JP2022526893A - Ｄ－メチロシン組成物およびそれを調製するための方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、溶媒中で、十分な温度で少なくとも約４８時間、式ＩＩの化合物を水性酸と反応させて、式Ｉの化合物を生成するステップ：TIFF2022526893000027.tif37120［式中、Ｒ１～Ｒ５は、本明細書中で定義される通りである］を含む、方法を提供する。本明細書中に記載される方法に従って調製されるＤ－メチロシンおよび本明細書中で提供されるＤ－メチロシンを含む組成物も、提供される。

Description

関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０１９年３月２２日出願の米国仮特許出願第６２／８２２，２４２号の優先権を主張し、その開示を、参照により本明細書に組み込む。
[0002]本発明は、Ｄ－メチロシン組成物およびそれらの調製のための方法に関する。
[0003]メチロシンは、酵素チロシン水酸化酵素の阻害剤であり、患者に投与した場合、カテコールアミン、例えば、ドーパミン、アドレナリンおよびノルアドレナリンなどのレベルを枯渇させる。Ｌ－メチロシンは、副腎癌である褐色細胞腫を有する患者における高血圧治療において有用である。
[0004]必要なものは、メチロシンを調製するための代替技術である。
[0005]いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、溶媒中で、十分な温度で少なくとも約４８時間、式ＩＩの化合物を水性酸（ａｑｕｅｏｕｓ ａｃｉｄ）と反応させて、式Ｉの化合物を生成するステップ：
Figure 2022526893000002
 ［式中、Ｒ１～Ｒ５は、本明細書中で定義される］
を含む、方法を提供する。いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、Ｄ－メチロシン（化合物１）である。他の態様では、式ＩＩの化合物は、化合物２：
Figure 2022526893000003
 である。
[0006]他の実施形態では、本開示は、本明細書中に記載される方法に従って調製されるＤ－メチロシンを提供する。
[0007]さらなる実施形態では、本開示は、本明細書中で提供されるＤ－メチロシンを含む組成物を提供する。いくつかの態様では、本組成物は、Ｄ－メチロシンおよびＬ－メチロシンの混合物を含む。さらなる態様では、本組成物は、組成物の重量に対して、少なくとも約５０ｗｔ％のＤ－メチロシンを含む混合物を含む。
[0008]さらに他の実施形態では、本開示は、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、または化合物６：
Figure 2022526893000004
 である化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
[0009]本発明の他の態様および実施形態は、本発明の次の詳細な説明から容易に明らかであろう。
[0010]本出願は、添付した図面と併せて読まれる場合、さらに理解される。主題を例示する目的のために、図面において、主題の例示的な実施形態が示されるが、現在開示される主題は、開示される特定の組成物、方法、デバイス、および系に限定されない。さらに、図面は、必ずしも正確な比率ではない。
[0011]Ｈ２Ｏ中の０．１％Ｈ３ＰＯ４（移動相Ａ）、アセトニトリル中の０．１％Ｈ３ＰＯ４（移動相Ｂ）、流量１．０ｍＬ／分、および波長２２５ｎｍを用いた、３０℃でＡｇｉｌｅｎｔ ＳＢ－Ｃ８ ５０×４．６ｍｍ、３．５μｍカラムを用いた、化合物ＴＦＧ０２６－Ｄ１についての高速液体クロマトグラム（ＨＰＬＣ）を示す図である。 [0012]ＤＭＳＯ中の化合物ＴＦＧ０２６－Ｄ１についてのプロトン核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）スペクトル（５００ＭＨｚ）を示す図である。 [0013]Ｌｕｎａフェニルヘキシル１５０×４．６ｍｍ、３μｍクロマトグラフ、２５℃、Ｈ２Ｏ中の０．１％Ｈ３ＰＯ４（移動相Ａ）、アセトニトリル中の０．１％Ｈ３ＰＯ４（移動相Ｂ）、流量０．８ｍＬ／分、および波長２２５ｎｍを用いた、化合物ＴＦＧ０２６－Ｄ２についてのＨＰＬＣクロマトグラフを示す図である。 [0014]ＤＭＳＯ中の化合物ＴＦＧ０２６－Ｄ２についての１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）を示す図である。 [0015]Ｌｕｎａフェニルヘキシル１５０×４．６ｍｍ、３μｍクロマトグラフ、２５℃、Ｈ２Ｏ中の０．１％Ｈ３ＰＯ４（移動相Ａ）、アセトニトリル中の０．１％Ｈ３ＰＯ４（移動相Ｂ）、流量０．８ｍＬ／分、および波長２２５ｎｍを用いた、化合物ＴＦＧ０２６－Ｄ２－純粋のＨＰＬＣクロマトグラフを示す図である。 [0016]ＤＭＳＯ中の化合物ＴＦＧ０２６－Ｄ２－純粋の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）を示す図である。 [0017]Ｌｕｎａフェニルヘキシル１５０×４．６ｍｍ、３μｍクロマトグラフ、２５℃、Ｈ２Ｏ中の０．１％Ｈ３ＰＯ４（移動相Ａ）、アセトニトリル中の０．１％Ｈ３ＰＯ４（移動相Ｂ）、流量０．８ｍＬ／分、および波長２２５ｎｍを用いた、化合物ＴＦＧ０２６－Ｄ３のＨＰＬＣクロマトグラフを示す図である。 [0018]ＤＭＳＯ中の化合物ＴＦＧ０２６－Ｄ３の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）を示す図である。 [0019]図８の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル低磁場サブセットを示す図である。 [0020]図８の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル高磁場サブセットを示す図である。 [0021]Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＰＦＰ（２）１００Ａ２５０×４．６ｍｍ、３μｍクロマトグラフ、２０℃、Ｈ２Ｏ中の０．１％Ｈ３ＰＯ４（移動相Ａ）、アセトニトリル中の０．１％Ｈ３ＰＯ４（移動相Ｂ）、流量０．８ｍＬ／分、および波長２２５ｎｍを用いた、化合物ＴＦＧ０２６－Ｄ４のＨＰＬＣクロマトグラフを示す図である。 [0022]ＤＭＳＯ中の化合物ＴＦＧ０２６－Ｄ４の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）を示す図である。 [0023]Ｄ２Ｏ中の化合物ＴＦＧ０２６－Ｄ４の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）を示す図である。 [0024]図１３の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル低磁場サブセットを示す図である。 [0025]図１３の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル中間磁場サブセットを示す図である。 [0026]化合物ＴＧＦ０２６－Ｄ４－純粋のＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。 [0027]Ｄ２Ｏ中の化合物ＴＧＦ０２６－Ｄ４－純粋の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）を示す図である。 [0028]図１７の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル中間磁場サブセットを示す図である。 [0029]図１７の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル高磁場サブセットを示す図である。 [0030]図１９の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル高磁場サブセット１番を示す図である。 [0031]図１９の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル高磁場サブセット２番を示す図である。
[0032]本開示では、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、複数形の言及が含まれ、ある特定の数値への言及には、別段文脈で明らかに示されない限り、少なくともその特定の数値が含まれる。したがって、例えば、「材料（ａ ｍａｔｅｒｉａｌ）」への言及は、かかる材料のうちの少なくとも１つおよび当業者に公知のそれらの相当物などへの言及である。
[0033]値が、記述子「約」の使用による近似として表される場合、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。一般に、用語「約」の使用によって、所望の特性に応じて変わり得る近似が、開示される主題により得られようとすることが示され、その機能に基づいて、それが用いられる特定の文脈中で解釈されるべきである。当業者は、慣例的にこれを解釈することが可能であろう。いくつかの場合では、ある特定の値について用いられる有効数字の数は、単語「約」の範囲を決定する１つの限定されない方法であり得る。他の場合では、一連の値に用いられる段階的な変化は、各値についての用語「約」に利用可能な所期の範囲を決定するために用いることができる。存在する場合、すべての範囲は、包含的であり、結合可能である。すなわち、範囲に明記された値への参照は、その範囲内のあらゆる値を含む。
[0034]用語「アルキル」は、１～６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する脂肪族基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルを含む。アルキルは、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ）、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、または－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２から選択される１つ、２つ、または３つの置換基と、場合によっては置換することができる。
[0035]用語「アルコキシ」とは、上記で定義されるアルキルを有する、－Ｏ－アルキルを意味する。アルコキシは、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ）、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、または－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２から選択される１つ、２つ、または３つの置換基と、場合によっては置換することができる。
[0036]用語「シクロアルキル」とは、３～８個の炭素原子、例えば、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する環式の脂肪族を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルが含まれる。シクロアルキルは、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ）、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、または－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２から選択される１つ、２つ、または３つの置換基と、場合によっては置換することができる。
[0037]用語「アルケニル」とは、２～６個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、または６個の炭素原子および二重結合である不飽和の少なくとも１点を有する脂肪族基を意味する。したがって、アルケニルには、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが含まれる。アルケニルは、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ）、－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、または－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２から選択される１つ、２つ、または３つの置換基と、場合によっては置換することができる。
[0038]本明細書中で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ基を意味する。
[0039]用語「アリール」とは、架橋、スピロ、および／または縮合環系を含めた、６～１５員のモノラジカル二環式または三環式炭化水素環系を意味し、これらの環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。アリール基は、６個（すなわち、フェニル）または約９～約１５個の環原子、例えば、６個（すなわち、フェニル）または約９～約１１個の環原子を含んでもよい。ある実施形態では、アリール基には、限定されないが、ナフチル、インダニル、インデニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル、および６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニルが含まれる。いくつかの実施形態では、アリールは、ナフチルである。アリールは、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくは、Ｆ）、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、または－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２から選択される１つ、２つ、または３つの置換基と、場合によっては置換することができる。
[0040]リストが示される場合、別段明記されない限り、そのリストの各個別の要素およびそのリストのあらゆる組合せが、別個の実施形態として解釈するべきであるということが理解されるべきである。例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣ」として示される実施形態のリストは、実施形態、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「ＡまたはＢ」、「ＡまたはＣ」、「ＢまたはＣ」、または「Ａ、Ｂ、またはＣ」を含めるものとして解釈されるべきである。
[0041]明確にするために、本明細書において別々の実施形態の文脈中に記載されている、本発明のある特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできるということが認識されるべきである。すなわち、明らかに両立しないかまたは除外されない限り、各個別の実施形態は、任意の他の実施形態（複数可）と組合せ可能とみなされ、そのような組合せは、別の実施形態であると考えられる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈中に記載されている、本発明の様々な特徴は、別々にまたは任意の適当な下位の組合せで提供することもできる。さらに、特許請求の範囲は、任意の場合による要素を除外するように起草され得ることにも留意されたい。したがって、ｓこの記述は、クレーム要素の列挙に関連して「単独で」、「唯一の」などの排他的な用語の使用、または「ネガティブな」限定の使用のための先の記載として働くことを意図している。最後に、一実施形態は、一連のステップの一部またはより一般的な構造の一部として記載することができ、各前記ステップはまた、それ自体独立した実施形態と考えることもできる。
[0042]Ｄ－メチロシン組成物により提供される利点を考えると、それらの調製のための方法が提供される。本明細書中で用いられる場合、用語「Ｄ－メチロシン」、「Ｄ－α－メチロシン」、および「Ｄ－α－メチル－チロシン」は、同義的であり、２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸を意味する。Ｄ－メチロシンは、次の構造：
Figure 2022526893000005
 を有する。
[0043]したがって、本開示は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供した。
Figure 2022526893000006
[0044]これらの化合物において、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。好ましくは、Ｒ１は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、アリール、例えば、フェニルである。
[0045]Ｒ２～Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらなる別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３～８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、アリール、例えば、フェニルである。好ましくは、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらなる別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３～８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、アリール、例えば、フェニルである。好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらなる別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３～８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、アリール、例えば、フェニルである。好ましくは、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらなる別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。他の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３～８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ５は、アリール、例えば、フェニルである。好ましくは、Ｒ５は、Ｈである。
[0046]好ましくは、すべてのＲ２～Ｒ５は、Ｈである。さらに好ましくは、式Ｉの化合物は、Ｄ－メチロシンである。
[0047]式Ｉの化合物を調製するための方法には、溶媒中で、十分な温度で少なくとも約４８時間、式ＩＩの化合物を水性酸と反応させるステップが含まれる。
Figure 2022526893000007
[0048]式ＩＩのこれらの化合物において、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。好ましくは、Ｒ１は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、アリール、例えば、フェニルである。
[0049]Ｒ２～Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらなる別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３～８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオチルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、アリール、例えば、フェニルである。好ましくは、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらなる別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３～８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、アリール、例えば、フェニルである。好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらなる別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３～８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、アリール、例えば、フェニルである。好ましくは、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらなる別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。他の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３～８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ５は、アリール、例えば、フェニルである。好ましくは、Ｒ５は、Ｈである。
[0050]好ましくは、すべてのＲ２～Ｒ５は、Ｈである。さらに好ましくは、Ｒ１は、メチルであり、すべてのＲ２～Ｒ５は、Ｈである、すなわち、式ＩＩの化合物は、化合物２である。
Figure 2022526893000008
[0051]記載される通り、本方法には、溶媒中で、十分な温度で少なくとも約４８時間、式ＩＩの化合物を水性酸と反応させるステップが含まれる。いくつかの実施形態では、水性酸は、ハロゲン化水素水溶液、例えば、塩化水素、臭化水素、またはヨウ化水素などである。さらに好ましくは、水性酸は、臭化水素である。溶媒は、当業者により水性溶媒から選択することができる。本明細書中で用いられる、用語「水性」とは、液体の総体積に対して、水を少なくとも約１０ｖｏｌ％含有する液体を意味する。いくつかの実施形態では、水性の液体は、液体の総体積に対して、水を少なくとも約２０ｖｏｌ％、約３０ｖｏｌ％、約４０ｖｏｌ％、約５０ｖｏｌ％、約６０ｖｏｌ％、約７０ｖｏｌ％、約８０ｖｏｌ％、約９０ｖｏｌ％、約９５ｖｏｌ％、または約９９ｖｏｌ％含有する。いくつかの実施形態では、溶媒は、中でもとりわけ、エーテル水溶液、例えば、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、ジフェニルエーテル、もしくはジプロピルエーテル、または水である。好ましくは、溶媒は、水である。
[0052]望ましくは、反応は、高温で、すなわち、室温を超える温度で行われる。いくつかの実施形態では、反応は、少なくとも約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、または約６０℃の温度で行われる。好ましくは、反応は、約４０～約５５℃、約４０～約５０℃、約４０～約４５℃、約４５～約５５℃、約４５～約５０℃、約５０～約５５℃で行われる。さらに好ましくは、反応は、約４５～約５５℃で行われる。反応は、式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するのに十分な期間、望ましくは行われる。いくつかの実施形態では、反応は、少なくとも約１日間、または少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、もしくは約７日間、好ましくは、少なくとも約２日間行われる。式Ｉの化合物は、当業者に公知の技法を用いて単離することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、中和を用いて単離される。当業者は、中でも、中和のために適当な塩基、限定されないが、水酸化物塩基、中でもとりわけ、例えば、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化リチウムなど、またはそれらの組合せから選択することが可能であるはずである。
[0053]式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物から調製することができる。
Figure 2022526893000009
[0054]式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１～Ｒ５は、上記で定義される通りであり、Ｒ６～Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、またはアリールであり；Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ６は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒなどである。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２～６アルケニル、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、例えば、ＮＨ２またはＮ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）である。さらに他の実施形態では、Ｒ６は、ＯＨである。さらなる別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。またさらなる実施形態では、Ｒ６は、アリール、例えば、フェニルである。
[0055]いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ７は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒなどである。さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～７アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ２～６アルケニル、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ７は、ＮＲ１１Ｒ１２、例えば、ＮＨ２またはＮ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）である。さらに他の実施形態では、Ｒ７は、ＯＨである。さらなる別の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。またさらなる実施形態では、Ｒ７は、アリール、例えば、フェニルである。
[0056]いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ８は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒなどである。さらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～８アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ２～６アルケニル、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２、例えば、ＮＨ２またはＮ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）である。さらに他の実施形態では、Ｒ８は、ＯＨである。またさらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。さらなる実施形態では、Ｒ８は、アリール、例えば、フェニルである。
[0057]いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ９は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒなどである。さらなる実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１～９アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ２～６アルケニル、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２、例えば、ＮＨ２またはＮ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）である。さらに他の実施形態では、Ｒ９は、ＯＨである。またさらなる実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。さらなる実施形態では、Ｒ９は、アリール、例えば、フェニルである。
[0058]いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ１０は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒなどである。さらなる実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１～１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ２～６アルケニル、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルなどである。さらなる実施形態では、Ｒ１０は、ＮＲ１１Ｒ１２、例えば、ＮＨ２またはＮ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）である。さらに他の実施形態では、Ｒ１０は、ＯＨである。またさらなる実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどである。さらなる実施形態では、Ｒ１０は、アリール、例えば、フェニルである。
[0059]好ましくは、Ｒ６～Ｒ１０のうちの少なくとも１つが、Ｈであり、さらに好ましくは、すべてのＲ６～Ｒ１０は、Ｈである。他の態様では、式ＩＩＩの化合物は、化合物３：
Figure 2022526893000010
 である。
[0060]式ＩＩＩの化合物は、溶媒中で、十分な温度で式ＩＩＩの化合物を水素化して、式ＩＩの化合物またはその溶媒和物を調製することにより、式ＩＩの化合物に変換することができる。いくつかの実施形態では、水素化は、パラジウム触媒および水素源を用いて行われる。パラジウム触媒は、中でもとりわけ、Ｐｄ／Ｃ、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩酸塩、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩酸塩の中から当業者により選択することができる。パラジウム触媒は、１回で、または２回以上に分けて、例えば、２、３、４、もしくは５回に分けて、好ましくは、２回に分けて加えてもよい。本明細書中で用いられる場合、用語「水素源」とは、水素原子を供給する試薬を意味する。いくつかの実施形態では、水素源は、中でもとりわけ、水素ガス、エテン、プロペン、ブテン、もしくは酸、例えば、ギ酸、エタノール酸、プロパン酸、もしくはブタン酸、またはそれらの組合せである。好ましくは、水素源は、ギ酸である。水素源は、１回で、または２回以上に分けて、例えば、２、３、４、もしくは５回に分けて、好ましくは、２回に分けて加えてもよい。ある実施形態では、反応は、単回のパラジウム触媒、水素源、好ましくは、単回のギ酸の、またはその組合せを含む。望ましくは、過剰量の水素源が、水素化のために利用される。ある実施形態では、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約２５、または少なくとも約５０当量の水素源が、加えられる。望ましくは、反応は、高温で、すなわち、室温を超える温度で行われる。水素化は、少なくとも約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、または約６０℃の温度で行われる。好ましくは、水素化は、約４０～約５５℃、約４０～約５０℃、約４０～約４５℃、約４５～約５５℃、約４５～約５０℃、約５０～約５５℃で行われる。さらに好ましくは、水素化は、約４５～約５５℃で行われる。水素化は、アルコール溶媒、例えば、中でもとりわけ、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、またはそれらの組合せで行われる。好ましくは、アルコール溶媒は、メタノールである。
[0061]式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物を、加水分解剤（ｈｙｄｒｏｌｙｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と反応させることにより、調製することができる。式ＩＶの化合物は、次の構造
Figure 2022526893000011
 ［式中、Ｒ１～Ｒ１０は、本明細書中で定義される］を有する。
[0062]ある実施形態では、式ＩＶの化合物は、化合物４：
Figure 2022526893000012
 である。
[0063]加水分解剤は、酸、塩基、ヒドロペルオキシド、または酵素である。いくつかの実施形態では、加水分解剤は、酸、例えば、硫酸、スルホン酸、例えば、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ハロゲン化水素、例えば、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸、酢酸、またはポリリン酸、好ましくは、硫酸である。他の実施形態では、加水分解剤は、塩基、例えば、アミン、例えば、中でもとりわけ、アンモニア、ジエチルアミン、またはメチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムである。さらなる実施形態では、加水分解剤は、ペルオキシド、例えば、中でもとりわけ、ヒドロペルオキシド、アセチルアセトンペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、もしくはジアセチルペルオキシド、またはそれらの組合せである。好ましくは、加水分解剤は、ヒドロペルオキシドである。さらに他の実施形態では、加水分解剤は、酵素、例えば、プロテアーゼ、アミラーゼ、またはリパーゼなどである。加水分解剤は、当業者により決定される通り、反応を制御する速度で加えられる。望ましくは、加水分解剤は、発熱反応を制御する速度で加えられる。いくつかの実施形態では、加水分解剤は、滴加されるまたは一定期間にわたって加えられる。他の実施形態では、加水分解剤は、少なくとも約１分、少なくとも約５分間、少なくとも約１０分間、少なくとも約３０分間、または少なくとも約６０分間にわたって加えられる。加水分解は、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、および／または室温前の温度で行うことができる。好ましくは、加水分解は、約－２５～約２５℃、さらに好ましくは、約－１０～約１０℃、または最も好ましくは、約０～約１０℃で行われる。反応は、限定されないが、ジクロロメタン、アルコール溶媒、例えば、中でもとりわけ、メタノール、酢酸エチル、プロパン－２－オン、シクロペンタンまたは２－メトニル（ｍｅｔｎｙｌ）テトラヒドロフランなど、または、例えば、酢酸エチル／エタノールまたはプロパン－２－オン／シクロペンタンなどの組合せを含めた、酸と混和する溶媒中で行うことができる。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタンである。
[0064]式ＩＶの化合物は、（ａ）酸の存在下で式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物と反応させること；および（ｂ）ステップ（ａ）の生成物をシアン化物供給源と反応させることにより調製され、Ｒ１～Ｒ１０は、本明細書中で定義される。
Figure 2022526893000013
[0065]いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、化合物５である。他の実施形態では、式ＶＩの化合物は、化合物６である。さらなる実施形態では、式Ｖの化合物は、化合物５であり、式ＶＩの化合物は、化合物６である。
Figure 2022526893000014
[0066]式ＩＶの化合物の調製において、ステップ（ａ）は、酸を用いて行われる。いくつかの実施形態では、酸は、溶媒中で、十分な温度で少なくとも約４８時間、水性酸である。いくつかの実施形態では、水性酸は、ハロゲン化水素水溶液、例えば、塩化水素、臭化水素、またはヨウ化水素などである。好ましくは、水性酸は、塩化水素である。ステップ（ａ）は、おおよその周囲温度または室温未満の温度、すなわち、約２５℃未満で行うことができる。好ましくは、ステップ（ａ）は、約－２５～約２５℃、さらに好ましくは、約－１０～約１０℃、または最も好ましくは、約０～約１０℃で行われる。反応は、酸と混和する溶媒中で行うことができる。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）溶媒は、水性溶媒、好ましくは、水性アルコール溶媒、例えば、中でもとりわけ、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどである。好ましくは、アルコール溶媒は、メタノールである。
[0067]式ＩＶの化合物の形態へのステップ（ｂ）は、シアン化物供給源をステップ（ａ）の生成物に加えるステップを含む。いくつかの実施形態では、シアン化物供給源は、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム、好ましくは、シアン化ナトリウムである。ステップ（ｂ）は、高温で、例えば、室温または周囲温度を超える温度で、望ましくは行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、少なくとも約２５℃、すなわち、少なくとも約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、または約５５℃の温度で行われ、好ましくは、少なくとも約４０℃で行われる。
[0068]追加の精製ステップを行って、本明細書に記載される１種または複数の化合物を精製することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は精製され、好ましくは、化合物１は精製される。他の実施形態では、式ＩＩの化合物は、精製される。さらなる実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、精製される。さらに他の実施形態では、式ＩＶの化合物は、精製される。
[0069]化合物Ｉの精製は、式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物の塩に変換し、次いで、化合物Ｉ塩を精製された化合物Ｉに変換することにより行うことができる。化合物Ｉの化合物Ｉ塩への変換は、水性酸を用いて行われる。いくつかの実施形態では、水性酸は、ハロゲン化水素、例えば、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸であり、好ましくは、塩酸である。塩は、高温、すなわち、室温を超える温度を用いて形成することができる。反応は、水性溶媒、例えば、水中で行われる。いくつかの実施形態では、反応は、少なくとも約２５℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、または約７０℃の温度で行われ、好ましくは、少なくとも約５０℃で行われる。反応は、高温で、化合物Ｉ塩を形成するのに十分な期間維持される。いくつかの実施形態では、反応は、少なくとも約１０分間、約２０分間、約３０分間、約４０分間、約５０分間、または約６０分間維持され、好ましくは、少なくとも約３０分間維持される。塩が形成された後、反応溶液は、場合によっては冷却される。いくつかの実施形態では、反応溶液は、約１０～約３０℃まで、好ましくは、約１０～約２５℃まで、またはさらに好ましくは、約１５～約２５℃まで、またはさらに一層好ましくは、約２０℃まで冷却される。形成後、化合物Ｉ塩は、式Ｉの化合物に戻して変換することができる。ある実施形態では、化合物Ｉ塩の式Ｉの中性化合物への変換は、式Ｉの精製された化合物を結晶化することにより、好ましくは、精製されたＤ－メチロシンを結晶化することにより行われる。いくつかの実施形態では、精製された化合物Ｉは、ｐＨを約４～約７まで調整することにより調製される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、または約７に調整される。好ましくは、ｐＨは、約５～約６に調整される。ｐＨは、酸性塩を、中性化合物に変換するのに適した条件を用いて、調整することができる。いくつかの実施形態では、ｐＨは、塩基、例えば、水酸化物塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化アンモニウムなど、好ましくは、水酸化アンモニウムを用いて調整される。ｐＨは、高温で、例えば、少なくとも約４０℃で調整することができる。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、もしくは約７０℃、好ましくは、約４０～約６０℃、または好ましくは、約４５～約５５℃の温度で調整される。
[0070]化合物ＩＩＩの精製は、結晶化により行うことができる。結晶化は、水性溶媒を用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、水である。他の実施形態では、溶媒は、水および水と混和する別の溶媒、例えば、中でもとりわけ、メチルイソブチルケトン、酢酸、アセトン、アセトニトリル、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなど、またはそれらの組合せを含有する。好ましくは、溶媒は、水／メチルイソブチルケトンである。結晶化は、高温で、例えば、少なくとも約４０℃で行うことができる。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、もしくは約９０℃、好ましくは、約６０～約９０℃、またはさらに好ましくは、約７０～約８０℃の温度で調整される。高温は通常、当業者により決定される通り、ある一定期間維持され、次いで、溶液は冷却される。いくつかの実施形態では、溶液は、約室温を下回る温度、例えば、約－２０～約２０℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、溶液は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、もしくは約２０℃、好ましくは、約－５～約１０℃、またはさらに好ましくは、約０～約５℃まで冷却される。
[0071]Ｄ－メチロシンを含有する組成物
[0072]いくつかの実施形態では、本明細書において有用な医薬組成物は、他の場合による適当な薬学的に不活性なまたは不活性化の成分を含む薬学的に許容される担体または希釈剤中に、式Ｉの１種または複数の化合物、例えば、Ｄ－メチロシンを含有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの１種または複数の化合物、例えば、Ｄ－メチロシンは、単一の組成物中に存在する。さらなる実施形態では、式Ｉの１種または複数の化合物、例えば、Ｄ－メチロシンは、１種または複数の賦形剤および／または以下に記載される他の治療薬と組み合わされる。ある実施形態では、Ｄ－メチロシンは、本明細書に記載される通りに調製される。
[0073]本明細書に記載される組成物は、様々な量の含有される式Ｉの１種または複数の化合物を含有し得る。したがって、いくつかの実施形態では、本組成物は、様々な量のＤ－メチロシンを含有する。ある実施形態では、本組成物は、組成物の重量に対して、Ｄ－メチロシンを少なくとも約１０ｗｔ％含有する。他の実施形態では、本組成物は、組成物の重量に対して、Ｄ－メチロシンを少なくとも約２０ｗｔ％、少なくとも約３０ｗｔ％、少なくとも約４０ｗｔ％、少なくとも約５０ｗｔ％、少なくとも約６０ｗｔ％、少なくとも約７０ｗｔ％、少なくとも約８０ｗｔ％、少なくとも約９０ｗｔ％、または約１００ｗｔ％含有する。他の実施形態では、本組成物は、組成物の重量に対して、Ｄ－メチロシンを約１０～約９０ｗｔ％、約１０～約８０ｗｔ％、約１０～約７０ｗｔ％、約１０～約６０ｗｔ％、約１０～約５０ｗｔ％、約１０～約４０ｗｔ％、約１０～約３０ｗｔ％、約１０～約２０ｗｔ％、約２０～約９０ｗｔ％、約２０～約８０ｗｔ％、約２０～約７０ｗｔ％、約２０～約６０ｗｔ％、約２０～約５０ｗｔ％、約２０～約４０ｗｔ％、約２０～約３０ｗｔ％、約３０～約９０ｗｔ％、約３０～約８０ｗｔ％、約３０～約７０ｗｔ％、約３０～約６０ｗｔ％、約３０～約５０ｗｔ％、約３０～約４０ｗｔ％、約４０～約９０ｗｔ％、約４０～約８０ｗｔ％、約４０～約７０ｗｔ％、約４０～約６０ｗｔ％、またはＤ－メチロシンを約４０～約５０ｗｔ％含有する。さらなる実施形態では、本組成物は、組成物の重量に対して、Ｄ－メチロシンを約５０～約９９ｗｔ％含有する。さらに他の実施形態では、本組成物は、組成物の重量に対して、Ｄ－メチロシンを約５０～約９０ｗｔ％、約５０～約８０ｗｔ％、約５０～約７０ｗｔ％、約５０～約６０ｗｔ％、約６０～約９９ｗｔ％、約６０～約９０ｗｔ％、約６０～約８０ｗｔ％、約６０～約７０ｗｔ％、約７０～約９９ｗｔ％、約７０～約９０ｗｔ％、約７０～約８０ｗｔ％、約８０～約９９ｗｔ％、約９０～約９９ｗｔ％含有する。またさらなる実施形態では、本組成物は、組成物の重量に対して、Ｄ－メチロシンを少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または９９ｗｔ％含有する。
[0074]本組成物はまた、Ｄ－メチロシンおよびＬ－メチロシンを含有する混合物であり得る。いくつかの実施形態では、混合物は、Ｌ－メチロシン、および組成物の重量に対して、Ｄ－メチロシンを少なくとも約１０ｗｔ％含有する。さらなる実施形態では、混合物は、Ｌ－メチロシン、および組成物の重量に対して、Ｄ－メチロシンを少なくとも約１５ｗｔ％、少なくとも約２０ｗｔ％、少なくとも約２５ｗｔ％、少なくとも約３０ｗｔ％、少なくとも約３５ｗｔ％、少なくとも約４０ｗｔ％、少なくとも約４５ｗｔ％、少なくとも約５０ｗｔ％、少なくとも約５５ｗｔ％、少なくとも約６０ｗｔ％、少なくとも約６５ｗｔ％、少なくとも約７０ｗｔ％、少なくとも約７５ｗｔ％、少なくとも約８０ｗｔ％、少なくとも約８５ｗｔ％、少なくとも約９０ｗｔ％、少なくとも約９５ｗｔ％、または少なくとも約９９ｗｔ％を含有する。いくつかの実施形態では、混合物は、Ｄ－メチロシン、および組成物の重量に対して、Ｌ－メチロシンを少なくとも約１０ｗｔ％含有する。他の実施形態では、混合物は、Ｄ－メチロシン、および組成物の重量に対して、Ｌ－メチロシンを少なくとも約１５ｗｔ％、少なくとも約２０ｗｔ％、少なくとも約２５ｗｔ％、少なくとも約３０ｗｔ％、少なくとも約３５ｗｔ％、少なくとも約４０ｗｔ％、少なくとも約４５ｗｔ％、少なくとも約５０ｗｔ％、少なくとも約５５ｗｔ％、少なくとも約６０ｗｔ％、少なくとも約７０ｗｔ％、少なくとも約８０ｗｔ％、少なくとも約９０ｗｔ％、または約１００ｗｔ％含有する。
[0075]さらに他の実施形態では、混合物は、Ｄ－メチロシンを約１０ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約９０ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約１５ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約８５ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約２０ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約８０ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約２５ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約７５ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約３０ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約７０ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約３５ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約６５ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約４０ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約６０ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約４５ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約５５ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約５５ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約４５ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約６０ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約４０ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約６５ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約３５ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約７０ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約３０ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約７５ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約２５ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約８０ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約２０ｗｔ％、Ｄ－メチロシンを約８５ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約１５ｗｔ％、またはＤ－メチロシンを約９０ｗｔ％およびＬ－メチロシンを約１０ｗｔ％含有する。
[0076]（ｉ）塩
[0077]式Ｉの化合物、例えば、本明細書に記載される通りに調製されるＤ－メチロシンは、描かれた構造の生物活性を特徴とする、本明細書中で提供される構造の互変異性型を包含し得る。さらに、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、または化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、もしくは化合物６を含めた、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかは、単離しても、薬学的にまたは生理学的に許容される酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属に由来する塩の形態で用いてもよい。
[0078]いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同様に公知の許容される酸を含めた、有機酸および無機酸から形成することができる。
[0079]他の実施形態では、薬学的に許容される塩はまた、無機塩基、望ましくは、例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウム、例えば、アルカリ金属水酸化物を含めた、アルカリ金属塩から形成することもできる。無機塩基の例には、限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、および水酸化マグネシウムが含まれる。薬学的に許容される塩は、有機塩基、例えば、アンモニウム塩、モノ－、ジ－、およびトリメチルアンモニウム、モノ－、ジ－、およびトリエチルアンモニウム、モノ－、ジ－、およびトリプロピルアンモニウム、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジル－アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１－メチルピペリジニウム、４－エチルモルホリニウム、１－イソプロピルピロリジニウム、１，４－ジメチルピペラジニウム、１ ｎ－ブチルピペリジニウム、２－メチルピペリジニウム、ｌ－エチル－２－メチルピペリジニウム、モノ－、ジ－、およびトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ－ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノ－エタノールアンモニウム、ジエタノールアミン、エチレンジアミンなどから形成することもできる。一例では、塩基は、中でもとりわけ、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、およびそれらの混合物から選択される。
[0080]（ｉｉ）プロドラッグ
[0081]塩、ならびに本明細書に記載される通りに調製される他の化合物は、エステル、カルバメートの形態および他の従来の「プロドラッグ」の形態であり得、これらは、かかる形態で投与される場合、ｉｎ ｖｉｖｏで活性部分に変換する。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、エステルである。他の実施形態では、プロドラッグは、カルバメートである。例えば、参照により組み込まれる、Ｂ． Ｔｅｓｔａ ａｎｄ Ｊ． Ｃａｌｄｗｅｌｌ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｔｈｅ “Ａｄ Ｈｏｃ” Ａｐｐｒｏａｃｈ ａｓ ａ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｔｏ Ｌｉｇａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１６巻（３号）：２３３～２４１頁、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ編（１９９６年）を参照のこと。
[0082]（ｉｉｉ）担体および希釈剤
[0083]医薬組成物には、ニートを配合するまたは投与用の１種もしくは複数の医薬担体と共に配合される、式Ｉの１種または複数の化合物、例えば、本明細書に記載される通りに調製されるＤ－メチロシンが含まれ、その割合は、化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路および標準の薬理学的治療により決定される。医薬担体は、固体でも液体でもよい。
[0084]式Ｉの化合物、例えば、本明細書に記載される通りに調製されるＤ－メチロシンは、単独で投与してもよく、また生理的に適合する１種または複数の医薬担体の存在下で投与することもできる。担体は、乾燥または液体の形態であり得、薬学的に許容されるものでなければならない。液体医薬組成物は、通常、減菌した溶液または懸濁液である。
[0085]液体担体が利用される場合、それらは、望ましくは減菌した液体である。液体担体は、溶液、懸濁液、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに、通常利用される。一実施形態では、式Ｉの化合物、例えば、本明細書に記載される通り調製されるＤ－メチロシンは、液体担体に溶解される。別の実施形態では、化合物は、液体担体に懸濁される。配合物の当業者は、投与経路に応じて、適当な液体担体を選択することが可能であるはずである。一実施形態では、液体担体には、限定されないが、水、有機溶媒、油状物、脂肪、またはそれらの混合物が含まれる。別の実施形態では、液体担体は、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する水である。さらなる実施形態では、液体担体は、水および／またはジメチルスルホキシドである。有機溶媒の例には、限定されないが、アルコール、例えば、１価アルコールおよび多価アルコール、例えば、中でもとりわけ、グリコールおよびそれらの誘導体が含まれる。油状物の例には、限定されないが、分画されたヤシ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、およびゴマ油ならびに油性エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルが含まれる。
[0086]あるいは、式Ｉの化合物、例えば、本明細書に記載される通り調製されるＤ－メチロシンは、固体担体に配合することができる。一実施形態では、本組成物は、単位投与量形態、すなわち、錠剤またはカプレットに圧縮することができる。別の実施形態では、本組成物は、単位投与量形態、すなわち、カプセルに加えることができる。さらなる実施形態では、本組成物は、散剤として投与するために配合することができる。固体担体は、様々な機能を行うことができる、すなわち、以下に記載される賦形剤のうち２種以上の機能を行うことができる。例えば、固体担体はまた、矯味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｉｄ）、結合剤、崩壊剤、または封入材料として働くこともできる。適当な固体担体には、限定されないが、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、デンプン、（例えば、ラクトースおよびスクロースを含む）糖類、（例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）セルロース、ポリビニルピロリジン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、低融点ワックス（ｌｏｗ ｍｅｌｔｉｎｇ ｗａｘ）、イオン交換樹脂、およびカオリンが含まれる。固体担体は、以下に記載されるものを含めて、他の適当な賦形剤を含有することができる。
[0087]式Ｉの化合物、例えば、本明細書に記載される通り調製されるＤ－メチロシンと組み合わせることができる、賦形剤の例には、限定されないが、アジュバント、酸化防止剤、結合剤、緩衝液、コーティング剤、着色剤、圧縮助剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、皮膚軟化剤、封入材料、充填剤、矯味剤、流動促進剤、顆粒化剤、滑沢剤、金属キレート剤、浸透圧調節剤、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、吸着剤、安定剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、シロップ剤、増粘剤、または粘性調節剤が含まれる。参照により本明細書に組み込まれる、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、第５版：Ｒｏｗｅ、Ｓｈｅｓｋｅｙ、ａｎｄ Ｏｗｅｎ、ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ）、２００５年１２月１４日に記載されている賦形剤を参照のこと。
[0088]次の例において、用いられる数（例えば、量、温度など）に関して精度を保証するよう努めているが、一部の実験誤差および偏差は、考慮するべきである。別段示されない限り、温度は、セルシウス度であり、圧力は、大気圧かまたはその近くである。
実施例１
Figure 2022526893000015
[0089]ステップ１：ＴＦＧ０２６－Ｄ１の調製（２５ｇ スケール）
[0090]清潔な反応器に、Ｓ－ＰｈＧＡ（１．０当量）、４ＭＰＡ（１．０当量）、メタノール（３．８体積）および水（６．９体積）を入れた。反応器の内容物を、５±５℃に冷却し、次いで、濃ＨＣｌ（１．０当量）を、内部温度を≦２０℃に維持しながら入れた。先に少量の水（およそ０．３体積）を用いて残留するＨＣｌを注いだ後、内部温度を≦２０℃に維持しながら、ＮａＣＮ（１．０当量）を、１５分にわたって少量ずつ入れた。残留するＮａＣＮを、先に水（およそ０．３体積）ですすぎ、反応器の内容物を、４５±５℃に加温した。３４時間後、ＩＰＣサンプルを、ＨＰＬＣ分析のために取り出した。反応物を、２０±５℃に冷却し、≧１．５時間熟成させた。これらの内容物を、ろ過し、ケークを、７：３（ｖ／ｖ）水：メタノール（２×１．９体積）で洗浄し、その後、２－プロパノール（２×１．７体積）で洗浄した。次いで、固体を、真空下で≦４５℃で乾燥して、ＴＦＧ０２６－Ｄ１（７７％）を生成した。注：すべての算出は、４ＭＰＡに基づいている。
[0091]ステップ２：ＴＦＧ０２６－Ｄ２の調製（３２ｇ スケール）
[0092]清潔な反応器に、ＴＦＧ０２６－Ｄ１（１．０当量）およびＤＣＭ（１０体積）を入れ、その後、それを０±５℃に冷却した。硫酸（１．２質量当量（ｍａｓｓ ｅｑ．））を、内部温度５±５℃を維持しながら、定速で１時間にわたって入れた。ＨＰＬＣ分析用のＩＰＣサンプルを、直ちに取り出して、反応の完了を決定した。次いで、水（２０体積）を、内部温度≦２５℃を維持しながら、２時間にわたって反応混合物に入れた。次いで、反応混合物を、２０±５℃で≧１時間熟成させた。層を分離し、有機層を、水（１体積）で洗浄した。合わせた有機層を、ＤＣＭ（１体積）で洗浄した。次いで、合わせた水層を、≧３０℃で蒸留して、すべての残留するＤＣＭを除去した。次いで、水層を、５±５℃に冷却し、内部温度≦２５℃を維持しながら、２８～３０％水酸化アンモニウム（３体積）で１．５時間にわたって処理した。ケークをろ過し、水（２×５体積）で洗浄し、固体を、真空下で（≦４５℃）乾燥して、ＴＦＧ０２６－Ｄ２（８９％）を生成した。
[0093]ステップ３：ＴＦＧ０２６－Ｄ２純粋の調製（３２ｇ スケール）
[0094]清潔な反応器に、ＴＦＧ０２６－Ｄ２（１．０当量）、水（１体積）およびＭＩＢＫ（１０体積）を入れた。次いで、スラリーを７５±５℃で振とうして、清澄な溶液を得た。次いで、反応混合物を０～５℃に冷却し、≧１時間熟成させた。得られたスラリーをろ過し、ケークを、ＭＩＢＫ（２×１体積）で洗浄し、固体を真空下で３５℃で乾燥して、精製されたＴＦＧ０２６－Ｄ２（９５％）を得た。
[0095]ステップ４：ＴＦＧ０２６－Ｄ３の調製（３０ｇ スケール）
[0096]清潔な反応器に、ＴＦＧ０２６－Ｄ２－純粋（１当量）、１０％Ｐｄ／炭素（湿重量）（５ｗｔ％）、およびＭｅＯＨ（５．７体積）を入れた。反応器の内容物を５５±５℃に加温し、水（１．５体積）中のギ酸（７．５当量）の溶液を、≧３０分にわたって加えて、内部温度５５±５℃を維持した。≧１時間熟成させた後、ＩＰＣサンプルを、ＨＰＬＣ分析のために取り出して、反応の完了を決定した。反応混合物を２０±５℃に冷却し、その後、ろ過した。触媒を、ＭｅＯＨ（３×１体積）で洗浄した。合わせたろ液を、およそ２体積に濃縮し、水（０．６体積）を入れた。この濃縮手順を２回繰り返した。次いで、ＤＣＭ（１０体積）を入れ、層を分離させた。次いで、水層を、より多くのＤＣＭ（３×５体積）で洗浄した。水相を、濃縮して、残留するＤＣＭを除去し、次いで、ＴＦＧ０２６－Ｄ３（６２％）に凍結乾燥した。
[0097]ステップ５：ＴＦＧ０２６－Ｄ４の調製（１８ｇ スケール）
[0098]清潔な反応器に、ＴＦＧ０２６－Ｄ４（１．０当量）、水（３体積）および４８％ＨＢｒ（１１当量）を入れた。次いで、反応混合物を、加熱して還流し、およそ２日間振とうした後、反応は、ＨＰＬＣによって完了したとみなされた。次いで、反応器の内容物を、５０～５５℃に冷却し、水酸化アンモニウムでｐＨ＝６に中和した。スラリーを、さらに２０±５℃に冷却し、≧３時間熟成させた。反応混合物をろ過し、ケークを、水（３×３体積）で洗浄し、その後、２－プロパノール（２．５体積、次いで、１．５体積）で洗浄した。固体を真空乾燥して、ＴＦＧ０２６－Ｄ４（５３％）を得た。
[0099]ステップ６：精製されたＤ－ａ－メチルチロシンの調製（１０ｇ スケール）
[00100]ガラス反応器に、ＴＦＧ０２６－Ｄ４、６Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（４．０Ｖ）および水（３Ｖ）を入れた。次いで、スラリーを、５０±５℃に加熱した。溶解したら、反応混合物をそのまま≧３０分間熟成させた。加熱を止め、反応を放置して、２０±５℃に冷却した。次いで、５０±５℃で、２８～３０％水酸化アンモニウムによってｐＨを５～６に調整した。次いで、スラリーを、１０±５℃に冷却し、１時間熟成させた。次いで、固体を、ろ過によって単離し、ケークを、水（４Ｖ）で洗浄して、精製されたＴＦＧ０２６－Ｄ４（８９％）を得る。
[00101］すべての参照、特許出願、特許、および公開された特許出願、ならびに図面、本出願を通して引用されたものの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
[00102]当業者は、単なるルーチンの実験、本明細書中に記載される本開示の特定の実施形態への多くの相当物を用いて認識する、または確認することが可能である。かかる相当物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。

Claims (43)

  1. 式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
    溶媒中で、十分な温度で少なくとも約４８時間、式ＩＩの化合物を、水性酸と反応させて、式Ｉの化合物を生成するステップ：
    Figure 2022526893000016
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールであり；
    Ｒ２～Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはアリールである］
    を含む、方法。
  2. 酸が、ハロゲン化水素水溶液、例えば、臭化水素である、請求項１に記載の方法。
  3. 溶媒が、水性溶媒、例えば、水である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 溶媒の温度が、少なくとも約４５℃、好ましくは、少なくとも約５０℃である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、好ましくは、メチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. Ｒ２～Ｒ５のうち１つまたは複数が、Ｈであり、好ましくは、Ｒ２～Ｒ５がすべてＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 式Ｉの化合物が、Ｄ－メチロシン（化合物１）：
    Figure 2022526893000017
     である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 式ＩＩの化合物が、化合物２：
    Figure 2022526893000018
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 溶媒中で、十分な温度で式ＩＩＩの化合物を水素化して、式ＩＩの化合物またはその溶媒和物を調製するステップ：
    Figure 2022526893000019
     ［式中、
    Ｒ６～Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、またはアリールであり；
    Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルである］
    をさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 水素化が、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、および水素源、例えば、水素ガスまたはギ酸、好ましくは、ギ酸を用いて行われる、請求項９に記載の方法。
  11. 単回のパラジウム触媒、単回のギ酸、またはその組合せを含む、請求項１０に記載の方法。
  12. ギ酸を少なくとも約１．１当量含む、請求項９または１０に記載の方法。
  13. Ｒ６～Ｒ１０のうち少なくとも１つが、Ｈであり、好ましくは、Ｒ６～Ｒ１０すべてが、Ｈである、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 式ＩＩＩの化合物が、化合物３：
    Figure 2022526893000020
     である、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 式ＩＶの化合物を、加水分解剤と反応させて、式ＩＩＩの化合物を調製するステップ：
    Figure 2022526893000021
     をさらに含む、請求項９～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 加水分解剤が、酸、塩基、ヒドロペルオキシド、または酵素であり、好ましくは、酸である、請求項１５に記載の方法。
  17. 酸が、水性酸、例えば、硫酸である、請求項１６に記載の方法。
  18. 水性酸が、好ましくは、発熱反応を制御する速度で、式ＩＶの化合物に加えられる、請求項１７に記載の方法。
  19. 式ＩＶの化合物が、化合物４：
    Figure 2022526893000022
     である、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. （ａ）酸の存在下で式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物と反応させること；
    Figure 2022526893000023
     ；および
    （ｂ）ステップ（ｂ）の生成物を、シアン化物供給源と反応させることにより、式ＩＶの化合物を調製するステップをさらに含む、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. シアン化物供給源が、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムであり、好ましくは、シアン化ナトリウムである、請求項２０に記載の方法。
  22. ステップ（ａ）が、おおよその周囲温度を下回る温度で行われる、請求項２０または２１に記載の方法。
  23. ステップ（ｂ）が、高温、例えば、少なくとも約４０℃で行われる、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 式ＩＶの化合物が、少なくとも約８５％の収率で調製される、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
  25. 式Ｖの化合物が、化合物５：
    Figure 2022526893000024
     である、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 式ＶＩの化合物が、化合物６：
    Figure 2022526893000025
     である、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. （ａ）式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物の塩に変換するステップと；
    （ｂ）化合物Ｉ塩を、精製された化合物Ｉに変換するステップと
    をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  28. ステップ（ａ）が、水性酸、例えば、塩酸を用いて行われる、請求項２７に記載の方法。
  29. ステップ（ａ）が、高温、例えば、少なくとも約４０℃で行われる、請求項２７または２８に記載の方法。
  30. ステップ（ｂ）が、ｐＨを約５～約６に調整することにより行われる、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. ステップ（ｂ）が、精製されたＤ－メチロシン（化合物１）を結晶化するステップをさらに含む、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. （ａ）溶媒中で式ＩＩＩの化合物を加熱するステップと；
    （ｂ）ステップ（ａ）の溶液を冷却するステップと
    をさらに含む、請求項９～１５のいずれか一項に記載の方法。
  33. ステップ（ｂ）が、約室温を下回る温度、例えば、約－２０℃～約２０℃、好ましくは、約０℃～約５℃で行われる、請求項３２に記載の方法。
  34. 請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法に従って調製される、Ｄ－メチロシン。
  35. 請求項３４のＤ－メチロシンを含む、組成物。
  36. Ｄ－メチロシンおよびＬ－メチロシンの混合物を含む、請求項３５に記載の組成物。
  37. 混合物が、組成物の重量に対して、少なくとも約５０ｗｔ％のＤ－メチロシンを含む、請求項３５または３６に記載の組成物。
  38. 混合物が、組成物の重量に対して、少なくとも約６０ｗｔ％、少なくとも約７０ｗｔ％、少なくとも約８０ｗｔ％、少なくとも約９０ｗｔ％、または約１００ｗｔ％のＤ－メチロシンを含む、請求項３５または３６に記載の組成物。
  39. 組成物の重量に対して、約５５ｗｔ％のＤ－メチロシンおよび約４５ｗｔ％のＬ－メチロシン、約６０ｗｔ％のＤ－メチロシンおよび約４０ｗｔ％のＬ－メチロシン、約７０ｗｔ％のＤ－メチロシンおよび約３０ｗｔ％のＬ－メチロシン、約８０ｗｔ％のＤ－メチロシンおよび約２０ｗｔ％のＬ－メチロシン、または約９０ｗｔ％のＤ－メチロシンおよび約１０ｗｔ％のＬ－メチロシンを含む、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の組成物。
  40. 混合物が、組成物の重量に対して、少なくとも約５０ｗｔ％のＬ－メチロシンを含む、請求項３５または３６に記載の組成物。
  41. 混合物が、組成物の重量に対して、少なくとも約６０ｗｔ％、少なくとも約７０ｗｔ％、少なくとも約８０ｗｔ％、少なくとも約９０ｗｔ％、または約１００ｗｔ％のＬ－メチロシンを含む、請求項３５または３６に記載の組成物。
  42. 組成物の重量に対して、約５５ｗｔ％のＬ－メチロシンおよび約４５ｗｔ％のＤ－メチロシン、約６０ｗｔ％のＬ－メチロシンおよび約４０ｗｔ％のＤ－メチロシン、約７０ｗｔ％のＬ－メチロシンおよび約３０ｗｔ％のＤ－メチロシン、約８０ｗｔ％のＬ－メチロシンおよび約２０ｗｔ％のＤ－メチロシン、または約９０ｗｔ％のＬ－メチロシンおよび約１０ｗｔ％のＤ－メチロシンを含む、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の組成物。
  43. 化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、または化合物６：
    Figure 2022526893000026
     である化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
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