO溶剂化物的制备

将0.29克(0.5mmol)阿折地平溶于5毫升DMSO中，搅拌条件下加入克(摩尔)的D(+)-樟脑磺酸，搅拌1-4小时，并滤出固体，正己烷洗涤干燥，得到克R-阿折地平-半D(+)-樟脑磺酸盐单DMSO溶剂化物，手性HPLC测定99.3％d.e。

实施例3：R-(-)-阿折地平-半D(-)-樟脑磺酸盐单DMSO溶剂化物制备R-(-)-阿折地平

将R-(-)-阿折地平-半D(-)-酒石酸盐单DMSO溶剂化物溶入20毫升乙醇/丙酮/甲醇/水中，并在搅拌条件下加入15毫升的碳酸氢钠/氢氧化钠溶液，薄层检测，至反应完全，乙酸乙酯/正己烷/苯萃取3次，合并有机相并减压蒸馏，得到固体，加入甲醇溶解，结晶，过滤即得R-(-)-阿折地平，手性HPLC测定99.1％，[]20D＝-68.2(C＝1，MeOH)。

实施例4：S-(+)-阿折地平-半D(-)-盐单DMSO溶剂化物制备S(+)-阿折地平

将S-(+)-阿折地平-半D(-)-酒石酸盐单DMSO溶剂化物溶入20毫升乙醇、丙酮、甲醇、水、苯、氯苯、正己烷中，并在搅拌条件下加入15毫升的碳酸氢钠溶液，薄层检测，至反应完全，乙酸乙酯、正己烷、苯、氯苯萃取3次，合并有机相并减压蒸馏，得到固体，加入甲醇溶解，结晶，过滤即得S-(+)-阿折地平，手性HPLC测定99.2％e.e，[]20D＝+68(C＝1，MeOH)。

实施例5：由R-(-)-阿折地平制备R-(-)-阿折地平-牛磺酸盐

将0.58克(0.01mol)R-阿折地平溶入5毫升乙腈中，并在加热搅拌条件下加入5毫升的牛磺酸(0.13克，0.01摩尔)水溶液，薄层检测，至反应完全，减压蒸出溶剂，得到固体，甲醇结晶，水洗，过滤即得R-(-)-阿折地平-牛磺酸盐0.41克，收率58％，[M+]＝707.8。

实施例6：由S-(+)-阿折地平制备S-(+)-阿折地平-高牛磺酸盐

将0.58克(0.01mol)S-(+)-阿折地平溶入5毫升乙腈中，并在加热搅拌条件下加入5毫升的高牛磺酸(0.14克，0.01摩尔)水溶液，薄层检测，至反应完全，减压蒸出溶剂，得到固体，甲醇结晶，水洗，过滤即得S-(-)-阿折地平-高牛磺酸盐0.45克，收率62％，[M+]＝721.8。

实施例7：由S-(+)-阿折地平制备S-(+)-阿折地平-高牛磺酸二盐

将0.58克(0.01mol)S-(+)-阿折地平溶入5毫升乙腈中，并在加热搅拌条件下加入5毫升的高牛磺酸(0.28克，0.02摩尔)水溶液，薄层检测，至反应完全，减压蒸出溶剂，得到固体，甲醇结晶，水洗，过滤即得S-(-)-阿折地平-高牛磺酸盐0.50克，收率60％，[M+]＝861.0。

实施例8：由S-(+)-阿折地平制备S-(+)-阿折地平-高牛磺酸三盐

将0.58克(0.01mol)S-(+)-阿折地平溶入5毫升乙腈中，并在加热搅拌条件下加入5毫升的高牛磺酸(0.56克，0.04摩尔)水溶液，薄层检测，至反应完全，减压蒸出溶剂，得到固体，甲醇结晶，水洗，过滤即得S-(-)-阿折地平-高牛磺酸盐0.67克，收率67％，[M+]＝1000.2。

Claims (5)

1.一种通过加入手性试剂拆分消旋阿折地平得到(R)-(-)-阿折地平、(S)-(+)-阿折地平及以下式-1与式-2结构的阿折地平盐的方法， 

其中R是苯磺酸、对甲苯磺酸、D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸、牛磺酸、高牛磺酸； 

该方法包括以下步骤： 

(I)、将消旋阿折地平溶液与拆分剂按0.1-10摩尔比混合，在40-80摄氏度加热条件下搅拌0.5-12小时， 

(II)、冷却，静置分离，过滤，并选择二氯甲烷洗涤，得到固体，母液保留， 

(III)、将(II)所得固体用水溶解，加入碳酸氢钠溶液反应，乙腈萃取，结晶即得(R)-(-)-阿折地平或(S)-(+)-阿折地平；将(II)所得母液减压浓缩得到(S)-(+)-阿折地平或(R)-(-)-阿折地平， 

(IV)、将(III)所得(R)-(-)-阿折地平和(S)-(+)-阿折地平与苯磺酸、牛磺酸、高牛磺酸、对甲苯磺酸在四氢呋喃或DMSO中反应得到(R)-阿折地平和(S)-(+)-阿折地平苯磺酸、对甲苯磺酸、牛磺酸、高牛磺酸盐， 

其中所用拆分剂是选自(S)-(+)-扁桃酸、D-(-)-酒石酸、D-(+)-苹果酸、D-(+)-樟脑酸、D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸中的一种。 

2.根据权利要求1所述的拆分方法，所用拆分剂为D-(+)-樟脑磺酸或L-(-)-樟脑磺酸。 

3.根据权利要求1-2中任一项所述的拆分方法，所用拆分剂与原料的摩尔比为0.5∶1。 

4.根据权利要求1所述的方法，所制备的盐为（R）-（-）-阿折地平的苯磺酸、对甲苯磺酸、牛磺酸、高牛磺酸盐。 

5.根据权利要求1所述的方法，所制备的盐为（S）-（+）-阿折地平的苯磺酸、对甲苯磺酸、牛磺酸、高牛磺酸盐。