KR20180015257A - 라파마이신 유도체의 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법에 관한 것이다:
에틸렌 옥시드 및 삼-치환된 실릴 트리플레이트를 반응시켜 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트를 제조하는 단계,
얻어진 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트를 몰 과량의 유기 용매의 존재 하에 라파마이신과 반응시키는 단계, 및
탈보호하여 식 (I) 의 라파마이신 유도체를 얻는 단계.
에틸렌 옥시드 및 삼-치환된 실릴 트리플레이트를 반응시켜 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트를 제조하는 단계,
얻어진 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트를 몰 과량의 유기 용매의 존재 하에 라파마이신과 반응시키는 단계, 및
탈보호하여 식 (I) 의 라파마이신 유도체를 얻는 단계.
Description
본 발명은 높은 수율로 및 원하지 않는 부산물의 유의한 형성 없이 라파마이신 유도체, 특히 에베롤리무스를 생산하는 방법에 관한 것이다.
에베롤리무스 (40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신) (도 1) 는 원래 스트렙토마이세스 하이드로스코피쿠스 (Streptomyces hydroscopicus) 에서 단리된 시롤리무스 (라파마이신) 의 합성 유도체이다. 에베롤리무스는 mTOR (즉, 라파마이신의 포유류 표적) 저해인자의 클래스에 속하고, 주로 기관 이식의 거부를 방지하는 면역억제제로서 및 위암, 신장암, 및 림프종을 포함하는 여러 유형의 암의 치료를 위해 사용된다.
에베롤리무스의 알려진 합성 방법은 라파마이신의 C40-히드록실 기를 보호된 2-히드록시에틸 플루오로알킬술포네이트 1 로 알킬화하고, 후속적으로 결과적인 화합물 2 로부터 보호기를 제거하여 에베롤리무스를 얻는 것에 기초한다 (도 2). 이 반응식에서 가장 흔히 사용되는 알킬화 시약은 2-((t-부틸디메틸실릴)옥시)에틸 트리플루오로메탄술포네이트이다 (도 3 에서 1a). 화합물 1a 는 통상적으로 에틸렌 글리콜로부터 출발하는 상당히 복잡한 2-단계 합성 반응식에 의해 얻어진다 (도 3). 그것의 높은 불안정성으로 인해 그것은 제조 직후에 사용되어야 한다.
에베롤리무스의 약리학적 활성 뿐만 아니라 그것의 제조 방법은 WO 94/09010 A1 에서 처음 기재되었다. 여기에서, 합성은 염기로서 2,6-루티딘을 사용하여 60℃ 에서 톨루엔 중에서 라파마이신을 4 당량의 2-((t-부틸디메틸실릴)옥시)에틸 트리플루오로메탄술포네이트와 반응시켜 40-O-[2-(t-부틸디메틸실릴)옥시]에틸-라파마이신을 얻음으로써 달성된다. 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제되고, 메탄올 중 1 N HCl 을 사용하여 탈보호된다. 결과적인 미가공 에베롤리무스는 그 후 다시 크로마토그래피에 의해 정제된다. 그러나, WO 2012/103959 A1 에 기재된, 최종 생성물의 전체 수율은 오직 약 17% 이다.
t-부틸디페닐실릴 보호기의 사용은 Moenius 및 동료들 (Moenius, T. et al. (2000) J. Labelled Cpd. Radiopharm. 43, 113-120 (2000)) 에 의해 삼중수소 에베롤리무스의 합성에 관하여 제안되었다. 상기 공정은 염기로서 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 50℃ 에서 톨루엔-디메톡시에탄의 혼합물 중 2-(t-부틸디페닐실릴)옥시에틸 트리플레이트를 이용한다. 그러나, 후속적 탈보호 후에 얻어진 에베롤리무스의 전체 수율은 또한 매우 낮았다.
WO 2012/066502 A1 은 용매로서 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔을 사용하고 염기로서 2,6-루티딘을 사용하여 라파마이신을 과량의 4-8 당량의 2-(t-부틸디메틸실릴)옥시에틸 트리플레이트와 반응시키고, 그에 뒤이어 얻어진 t-부틸디메틸실릴-에베롤리무스 유도체의 탈보호에 의하는 에베롤리무스의 합성을 개시한다. 반응을 디클로로메탄에서 수행하고 8 당량의 알킬레이터를 사용하여 약 45% 의 최종 생성물의 전체 수율이 얻어졌다.
WO 2012/103959 A1 에서 공개된 방법은 더욱 안정적인 2-(t-헥실디메틸실릴)옥시에틸 트리플레이트에 의한 라파마이신의 알킬화에 관한 것이다. 톨루엔-디메톡시에탄의 혼합물에서 및 염기로서 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 70℃ 에서 4 당량의 2-(t-헥실디메틸실릴)옥시에틸 트리플레이트와 반응이 수행된다. 나아가, 메탄올 중 1 N HCl 에 의한 실릴 기의 탈보호는 이전 방법들과 비교할 때 약간 개선된 전체 수율 (약 52%) 로 에베롤리무스의 형성을 초래한다.
그러나, WO 2012/103959 A1 의 방법은 출발 2-(t-헥실디메틸실릴)옥시에틸 트리플레이트의 복잡한 제조에 의해 방해된다. 그것은 첫번째 반응 단계의 생성물, 2-((2,3-디메틸부트-2-일)디메틸실릴옥시) 에탄올을 분별 진공 증류에 의해 정제하고, 두번째 반응 단계를 낮은 온도 (-30℃) 에서 수행하고, 미가공 2-(t-헥실디메틸실릴)옥시에틸 트리플레이트를 부가적으로 정제하는 것을 요구한다. 게다가, 상기 방법은 높은 온도 (70℃, 상기 참조) 에서 수행되어야 하며, 이는 원하지 않는 부반응의 확률 및 미가공 생성물에 불순물이 존재할 확률을 크게 증가시킨다. 따라서, 보호된 에베롤리무스 유도체의 크로마토그래피 정제는 정제된 생성물이 탈보호 단계에 적용될 수 있기 전에 부가적 단계로서 요구된다.
WO 2014/203185 A1 은 라파마이신을 화합물 1 (도 2 참조) 과 반응시키고 보호 기를 제거하여 에베롤리무스를 얻는 것을 포함하는 에베롤리무스의 합성에서 염기로서 입체 장애 아민의 사용을 개시한다. 라파마이신의 알킬화 동안 염기로서 아민, 예컨대 N,N-디이소프로필펜탄-3-아민, 디이소프로필노난-5-아민 및 N,N-디이소부틸-2,4-디메틸-펜탄-3-아민의 사용은 알킬레이터 1 의 안정성을 증가시키며, 이는 에베롤리무스의 개선된 수율을 초래한다. 반응을 40℃ 에서 톨루엔에서 및 2.5 당량의 2-(t-부틸디페닐실릴)옥시에틸 트리플레이트 및 염기로서 N,N-디이소프로필펜탄-3-아민을 사용하여 수행할 때 약 67% 의 미가공 에베롤리무스의 전체 수율이 얻어졌다. 그러나, 트리플레이트 화합물의 제조에 이용될 출발 물질 2-((t-부틸디페닐실릴)옥시)에탄올 뿐만 아니라 위에서 언급된 입체 장애 아민 중 임의의 것은 상업적으로 입수가능하지 않고 제조하기 어려우며, 이는 이 공정의 큰 결점이다.
따라서, 확립된 합성 경로의 제한을 극복하는 개선된 에베롤리무스의 합성 방법에 관한 필요가 여전히 존재한다.
특히, 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트의 제조를 위한 힘이 덜 들고 비용 효율적인 방법으로서, 따라서 또한 라파마이신으로부터 출발하는 에베롤리무스의 합성의 전체 수율을 개선하는 한편, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 최소화하는, 방법에 관한 필요가 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 에베롤리무스의 합성을 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
하나의 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법에 관한 것이다:
(a) 에틸렌 옥시드 및 식 3 의 삼-치환된 실릴 트리플레이트를 반응시킴으로써 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트를 제조하는 단계
식에서 R1, R2, 및 R3 은 C1-C12 알킬 및 C1-C12 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨;
(b) 단계 (a) 에서 얻어진 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트를 몰 과량의 유기 염기의 존재 하에 라파마이신과 반응시켜 식 5 의 보호된 라파마이신 유도체를 얻는 단계; 및
(c) 식 5 의 보호된 라파마이신 유도체를 탈보호하여 식 (I) 의 라파마이신 유도체를 얻는 단계.
특히, 식 (I) 의 라파마이신 유도체는 에베롤리무스이다.
특정 실시양태에서, R1, R2, 및 R3 은 C1-C6 알킬 및 C6-C12 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R1, R2, 및 R3 은 각각 이소프로필이거나; 또는 R1 및 R2 는 각각 메틸이고 R3 은 t-부틸이거나; 또는 R1 및 R2 는 각각 페닐이고 R3 은 t-부틸이거나; 또는 R1 및 R2 는 각각 메틸이고 R3 은 t-헥실이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 방법 단계 (a) 는 유기 용매에서 15℃-45℃ 의 반응 온도에서 수행된다. 특히 바람직하게는, 유기 용매는 톨루엔이다.
기타 특정 실시양태에서, 에틸렌 옥시드는 식 3 의 삼-치환된 실릴 트리플레이트의 양의 1.1-1.2 몰 당량의 양으로 사용된다.
기타 특정 실시양태에서, 단계 (a) 에서 얻어진 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트는 추가의 정제 없이 사용된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 방법 단계 (b) 는 유기 용매에서 40℃-55℃ 의 반응 온도에서 수행된다. 특히 바람직하게는, 유기 용매는 85-95% (v/v) 톨루엔 및 5-15% (v/v) 디메톡시에탄의 혼합물이다.
추가의 특정 실시양태에서, 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트는 라파마이신의 양의 4-12 몰 당량의 양으로 사용된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 방법 단계 (b) 는 유기 염기로서 몰 과량의 N,N-디이소프로필에틸아민으로 수행된다.
기타 특정 실시양태에서, 단계 (b) 에서 얻어진 식 5 의 보호된 라파마이신 유도체는 추가의 정제 없이 사용된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 탈보호는 식 5 의 보호된 라파마이신 유도체를 염산, 아세트산, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 및 피리딘 히드로플루오라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제제와 반응시킴으로써 달성된다.
기타 특정 실시양태에서, 방법은 단계 (c) 에서 얻어진 식 (I) 의 라파마이신 유도체를 정제하는 단계를 추가로 포함한다.
도 1 은 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 (즉, 에베롤리무스) 의 화학적 구조를 도시한다.
도 2 는 당업계에 확립되어 있는 에베롤리무스의 생산을 위한 대표적 합성 반응식을 도시한다.
도 3 은 당업계에 확립되어 있는 2-((t-부틸-디메틸실릴)옥시)에틸 트리플레이트의 제조를 위한 대표적 합성 반응식을 도시한다.
도 4 는 본 발명에 따른 에베롤리무스의 생산을 위한 합성 반응식을 도시한다..
도 2 는 당업계에 확립되어 있는 에베롤리무스의 생산을 위한 대표적 합성 반응식을 도시한다.
도 3 은 당업계에 확립되어 있는 2-((t-부틸-디메틸실릴)옥시)에틸 트리플레이트의 제조를 위한 대표적 합성 반응식을 도시한다.
도 4 는 본 발명에 따른 에베롤리무스의 생산을 위한 합성 반응식을 도시한다..
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 유기 용매에서 에틸렌 옥시드를 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트와 반응시킴으로써 고도로 순수한 2-(t-부틸디메틸실릴)옥시에틸 트리플레이트가 얻어지며, 이것이 몰 과량의 유기 염기의 존재 하에 라파마이신과 직접 반응되어 실릴-보호된 라파마이신 유도체 (즉, 실릴-보호된 에베롤리무스) 를 높은 수율 및 원치 않는 부산물의 적은 비율로 생산할 수 있다는 예상 밖의 발견에 기초한다. 실릴-보호기는 약산성 조건 하에 제거되어 순수한 라파마이신 유도체 (즉, 에베롤리무스) 가 얻어지며, 그에 따라 더욱 비용-효율적이고 힘이 덜 드는 전체 합성 반응식을 제공하는 동시에 또한 최종 생성물의 개선된 수율을 초래할 수 있다.
본 발명은 하기에서 특정 실시양태와 관련하여 및 특정 도면과 관련하여 기재될 것이나 본 발명은 거기에 한정되지 않고 오직 첨부된 청구항에 의해 한정된다고 이해될 것이다. 기재된 도면은 오직 도식적이고 대표적이며, 비한정적으로 여겨질 것이다.
용어 "포함하는" 이 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 경우에, 그것은 기타 요소 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "로 이루어지는" 은 용어 "포함하는" 의 바람직한 실시양태인 것으로 여겨진다. 이후 기가 적어도 특정 수의 실시양태를 포함하는 것으로 정의되는 경우에, 이는 또한, 바람직하게는 오직 이들 실시양태로만 이루어지는, 기를 개시하는 것으로 이해될 것이다.
단수형 명사를 언급할 때 부정관사 또는 정관사 예를 들어 "하나", "한" 또는 "그" 가 사용되는 경우에, 구체적으로 다르게 명시되지 않으면 이는 복수형 명사를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 수치 값이 표시되는 경우에, 당업자는, 전형적으로 주어진 수치 값의 ± 10%, 바람직하게는 ± 5% 의 편차를 포함하는, 정확도의 범위 내에서 문제의 특색의 기술적 효과가 보장된다는 것을 이해할 것이다.
게다가, 명세서에서 및 청구항에서 용어 제 1, 제 2, 제 3, (a), (b), (c) 등은 유사한 요소들 사이를 구별하기 위해 사용되며, 순차적 또는 시간적 순서를 기재하는데 필수적이지 않다. 그렇게 사용되는 용어는 적절한 상황 하에 교환될 수 있고 본원에 기재된 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 또는 예시된 것과 다른 순서로 작업될 수 있다고 이해될 것이다.
추가의 용어 정의는 하기에서 용어가 사용되는 문맥에서 제시될 것이다. 하기 용어 또는 정의는 단지 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된다. 이들 정의는 당업자에 의해 이해되는 것보다 좁은 범위를 갖는 것으로 해석되면 안된다.
하나의 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법에 관한 것이다:
(a) 에틸렌 옥시드 및 식 3 의 삼-치환된 실릴 트리플레이트를 반응시킴으로써 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트를 제조하는 단계
식에서 R1, R2, 및 R3 은 C1-C12 알킬 및 C1-C12 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨;
(b) 단계 (a) 에서 얻어진 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트를 몰 과량의 유기 염기의 존재 하에 라파마이신과 반응시켜 식 5 의 보호된 라파마이신 유도체를 얻는 단계; 및
(c) 식 5 의 보호된 라파마이신 유도체를 탈보호하여 식 (I) 의 라파마이신 유도체를 얻는 단계.
특히, 본 발명의 방법에 따라 생산되는 식 (I) 의 라파마이신 유도체는 에베롤리무스이다. 유사하게, 그러한 설정에서 식 5 의 보호된 라파마이신 유도체는 보호된 에베롤리무스이다.
본 발명에 따른 방법은 도 4 에서 도식적으로 설명된다.
에틸렌 옥시드와 식 3 의 삼-치환된 실릴 트리플레이트 사이의 반응 (즉, 방법 단계 (a)) 은 -20℃ 내지 70℃ 범위의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 60℃ 범위의 또는 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 반응은 15℃ 내지 45℃ 범위의 또는 20℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행된다. 반응은 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 및 45℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
반응은 유기 용매에서, 특히 불활성 유기 용매, 즉, 반응물과 반응하지 않는 용매에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 유기 용매는 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 헵탄, 펜탄, 헥산, 벤젠, 자일렌, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 따라서, 본원에서 이용되는 유기 용매는 또한 둘 이상의 개별 용매, 예컨대 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합물에 해당할 수 있다. 특히 바람직하게는, 이용되는 유기 용매는 톨루엔이다.
전형적으로, 이 반응에서 에틸렌 옥시드는 이용되는 식 3 의 삼-치환된 실릴 트리플레이트의 양의 1.0 내지 1.6 몰 당량의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 에틸렌 옥시드는 이용되는 식 3 의 삼-치환된 실릴 트리플레이트의 양의 1.0-1.3 몰 당량의 양으로 또는 1.1-1.2 당량의 양으로 사용된다.
식 3 의 삼-치환된 실릴 트리플레이트의 치환기 R1, R2, 및 R3 은 독립적으로 임의의 C1-C12 알킬 기 또는 C1-C12 아릴 기를 나타낼 수 있으며, 따라서 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 치환기를 포함한다. 용어 "알킬" 및 "아릴" 은 당업계에서의 그들의 표준 의미에 따라 본원에서 사용된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 직쇄형 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 및 도데실을 포함한다. 분지형 알킬 기는 특히 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 (t-부틸), 이소-프로필, t-프로필, 이소-헥실, t-헥실 등을 포함한다. 예시적 아릴 기는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 치환기는 또한 헤테로원자를 포함할 수 있거나 또는, 예를 들어, 히드록실 또는 아민 기로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R1, R2, 및 R3 은 C1-C6 알킬 및 C6-C12 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R1, R2, 및 R3 은 각각 이소프로필이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2 는 각각 메틸이고, R3 은 t-부틸이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2 는 각각 페닐이고, R3 은 t-부틸이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2 는 각각 메틸이고, R3 은 t-헥실이다.
에틸렌 글리콜로부터 출발하는 확립된 방법과 대조적으로, 본 발명에 따른 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트의 제조 방법은 생성물의 높은 수율 뿐만 아니라 결국 후속적 반응 단계에 적용하기 전에 추가의 정제를 요구하지 않는 높은 순도를 초래하는 1-단계 공정에 해당한다. 게다가, 대규모 냉각 또는 증류를 수행하기 위한 특수한 장비가 요구되지 않아서, 그에 따라 본 발명의 방법을 산업 규모 제조에 쉽게 적용가능하게 만든다.
특정 실시양태에서, 단계 (a) 에서 얻어진 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트는 따라서 추가의 정제 없이 사용된다.
보호된 에베롤리무스의 합성 (즉, 방법 단계 (a) 및 (b)) 은 라파마이신을 몰 과량의 유기 염기의 존재 하에 에틸렌 옥시드 및 식 3 의 삼-치환된 실릴 트리플레이트에 첨가하고 결과적인 반응 혼합물을 가열하는 것에 의하는 "원-포트 (one-pot)" 절차로서 수행될 수 있다. 그러한 설정에서, 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트는 중간 반응 생성물이며, 라파마이신과의 축합에 직접 사용된다.
방법 단계 (b) 는 20℃ 내지 70℃ 범위의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응은 30℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 반응은 40℃ 내지 55℃ 범위의, 특히 바람직하게는 48℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 반응은 40℃, 42℃, 44℃, 46℃, 48℃, 50℃, 52℃, 및 55℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
반응은 유기 용매에서, 특히 반양성자성 유기 용매, 즉 수소를 공여할 수 없는 용매에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 유기 용매는 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 헵탄, 펜탄, 헥산, 벤젠, 자일렌, 디메톡시헥산, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 따라서, 본원에서 이용되는 유기 용매는 또한 둘 이상의 개별 용매, 예컨대 톨루엔 및 디메톡시에탄의 혼합물에 해당할 수 있다. 특히 바람직하게는, 이용되는 유기 용매는 85-95% (v/v) 톨루엔 및 5-15% (v/v) 디메톡시에탄의 혼합물이다.
전형적으로, 이 반응에서 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트는 이용되는 라파마이신의 양의 1 내지 30 몰 당량 또는 2 내지 20 몰 당량의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트는 라파마이신의 양의 4 내지 12 몰 당량 또는 5 내지 8 몰 당량의 양으로 사용되며, 6 몰 당량이 특히 바람직하다.
방법 단계 (b) 는 반응 동안 형성되는 트리플릭산 (triflic acid) 을 중화시키기 위해서 몰 과량의 유기 염기로 수행된다. 부수적으로, 유기 염기의 첨가는 바람직하지 않은 부반응을 감소시키고, 그에 따라 생성물을 개선된 순도로 얻고 전체 합성 반응식을 단순화시키는 것을 둘다 돕는다는 것이 밝혀졌다. 적합한 유기 염기의 예는 특히 N,N-디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 2,6-디-tert-부틸피리딘, 및 그들의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직하게는, 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
기타 특정 실시양태에서, 단계 (b) 에서 얻어진 식 5 의 보호된 에베롤리무스는 추가의 정제 없이 사용된다.
탈보호 단계 (즉, 방법 단계 (c)) 는 식 5 의 보호된 에베롤리무스로부터 실릴 보호 기를 제거하기 위해서 당업계에 알려진 적절한 반응 조건, 특히 약산성 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 탈보호는 식 5 의 보호된 에베롤리무스를 염산, 아세트산, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 및 피리딘 히드로플루오라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제제와 반응시킴으로써 달성된다.
기타 특정 실시양태에서, 방법은 단계 (c) 에서 얻어진 에베롤리무스를, 예를 들어 친화도 크로마토그래피에 의해 및/또는 후속적 결정화에 의해 정제하는 것을 추가로 포함한다. 다양한 그러한 정제 방법이 당업계에 잘 확립되어 있다.
본 발명은 도면 및 하기 실시예에 의해 추가로 기술되며, 도면 및 실시예는 오직 본 발명의 특정 실시양태를 설명하는 목적을 위한 것이고, 청구되는 주제를 어떤 식으로든 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1:
40-O-[2-(
t
-부틸디메틸실릴)옥시]에틸-라파마이신의 합성
톨루엔 중 1M 에틸렌 옥시드 용액 7.9 ㎖ 및 1.01 g 의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 교반 하에 1.72 g 의 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트에 첨가했다. 결과적인 혼합물을 추가의 40 min 동안 20℃ 에서 교반했다. 그 후, 0.66 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 및 1.82 g 의 N,N-디이소프로필에틸아민 트리플루오로메탄술포네이트를 첨가했다. 결과적인 혼합물을 20℃ 에서 완전한 용해까지 교반하고, 그 후 1.0 g 의 라파마이신을 첨가했다. 반응 혼합물을 10 분 동안 질소로 퍼징하고, 48-50℃ 로 가열하고, 이 온도에서 18 h 동안 교반했다. 후속적으로, 반응 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고, 0.2 ㎖ 의 피리딘 및 16 ㎖ 의 헵탄을 첨가했다. 결과적인 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수득하고, 4.0 ㎖ 의 톨루엔 및 9.4 ㎖ 의 헵탄의 혼합물로 세정했다. 그 후, 헵탄 중 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀의 0.2% 용액 1 ㎖ 를 여과물에 첨가하고, 결과적인 미가공 40-O-[2-(t-부틸디메틸실릴)옥시]에틸-라파마이신 용액을 탈보호 단계에 적용했다. 얻어진 40-O-[2-(t-부틸디메틸실릴)옥시]에틸-라파마이신 용액의 HPLC 분석은 76% (895 ㎎) 의 전체 수율을 보여줬다.
실시예 2:
40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 (즉, 에베롤리무스) 의 합성
실시예 1 의 미가공 40-O-[2-(t-부틸디메틸실릴)옥시]에틸-라파마이신 용액을 25-30℃ 에서 감압 하에 증발 건조시켰다. 후속적으로, 66 ㎖ 의 헵탄을 잔류물에 첨가하고, 결과적인 혼합물을 40 ㎖ 의 부피로 증발시켰다. 그 후, 아세토니트릴/물의 (80:20) (v/v) 혼합물 (pH = 1.7, 75% 오르토-인산으로 조정됨) 48 ㎖ 를 첨가하고, 결과적인 혼합물의 pH 를 1 N HCl 용액으로 1.8 로 조정했다. 결과적인 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 에베롤리무스를 함유하는 더 낮은 층을 분리했다. 외부 표준을 사용하여 HPLC 에 의해 확인되는 에베롤리무스의 전체 수율은 68% (711 ㎎) 였다.
실시예 3:
40-O-[2-(트리이소프로필실릴)옥시]에틸-라파마이신의 합성
톨루엔 중 1M 에틸렌 옥시드 용액 7.9 ㎖ 및 1.01 g 의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 교반 하에 1.99 g 의 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트에 첨가했다. 결과적인 혼합물을 추가의 1 시간 동안 40℃ 에서 교반했다. 그 후, 0.66 ㎖ 의 1,2-디메톡시-에탄 및 1.82 g 의 N,N-디이소프로필에틸아민 트리플루오로메탄술포네이트를 첨가했다. 결과적인 혼합물을 20℃ 에서 완전한 용해까지 교반하고, 그 후 1.0 g 의 라파마이신을 첨가했다. 반응 혼합물을 10 분 동안 질소로 퍼징하고, 48-50℃ 로 가열하고, 이 온도에서 18 h 동안 교반했다. 후속적으로, 반응 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고, 0.2 ㎖ 의 피리딘 및 16 ㎖ 의 헵탄을 첨가했다. 결과적인 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수득하고, 4.0 ㎖ 의 톨루엔 및 9.4 ㎖ 의 헵탄의 혼합물로 세정했다. 그 후, 헵탄 중 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀의 0.2% 용액 1 ㎖ 를 여과물에 첨가하고, 결과적인 미가공 40-O-[2-(트리이소프로필실릴)옥시]에틸-라파마이신 용액을 탈보호에 적용했다. 얻어진 40-O-[2-(트리이소프로필실릴)옥시]에틸-라파마이신 용액의 HPLC 분석은 71% (864 ㎎) 의 전체 수율을 보여줬다.
실시예 4:
40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 (즉, 에베롤리무스) 의 합성
실시예 3 의 미가공 40-O-[2-(트리이소프로필실릴)옥시]에틸-라파마이신 용액을 25-30℃ 에서 감압 하에 증발 건조시켰다. 후속적으로, 66 ㎖ 의 헵탄을 잔류물에 첨가하고, 결과적인 혼합물을 40 ㎖ 의 부피로 증발시켰다. 그 후, 아세토니트릴/물의 (80:20) (v/v) 혼합물 (pH = 1.7, 75% 오르토-인산으로 조정됨) 48 ㎖ 를 첨가하고, 결과적인 혼합물의 pH 를 1 N HCl 용액으로 1.8 로 조정했다. 결과적인 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하고, 에베롤리무스를 함유하는 더 낮은 층을 분리했다. 외부 표준을 사용하여 HPLC 에 의해 확인되는 에베롤리무스의 전체 수율은 64% (668 ㎎) 였다.
실시예 5:
40-O-[2-(
t
-부틸디페닐실릴)옥시]에틸-라파마이신의 합성
톨루엔 중 1M 에틸렌 옥시드 용액 7.9 ㎖ 및 1.01 g 의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 교반 하에 2.53 g 의 t-부틸디페닐실릴 트리플루오로메탄술포네이트에 첨가했다. 결과적인 혼합물을 추가의 1 시간 동안 40℃ 에서 교반했다. 그 후, 0.66 ㎖ 의 1,2-디메톡시에탄 및 1.82 g 의 N,N-디이소프로필에틸아민 트리플루오로메탄술포네이트를 첨가했다. 결과적인 혼합물을 20℃ 에서 완전한 용해까지 교반하고, 그 후 1.0 g 의 라파마이신을 첨가했다. 반응 혼합물을 10 분 동안 질소로 퍼징하고, 48-50℃ 로 가열하고, 이 온도에서 18 h 동안 교반했다. 후속적으로, 반응 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고, 0.2 ㎖ 의 피리딘 및 16 ㎖ 의 헵탄을 첨가했다. 결과적인 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수득하고, 8.0 ㎖ 의 톨루엔 및 8.0 ㎖ 의 헵탄의 혼합물로 세정했다. 그 후, 헵탄 중 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀의 0.2% 용액 1 ㎖ 를 여과물에 첨가하고, 결과적인 미가공 40-O-[2-(t-부틸디페닐실릴)옥시]에틸-라파마이신 용액을 탈보호 단계에 적용했다. 얻어진 40-O-[2-(t-부틸디페닐실릴)옥시]에틸-라파마이신 용액의 HPLC 분석은 71% (932 ㎎) 의 전체 수율을 보여줬다.
본원에 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 원소 또는 원소들, 한정 또는 한정들의 부재 하에 적합하게 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "포함되는", "함유하는" 등은 포괄적으로 한정 없이 해석될 것이다. 또한, 본원에서 이용되는 용어 및 표현은 한정이 아닌 설명의 용어로서 사용되었고, 그러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 제시 및 기재된 특색들의 균등물 또는 그의 일부를 배제하려는 의도는 없고, 청구되는 본 발명의 범위 내에서 다양한 변경이 가능하다고 이해된다. 따라서, 본 발명은 실시양태 및 임의적 특색에 의해 구체적으로 개시되었지만, 그안에 포함된 본 발명의 변경 및 변화가 당업자에 의해 사용될 수 있고, 그러한 변경 및 변화가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다고 이해될 것이다.
본 발명은 본원에서 광범위하게 및 일반적으로 기재되었다. 일반적 공개에 포함되는 각각의 더 좁은 종 및 아속 그룹이 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이는 삭제된 주제가 본원에서 구체적으로 언급되는지 여부에 상관없이 임의의 주제를 속으로부터 제거하는 단서 또는 부정적 한정을 갖는 본 발명의 일반적 기재를 포함한다.
다른 실시양태는 하기 청구항에 속한다. 또한, 본 발명의 특색 또는 양상이 마쿠쉬 그룹의 용어로 기재되는 경우에, 당업자는 본 발명이 또한 그에 의해 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별 일원 또는 일원의 하위그룹의 용어로 기재된다는 것을 이해할 것이다.
Claims (14)
- 하기 단계를 포함하는, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법:
(a) 에틸렌 옥시드 및 식 3 의 삼-치환된 실릴 트리플레이트를 반응시킴으로써 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트를 제조하는 단계
식에서 R1, R2, 및 R3 은 C1-C12 알킬 및 C1-C12 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨;
(b) 단계 (a) 에서 얻어진 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트를 몰 과량의 유기 염기의 존재 하에 라파마이신과 반응시켜 식 5 의 보호된 라파마이신 유도체를 얻는 단계; 및
(c) 식 5 의 보호된 라파마이신 유도체를 탈보호하여 식 (I) 의 라파마이신 유도체를 얻는 단계. - 제 1 항에 있어서, R1, R2, 및 R3 은 C1-C6 알킬 및 C6-C12 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1, R2, 및 R3 은 각각 이소프로필이거나; 또는 R1 및 R2 는 각각 메틸이고 R3 은 t-부틸이거나; 또는 R1 및 R2 는 각각 페닐이고 R3 은 t-부틸이거나; 또는 R1 및 R2 는 각각 메틸이고 R3 은 t-헥실인, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 는 유기 용매에서 15℃-45℃ 의 반응 온도에서 수행되는, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
- 제 4 항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔인, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸렌 옥시드는 식 3 의 삼-치환된 실릴 트리플레이트의 양의 1.1-1.2 몰 당량의 양으로 사용되는, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 에서 얻어진 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트는 추가의 정제 없이 사용되는, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 는 유기 용매에서 40℃-55℃ 의 반응 온도에서 수행되는, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
- 제 8 항에 있어서, 유기 용매는 85-95% (v/v) 톨루엔 및 5-15% (v/v) 디메톡시에탄의 혼합물인, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 4 의 2-(삼-치환된 실릴)옥시에틸 트리플레이트는 라파마이신의 양의 4-12 몰 당량의 양으로 사용되는, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
- 제 1 항에 있어서, 단계 (b) 에서 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민인, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 에서 얻어진 식 5 의 보호된 라파마이신 유도체는 추가의 정제 없이 사용되는, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 탈보호는 식 5 의 보호된 라파마이신 유도체를 염산, 아세트산, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 및 피리딘 히드로플루오라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제제와 반응시킴으로써 달성되는, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 에서 얻어진 식 (I) 의 라파마이신 유도체를 정제하는 것을 추가로 포함하는, 식 (I) 의 라파마이신 유도체의 생산 방법.
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