KR101525493B1

KR101525493B1 - 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법

Info

Publication number: KR101525493B1
Application number: KR1020130000295A
Authority: KR
Inventors: 김지한; 명제혁; 이준광; 선용호; 김학도
Original assignee: 보령제약 주식회사
Priority date: 2013-01-02
Filing date: 2013-01-02
Publication date: 2015-06-03
Also published as: KR20140088428A

Abstract

본 발명은 종래의 탐술로신 제조방법에 비하여 간단하면서도 환경친화적인, 고순도의 탐술로신 또는 탐술로신 염산염의 제조방법을 제공한다.

Description

고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법{PROCESS FOR PREPARATION OF HIGH PURITY TAMSULOSIN OR SALT THEREOF}

본 발명은 하기 식(I)의 구조를 가지는 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드(이하, "탐술로신"이라고 칭함) 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

[화학식 I]

탐술로신은 α-아드레날린성 차단제(α-adrenergic blocker)로서 작용하며, 양성 전립성 비대증의 치료제로 유용하게 사용되는 물질이다.

이하 탐술로신 또는 이의 염의 종래 제조방법에 관하여 살핀다.

대한민국 등록특허 제0080051호는 하기 반응식 1과 같이 카이랄 아민을 이용하여 탐술로신 또는 그의 염산염을 제조하는 방법을 개시한다.

[반응식 1]

그러나 상기 제조방법은 주반응인 N-알킬화 반응 공정에 있어서, 반응물인 설폰아미드 아민 화합물이 1차 아민이므로, 디알킬화 반응과 같은 부반응을 수반할 수 있으므로 수율이 낮고, 부반응물에 의해 생성물의 순도가 낮아 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제하여야 하기 때문에 비용이 많이 들고, 대량생산이 곤란한 문제점이 있다. 다만, 상기 제법이 개시된 명세서의 기재를 참고하면 상기 N-알킬화 반응공정시 출발물질인 설폰아미드 아민을 2당량 사용함으로써 부반응의 발생을 최소화하고 있기는 하나, 이러한 경우에도 결국 출발물질인 설폰아미드 아민을 과량 사용함으로써 경제적인 면에서 바람직하지 않다.

또한, 상기 반응은 브로마이드 화합물을 사용하여 할로겐 폐기물의 오염을 발생시킬 수 있어 위험하다.

유럽등록특허 제1734036호는 하기 반응식 2와 같이 브로마이드 화합물 대신 토실기를 도입하여 탐술로신 또는 그의 염산염을 제조하는 방법을 개시한다.

[반응식 2]

상기 제조방법에서는 토실레이트 화합물의 전단계 물질인 에톡시페녹시에틸알콜 화합물을 합성하기 위해 2-에톡시페놀과 2-클로로에탄올을 사용하였다. 그러나 2-클로로에탄올은 독성을 나타내는 물질로 유통되기 어려운 문제가 있으므로, 산업적 이용가능성이 매우 낮다는 단점이 있다.

한편 국제공개특허 WO2004/087623은 하기 반응식3과 같이 설폰아미드 아민 염산염과 이탈기(leaving group)를 가지고 있는 화합물을 반응시켜 탐술로신 또는 그의 염산염을 제조하는 방법을 개시한다.

[반응식3]

상기 제법이 개시된 명세서의 기재를 참고하면, 정제과정을 거쳐 수득된 탐술로신염산염의 순도가 99.5%이다.

그러나 탐술로신염산염의 경우, 유럽약전(EP) 상에 기재된 의약품기준시험법에 의하면 개별적인 유연 물질은 전체의 0.10% 이하여야 하며, 그 총 유연물질이 전체의 0.2% 이하(순도 99.8% 이상)여야 한다. 이러한 이유로, 또한 안전성 등을 요구하는 업계의 최근 경향에 따라, 99.9% 이상, 바람직하게는 99.95% 이상의 고순도의 원료가 요구되고 있는 실정이나, 이는 합성하기 매우 까다로운 수준의 순도이다.

이와 같이 상기에서 제시된 제법 등의 선행기술에 의해서는 최근 업계에서 요구되는 바와 같은 바람직한 안전성이 확보되는 고순도의 탐술로신 또는 이의 염이 제조되기 어렵다는 문제가 존재하였다.

대한민국 등록특허 제0080051호 유럽등록특허 EP1734036호 국제공개특허 WO2004/087623

따라서, 본 발명의 목적은 부반응을 최소화하면서 산업적으로 이용할 수 있고, 경제적인 대량합성이 가능하며, 바람직한 안전성이 확보되는 고순도의 탐술로신 또는 이의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 과제의 달성을 위하여, 본 발명은

하기 식(II)의 2-에톡시페놀과 에틸렌카보네이트를 반응시켜 하기 식(III)의 2-(2-에톡시페녹시)에탄올을 얻는 제1단계,

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 식(III)의 2-(2-에톡시페녹시)에탄올을 메탄설포닐할라이드와 반응시켜 하기 식(IV)의 2-(2-에톡시페녹시)에틸 메탄설포네이트를 얻는 제2단계, 및

[화학식 IV]

상기 2-(2-에톡시페녹시)에틸 메탄설포네이트를 하기 식(V)의 (R)-(-)-5-(2-아미노프로필)-2-메톡시벤젠설폰아마이드와 반응시켜 하기 식(I)의 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드(탐술로신)를 얻는 제3단계

를 포함하는 탐술로신 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.

[화학식 V]

[화학식 I]

본 발명의 제조방법에서 사용되는 출발물질 및 반응시약은 모두 시중에서 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법 제1단계에서, 에틸렌카보네이트는 2-에톡시페놀에 대하여 1당량 이상 2당량 이하로 사용하는 것이 바람직하다. 에틸렌카보네이트는 2-클로로에탄올에 비해 입수가 용이할 뿐 아니라 저렴하여 탐술로신 제조시 대량생산에 적합하다.

상기 제1단계는 2-에톡시페놀과 에틸렌카보네이트를 촉매 하에서 반응시켜 생성물을 얻는 제1a단계, 및

상기 생성물을 정제, 바람직하게는 감압 증류하여 2-(2-에톡시페녹시)에탄올을 얻는 제1b단계를 포함하는 것일 수 있다.

본 발명의 제조방법 제1a단계에서의 반응은, 용매없이 수행되는 것, 즉 '무용매(solvent-free) 조건' 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 용매를 사용하지 않는 경우, 용매를 제거하기 위한 추가 공정, 예를 들어 추출, 용매농축 등을 수행할 필요가 없어 반응 공정을 단순화할 수 있고 비용 절감의 효과도 가진다. 또한, 용매를 사용하지 않는 공정은 환경 친화적이고, 뒤이은 증류작업의 수행도 용이하게 할 수 있다는 장점을 갖는다.

본 발명의 제조방법 제1a단계에서, 상기 반응은 90℃ 내지 150℃의 온도 범위, 바람직하게는 130~150℃, 보다 바람직하게는 140℃에서 수행할 수 있다.

본 발명의 제조방법 제1a단계에서, 상기 촉매는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 요오드화칼륨 및 요오드화나트륨 중에서부터 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 상기 촉매는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨인 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법 제1b단계에서는, 상기 제1a단계에서 수득된 생성물을 정제하여, 바람직하게는 감압 증류하여, 기존 제법에 비해 상대적으로 높은 순도(예: 99.5% 이상)의 2-(2-에톡시페녹시)에탄올을 수득할 수 있다.

상기 감압 증류의 압력은 바람직하게는 3~7 torr, 보다 바람직하게는 5~7 torr, 보다 더 바람직하게는 6 torr일 수 있고, 이때의 온도는 바람직하게는 120~150℃, 보다 바람직하게는 130~140℃, 보다 더 바람직하게는 135℃일 수 있다.

본 발명의 제조방법 제1단계는, 무용매 조건 하에서 반응을 수행하여 그 수득된 생성물을 감압증류하여 정제하는 것에 의해, 수득되는 2-(2-에톡시페녹시)에탄올의 순도를 기존 제법에 비해 상대적으로 높일 수 있고, 이러한 2-(2-에톡시페녹시)에탄올을 중간체로 사용하면 생성되는 탐술로신의 염을 고순도로 수득할 수 있게 한다는 장점을 갖는다.

본 발명에서 사용되는 용어 '고순도'는, 화합물의 불순물 함량이 매우 낮은 상태, 즉 99.95% 이상의 순도, 보다 바람직하게는 99.98% 이상의 순도를 나타내는 것을 뜻하는 것이다.

예를 들어, 본 발명의 실시예에서 제조되는 탐술로신 염산염의 경우, 유럽약전(EP) 상에 기재된 의약품 기준시험법에 의해 측정된 바 99.98%의 순도를 나타내므로, 고순도 탐술로신 염산염이라 칭한다.

본 발명의 제조방법 제2단계에서, 상기 메탄설포닐할라이드는 메탄설포닐클로라이드일 수 있다.

상기 제2단계는, 염기 및/또는 용매 존재 하에서 수행될 수 있다.

상기 염기 또는 용매는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸포름아마이드 및 아세토나이트릴로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 염기 또는 용매로는 용매 역할과 염기 역할을 동시에 할 수 있는 피리딘을 단독으로 사용하는 것이 바람직하다.

상기 제3단계는, 염기 존재 하에서 반응시키는 것일 수 있다.

상기 염기는 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨인 것이 바람직하다.

또한 상기 제3단계는, 용매 존재 하에서 반응하는 것일 수 있다.

상기 용매는 아세토나이트릴 또는 N,N-디메틸포름아마이드일 수 있으며, 아세토나이트릴인 것이 바람직하다.

또한 본 발명의 제조방법은,

상기 식(I)의 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드(탐술로신)를 만델산과 반응시켜 하기 식(VI)의 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 만델산염(탐술로신 만델산염)을 얻는 제4단계를 더 포함하는 것일 수 있다.

[화학식 VI]

상기 제4단계는 상기 식(VI)의 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 만델산염을 재결정화하는 제4a단계를 포함하는 것일 수 있다.

상기 재결정화는 물 및 아세톤을 포함하는 용매를 사용할 수 있다.

상기 제3단계에서 반응하지 않고 남은 (R)-(-)-5-(2-아미노프로필)-2-메톡시벤젠설폰아마이드는 그 물성이 탐술로신과 유사하여 정제되기 어렵기에, 탐술로신의 주요 불순물 중 하나이다. 용매로 물 및 아세톤을 포함하는 혼합용매를 사용하는 경우, 불순물인 반응하지 않은 상기 식(V)의 (R)-(-)-5-(2-아미노프로필)-2-메톡시벤젠설폰아마이드를 완전히 제거할 수 있다. 또한 용매로 물 및 아세톤을 포함하는 혼합용매를 사용하는 경우, 상기 식(VI)의 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 만델산염이 고체화합물로 생성되기에 여과가 용이하며, 첨가된 아세톤으로 인하여 그 외 소량의 다른 불순물도 제거하는 효과를 나타낸다.

또한 상기 제조방법은,

상기 식(I)의 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드를 만델산과 반응시켜 상기 식(VI)의 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 만델산염을 얻는 제4단계, 및

상기 식(VI)의 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 만델산염을 염산과 반응시켜 하기 식(VII)의 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염을 얻는 제5단계를 더 포함하는 것일 수 있다.

[화학식 VII]

상기 제5단계는, 용매 존재 하에서 반응하는 것일 수 있다.

상기 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로필알콜로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 에탄올인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 탐술로신 또는 이의 염의 제조방법을 반응식으로 도식화하면 다음과 같다.

[반응식4]

본 발명의 제조방법에 의하면, 고순도의 탐술로신 염산염, 바람직하게는 순도 99.95% 이상, 보다 바람직하게는 순도 99.98 % 이상의 탐술로신 염산염이 생성된다.

탐술로신 염산염의 경우, 유럽 의약품 기준시험법(EP)은 개별적인 유연 물질이 전체의 0.10% 이하여야 하며, 이들 총 유연물질이 전체의 0.2% 이하(순도 99.8% 이상)여야 함을 규정한다.

따라서, 본 발명은 바람직한 안전성이 확보되는 고순도의 탐술로신 염산염의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조된 탐술로신 또는 이의 염을 제공한다.

본 발명에 따른 탐술로신 또는 이의 염의 제조방법은 종래의 탐술로신 제조방법에서의 문제점을 해결하여 대량 생산이 가능한 고순도의 탐술로신 또는 이의 염을 제조하는데 유용하게 이용될 수 있다.

도 1은 실시예 1의 1단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 B 조건(TEST B) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 2는 실시예 1의 2단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 B 조건(TEST B) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 3은 실시예 1의 3단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 A 조건(TEST A) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 4는 실시예 1의 3단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 B 조건(TEST B) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 5는 실시예 1의 4단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 A 조건(TEST A) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 6은 실시예 1의 4단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 B 조건(TEST B) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 7은 실시예 1의 5단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 A 조건(TEST A) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 8은 실시예 1의 5단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 B 조건(TEST B) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 9는 비교예 1의 1단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 B 조건(TEST B) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 10은 비교예 1의 2단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 B 조건(TEST B) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 11은 비교예 1의 3단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 A 조건(TEST A) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 12는 비교예 1의 3단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 B 조건(TEST B) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 13은 비교예 1의 4단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 A 조건(TEST A) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 14는 비교예 1의 4단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 B 조건(TEST B) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 15는 비교예 1의 5단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 A 조건(TEST A) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.
도 16은 비교예 1의 5단계 산물에 대해, 유럽 의약품 기준시험법(EP)의 B 조건(TEST B) 하에 수행된 HPLC 그래프이다.

이하의 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하고자 하는 것으로, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위하여 제공되는 것일 뿐이며, 이에 의하여 본 발명의 권리 범위가 한정되는 것은 아니다.

이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich 및 대정화금으로부터 구입한 것을 사용하였다. 또한, 수득한 생성물의 ¹H-NMR 데이터는 400MHz FT-NMR Spectrometer Bruker model AVANCE Ⅲ 400을 이용하여 측정하였으며, HPLC 데이터는 HITACHI HPLC L-2000 series를 이용하여 측정하였다.

또한, 하기의 실시예 및 비교예에서 제조된 각 화합물의 순도 측정에 사용된 HPLC의 분석은 유럽 의약품 기준시험법(유럽약전 7.0판 3036면, 탐술로신 염산염 TESTS 참조) 하에 수행하였다.

실시예 1. 탐술로신 염산염의 제조

1단계: 2-(2- 에톡시페녹시 )에탄올의 제조

2-에톡시페놀(78.4g, 0.567mol, 1.0eq)에, 에틸렌카보네이트(60.0g, 0.681mol, 1.2eq), 탄산칼륨(4g, 0.029mol, 0.05eq)을 첨가하고 140℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후 135℃, 6torr의 조건에서 감압 증류하여 무색의 오일의 성상을 나타내는 2-(2-에톡시페녹시)에탄올을 수득하였다(88.0g, 수율 85%).

수득한 2-(2-에톡시페녹시)에탄올의 HPLC 순도 및 NMR 피크는 다음과 같이 나타났다.

HPLC 순도 99.56%

1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.43 (t, 3H), 3.88 (t, 2H), 4.05-4.12 (m, 4H), 6.87-6.97 (m, 4H)

2 단계: 2-(2- 에톡시페녹시 )에틸 메탄설포네이트의 제조

상기 1단계에서 수득한 2-(2-에톡시페녹시)에탄올(50.0g, 0.274mol, 1.0eq)에 피리딘(200ml)을 가해 모두 용해시킨 후 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 메탄설포닐클로라이드(35.0ml, 0.453mol, 1.65eq)를 서서히 적가하고, 상온(20℃)으로 천천히 승온시키면서 1시간동안 교반하였다. 상기 교반한 용액을 0℃로 냉각시킨 후 물(350ml)을 서서히 적가한 후 생성된 고체를 여과하여 2-(2-에톡시페녹시)에틸 메탄설포네이트를 수득하였다(62g, 수율 87%).

수득한 2-(2-에톡시페녹시)에틸 메탄설포네이트의 NMR 피크는 다음과 같이 나타났다.

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.42 (t, 3 H), 3.17 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 6.89-6.98 (m, 4H)

3단계: 5-[(2R)-2-[{2-(2- 에톡시페녹시 )에틸}아미노]프로필]-2- 메톡시벤젠설 폰아미드의 제조

(R)-(-)-5-(2-아미노프로필)-2-메톡시벤젠설폰아마이드(50.0g, 0.205mol, 1.0eq), 상기 2단계에서 수득한 2-(2-에톡시페녹시)에틸 메탄설포네이트(53.3g, 0.205mol, 1.0eq), 중탄산칼륨(22.5g 0.225mol, 1.1eq), 요오드화칼륨(34.0g, 0.205mol, 1.0eq)을 아세토나이트릴(2000ml)에 넣고 80℃에서 24시간 환류 교반하였다. 정제수(400ml)를 투입하고 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 물(750ml)과 디클로로메탄(750ml)을 가해 유기층을 분리하여 15torr로 감압 농축하였다. 상기 농축된 유기층에 이소프로필알콜(750ml)을 가해 환류 교반하고 5℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드를 얻었다(62g, 수율 74%).

수득한 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드의 NMR 피크는 다음과 같이 나타났다.

1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.46 (m, 1 H), 2.74 (dd, 1H), 2.82-2.94 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.95-4.01 (m, 4H), 6.84-7.03 (m, 6H), 7.09 (d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.56 (d, 1H)

4단계: 5-[(2R)-2-[{2-(2- 에톡시페녹시 )에틸}아미노]프로필]-2- 메톡시벤젠설 폰아미드 만델산염의 제조

상기 실시예 1의 3단계에서 수득된 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드(59.0g, 0.144mol, 1.0eq)를 에틸아세테이트 (1180ml)에 넣고 교반하면서 만델산(24.2g, 0.159mol, 1.1eq)을 가하고 78℃에서 1시간 환류교반 한 후 상온(20℃)으로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 40℃에서 12시간 동안 건조시켰다. 상기 건조된 화합물을 물(750ml), 아세톤(40ml)의 혼합용매에 가하고 78℃에서 1시간 환류한 후 상온(20℃)으로 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 만델산염을 얻었다(69g, 수율 86%).

수득한 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 만델산염의 NMR 피크는 다음과 같이 나타났다.

1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.52 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 3.10 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.79 (s, 1H), 6.88-7.38 (m, 12H), 7.40 (d, 1H), 7.58 (d, 1H)

5단계: 5-[(2R)-2-[{2-(2- 에톡시페녹시 )에틸}아미노]프로필]-2- 메톡시벤젠설 폰아미드 염산염의 제조

상기 4단계에서 수득된 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 만델산염(67.0g, 0.119mol, 1.0eq)을 에탄올(670ml)에 넣고 79℃에서 환류교반하면서 35% 농도의 진한염산(21.0ml, 2.0eq)을 서서히 적가하고 상온(20℃)으로 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염을 얻었다(49g, 수율 92%).

수득한 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염의 HPLC 순도 및 NMR 피크는 다음과 같이 나타났다.

HPLC 순도 99.98%

1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (d, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.70 (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 4.32 (t, 2H), 6.88-7.09 (m, 6H), 7.18 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H)

비교예 1. 탐술로신 염산염의 제조

2-에톡시페놀(55.0g, 0.398mol), 에틸렌카보네이트(70.1g, 0.796mol), 탄산칼륨(12.1g, 0.088mol)을 톨루엔(550ml)에 넣고 24시간 115℃에서 환류 교반하였다. 상기 반응물에 에틸아세테이트 (275ml)와 염수(550ml)을 가해 유기층을 추출하고 유기층에 무수황산나트륨을 가해 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하여 2-(2-에톡시페녹시)에탄올을 얻었다(72.5g, 수율 100%).

상기 수득한 2-(2-에톡시페녹시)에탄올을 사용하여 상기 실시예 1의 2단계와 실질적으로 동일한 방법으로 2-(2-에톡시페녹시)에틸 메탄설포네이트를 얻었다(89.6g, 수율 86%).

상기 수득한 2-(2-에톡시페녹시)에틸 메탄설포네이트를 사용하여 상기 3단계 내지 5단계와 실질적으로 동일한 방법으로 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염을 얻었다(45.9g, 수율 53%).

실험예 1. 탐술로신 염산염의 순도 비교

상기 실시예 1의 1단계~5단계 각각의 생성물과, 상기 비교예 1의 대응 생성물에 대한 각각의 순도를 구하여 하기 표 1에 나타내었다.

하기 표 1에 기재한 순도는, 유럽약전에 기재된 탐술로신 염산염의 기준시험법 중 순도 테스트 A조건(탐술로신 메인피크 이전에 용리되는(eluting) 불순물을 확인하는 조건) 및 B조건(탐술로신 메인피크 이후에 용리되는 불순물을 확인하는 조건) 하에 HPLC를 수행하여 구한 것이다.

[표 1]

표 1에서 나타나는 바와 같이, 본 발명 실시예 1의 5단계 산물인 탐술로신 염산염의 순도는 A조건 및 B조건 모두에서 99.98% 이상으로, 유연물질이 단지 0.02% 이하만이 존재하는 것으로 나타났다. 그러나 1단계에서 용매를 사용하고 감압증류하지 않은 점이 실시예 1과 상이한 비교예 1의 탐술로신 염산염의 순도는, A조건 및 B조건에서 각각 99.93% 및 99.73%으로, A조건으로 확인하는 경우 유연물질이 0.07%인 것으로 나타나며, B조건으로 확인하는 경우 유연물질이 0.27%인 것으로 나타났다.

탐술로신 염산염의 경우 유럽 의약품 기준시험법(EP)에서 상기 A조건에서 측정된 유연물질과 B조건에서 측정된 유연물질의 총합이 전체의 0.2% 이하(순도 99.8% 이상)이어야 하며, 본 발명의 실시예에 의하면 바람직한 안전성이 확보되는 고순도의 화합물이 제조되는 반면, 비교예에 의하면 바람직한 안전성이 확보되는 고순도의 화합물이 제조되기 어렵다는 문제가 있음을 알 수 있다.

Claims

2-에톡시페놀과 에틸렌카보네이트를 반응시켜 2-(2-에톡시페녹시)에탄올을 얻는 제1단계,
상기 2-(2-에톡시페녹시)에탄올을 메탄설포닐할라이드와 반응시켜 2-(2-에톡시페녹시)에틸 메탄설포네이트를 얻는 제2단계, 및
상기 2-(2-에톡시페녹시)에틸 메탄설포네이트를 (R)-(-)-5-(2-아미노프로필)-2-메톡시벤젠설폰아마이드와 반응시켜 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드를 얻는 제3단계를 포함하는 탐술로신 또는 이의 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제1단계는 2-에톡시페놀과 에틸렌카보네이트를 촉매 하에서 반응시켜 생성물을 얻는 제1a단계, 및
상기 생성물을 감압 증류하여 정제된 2-(2-에톡시페녹시)에탄올을 얻는 제1b단계를 포함하는 것인, 탐술로신 또는 이의 염의 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 제1a단계의 반응은 용매 없이 수행되는 것인, 탐술로신 또는 이의 염의 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 촉매는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 요오드화칼륨 및 요오드화나트륨 중에서부터 선택되는 하나 이상인, 탐술로신 또는 이의 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드를 만델산과 반응시켜 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 만델산염을 얻는 제4단계를 더 포함하는 것인, 탐술로신 또는 이의 염의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 제4단계는 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 만델산염을 재결정화하는 제4a단계를 포함하는 것인, 탐술로신 또는 이의 염의 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 재결정화는 물 및 아세톤을 포함하는 용매를 사용하는 것인, 탐술로신 또는 이의 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드를 만델산과 반응시켜 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 만델산염을 얻는 제4단계, 및
상기 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 만델산염을 염산과 반응시켜 5-[(2R)-2-[{2-(2-에톡시페녹시)에틸}아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염을 얻는 제5단계를 더 포함하는 것인, 탐술로신 또는 이의 염의 제조방법.
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