TW201713669A - 合成雷帕黴素衍生物的方法 - Google Patents

合成雷帕黴素衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201713669A
TW201713669A TW105119625A TW105119625A TW201713669A TW 201713669 A TW201713669 A TW 201713669A TW 105119625 A TW105119625 A TW 105119625A TW 105119625 A TW105119625 A TW 105119625A TW 201713669 A TW201713669 A TW 201713669A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
rapamycin
group
trisubstituted
trifluoromethanesulfonate
Prior art date
Application number
TW105119625A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI646100B (zh
Inventor
歐立克珊達 拉布德金
克里斯提安 斯曲坎達
艾諾斯拉夫 麥特維安克
弗樂地米爾 希普奇安克
Original Assignee
新拜爾斯製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 新拜爾斯製藥公司 filed Critical 新拜爾斯製藥公司
Publication of TW201713669A publication Critical patent/TW201713669A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI646100B publication Critical patent/TWI646100B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Abstract

本發明係關於產生式(I)之雷帕黴素(rapamycin)衍生物之方法，該方法包含藉由使環氧乙烷與三氟甲磺酸三取代之矽基酯反應製備三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯，使所得三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯與雷帕黴素在莫耳過量之有機鹼存在下反應，及去保護以獲得化合物(I)之雷帕黴素衍生物。

Description

合成雷帕黴素衍生物的方法
本發明係關於產生雷帕黴素(rapamycin)衍生物且具體而言依維莫司(everolimus)之方法，其產率高且無不期望副產物之顯著形成。
依維莫司(40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素)(圖1)係最初自吸水鏈黴菌(Streptomyces hydroscopicus)分離之西羅莫司(sirolimus)(雷帕黴素)之合成衍生物。依維莫司屬mTOR(即，雷帕黴素之哺乳動物靶標)抑制劑之類別且主要用作免疫阻抑劑以預防器官移植之排斥及用於治療若干類型之癌症，包括胃癌、腎癌及淋巴瘤。
用於合成依維莫司之已知方法係基於以下：以經保護之氟烷基磺酸2-羥基乙基酯1烷基化雷帕黴素之C40-羥基並隨後自所得化合物2去除保護基團以獲得依維莫司(圖2)。在此反應方案中最常用之烷基化試劑係三氟甲烷磺酸2-((第三丁基-二甲基矽基)氧基)乙基酯(圖3中之1a)。化合物1a通常藉由自乙二醇開始之相當複雜之兩步合成方案(圖3)獲得。由於其高度不穩定性，其必須在製備之後立即使用。
依維莫司之藥理學活性以及其製造方法最初闡述於WO 94/09010 A1中。此處，合成係藉由以下完成：使用2,6-二甲基吡啶作為鹼使雷帕黴素與4當量之三氟甲烷磺酸2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙 基酯於甲苯中在60℃下反應，以獲得40-O-[2-(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙基-雷帕黴素。產物藉由層析來純化且使用於甲醇中之1N HCl去保護。然後，藉由層析再次純化所得粗製依維莫司。然而，如WO 2012/103959 A1中所述，最終產物之總產率僅為約17%。
關於合成經氚標記之依維莫司，使用第三丁基二苯基矽基保護基團係由Moenius及合作者提出(Moenius,T.等人(2000)J.Labelled Cpd.Radiopharm. 43,113-120(2000))。方法使用N,N-二異丙基乙胺作為鹼在50℃下使用於甲苯-二甲氧基乙烷之混合物中之三氟甲磺酸2-(第三丁基二苯基矽基)氧基乙基酯。然而，在隨後去保護後所獲得之依維莫司之總產率亦極低。
WO 2012/066502 A1揭示藉由使用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯作為溶劑且2,6-二甲基吡啶作為鹼使雷帕黴素與過量之4-8當量之三氟甲磺酸2-(第三丁基二甲基矽基)氧基乙基酯反應、隨後使所獲得之第三丁基二甲基矽基-依維莫司衍生物去保護來合成依維莫司。藉由在二氯甲烷中實施反應並使用8當量之烷基化劑獲得約45%之最終產物之總產率。
WO 2012/103959 A1中所揭示之方法係關於利用較穩定之三氟甲磺酸2-(第三己基二甲基矽基)氧基乙基酯使雷帕黴素烷基化。反應係在70℃下利用4當量之三氟甲磺酸2-(第三己基二甲基矽基)氧基乙基酯於甲苯-二甲氧基-乙烷之混合物中且使用N,N-二異丙基乙胺作為鹼來實施。利用於甲醇中之1N HCl對矽基之進一步去保護導致形成依維莫司，與先前方法相比其總產率略微改良(約52%)。
然而，WO 2012/103959 A1之方法因起始三氟甲磺酸2-(第三己基二甲基矽基)氧基乙基酯之複雜製備而受阻。其需要藉由分級真空蒸餾來純化第一反應步驟之產物2-((2,3-二甲基丁-2-基)二甲基矽基氧基)乙醇、在低溫(-30℃)下實施第二反應步驟並需要對粗製三氟甲磺 酸2-(第三己基二甲基矽基)氧基乙基酯進行額外純化。此外，方法必須在高溫(70℃，參照以上)下實施，此極大增加了不期望之副反應及粗產物中存在雜質之機率。因此，在純化產物可經受去保護步驟之前，需要層析純化經保護之依維莫司衍生物作為額外步驟。
WO 2014/203185 A1揭示空間位阻胺作為鹼在合成依維莫司中之用途，其包含使雷帕黴素與化合物1反應(參照圖2)及去除保護基團以獲得依維莫司。在烷基化雷帕黴素期間使用胺(例如N,N-二異丙基戊烷-3-胺、二異丙基壬烷-5-胺及N,N-二異丁基-2,4-二甲基-戊-3-胺)作為鹼增加烷基化劑1之穩定性，此產生經改良之依維莫司產率。當在40℃下在甲苯中實施反應並使用2.5當量之三氟甲磺酸2-(第三丁基二苯基矽基)氧基乙基酯及N,N-二異丙基戊烷-3-胺作為鹼時，獲得約67%之粗製依維莫司總產率。然而，欲用於製備三氟甲磺酸酯化合物之起始材料2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙醇以及上文所提及之空間位阻胺之任一者不能商業購得且難以製備，此係此方法之主要缺點。
因此，業內仍持續需要用於克服已確立合成途徑之侷限性之合成依維莫司之改良方法。
具體而言，業內需要製備三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯之較不費力且成本有效之方法，由此亦改良自雷帕黴素開始合成依維莫司之總產率，同時使不期望副產物之形成最小化。
因此，本發明之目標係提供用於合成依維莫司之改良方法。
在一個態樣中，本發明係關於產生式(I)之雷帕黴素衍生物之方法，其包含：
(a)藉由使環氧乙烷與式3之三氟甲磺酸三取代之矽基酯反應製備式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯
其中R1、R2及R3係獨立地選自由C1-C12烷基及C1-C12芳基組成之群；(b)使在步驟(a)中所獲得之式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯與雷帕黴素在莫耳過量之有機鹼存在下反應以獲得式5之經保護雷帕黴素衍生物；及
(c)使式5之經保護雷帕黴素衍生物去保護以獲得式(I)之雷帕黴素衍生物。
特別地，式(I)之雷帕黴素衍生物係依維莫司。
在具體實施例中，R1、R2及R3係獨立地選自由C1-C6烷基及C6- C12芳基組成之群。在較佳實施例中，R1、R2及R3各自係異丙基；或R1及R2各自係甲基且R3係第三丁基；或R1及R2各自係苯基且R3係第三丁基；或R1及R2各自係甲基且R3係第三己基。
在其他較佳實施例中，方法步驟(a)係在15℃-45℃之反應溫度下在有機溶劑中實施。尤其較佳地，有機溶劑係甲苯。
在其他具體實施例中，環氧乙烷係以式3之三氟甲磺酸三取代之矽基酯之量之1.1-1.2莫耳當量之量使用。
在其他具體實施例中，在步驟(a)中所獲得之式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯不經進一步純化即使用。
在其他較佳實施例中，方法步驟(b)係在40℃-55℃之反應溫度下在有機溶劑中實施。尤其較佳地，有機溶劑係85-95%(v/v)甲苯與5-15%(v/v)二甲氧基乙烷之混合物。
在其他具體實施例中，式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯係以雷帕黴素之量之4-12莫耳當量之量使用。
在尤佳實施例中，方法步驟(b)係利用莫耳過量之N,N-二異丙基乙胺作為有機鹼來實施。
在其他具體實施例中，在步驟(b)中所獲得之式5之經保護雷帕黴素衍生物不經進一步純化即使用。
在其他較佳實施例中，去保護係藉由使式5之經保護之雷帕黴素衍生物與選自由以下組成之群之試劑反應來完成：鹽酸、乙酸、氟化四正丁基銨及吡啶氫氟酸鹽。
在其他具體實施例中，方法進一步包含純化步驟(c)中所獲得之式(I)之雷帕黴素衍生物。
圖1圖解說明40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素(即，依維莫司)之化學結構。
圖2圖解說明此項技術中已確立之用於產生依維莫司之代表性合成方案。
圖3圖解說明此項技術中已確立之用於製備三氟甲磺酸2-((第三丁基-二甲基矽基)氧基)乙基酯之代表性合成方案。
圖4圖解說明根據本發明用於產生依維莫司之合成方案。
本發明係基於以下意外發現：藉由使環氧乙烷與三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽基酯在有機溶劑中反應，獲得高純度之三氟甲磺酸2-(第三丁基二甲基矽基)氧基乙基酯，其可直接與雷帕黴素在莫耳過量之有機鹼存在下反應，以高產率產生經矽基保護之雷帕黴素衍生物(即，經矽基保護之依維莫司)且具有小部分之不想要副產物。矽基保護基團可在溫和酸性條件下去除以獲得純淨雷帕黴素衍生物(即，依維莫司)，由此提供更加成本有效且較不費力之總體合成方案，同時亦產生經改良之最終產物產率。
以下將關於特定實施例並參照某些圖來闡述本發明，但應理解本發明不限於此且僅受限於隨附申請專利範圍。所述圖僅為示意性及代表性，且應視為非限制性。
在術語「包含」用於本說明書及申請專利範圍中之情形下，其不排除其他要素或步驟。就本發明之目的而言，術語「由......組成」視為術語「包含」之一個較佳體現。若下文中一群組定義為包含至少一定數量之實施例，則此亦應理解為揭示一較佳僅由該等實施例組成之群組。
在涉及單數名詞時使用諸如「一(a，an)或該(the」之不定冠詞或定冠詞之情形下，除非另有特定說明，否則此包括該名詞之複數。
若本發明中指示數值，則熟習此項技術者將理解所討論特徵之技術效應確保在準確度區間內，其通常涵蓋±10%且較佳±5%之所給 數值偏差。
此外，在說明書及申請專利範圍中之術語第一、第二、第三、(a)、(b)、(c)及諸如此類係用來將類似要素區分開而不一定用來闡述順序或時間次序。應理解，如此使用之術語在適當情形下可互換，且本文中所述之本發明實施例能夠以本文中所闡述或圖解說明以外的其他順序操作。
術語之進一步定義將在以下使用該等術語之文中給出。提供以下術語或定義僅用以幫助理解本發明。該等定義不應解釋為具有小於熟習此項技術者所理解之範圍。
在一個態樣中，本發明係關於產生式(I)之雷帕黴素衍生物之方法，其包含：
(a)藉由使環氧乙烷與式3之三氟甲磺酸三取代之矽基酯反應來製備式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯
其中R1、R2及R3係獨立地選自由C1-C12烷基及C1-C12芳基組成之群；(b)使在步驟(a)中所獲得之式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯與雷帕黴素在莫耳過量之有機鹼存在下反應以獲得式5之 經保護雷帕黴素衍生物；及
(c)使式5之經保護雷帕黴素衍生物去保護以獲得式(I)之雷帕黴素衍生物。
特別地，利用本發明之方法所產生之式(I)之雷帕黴素衍生物係依維莫司。類似地，在此設置中，式5之經保護雷帕黴素衍生物係經保護依維莫司。
根據本發明之方法圖示性地圖解說明於圖4中。
環氧乙烷與式3之三氟甲磺酸三取代之矽基酯之間之反應(即，方法步驟(a))可在介於-20℃與70℃間之範圍內之反應溫度下實施。通常，反應在介於0℃與60℃間之範圍內或在介於10℃與50℃間之範圍內之溫度下實施。在較佳實施例中，反應在介於15℃與45℃間之範圍內或在介於20℃與40℃間之範圍內之溫度下實施。反應可在15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃及45℃之溫度下實施。
反應可在有機溶劑中實施，且尤其在惰性有機溶劑(亦即不與反應物反應之溶劑)中實施。在特定實施例中，有機溶劑係選自由以下各項組成之群：甲苯、乙腈、二氯甲烷、庚烷、戊烷、己烷、苯、二甲苯及其混合物。因此，本文中所採用之有機溶劑亦可表示兩種或更多種個別溶劑之混合物，例如甲苯與二氯甲烷。尤其較佳地，所採用之有機溶劑係甲苯。
通常，環氧乙烷可以所用式3之三氟甲磺酸三取代之矽基酯之 量之1.0至1.6莫耳當量範圍內之量用於此反應中。較佳地，環氧乙烷係以所用式3之三氟甲磺酸三取代之矽基酯之量之1.0-1.3莫耳當量之量或1.1-1.2當量之量使用。
式3之三氟甲磺酸三取代之矽基酯之取代基R1、R2及R3可獨立地表示任何C1-C12烷基或C1-C12芳基，因此包括具有1至12個碳原子之直鏈、具支鏈或環狀取代基。術語「烷基」及「芳基」係根據其在此項技術中之標準意義用於本文中。舉例而言，根據本發明之直鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。具支鏈烷基尤其包括異丁基、第二丁基、第三丁基(tert-butyl,t-butyl)、異丙基、第三丙基、異己基、第三己基等。例示性芳基包括苯基及萘基。取代基亦可包括雜原子或可例如經羥基或胺基取代。
在特定實施例中，R1、R2及R3係獨立地選自由C1-C6烷基及C6-C12芳基組成之群。在一個較佳實施例中，R1、R2及R3各係異丙基。在另一較佳實施例中，R1及R2各係甲基，且R3係第三丁基。在另一較佳實施例中，R1及R2各係苯基，且R3係第三丁基。在另一較佳實施例中，R1及R2各係甲基，且R3係第三己基。
與自乙二醇開始之已確立方法相比，根據本發明用於製備式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯之方法代表一步驟方法，產生高產率以及高純度之產物，此進而使其經後續反應步驟之前不需要任何進一步純化。另外，不需要用於實施廣泛冷卻或蒸餾之特殊設備，由此使得本發明之方法可輕易地適用於工業規模製造。
在特定實施例中，步驟(a)中所獲得之式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯因此不經進一步純化即使用。
經保護之依維莫司之合成(即方法步驟(a)及(b))可以「一鍋式」程序藉由將雷帕黴素在莫耳過量之有機鹼存在下添加至環氧乙烷及式 3之三氟甲磺酸三取代之矽基酯中並加熱所得反應混合物來實施。在此設定中，式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯係中間反應產物，其直接用於與雷帕黴素縮合。
方法步驟(b)可在介於20℃與70℃間之範圍內之反應溫度下實施。通常，反應在介於30℃與60℃間之範圍內之溫度下實施。在較佳實施例中，反應在介於40℃與55℃間之範圍內、且尤佳在介於48℃與50℃間之範圍內之溫度下實施。反應可在40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、52℃及55℃之溫度下實施。
反應可在有機溶劑中且尤其在非質子有機溶劑(亦即不能提供氫之溶劑)中實施。在特定實施例中，有機溶劑係選自由以下各項組成之群：甲苯、乙腈、二氯甲烷、庚烷、戊烷、己烷、苯、二甲苯、二甲氧基己烷及其混合物。因此，本文中所採用之有機溶劑亦可表示兩種或更多種個別溶劑之混合物，例如甲苯與二甲氧基乙烷。尤其較佳地，所採用之有機溶劑係85-95%(v/v)甲苯與5-15%(v/v)二甲氧基乙烷之混合物。
通常，式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯可以所用雷帕黴素之量之1至30莫耳當量或2至20莫耳當量範圍之量用於此反應中。較佳地，式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯係以雷帕黴素之量之4至12莫耳當量或5至8莫耳當量之量使用，其中6莫耳當量係尤其較佳的。
方法步驟(b)係利用莫耳過量之有機鹼來實施，以中和在反應期間所形成之三氟甲磺酸。同時，已發現，添加有機鹼減少不期望之副反應，且因此在獲得具有改良純度之產物及簡化總體合成方案兩者方面均有幫助。適宜有機鹼之實例尤其包括N,N-二異丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、2,6-二-第三丁基吡啶及其混合物。尤其較佳地，有機鹼係N,N-二異丙基乙胺。
在其他具體實施例中，在步驟(b)中所獲得之式5之經保護依維莫司不經進一步純化即使用。
去保護步驟(即方法步驟(c))可使用此項技術中已知之適當反應條件、尤其溫和酸性條件來實施以自式5之經保護依維莫司去除矽基保護基團。
在較佳實施例中，去保護係藉由使式5之經保護依維莫司與選自由以下組成之群之試劑反應來完成：鹽酸、乙酸、氟化四正丁基銨及吡啶氫氟酸鹽。
在其他具體實施例中，方法進一步包含純化步驟(c)中所獲得之依維莫司，例如藉由親和層析及/或後續結晶。各種此等純化方法已在此項技術中很好地確立。
本發明進一步藉由圖及以下實例進行闡述，其僅用於圖解說明本發明之特定實施例之目的，且不應理解為以任何方式限制所主張之標的物。
實例 實例1：合成40-O-[2-(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙基-雷帕黴素
將7.9ml於甲苯中之1M環氧乙烷溶液與1.01g N,N-二異丙基-乙胺之混合物在攪拌下添加至1.72g三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽基酯。將所得混合物在20℃下再攪拌40min。然後，添加0.66ml 1,2-二甲氧基乙烷及1.82g N,N-二異丙基乙胺三氟甲烷磺酸鹽。將所得混合物在20℃下攪拌直至完全溶解為止，之後添加1.0g雷帕黴素。將反應混合物用氮吹掃10min，加熱至48-50℃並在此溫度下攪拌18h。隨後將反應混合物冷卻至20℃，並添加0.2ml吡啶及16ml庚烷。將所得混合物攪拌10分鐘。藉由過濾獲得所形成之沈澱並用4.0ml甲苯與9.4ml庚烷之混合物洗滌。然後，將1ml 2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚於庚烷中之0.2%溶液添加至濾液並使所得粗製40-O-[2-(第 三丁基二甲基矽基)氧基]乙基-雷帕黴素溶液經受去保護步驟。所獲得40-O-[2-(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙基-雷帕黴素溶液之HPLC分析顯示總產率為76%(895mg)。
實例2：合成40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素(即依維莫司)
將實例1之粗製40-O-[2-(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙基-雷帕黴素溶液在減壓下在25-30℃下蒸發至乾燥。隨後向殘餘物添加66ml庚烷，並將所得混合物蒸發至40ml之體積。然後，添加48ml乙腈/水之(80：20)(v/v)混合物(pH=1.7，經75%正磷酸調整)，並以1N HCl溶液將所得混合物之pH調整至1.8。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，並分離含有依維莫司之下部層。如藉由HPLC使用外部標準物所測定之依維莫司之總產率係68%(711mg)。
實例3：合成40-O-[2-(三異丙基矽基)氧基]乙基-雷帕黴素
將7.9ml於甲苯中之1M環氧乙烷溶液與1.01g N,N-二異丙基-乙胺之混合物在攪拌下添加至1.99g三氟甲烷磺酸三異丙基矽基酯。將所得混合物在40℃下再攪拌1小時。然後，添加0.66ml 1,2-二甲氧基-乙烷及1.82g N,N-二異丙基乙胺三氟甲烷磺酸鹽。將所得混合物在20℃下攪拌直至完全溶解為止，之後添加1.0g雷帕黴素。將反應混合物用氮吹掃10min，加熱至48-50℃並在此溫度下攪拌18h。隨後將反應混合物冷卻至20℃，並添加0.2ml吡啶及16ml庚烷。將所得混合物攪拌10分鐘。藉由過濾獲得所形成之沈澱並用4.0ml甲苯與9.4ml庚烷之混合物進行洗滌。然後，將1ml 2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚於庚烷中之0.2%溶液添加至濾液，並使所得粗製40-O-[2-(三-異丙基矽基)氧基]乙基-雷帕黴素溶液經受去保護。所獲得40-O-[2-(三異丙基矽基)氧基]乙基-雷帕黴素溶液之HPLC分析顯示總產率為71%(864mg)。
實例4：合成40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素(即依維莫司)
將實例3之粗製40-O-[2-(三異丙基矽基)氧基]乙基-雷帕黴素溶液在減壓下在25-30℃下蒸發至乾燥。隨後向殘餘物添加66ml庚烷，並將所得混合物蒸發至40ml之體積。然後，添加48ml乙腈/水之(80：20)(v/v)混合物(pH=1.7，以75%正磷酸調整)，並以1N HCl溶液將所得混合物之pH調整至1.8。將所得混合物在室溫下攪拌1天，並分離含有依維莫司之下部層。如藉由HPLC使用外部標準物所測定之依維莫司之總產率係64%(668mg)。
實例5：合成40-O-[2-(第三丁基二苯基矽基)氧基]乙基-雷帕黴素
將7.9ml於甲苯中之1M環氧乙烷溶液與1.01g N,N-二異丙基-乙胺之混合物在攪拌下添加至2.53g三氟甲烷磺酸第三丁基二苯基矽基酯。將所得混合物在40℃下再攪拌1小時。然後，添加0.66ml 1,2-二甲氧基乙烷及1.82g N,N-二異丙基乙胺三氟甲烷磺酸鹽。將所得混合物在20℃下攪拌直至完全溶解為止，之後添加1.0g雷帕黴素。將反應混合物用氮吹掃10min，加熱至48-50℃並在此溫度下攪拌18h。隨後將反應混合物冷卻至20℃，並添加0.2ml吡啶及16ml庚烷。將所得混合物攪拌10分鐘。藉由過濾獲得所形成之沈澱物，並用8.0ml甲苯與8.0ml庚烷之混合物進行洗滌。然後，將1ml 2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚於庚烷中之0.2%溶液添加至濾液，並使所得粗製40-O-[2-(第三丁基二苯基矽基)氧基]乙基-雷帕黴素溶液經受去保護步驟。所獲得40-O-[2-(第三丁基二苯基矽基)氧基]乙基-雷帕黴素溶液之HPLC分析顯示總產率為71%(932mg)。
本文中以圖解說明方式闡述之本發明可適宜地在不存在本文中未特定揭示之任一或多種要素、一或多種限制之情形下實踐。因此，例如術語「包含」、「包括」、「含有」等應擴展地且無限制的理解。另外，本文中所採用之術語及表述係用作說明性而非限制性術語，且並非意欲藉由使用此等術語及表述來排除所顯示及所闡述特徵或其部 分之任何等效形式，而應認識到，在所主張之本發明之範圍內可有各種修改。因此，應理解，儘管本發明已由實施例及可選特徵特定揭示，但其中所體現之本發明之修改及變化可為熟習此項技術者所採用，且此等修改及變化視為在本發明之範圍內。
本文已概括且一般性地闡述本發明。在一般性揭示內容內之每一狹義種類及亞屬組群亦構成本發明之一部分。此包括具有自該屬類去除任何標的物之附帶條件或負面限制之本發明之一般性描述，而不管所去除之材料在本文中是否明確述及。
其他實施例在下文申請專利範圍內。另外，在依照Markush群闡述本發明之特徵或態樣之情形下，熟習此項技術者將認識到，由此亦可依照Markush群之任一個別成員或成員子群闡述本發明。

Claims (14)

  1. 一種產生式(I)之雷帕黴素(rapamycin)衍生物之方法，其包含： (a)藉由使環氧乙烷與式3之三氟甲磺酸三取代之矽基酯反應來製備式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯 其中R1、R2及R3係獨立地選自由C1-C12烷基及C1-C12芳基組成之群；(b)使步驟(a)中所獲得之式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯與雷帕黴素在莫耳過量之有機鹼存在下反應以獲得式5之經保護之雷帕黴素衍生物；及 (c)使式5之經保護之雷帕黴素衍生物去保護以獲得式(I)之 雷帕黴素衍生物。
  2. 如請求項1之方法，其中R1、R2及R3係獨立地選自由C1-C6烷基及C6-C12芳基組成之群。
  3. 如請求項1或2之方法，其中R1、R2及R3各係異丙基；或R1及R2各係甲基且R3係第三丁基；或R1及R2各係苯基且R3係第三丁基；或R1及R2各係甲基且R3係第三己基。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中步驟(a)係在有機溶劑中在15℃至45℃之反應溫度實施。
  5. 如請求項4之方法，其中該有機溶劑係甲苯。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該環氧乙烷係以式3之三氟甲磺酸三取代之矽基酯之量之1.1-1.2莫耳當量之量使用。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中步驟(a)中所獲得之式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯不經進一步純化即使用。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中步驟(b)係在有機溶劑中在40℃至55℃之反應溫度實施。
  9. 如請求項8之方法，其中該有機溶劑係85-95%(v/v)甲苯與5-15%(v/v)二甲氧基乙烷之混合物。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式4之三氟甲磺酸2-(三取代之矽基)氧基乙基酯係以雷帕黴素之量之4-12莫耳當量之量使用。
  11. 如請求項1之方法，其中步驟(b)中之有機鹼係N,N-二異丙基乙胺。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中步驟(b)中所獲得之式5之經保護之雷帕黴素衍生物不經進一步純化即使用。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中去保護係藉由使該式5 之經保護之雷帕黴素衍生物與選自由以下組成之群之劑反應來完成：鹽酸、乙酸、氟化四正丁基銨及吡啶氫氟酸鹽。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其進一步包含純化步驟(c)中所獲得之式(I)之雷帕黴素衍生物。
TW105119625A 2015-06-23 2016-06-22 合成雷帕黴素衍生物的方法 TWI646100B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15173283.1A EP3109250A1 (en) 2015-06-23 2015-06-23 Method for the synthesis of rapamycin derivatives
??15173283.1 2015-06-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201713669A true TW201713669A (zh) 2017-04-16
TWI646100B TWI646100B (zh) 2019-01-01

Family

ID=53488213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105119625A TWI646100B (zh) 2015-06-23 2016-06-22 合成雷帕黴素衍生物的方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10308665B2 (zh)
EP (2) EP3109250A1 (zh)
JP (1) JP6745823B2 (zh)
KR (1) KR102621941B1 (zh)
CN (1) CN107735398B (zh)
AR (1) AR105091A1 (zh)
AU (1) AU2016282816A1 (zh)
ES (1) ES2741013T3 (zh)
HU (1) HUE045651T2 (zh)
MX (1) MX2017017022A (zh)
PL (1) PL3313853T3 (zh)
RU (1) RU2718058C2 (zh)
SI (1) SI3313853T1 (zh)
TW (1) TWI646100B (zh)
UY (1) UY36746A (zh)
WO (1) WO2016207205A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102641816B1 (ko) 2016-07-19 2024-02-29 삼성디스플레이 주식회사 디스플레이 장치
CN109206441B (zh) * 2017-06-30 2022-05-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种依维莫司的纯化方法
CN109776571B (zh) * 2019-01-31 2021-06-11 哈药慈航制药股份有限公司 一种雷帕霉素类似物及其制备方法和应用
RU2716714C1 (ru) * 2019-08-26 2020-03-16 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Новый способ получения эверолимуса
CN113735880B (zh) * 2020-05-29 2023-12-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种依维莫司的制备方法及其中间体
CN115028658A (zh) * 2022-07-06 2022-09-09 国药集团川抗制药有限公司 雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
GB0601406D0 (en) * 2006-01-24 2006-03-08 Novartis Ag Organic Compounds
GB0609962D0 (en) * 2006-05-19 2006-06-28 Biotica Tech Ltd Novel compounds
CN102127092B (zh) * 2010-01-18 2013-04-17 东南大学 依维莫斯的制备
CA2818225C (en) 2010-11-19 2016-10-25 Biocon Limited Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof
WO2012103960A1 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 Synthon Bv Process for making trisubstituted silyloxyethyl triflates
CN102268015B (zh) 2011-08-30 2013-08-28 成都摩尔生物医药有限公司 一种依维莫司的合成方法
CN102786534A (zh) * 2012-05-25 2012-11-21 上海现代制药股份有限公司 一种依维莫司的制备方法
AU2012395673A1 (en) * 2012-11-30 2014-08-14 Hangzhou Zylox Pharma Co., Ltd. Rapamycin analogs and methods for making same
EP3010926B1 (en) 2013-06-20 2019-11-20 Novartis AG Alkylation with an alkyl fluoroalkyl sulfonate
CN103848849B (zh) * 2014-03-24 2016-02-24 上海医药工业研究院 依维莫司的制备工艺
CN104478898A (zh) * 2014-11-18 2015-04-01 连云港恒运医药科技有限公司 依维莫司及其中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016282816A1 (en) 2018-01-04
KR20180015257A (ko) 2018-02-12
JP6745823B2 (ja) 2020-08-26
PL3313853T3 (pl) 2020-01-31
EP3109250A1 (en) 2016-12-28
TWI646100B (zh) 2019-01-01
EP3313853A1 (en) 2018-05-02
EP3313853B1 (en) 2019-05-08
WO2016207205A1 (en) 2016-12-29
US10308665B2 (en) 2019-06-04
RU2718058C2 (ru) 2020-03-30
SI3313853T1 (sl) 2019-10-30
CN107735398A (zh) 2018-02-23
RU2017144050A (ru) 2019-07-23
JP2018518504A (ja) 2018-07-12
HUE045651T2 (hu) 2020-01-28
US20190010168A1 (en) 2019-01-10
ES2741013T3 (es) 2020-02-07
AR105091A1 (es) 2017-09-06
RU2017144050A3 (zh) 2019-11-11
KR102621941B1 (ko) 2024-01-05
CN107735398B (zh) 2020-07-31
UY36746A (es) 2016-12-30
MX2017017022A (es) 2018-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI646100B (zh) 合成雷帕黴素衍生物的方法
US11059777B2 (en) Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof
CN109651396B (zh) 氟代烷基磺酸烷基酯的烷基化
EP3421504A1 (en) Process for making sugammadex
EP3100735B1 (en) Crystalline fosaprepitant dicyclohexylamine salt and its preparation
CZ20014657A3 (cs) Způsob přípravy substituovaných derivátů cyklopentanu a jejich nové krystalické struktury
JP2022526893A (ja) Ｄ－メチロシン組成物およびそれを調製するための方法
EP3392238B1 (en) Production method for isocyanate compound
EP4126904A1 (en) Preparation of cyclosporin derivatives
EP2401253B1 (en) A process for the preparation of etoricoxib
JP2015044856A (ja) ビフェニルイミダゾール化合物の調製方法
KR101525493B1 (ko) 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법
JP2018510218A (ja) ピロールで結合している二価の化合物の化学合成方法、及びその組成物
CN108017573B (zh) 4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法
JP3845848B2 (ja) ２，３−ジアミノアクリロニトリル誘導体の製造方法
CN113816955B (zh) 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法
KR101529963B1 (ko) 에베로리무스의 제조방법 및 이의 중간체
CN112135820B (zh) 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法
EP4063351A1 (en) Preparation method of quinoline derivative compounds
KR20240056726A (ko) 니로가세스타트의 합성
EP2829540A1 (en) Synthesis of substituted aminopyridines
WO2007026371A2 (en) Process for preparing trandolapril and intermediates thereof
EP0259140A1 (en) Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof
JPWO2002070482A1 (ja) 光学活性ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造法
JP2014185091A (ja) ３−アミン−４−ピペリドン誘導体の製造方法