EA003645B1 - Способ получения n6-замещенных производных деаза-аденозина - Google Patents

Способ получения n6-замещенных производных деаза-аденозина Download PDF

Info

Publication number
EA003645B1
EA003645B1 EA200100697A EA200100697A EA003645B1 EA 003645 B1 EA003645 B1 EA 003645B1 EA 200100697 A EA200100697 A EA 200100697A EA 200100697 A EA200100697 A EA 200100697A EA 003645 B1 EA003645 B1 EA 003645B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
methyl
propyl
chlorothien
nitropyridine
Prior art date
Application number
EA200100697A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100697A1 (ru
Inventor
Дайан К. Салазар
Уолтер Родригез
Джеймс П. Шербайн
Рик Г. Вудворд
Адам В. Следески
Мэттью Р. Пауэрс
Майкл К. О'Брайен
Original Assignee
Авентис Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фармасьютикалз Инк. filed Critical Авентис Фармасьютикалз Инк.
Publication of EA200100697A1 publication Critical patent/EA200100697A1/ru
Publication of EA003645B1 publication Critical patent/EA003645B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение направлено на улучшенные способы получения N6-замещенных производных аденозина, пригодные для этого промежуточные соединения и способы получения этих промежуточных соединений.

Description

Данное изобретение направлено на способ получения Νό-замещенных производных аденозина, пригодные для этого промежуточные соединения и способы получения этих промежуточных соединений.
Предпосылки создания изобретения
Νό-замещенные производные аденозина, примером которых является [18-[1α,2β,3β, 4а(8*)]]-4-[7-[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пирид-3-ил]№ этил 2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид, пригодны в качестве сердечно-сосудистых препаратов, в особенности в качестве противогипертонических и противоишемических препаратов, в качестве кардиозащитных препаратов, которые улучшают состояние в случае ишемических повреждений или масштабы последствий инфаркта миокарда, являющихся следствием ишемии миокарда, и в качестве липолитических агентов, которые уменьшают уровень липидов в плазме, уровень сывороточных триглицеридов и уровень холестерина в плазме (см. патенты США № 5364862 и 5561134).
Способы получения этих N6 производных аденозина и используемых для этих целей промежуточных соединений раскрываются в патентах США № 5364862 и 5561134 и международных заявках на патент № РСТ/И897/11320, РСТ/И897/15729 и РСТ/и897/21439.
Краткое изложение изобретения
Данное изобретение относится к способу получения 2-галоген-3-нитро-4-аминопиридинового соединения формулы
в котором 2,4-дигалоген-3-нитропиридиновое соединение формулы
в которой Χι представляет собой Р, а Х2 представляет С1 или Р, вступает в реакцию с амином формулы Η2Ν-Χ-(Υ)α-Ζ; в котором X представляет собой алкилен с неразветвленной или разветвленной цепью, циклоалкиленовую или циклоалкениленовую группу; Υ представляет собой ΝΚ4, О или 8; а равняется 0 или 1 и Ζ представлена формулой
где Ζι представляет собой Ν, СК_5, (СН)т-СК_5 или (СН^-Ν, т является 1 или 2; Ζ2 представляет собой Ν, ΝΚ6, О или 8, η является 0 или 1;
К4, К5 и К6 независимо представляют собой Н, алкил, арил, гетероциклил и
Ка и К_ь независимо представляют собой Н, ОН, алкил, гидроксиалкил, меркаптоалкил, алкилтио, алкокси, алкоксиалкил, амино, алкиламино, карбоксил, алканоил, галоген, карбамоил, алкилкарбамоил, арил или гетероциклил.
В другом аспекте данное изобретение направлено на способ получения (Κ_)-Ν-[1-[(3хлортиен-2-ил)метил]пропил]-2-галоген-3-нитро-4-пиридинамина реакцией 2,4-дигалоген-3нитропиридина, в котором галоген представляет собой С1 или Р, с гидрохлоридом (К_)-1-(3хлортиен-2-ил)-2-аминобутана.
Продукты реакции являются промежуточными соединениями способа, пригодными при получении 2,3,4-триаминопиридиновых соединений. Способ по данному изобретению обеспечивает улучшенные выходы, чистоту, легкость получения и/или выделения промежуточных соединений и конечного продукта и более выгодные условия реакции для промышленного получения и применимость по сравнению с ранее раскрываемыми способами получения.
Подробное описание изобретения Определение терминов
Следующие термины, использованные выше и в описании изобретения, за исключением специально оговоренных случаев, следует понимать как имеющие следующие значения.
«Алканоил» означает неразветвленную или разветвленную алкил-С=О группу. «Тиоалканоил» означает неразветвленную или разветвленную алкил-С=8 группу. Предпочтительными алканоильными и тиоалканоильными группами являются низший алканоил и низший тиоалканоил, имеющие от 1 до примерно 6 атомов углерода в алкильной группе.
«Алкил» означает насыщенную алифатическую углеводородную группу, которая может быть разветвленной или неразветвленной и имеет от примерно 1 до примерно 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными и имеют от примерно 1 до примерно 10 атомов углерода в цепи. Термин разветвленные означает, что низшая алкильная группа, такая как метил, этил или пропил, присоединена к линейной алкильной цепи.
«Низший алкил» означает алкильную группу, имеющую от 1 до примерно 6 атомов углерода.
«Циклоалкил» означает алифатическое кольцо, имеющее от 3 до примерно 10 атомов углерода в кольце. Предпочтительные циклоалкильные группы имеют от 4 до примерно 7 атомов в кольце.
«Карбамоил» означает
Алкилкарбамоил и диалкилкарбамоил означают, что азот карбамоила замещен одной или двумя алкильными группами, соответственно.
«Карбоксил» означает СООН группу.
«Алкокси» означает алкил-0 группу, в которой «алкил» описан выше. Предпочтительны низшие алкокси группы. Примеры групп включают метокси, этокси, н-пропокси, и-пропокси и н-бутокси.
« Алкоксиалкил» означает алкильную группу, описанную выше, замещенную алкокси группой, описанной выше.
«Алкоксикарбонил» означает алкокси-С=0 группу.
« Арилалкил» означает алкильную группу, замещенную арильным радикалом, в которой «арил» означает фенил или нафтил. «Замещенный арилалкил» и «замещенный арил» означает, что арильная группа или арильная группа арилалкила замещена одним или более заместителями, которые включают алкил, алкокси, амино, нитро, карбокси, карбалкокси, циано, алкиламино, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркаптил, меркаптоалкил, тригалогеналкил, карбоксиалкил или карбамоил.
« Аралкоксикарбонил» означает арилалкил0-С=0 группу.
«Арилоксикабонил» означает арил-0-С=0 группу.
«Карбалкокси» означает карбоксильный заместитель этерифицированный спиртом формулой СпН2п+10Н, где η изменяется от 1 до примерно 6.
«Галоген» (или «гало») означает хлор (хлор), фтор (фтор), бром (бром) или иод (иод).
«Гетероциклил» означает от 4 до 10 членную циклическую структуру, в которой один или более атомов в кольце является элементом, отличным от углерода, например Ν, О или 8. Гетероциклил может быть ароматическим или неароматическим, т.е. может быть насыщенным, частично или полностью ненасыщенным. Предпочтительные гетероциклильные группы включают пиридильную, пиридазинильную, пиримидинильную, изохинолинильную, хинолинильную, хиназолинильную, имидазолильную, пирролильную, фуранильную, тиенильную, тиазолильную, бензотиазолильную, пиперидинильную, пирролидинильную, тетерагидрофуранильную, тетрагидропиранильную и морфолинильную группы.
« Замещенный гетероциклил» означает, что гетероциклильная группа замещена одним или более заместителями, где заместители включают алкокси, алкиламино, арил, карбалкокси, карбамоил, циано, галоген, гетероциклил, тригалогенметил, гидрокси, меркаптил, меркаптоалкил или нитро.
« Гидроксиалкил » означает алкильную группу, замещенную гидроксигруппой. Предпочтительны гидрокси низший алкил группы. Типичные группы включают гидроксиметил, 2 гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 3-гидрокси пропил.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Получение N6-замещенных производных аденозина формулы (I) показано на схеме 1.
Схема 1
На схеме 1 Х1 представляет собой Г, а Х2 представляет С1 или Г, 0 представляет собой СН2 или О;
Т представляет собой № О \ II
Ν—С 42' или К3О-СН2;
Х представляет собой алкилен с неразветвленной или разветвленной цепью, циклоалкиленовую или циклоалкениленовую группу;
Υ представляет собой ΝΚ4, О или 8; а равняется 0 или 1;
Ζ имеет формулу
Ζ1 представляет собой Ν, СК5, (СН)т-СК5 или (СН^-Ν, где т равно 1 или 2;
Ζ2 представляет собой Ν, ΝΚ6, О или 8, где п равно 0 или 1;
К1, К2, К3, Кд, К.5 и К6 независимо представляют собой Н, алкил, арил или гетероциклил;
К7 и К8 независимо представляют собой водород, алкил, арилалкил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алканоил, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, арилоксикарбонил или К7 и К8 вместе могут образовывать
где КС представляет собой водород или алкил,
где Кд и Кд независимо представляют собой водород, алкил или вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 1,1-циклоалкильную группу и к, и кь независимо представляют собой Н, ОН, алкил, гидроксиалкил, меркаптоалкил, алкилтио, алкокси, алкоксиалкил, амино, алкиламино, карбоксил, алканоил, галоген, карбамоил, алкилкарбамоил, арил или гетероциклил.
Как показано на схеме 1 получение N6замещенных производных аденозина формулы (I) начинают с реакции 2,4-дигалоген-3-нитропиридинового соединения (II) с амином формулы Η2Ν-Χ-(Υ)α-Ζ (III), с получением 2-галоген3-нитро-4-аминопиридинового соединения (IV). Реакцию проводят в присутствии третичного амина или ароматического аминового основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 4метилморфолин и т. п. или неорганического карбонатного основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия и т.п. Предпочтительными основаниями являются 4-метилморфолин, триэтиламин и диизопропилэтиламин. Реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, таком как 1-метил-2-пирролидон или диметилформамид, в ароматическом растворителе, таком как бензол или толуол, в высококипящем эфирном растворителе, таком как диглим или стерическизатрудненном спирте, таком как изопропанол или 2-бутанол при температуре от примерно комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Предпочтительный растворитель представляет собой 1-метил-2пирролидон, в котором реакция проводится при примерно 35°С.
Затем 2-галоген-3 -нитро-4-аминопиридиновое соединение (IV) вводят в реакцию с защищенным дигидроксиаминоциклопентановым соединением (V), при использовании условий реакции, описанных выше, для получения 2,4диамино-3-нитропиридинового соединения (VI).
Восстановление 2,4-диамино-3-нитропиридинового соединения (VI) до 2,3,4-триамино пиридинового соединения (VII) осуществляют, используя способы, хорошо известные в данной области для восстановления ароматических нитросоединений. Предпочтительные способы восстановления включают использование металлов, таких как цинк, железо или олово, в присутствии источника кислых протонов, такого как ацетат аммония. Обычно растворители представляют собой спирты, предпочтительно метанол или смеси спиртов и ароматических растворителей, таких как толуол или бензол. Восстановление предпочтительно осуществляется при примерно комнатной температуре. Нитрогруппу также восстанавливают каталитическим гидрированием, предпочтительно с платиновыми катализаторами, такими как ΡΐΟ2.
Группы к- и к8 затем удаляют, используя хорошо известные в данной области способы для образования 2-Жциклопентандиол-2,3,4триаминопиридинового соединения (VIII). В предпочтительном аспекте данного способа к- и к8 вместе образуют диметилацетонид, в этом случае ацетонид гидролизуют кислотой, используя любой растворитель, стабильный по отношению к кислоте. В предпочтительном способе гидролиза ацетонида используют НС1 и метанол при примерно комнатной температуре. 2-Νциклопентандиол-2,3,4-триаминопиридиновое соединение (VIII) может быть выделено в виде аддитивной соли кислоты, например в виде дигидрохлоридной соли, или аддитивная соль кислоты может быть нейтрализована основанием с образованием свободного амина. В предпочтительном аспекте 2Ж-циклопентандиол-2.3.4триаминопиридиновое соединение (VIII) выделяют в виде кристаллической кислотноаддитивной соли. Во многих случаях свойства 2-Жциклопентандиол-2,3,4-триаминопиридиновой кислотно-аддитивной соли кислоты, включая легкость кристаллизации, определяются конкретным кислотным противоионом. Противоион в выделяемой кислотно-аддитивной соли кислоты выбирают обработкой свободного амина желательной кислотой или предпочтительно использованием кислоты, имеющей желаемый противоион, в кислотном гидролизе, описанном выше.
2-Жциклопентандиол-2,3,4-триаминопиридиновое соединение (VIII) затем циклизуют до Ж>-замещенного производного аденозина (I), реакцией с формамидин ацетатом, муравьиной кислотой или орто сложными эфирами муравьиной кислоты, как описано в патентах США № 5364862 и 5561134 и международной заявке на патент № РСТ/ϋδ 97/21439, включенных здесь в качестве ссылок. Для этих типов циклизации использовали полярные апротонные растворители, высококипящие спирты и сложные эфиры и ароматические растворители, такие как толуол. В особенности предпочтительны сложные эфиры, такие как н-пропил- и н-бутилацетат или комбинация одного из этих сложных эфиров с этилацетом. Ж-замещенное производное аденозина (I) предпочтительно очищают перекристаллизацией из подходящего органического растворителя или смеси органических растворителей. Предпочтительными растворителями являются этил-, н-пропил- и н-бутилацетат и пропионат.
В предпочтительном аспекте вышеупомянутого способа представляет собой СН2;
Т представляет собой
X представляет собой алкилен с неразветвленной или разветвленной цепью;
а равняется 0;
Ζ представляет собой
представляет собой Ν, СЯ5, (СН)т-СЯ5 или (СН^-Ν, где т равно 1 или 2;
Ζ2 представляет собой Ν, ΝΡ6. О или 8, η равно 0 или 1;
Я1, Р2. Я3, Яд, Я5 и Я6 независимо представляют собой Н или алкил;
Я7 и Я8 независимо представляют собой водород или алкил, или Я7 и Я8 вместе могут образовывать
где Яд и Яе независимо представляют собой водород или алкил, или вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 1,1-циклоалкильную группу и
Яа и Яь независимо представляют собой Н, ОН, алкил, гидроксиалкил, меркаптоалкил, алкилтио, алкокси, алкоксиалкил, амино, алкиламино, карбоксил, алканоил, галоген, карбамоил, алкилкарбамоил, арил или гетероциклил.
В наиболее предпочтительном аспекте данное изобретение направлено на способ получения [18-[1а,2в,3в,4а(8*)]]-4-[7-[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]-3Н-имидазо [4,5-Ь] пирид-3 - ил |Ν -этил 2,3 -дигидроксицикло пентанкарбоксамида, как показано на схеме 2.
Схема 2
т
о (χν)
Как показано на представленной выше схеме 2, реакция 2,4-дигалоген-3-нитропиридинового соединения (II) с гидрохлоридом (Я)-1(3-хлортиенил-2-ил)-2-аминобутана (IX), используя основные условия и растворитель, описанные в схеме 1 выше, приводит к получению (Κ.)-Ν-|1-|(3 -хлортиен-2-ил)метил]пропил]-2галоген-3-нитро-4-пиридинамина (X) (Х2 представляет собой С1 или Е) . Реакцию проводят в присутствии избытка основания для нейтрализации хлористо-водородной соли (IX) или в качестве альтернативы хлористо-водородную соль (IX) отдельно нейтрализуют основанием и затем раствор свободного основания (IX) смешивают с раствором 2,4-дигалоген-3-нитропиридинового соединения (II).
Предпочтительными 2,4-дигалоген-3-нитропиридиновыми соединениями являются соединения формулы (II), в которых X! является Е и Х2 является Е или С1 или их смесью, получаемая реакцией 2,4-дихлор-3-нитропиридина с фторирующим агентом, таким как КЕ.
Затем (Я)-Л-[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил] пропил]-2-галоген-3-нитро-4-пиридинамин (X) вводят в реакцию с 3аЯ-[3аа,4а,6а,6аа]-6амино -Ν-этилтетрагидро -3,3 -диметил-2,4-диоксабицикло[3.3.0]октан-8-карбоксамид бензоатом (XI) , как описано на схеме 1 выше с образованием [3аЯ-[3аа, 4а,6а(Я*),6аа]]-6-[4-[[1-[(3- хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]-3 -нитропирид-2 -иламино]Ν -этилтетрагидро -2,2-диме тил-4Н-циклопента-1,3 -диоксол-4-карбоксамида (XII) , который затем восстанавливают как описано в схеме 1 выше с образованием [3аЯ[3аа,4а,6а(Я*),6аа]]-6-[4-[[1-[(3-хлортиен-2ил)метил] пропил] амино]-3-аминопирид-2иламино ]Ν -этилтетрагидро -2,2-диметил-4Н циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамида (XIII).
Восстановление предпочтительно осуществляется при использовании цинка, железа или олова в присутствии источника кислого протона, такого как ацетат аммония, наиболее предпочтителен цинк.
Кислотный гидролиз диметилацетонида приводит к образованию [18-[1α,2β,3β,4α(8*)]]4-[3 -амино-4-[[1-[(3 -хлортиен-2-ил)метил]пропил] амино ] пирид-2-иламино]№этил-2,3 -дигидроксициклопентанкарбоксамида. Гидролиз предпочтительно осуществляется с использованием НС1, в этом случае непосредственно выделяют кристаллический дигидрохлорид [18-[1а,2в,3в,4а(8*)]]-4-[3-амино-4-[[1[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]пирид2-иламино]№этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида.
Циклизация [18-[1α,2β,3β,4α(8*)]]-4-[3амино-4-[ [1-[(3 -хлортиен-2-ил)метил] пропил] амино] пирид-2 - иламино ]Ν -этил-2,3 -дигидро ксициклопентанкарбоксамида с образованием [18-[1α,2β,3β,4α(8*)]]-4-[7-[[1-[(3-хлортиен-2ил)метил] пропил] амино]-3Н-имидазо [4,5-Ь] пирид-3 -ил]-Н-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (I) осуществляется как описано в схеме 1 выше.
В еще более предпочтительном аспекте данное изобретение направлено на синтез гидрата дигидрохлорида [18-[1α,2β,3β,4α(8*)]]-4[3 -амино-4-[[1-[(3 -хлортиен-2-ил)метил]пропил] амино] пирид-2 - иламино ]Ν -этил-2,3 -дигидро ксициклопентанкарбоксамида, осуществляемый объединенным способом без выделения промежуточных соединений (Я)-Ы-[1-[(3-хлортиен-2ил)метил]пропил]-2-галоген-3-нитро-4-пиридинамина (X), [3αΚ-[3Ηα, 4α,6α(Я*),6аα]]-6-[4-[[1[(3 -хлортиен-2-ил)метил] пропил] амино]-3 -нитропирид-2-иламино]Х-этилтетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамида (XII) и [3аВ-[3аа, 4а,6а(К*),6аа]]-6-[4-[[1-[(3хлортиен-2-ил)метил] пропил] амино]-3 -аминопирид-2-иламино]Х-этилтетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3 -диоксол-4-карбоксамида (XIII).
В частности, 2,4-дигалоген-3-нитропиридин вводят в реакцию с гидрохлоридом (В)-1-(3хлортиенил-2-ил)-2-аминобутана в реакционном сосуде, используя основные условия и растворитель, описанные выше для получения раствора (В) -Ν- [ 1 - [(3 -хлортиен-2 -ил) метил] пропил]-2галоген-3-нитро-4-пиридинамина (X) в реакционном сосуде. Затем в раствор в сосуде добавляют 3аВ-[3аа,4а,6а,6аа]-6-амино-№этилтетрагидро-3,3-диметил-2,4-диоксабицикло[3.3.0]октан-8-карбоксамид бензоат (XI) и основание и смесь нагревают до, по существу, полного превращения в [3аВ-[3аа,4а,6а(В*),6аа]]-6-[4-[[1[(3 -хлортиен-2-ил)метил]пропил] амино]-3 -нитропирид-2 - иламино |Ν -этилтетрагидро -2,2-диме тил-4Н-циклопента-1,3 -диоксол-4-карбоксамид (XII).
Реакционную смесь, содержащуюся в сосуде, затем смешивают с водой и водную фазу, содержащую растворимые в воде растворители и примеси, удаляют из сосуда.
Затем к органическому раствору, оставшемуся в сосуде, добавляют спиртовой растворитель, такой как метанол с последующим добавлением ацетата аммония и цинкового порошка, и реакционную смесь нагревают, пока восстановление [3аВ-[3аа,4а,6а (В*),6аа]]-6- [4-[[1-[(3хлортиен-2-ил)метил] пропил] амино] -3 -нитропирид-2-иламино]№этилтетрагидро-2,2-диметил-4Нциклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамида (XII) до [3аВ-[3аа, 4а,6а(В*),6аа]]-6-[4-[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]-3 -аминопирид2-иламино]№этилтетрагидро-2,2-диметил-4Нциклопента-1,3 -диоксол-4-карбоксамида (XIII) не будет, по существу, завершено.
Металлический цинк и любые другие нерастворимые примеси затем удаляют фильтрацией содержимого сосуда и фильтрат собирают в другой реакционный сосуд. Затем проводят кислотный гидролиз [3аВ-[3аа,4а,6а(В*),6аа]]6-[4-[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]-3-аминопирид-2-иламино]№этилтетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4карбоксамида (XIII) добавлением концентрированной НС1 во второй реакционный сосуд и нагревают, пока превращение [18-[1α, 2в,3в,4а(8*)]]-4-[3-амино-4-[[1-[(3-хлортиен-2ил)метил]пропил]амино]пирид-2-иламино]№ этил-2,3 -дигидроксициклопентанкарбоксамида (XIII) не будет, по существу, завершено. Охлаждение второго реакционного сосуда приводит к кристаллизации гидрата дигидрохлорида [18[1а,2в,3в,4а(8*)]]-4-[3-амино-4-[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]пирид-2-илами но]№этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида, который выделяют фильтрацией.
В другом более предпочтительном аспекте, данное изобретение направлено на объединенный выше описанный синтез, дополнительно включающий конверсию 2,4-дихлор-3нитропиридина в 2,4-дифтор-3-нитропиридин или смесь 2,4-дифтор-3-нитропиридина и 2хлор-4-фтор-3-нитропиридина в реакционном сосуде В1.
Для успешного объединения стадий реакции, как описано выше, растворители и реагенты для осуществления каждой отдельной стадии реакции выбирают так, чтобы избыток реагентов и побочных продуктов реакции легко удалялся фильтрацией или экстракцией или оставался в реакционном сосуде не оказывая нежелательного влияния на последующие реакции (стадии), проводимые в сосуде. Таким образом, предпочтительны следующие реагенты и растворители.
(1) Для конверсии 2,4-дихлор-3нитропиридина в 2,4-дифтор-3-нитропиридин: КТ: тетрафенилфосфония бромид; 1-метил-2пирролидинон;толуол.
(1) Для конверсии 2,4-дигалоген-3- нитропиридина в [3аВ-[3аа,4а,6а(В*),6аа]]-6-[4[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]-3-нитропирид-2-иламино]№этилте1рагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамид (XII): 1-метил-2-пирролидинон; триэтиламин;
диизопропилэтиламин; 4-метилморфолин.
(2) Для конверсии [3аВ-[3аа,4а,6а(В*), 6аа]]-6-[4-[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил] амино ]-3 -нитропирид-2 -иламино^-этилтетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол4-карбоксамида (XII) в [3аВ-[3аа,4а,6а(В*), 6аа]]-6-[4-[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил] амино ]-3 -аминопирид-2 -иламино^-этилтетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол4-карбоксамид (XIII): этилацетат; метанол, цинк, ацетат аммония.
(3) Для конверсии [3аВ-[3аа,4а,6а(В*), 6аа]]-6-[4-[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил] амино] -3 -аминопирид-2-иламино]№этилтетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента- 1,3-диоксол-4карбоксамида (XIII) в гидрат дигидрохлорида [18[1а,2в,3в,4а(8*)]]-4-[3-амино-4-[[1-[(3-хлортиен2-ил)метил]пропил]амино]пирид-2-иламино]№ этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида: этилацетат, концентрированная НС1.
Объединенный синтез гидрата дигидрохлорида [18-[1а,2р,3р,4а(8*)]]-4-[3-амино-4[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]пирид-2 -иламино]№этил-2,3 -дигидроксицикло пентанкарбоксамида, описанный выше, в котором промежуточные соединения не выделяют, но переносят в растворе в следующую реакцию, минимизирует четырехстадийный способ до двух реакционных сосудов и двух фильтраций, приводя к значительному сокращению времени цикла от недель до 1-2 дней, устранению методик гидрирования под давлением, плохо приспособляемых или трудно проводимых в обычных реакциях, устранению выделения маслянистых или смолоподобных продуктов, кристаллизации ранее некристаллизовавшихся материалов, увеличению чистоты продуктов и к значительному увеличению легкости использования. Объединенный синтез также оказывает значительное влияние на легкость кристаллизации и увеличение чистоты конечного лекарственного вещества, [18-[1α,2β,3β,4α(8*)]]-4-[7-[[1-[(3хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]-3Н-имидазо [4,5-Ь]пирид-3 -ил]Ы-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида.
Все перечисленное выше будет более понятным с ссылкой на следующие примеры, которые представлены в целях иллюстрации, но не для ограничения объема изобретения.
Пример 1. Получение 2,4-дифтор-3-нитропиридина.
В реакционный сосуд загружали 1 экв. 2,4дихлор-3-нитропиридина, 3,5 экв. КЕ, 0,05 экв. 18-краун-6 и 1-метил-2-пирролидинона. Смесь нагревали при 100°С в течение 15 ч и затем охлаждали до 22°С. В реакционный сосуд добавляли этилацетат и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь промывали водой и затем насыщенным раствором соли. Этилацетатный слой сушили над сульфатом магния и удаляли этилацетат при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения.
Пример 2. Объединенный синтез гидрата дигидрохлорида [18-[1α,2β,3β,4α(8*)]]-4-[3амино-4-[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил] амино] пирид-2 - иламино ]Ν-этил-2,3 -дигидро ксициклопентанкарбоксамида.
В реакционный сосуд загружали 1 экв. гидрохлорида (К)-1-(3 -хлортиенил-2-ил)-2-аминобутана, 1,05 экв. 2,4-дифтор-3-нитропиридина и 1-метил-2-пирролидинона. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и добавляли Νметилморфолин. Реакция завершалась в конце добавления. Реакционную смесь нагревали до 22°С и добавляли 1,1 экв. 3аК-[3аа,4а,6а,6аа]6-амино-№этилтетрагидро-3,3-диметил-2,4-диоксабицикло[3.3.0]октан-8-карбоксамид бензоата и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч.
Реакционную смесь охлаждали до примерно 22°С и добавляли этилацетат и 20% хлорид аммония. Смесь перемешивали, слоям давали разделиться и нижний водный слой удаляли. Органический слой промывали водой и затем метанолом с последующим добавлением ацетата аммония. Смесь перемешивали в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли цинковый порошок пока не прекращалось выделение тепла. Температуру в реакционной смеси поддерживали при примерно 50°С.
Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и фильтровали. Реакционный сосуд и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой и фильтровали. К органическому слою добавляли метанол и концентрированную соляную кислоту и температуре реакции позволяли подняться до примерно 45°С. Смесь охлаждали до 22°С и оставляли на 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и реакционный сосуд и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Твердый продукт сушили при 45°С при давлении 25 мм Нд до достижения постоянного веса, обычно примерно 3 ч, для получения указанного в заголовке соединения в виде не вполне белого твердого вещества (выход 69%, 94 А% (ВЭЖХ)). МС 468,470 (100) (М+Н, С1 образец). Рассчитанный элементный анализ для СпНэс^эСБ^НСЕНО: С, 45,13; Н, 6,13; N 12,53; С1, 19,03; 8, 5,74. Найдено: С, 45,11; Н, 6,03; N 12,41; С1, 19,16; 8, 5,98.
Пример 3. Объединенный синтез гидрата дигидрохлорида [ 18- [1 α,2β,3 β,4α(8*)]]-4-[3 -амино4-[[1-[(3 -хлортиен-2-ил)метил] пропил] амино] пирид-2-иламино]№этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида.
В 250 мл круглодонную колбу добавляли 10,5 г КЕ, 3,2 г бромида тетрафенилфосфина, 33 мл 1-метил-2-пирролидинона и 130 мл толуола. Толуол отгоняли при пониженном давлении (80 мбар (8,4 Па), 60-70°С) для удаления остаточной влаги (собрано 110 мл), после чего суспензию охлаждали до 24°С в атмосфере азота. Добавляли 10 г (0,052 моль) 2,4-дихлор-3-нитропиридина и смесь нагревали до 100°С при перемешивании в атмосфере азота. Через примерно 10 ч ВЭЖХ анализ показал полную конверсию в 2,4-дифтор-3-нитропиридин.
Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 26,2 г (0,26 моль) 4-метилморфолина. В реакционную смесь добавляли прикапыванием раствор 10,6 г (0,047 моль) гидрохлорида (К)-
1- (3-хлортиенил-2-ил)-2-аминобутана в 15 мл 1метил-2-пирролидинона, поддерживая температуру от -5 до 0°С на ледяной бане с солью. По завершению добавления ВЭЖХ анализ показал полную конверсию 2,4-дифтор-3-нитропиридина в аминированный продукт.
Реакцию оставляли нагреваться до 24°С. Добавляли 17,0 г (0,048) 3аК-[3аа,4а,6а,6аа]-6амино -Ν-этилтетрагидро -3,3 -диметил-2,4-диоксабицикло[3.3.0]октан-8-карбоксамид бензоата и смесь нагревали до 90°С в течение 4 ч. После 4 ч ВЭЖХ анализ показал полную конверсию в [3аК-[3аа,4а,6а(К*),6аа]]-6-[4-[[1-[(3-хлортиен-
2- ил)метил]пропил]амино]-3-нитропирид-2-иламино |Ν -этилтетрагидро -2,2 -диметил-4Н-цикло пента-1,3-диоксол-4-карбоксамид. Реакционную смесь охлаждали до 24°С, разбавляли 80 мл этилацетата и промывали 80 мл 20% водного раствора хлорида аммония. Водную фазу отделяли и удаляли. Органическую фазу промывали мл воды. После удаления водной фазы к органической фазе добавляли 24 мл метанола с последующим добавлением 27,0 г (0,35 моль) ацетата аммония. Смесь охлаждали до 5°С на ледяной бане. 17 г (0,26 моль) цинковой пыли добавляли по частям, установив температуру реакции ниже 40°С. При добавлении выделялось тепло. После добавления ярко-желтый цвет реакционной смеси изменялся на светлоянтарный и образовывался сероватый осадок. ТСХ анализ на этой стадии показал полное восстановление.
Смесь охлаждали до 0°С и фильтровали для удаления солей цинка. Осадок на фильтре трижды промывали 40 мл этилацетата и объединенный фильтрат и промывки промывали 80 мл воды. В ходе этих действий образовывался некоторый дополнительный неорганический осадок, который удаляли фильтрацией. После разделения фаз к органической фазе добавляли 27 мл метанола с последующим добавлением 33 мл концентрированной НС1. Температура смеси повышалась до 40°С. Затем смесь оставляли остывать до 24°С в течение 3 ч. После чего ВЭЖХ анализ показал, что снятие ацетонидной защитной группы завершено.
Смесь охлаждали до 0°С и твердый желтокоричневый осадок отделяли фильтрацией. Реакционную колбу и осадок на фильтре промывали 3 раза 30 мл холодного (5°С) этилацетата. Твердое вещество затем сушили в вакуумной печи (45 °С, 27 мм Нд) до достижения постоянного веса (4 ч) для получения соединения, указанного в заголовке (22,9 г, 79% по 2,4-дихлор3-нитропиридину), в виде не вполне белого твердого вещества. Рассчитанный анализ для С21Н34С1эК5О481: С, 45,13; Н, 6,13; N 12,53; 8, 5,74; С1, 19,03. Найдено: С, 45,32; Н, 6,31; N 12,24; 8, 5,86; С1, 18,90.
Хотя изобретение в настоящее время описано и рассматривается в качестве наиболее целесообразных и предпочтительных воплощений, следует понимать, что изобретение не ограничено раскрытыми воплощениями, а напротив, предназначено для охвата различных модификаций и эквивалентных схем, включенных в сущность и объем применения прилагаемой формулы изобретения.
Таким образом, необходимо понимать, что в настоящее изобретение могут вноситься различные изменения без нарушения новых аспектов данного изобретения, определенных в формуле изобретения. Все патенты и статьи, цитированные здесь, включены во всей их полноте в качестве ссылки.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения 2-галоген-3-нитро-4аминопиридинового соединения формулы ^-(Υ)-ζ
    Ν-Η в котором X представляет собой алкилен с прямой или разветвленной цепью, циклоалкиленовую или циклоалкениленовую группу;
    Х2 представляет собой С1 или Е;
    Υ представляет собой ΝΚ4, О или 8;
    а равно 0 или 1 и
    Ζ представлен формулой где Ζ1 представляет собой Ν, СК5, (СН)т-СК5 или (СН)т-Н т равно 1 или 2 и
    Ζ2 представляет собой Ν, ΝΚ6, О или 8, η равно 0 или 1;
    К4, К5 и К независимо представляют собой Н, алкил, арил или гетероциклил и
    Ка и Кь независимо представляют собой Н, ОН, алкил, гидроксиалкил, алкилмеркаптил, тиоалкил, алкокси, алкоксиалкил, амино, алкиламино, карбоксил, ацил, галоген, карбамоил, алкилкарбамоил, арил или гетероциклил, включающий взаимодействие 2,4-дигалоген-3-нитропиридинового соединения формулы где Х1 представляет собой Е и Х2 представляет собой С1 или Е, с амином формулы ^Ν-Χ^Υ^-Ζ.
  2. 2. Способ по п.1, в котором оба Х1 и Х2 представляют собой Е.
  3. 3. Способ по п.1, в котором X представляет собой алкилен с прямой или разветвленной це пью;
    а равно 0;
    К4, К5 и К независимо представляют собой Н или алкил и
    Ζ представляет собой где Ζ1 представляет собой Ν, СК5, (СН)т-СК5 или (СН)т-Н т равняется 1 или 2 и
    Ζ2 представляет собой Ν, ΝΚ6, О или 8, η равно 0 или 1.
  4. 4. Способ по п.1, в котором ^Ν-Χ^Υ^-Ζ представляет собой (К)-1-(3-хлортиен-2-ил)-2аминобутан.
  5. 5. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию взаимодействия 2-галоген-3нитро-4-аминопиридинового соединения с защищенным дигидроксиаминоциклопентановым соединением формулы ^-00.-2 Ν-Η для получения 2,4-диамино-3-нитропиридинового соединения формулы
    Ν-Η где Т представляет собой
    Ν-С или К3О-СН2;
    С) представляет собой СН2 или О;
    К.1, К2 и К3 независимо представляют собой Н, алкил, арил или гетероциклил и
    К7 и К8 независимо представляют собой водород, алкил, арилалкил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, арилоксикарбонил или К7 и К8 вместе могут образовывать где К С представляет собой водород или алкил, где К и Ке независимо представляют собой водород, алкил или вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 1,1-циклоалкильную группу;
  6. 6. Способ по п.5, в котором 0) представляет собой СН2; К 1 и К2 независимо представляют собой Н или алкил; Т представляет собой
    Ν-С и К 7 и К 8 представляют собой алкил или вместе могут образовывать где и К; независимо представляют собой водород или алкил, или вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 1,1-циклоалкильную группу.
  7. 7. Способ по п.5, дополнительно включающий стадию восстановления 2,4-диамино-3нитропиридинового соединения с образованием 2,3,4-триаминового соединения формулы
  8. 8. Способ по п.7, дополнительно включающий стадию удаления групп К7 и К8.
  9. 9. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию взаимодействия 2,3,4триамино-пиридинового соединения с ортоформиатным сложным эфиром, формамидинацетатом или диметилформамиддиметилацеталем с получением соединения формулы
    Ν-Η
  10. 10. Способ получения (К)-\-|1-|(3-хлор- тиен-2-ил)метил]пропил]-2-галоген-3-нитро-4пиридинамина, включающий (а) взаимодействие 2-галоген-4-фтор-3-нитропиридина, в котором галоген представляет собой С1 или Р, с гидрохлоридом (К)- 1-(3-хлортиен-2-ил)-2-аминобутана.
  11. 11. Способ по п.10, дополнительно включающий стадию (Ъ) взаимодействия (К)-^~-[1-[(3хлортиен-2-ил)метил]пропил]-2-галоген-3нитро-4-пиридинамина с 3аК-[3аа, 4α, 6а,6аа]6-амино-Ы-этилтетрагидро-3,3-диметил-2,4-диоксабицикло[3.3.0]октан-8-карбоксамидбензоатом для получения [3аК-[3аа,4а,6а(К*),6аа]]-6[4-[[1 - [(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил]ами-но]3-нитропирид-2-иламино^-этилтетрагидро-2,2диметил-4Н-циклопента-1,3 - диоксол-4карбоксамида.
  12. 12. Способ по п.11, дополнительно вклю- чающий стадию (с) восстановления [3аК[3 аа,4а,6а(К*),6аа]] -6- [4- [[1 - [(3-хлортиен-2-ил) метил]пропил]амино]-3-нитропирид-2-иламино] №этилтетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента1,3-диоксол-4-карбоксамида для получения [3аК-[3аа, 4α, 6а(К*),6аа]]-6-[4-[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]-3-аминопирид-2ил-амино]№этилтетрагидро-2,2-диметил-4Нцик-лопента-1,3 -диоксол-4-карбоксамида.
  13. 13. Способ по п.12, дополнительно включающий стадию ()) гидролиза [3аК-[3аа, 4α, 6а(К ),6аа]]-6-[4-[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]-3-аминопирид-2-иламино] №этилтетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента1,3-диоксол-4-карбоксамида для получения гидрата дигидрохлорида [18-[1α,2β,3β,4α(8 )]]-4[3-амино-4-[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил] амино ]иирид-2-иламино]Ы-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида.
  14. 14. Способ по п.13, дополнительно включающий стадию выделения гидрата дигидрохлорида [18-[1а,2в,3р,4а(8*)]]-4-[3-амино-4-[[1[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил]амино]пирид2-иламино]Ы-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида.
  15. 15. Способ по п.14, дополнительно включающий стадию взаимодействия гидрата дигидрохлорида [18-[1а,2р,3р,4а(8*)]]-4-[3-амино-4[[1-[(3-хлортиен-2-ил)метил]пропил] амино] пирид-2 - иламино ]Ы-этил-2,3 -дигидроксицикло пентанкарбоксамида с ортоформатным сложным эфиром, формамидинацетатом или диметилформамиддиметилацеталем для получения [18-[1а,2в,3в,4а(8*)]]-4-[7-[[1-[(3-хлортиен-2ил)метил]пропил] амино]-3Н-имидазо [4,5 -Ь] пирид-3-ил]Ы-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида.
  16. 16. Способ по п.13, в котором последовательно объединяют указанные стадии (а)-(й), т.е. способ проводят без выделения промежуточных соединений (К)-Ы-[1-[(3-хлортиен-2-ил) метил]пропил]-2-галоген-3-нитро-4-пиридинамина, [3аК-[3аа, 4α, 6а(К*),6аа]]-6-[4-[[1-[(3хлортиен-2-ил)метил] пропил] амино]-3 -нитропиид-2 - иламино ]Ν-этил-тетрагидро -2,2-диметил4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамида и [3аК-[3аа,4а,6а(К*),6а1]-6-[4-[[1-[(3-хлортиен2-ил)метил] пропил] амино]-3 -аминопирид-2иламино |Ν -этилтетра-гидро -2,2-диметил-4Нциклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамида.
  17. 17. Способ по п.16, в котором 2,4дигалоген-3-нитропиридин представляет собой 2,4-дифтор-3-нитропиридин или смесь 2,4-дифтор-3-нитропиридина и 2-хлор-4-фтор-3нитропиридина.
  18. 18. Способ по п.16, дополнительно включающий стадию превращения 2,4-дихлор-3нитропиридина в смесь 2,4-дифтор-3-нитропиридина и 2-хлор-4-фтор-3-нитропиридина.
EA200100697A 1998-12-21 1999-12-14 Способ получения n6-замещенных производных деаза-аденозина EA003645B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11307798P 1998-12-21 1998-12-21
PCT/US1999/029643 WO2000037469A2 (en) 1998-12-21 1999-12-14 Process for preparing n6-substituted deaza-adenosine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100697A1 EA200100697A1 (ru) 2001-12-24
EA003645B1 true EA003645B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=22347487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100697A EA003645B1 (ru) 1998-12-21 1999-12-14 Способ получения n6-замещенных производных деаза-аденозина

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6184382B1 (ru)
EP (1) EP1175420B1 (ru)
JP (1) JP2002533343A (ru)
KR (1) KR20010087425A (ru)
CN (1) CN1122667C (ru)
AP (1) AP1336A (ru)
AT (1) ATE235493T1 (ru)
AU (1) AU774155B2 (ru)
BG (1) BG105624A (ru)
BR (1) BR9917088A (ru)
CA (1) CA2357760A1 (ru)
CZ (1) CZ20012283A3 (ru)
DE (1) DE69906392T2 (ru)
DK (1) DK1175420T3 (ru)
EA (1) EA003645B1 (ru)
EE (1) EE200100333A (ru)
ES (1) ES2191489T3 (ru)
HK (1) HK1041607A1 (ru)
HU (1) HUP0105224A3 (ru)
ID (1) ID30118A (ru)
IL (1) IL143843A0 (ru)
NO (1) NO319789B1 (ru)
NZ (1) NZ512500A (ru)
PL (1) PL349154A1 (ru)
PT (1) PT1175420E (ru)
SK (1) SK284767B6 (ru)
WO (1) WO2000037469A2 (ru)
YU (1) YU51401A (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9713705A (pt) * 1996-12-11 2000-05-09 Rhone Poulenc Rorer Pharma Composto, e, processo para a preparação do mesmo
KR100446669B1 (ko) * 2002-04-04 2004-09-04 (주) 비엔씨바이오팜 2-(헤테로사이클릭-알킬아미노)피리딘 유도체, 그제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
US7291603B2 (en) * 2002-07-24 2007-11-06 Ptc Therapeutics, Inc. Nucleoside compounds and their use for treating cancer and diseases associated with somatic mutations

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5652366A (en) * 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
WO1992005177A1 (en) * 1990-09-25 1992-04-02 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties

Also Published As

Publication number Publication date
AP1336A (en) 2004-11-30
SK9072001A3 (en) 2001-12-03
IL143843A0 (en) 2002-04-21
WO2000037469A2 (en) 2000-06-29
AU774155B2 (en) 2004-06-17
NO20013044L (no) 2001-08-20
DE69906392D1 (de) 2003-04-30
HUP0105224A3 (en) 2003-01-28
CA2357760A1 (en) 2000-06-29
ATE235493T1 (de) 2003-04-15
PT1175420E (pt) 2003-08-29
EE200100333A (et) 2002-08-15
AP2001002200A0 (en) 2001-09-30
SK284767B6 (sk) 2005-11-03
DK1175420T3 (da) 2003-07-07
EA200100697A1 (ru) 2001-12-24
NO319789B1 (no) 2005-09-12
HK1041607A1 (zh) 2002-07-12
CZ20012283A3 (cs) 2001-10-17
EP1175420A2 (en) 2002-01-30
ES2191489T3 (es) 2003-09-01
BG105624A (en) 2002-01-31
NO20013044D0 (no) 2001-06-19
WO2000037469B1 (en) 2000-11-02
PL349154A1 (en) 2002-07-01
CN1122667C (zh) 2003-10-01
ID30118A (id) 2001-11-08
NZ512500A (en) 2003-01-31
DE69906392T2 (de) 2004-02-05
CN1333773A (zh) 2002-01-30
BR9917088A (pt) 2006-01-31
HUP0105224A2 (en) 2002-06-29
AU2181400A (en) 2000-07-12
US6184382B1 (en) 2001-02-06
KR20010087425A (ko) 2001-09-15
WO2000037469A3 (en) 2000-09-14
YU51401A (sh) 2003-12-31
JP2002533343A (ja) 2002-10-08
EP1175420B1 (en) 2003-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2812363C (en) Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
MX2011010079A (es) Proceso para la preparacion de alogliptina.
KR20180015257A (ko) 라파마이신 유도체의 합성 방법
EP1723156A1 (en) Process for the preparation of pyridine derivatives
SU795468A3 (ru) Способ получени производныхуРАцилА
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
EA003645B1 (ru) Способ получения n6-замещенных производных деаза-аденозина
EP1140933A2 (en) Process for preparing n6-substituted deaza-adenosine derivatives
JPH08503224A (ja) β−カルボリンの新規製造方法
NO137999B (no) Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre
EP3794001B1 (en) Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts
JP3202234B2 (ja) ２−フルオルプリン誘導体の新規製法
US6252082B1 (en) Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates
AP1063A (en) Preparation of [1s-[1a, 2b, 3b, 4a(S*)]-4-[7-[[1-3-chloro-2-thienyl) metthyl]propyl]amino]-3h-imidazo[4, 5-b]pyridin-3-YL]-N-ethyl-2,3-dihydroxycypentanecarboxamide.
RU2733731C1 (ru) Способ получения промежуточных продуктов для синтеза каланолидов и их аналогов
JPS6351374A (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
CN115551511A (zh) 用于制备维迪泊司他的方法
DK148771B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af pyridinkarboxylsyre-piperazider eller syreadditionssalte deraf
JP4366499B2 (ja) 環状エーテルアミン誘導体
EP4302831A1 (en) Process for synthesis of tirbanibulin
KR820001543B1 (ko) 플루오로 우라실 유도체의 제조법
JPWO2010079813A1 (ja) イノシン誘導体の製造方法
JPH078860B2 (ja) ピラゾ−ル誘導体およびその製造法
JPS6037117B2 (ja) ６−アミノペニシラン酸誘導体の製法
JPH02117673A (ja) 新規環状アミジン及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU