SU795468A3

SU795468A3 - Способ получени производныхуРАцилА

Info

Publication number: SU795468A3
Application number: SU772521748A
Authority: SU
Inventors: Озаки Соитиро; Ике Есимаза; Исикава Кацутоси; Тамура Харуки
Original assignee: Мицуи Тоацу Кемикалз Инкорпо-Рейтед (Фирма)
Priority date: 1976-09-06
Filing date: 1977-09-06
Publication date: 1981-01-07
Also published as: FI62071B; FR2363563A1; FI62071C; PL108914B1; SE438856B; PL200685A1; PH14000A; GB1543467A; AU513153B2; DK142413B; DK142413C; FI772594A; ZA775361B; US4267326A; HU177482B; JPS5331676A; NL7709808A; DK394477A; DE2739912A1; JPS6114148B2

Description

чени , или выдел ют в качестве целевого , продукта, или гидролизуют действием кислоты или щелочи дл получени соединений формулы 1, где R- водород .

В качестве об -галоидалкилкарбоксилата формулы II предпочтительно используют, хлорметилацетат, пример хлорметилпропионат (или пропионилоксиметилхлорид ), хлорметилбутират, хлорметилкапронат, хлорметилкаприлат хлорметиллаурат,хлорметилпальмиат, хлорметилпивалат или хлорметилбензоат .

Реакцию предпочтительно провод т в присутствии св зывающего кислоту агента и нормально жидкого пол рного растворител , который инертен по отношению к реакции, но обладает способностью раствор ть исходные вещества . В общем случае 5-фторурацил и об -галоидалкилкарбоксилат смешиваютс или легко раствор ютс в подоб ном пол рном растворителе. Примерами пол рного растворител могут быть такие, как N, N- диалкилкарбоксиламиды , диметилформамид, диметилацетамид , и такие диалкилсульфоксиды, как диметилсульфоксид. В качестве растворител также можно примен ть ацетонитрил..

В качестве св зывающего кислоту агента используют предпочтительно неорганические основани , такие,как гидроокиси щелочных металлов,гидриды щелочных металлов, карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, и такие органические основани , как алифатические и ароматические третичные амины , .а также гидроокиси тетраалкиламмони . Предпочтительно примен ют гидрид натри , карбонат кали ,триэтиламинаи пиридин. Если реагенты растворимы в подобном алифатическом или ароматическом третичном амине, то в этом случае часть или весь,пол рный растворитель может быть заменен на такой третичный амин.

Реакцию предпочтительно провод т в температурном интервале от О до , лучше в температуры окружающего воздуха до . Врем протекани реакции зависит от выбранной температуры реакции и составл ет 120 ч, предпочтительно 2-10 ч.

По окончании реакции конденсации искомое вещество вьвдел ют и очищают общеизйестными методами, предпочтительно путем хроматографической обработки . Реакционную жидкость фильтруют с целью выделени нерастворимых веществ, состо щих в основном из неорганической соли или гидрога логенида третичного амина, после чего примен емый растворитель удал ют дистилл цией, предпочтительно в услови х давлени ниже атмосферного . Дистилл ционный остаток подвергают хроматографической обработке , проводимой в колонке с силикагелем в качестве набивки; в качестве про вительного растворител служит смесь бензола и этилацетата. Этой обработкой достигаетс отделе , ние сырого конечного продукта от 3замещенного изомера, образовавшегос в качестве побочного продукта, и от непрореагировавших исходных веществ . Дистилл ционный остаток отбирают хлороформом и раствор в хлороформе фильтруют с целью отделени нерастворимого 5-фторурацила, промывают водой и высушивают. После удалени хлороформа дистилл цией получают сырой конечный продукт.в некоторых случа х продуктреакции может быть вылит в воду, в которой раствор етс неорганическа соль или гидрогалогенид третичного амина,образовавшийс в ходе реакции конденсации, а водонерастворимые вещества, .включа конечный продукт, высаживаютс . Полученный таким образом сырой конечный продукт может быть очищен путем перекристаллизации из бензола,

5 этанола или эфира, или путем растворени сырого продукта в хлороформеи вливани раствора в растворитель,в котором этот продукт не раствор етс .

Дл гидролиза Nj(, замещенного

0 урацила формулы 1.1 I предпочтительно используют сильную неорганическую кислоту или ее водный раствор, или каустическую щелочь,или ее воднь1й раствор и процесс провод т предпочтительно при температуре от О до в течение 1-10 ч.

Сильна неорганическа кислота, така , как хлористоводородна или серна , как и их водные растворы,которые могут содержать смешиваемый

с водой органический пол рный растворитель , может быть применена как кислота дл гидролиза. Сильное неорганическое основание, такое, как едка щелочь, может быть использована

5 в качестве .щелочи дл гидролиз а. Особенно предпочтительно применение водного раствора едкой щелочи, например водного раствора едкого натра, который может содержать смешиваемый с

0 водой органический растворитель, например этанол.

Реакци гидролиза в качестве необ зательной обработки обычно производитс путем растворени исходного

5 Двузамещенного продукта общей формулы (III) в растворителе, медленного добавлени в раствор кислоты или . щелочи или их водного раствора с целью поддержани величины рН жидкости в пределах 10-1,1 и перемешивани

0 смеси до окончани реакции гидролиза обычно при температуре от комнатной до , .в течение 1-8 ч, предпочтительно- 2-5 ч.

После .завершени реакции гидролиза реакционную жидкость концентрируют предпочтительно в услови х пониженного давлени и охлаждают, в результате чего высаживаетс сырой продукт, который затем собирают в ходе фильтровани . Поскольку еврейпродукт содержит примеси, включа многие побочные продукты, например 3-замещенннй изомер, то его выдел ют и очищают в соответствии с выше .укащанными способами обработки с использованием хроматографической обработки в колонке. Эта обработка может быть использована дл превращени N, М,,-двузамещенного вещества , полученного в виде побочного продукта в первой из указанных реакций конденсации, в конечный продукт

Новые производные урацила формулы I обладают высокой противораковой активностью при слабых побочных эффектах и хорошо растворимы в иньекционной среде, поэтому их можно принимать перорально и в виде иньекций .

Пример 1. В50 мл диметил .ацетамида раствор ют 6,50 г(О,05 моль) 5-фторурацила. Затем к раствору добавл ют 15,18 г (0,15 моль), хлорметилпропионата. Смеси выдерживают 2 ч, реакционную жидкость оставл ют сто ть ночь и затем фильтруют дл удалени осевшего хлористоводородного триэтиламина. Далее из фильтрата отгон ют диметилацетамид, остаток подвергают обработке в колонке с набивкой из силикагел и при элюировании смесью бензола и . этилацетата (8:2-1:1) выдел ют неочищенный 1-пропионоксиметил 5-фторурадил .Неочищенный продукт перекристаллизовывают из бензола и получают 7,93г чистых белых кристаллов, т.пл. 105Юб С .- Выход 73,1%.

айдено,%: С 44,50; Н 4,03; F 8,39; N 12,92.

CH H,5FN204.

Вычислено,%: С 44,45; Н 4,ZO; F 8,79; N -12,96.

ЯМР-спектр (растворитель JlM-SO d) S 1,05(ЗН, t,l З.СНэ), 2,37(2Н,д, I 8 , СОСН/р) , 5,63(2Н,5,СН20) ,8,-18 (d,l 6,С/-Н) и 12,05{1Н, широка , NH).

ИК-спектр: 3420, 3200, 3080,2930, 1756, 1725, 1704, 1675, 1472, 1468, 1418, 1382, 1360. 1268, 1204, 1175, 1147, 1090, 1018,, 962, 900, 842, 812, 788 и 715cM-t

Пример2;в80 мл диметилформамида раствор ют 10,41 г (0,08 моль) 5-фторурацила. Затем к этому .раствору добавл ют 24,29 г (0,24 моль) триэтиламина. Далее к смеси в течение 15 мин по.капл мдобавл ют 10,93 г (0,08 моль) хлористого бутирилоксиметила. Смесь выдерживают 5 ч при комнатной температуре и реакционную жидкость фильтруют дл удалени

осевшего хлористоводородного триэтиламина . После этого из фильтрата отгон ют растворитель, остаток обрабатывают в колонке с набивкой из силикагел и элюированием смесью бензол-этилацетат (1:1) выдел ют неочищенный 1-бутирилоксиметил-5-фторурацил . Этот неочищенный продукт перекристаллизовывают из бензола и получают чистые белые кристаллы,т.пл. 96-98°С. Выход 86,9%.

0

Найдено,%: С 47,12; Н 4,73; F. 8,08; N 12,82.;

С(Н„ . Вычислено , %: с 46,96; Н 4,82; F 8,25; N 12,17.

5

ЯМР-спектр (растворитель ДMSO-d):

5 0,92 (3H,t,I 8,СНз), 1,60 (2Н, т,СН2), 2,35(2H,t.,l 8 , COCHj) , 5 , 6А (2H,S,OCH2), 8,17(lH,d, I 6,- Cx-H) и 12,02(1Н,широка , NHj.

ИК-спектр: 34iO, 3290,3080,2970,

0 2920, 2830, 1740 (s), 1665, 1472, 1420, 1380, 1350, 1320, 1268, 1250, 1195, 1180, 1145, 1115, 1095,1040

1000,- 900, 880, 790, 770 и 725 см.

Примерз. В 50 мл диметилфор5 мамида раствор ют 3,90 г (0,03 моль) 5-фторурацила-. Затем к этому раствору добавл ют 3,0 г триэтиламина и к смеси прикапывают 4,73 г(О,0237 моль) хлористого капроилоксиметила. Смесь

0 вьщерживают 3 ч при 50°С. По окончании реакции реакционную жидкость фильтруют дл удалени осевшего хлористоводородного триэтиламина и диметилформамид удал ют из.фильтрата от5 гонкой. Далее к остатку добавл ют 50 мл хлороформа, смесь перемешивают и отфильтровывают дл удалени нерастворимого непрореагировавшего 5-фторурацила. Хлороформную фазу

0 промывают водой, а затем сушат.После удалени хлороформа отгонкой получают 3,0 г 1-каприлоксиметил-5-фторурацила в виде белых кристаллов, т.пл. 95-9бс.., Выход 38,7%.

Найдено,%:С. 50,42; Н 5,63;

5 F 7 , 1 7 ; N 1 О , 2 .

С„ H,5F .

Вычислено,%: С 51,16; И 5,85; F 7,36; N 10,85.

ЯМР-спектр (растворитель CDClg);

0 890(3H,t,l 6,СНз). I.SMAJ,-/ .) , 1 ,б2(2Н,т„.СОСН2СН) , 2,it6(2H,t, |6.,-СОСН,г-) , 5,68 (2Н, S,N-CH2-), 7,62(1H,d,I 6,) и 9,85(1Н, широка , NH).ИК-спектр:

5 3420, 3260, 3065, 2940, 2920,2850, 1720; 1684, 1655, 1463, 1408, 1368, 1255, 1200, 1168, 1137, 1108,972 и 780 см.

Пример4. В смеси 10 мл пиО ридина и 10 мл воды раствор ют 4р t (0,01 моль) 1 (бензоилоксиметил )-5-фторурацила. К раствору по капле при одновременном перемешивании добавл ют 5%-ный водный раствор каустической соды, полдержива та5

КИМ образом величину рН жидкости 10-11. Смесь выдерживают .в течение 4 ч при 60®С,. в результате чего проходит «елочной гидролиз исходного 1, 3;-бис- (бeнз6йjf:6кcймeтйл) -5-фторурацила . По окончании гидролиза реакционна жидкость концентрируют при понижением давлении и охлахсдают.весь оставшийс непрореагировавший 1j 3-бис (бензоилоксиметил)-5-Фторурацил осаждают и отфильтровывают, после чего фильтрат подвергают хроматографической обработке с использованием колонки, набитой силикагелем.Примен смесь бензола и этилацетата (3:1) в качбстве элюента, искомый 1-бензоилокси-метил-5-фторурацил выдел ют в виде первого компонента элюировани . З-Б-ензоилоксиметил-5-фторурацил , полученный в виде побочного продукта, также вырел ют как второй компонент элюировани . Выход 1-бензоилоксиметил-гб-фторурацила и 3-бензоилоксиметил-5-фторурацила составл ет соответственно 0,92 (выход 35%) и О ,65 г. После перекристаллизации из бензола получают 1-бензоилоксиметил-5-фторурацил в виде белых кристаллов,т.пл. 179-180°С.

ЯМР-спектр .(растворитель flMSO-d) :1-бензоилоксиметил-5-фторурацила:3 5,87 (2H,S,-Cri2-) , 7, 8 , 1 (5Н ,m ,-©) S,27(IH,d,l 6,) и 12,00 (1Н, широка , NH).ИК-спектр: 3410,3385, 3365,3255 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408, 1372, 1272, 1260, 1242, 1200, 1165, 1144, 1106,

1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778, 702 см.

Пример 5. В 100 мл диметилацетамида раствор ют 19,51 г (0,15 моль) 5-фторурацила и 75,90 г (0,75 моль) триэтиламина. К этой смеси добаЬл ют по капл м при комнатной температуре 41,05 г(0,165мол хло{эметиллаурата и смесь выдерживают 20 ч. После реакции триэтилами и диметилацетамид удал ют отгонкой и остаток выливают в 400 мл воды. Смесь перемешивают, профильтровывают , промывают водой и получают кристаллы , которые перекристаллизовывают из 200 мл этанола. Получают 38,06 г 1-лауроилоксиметил-5-фторурацила , т.пл. 113,7-114,. Выход 74,2%.

Найдено,%: С 59,94; Н 8,16; F 5,52; N 8,07.

С,7Н27РМг04.

Вычислено,%: С 59,63; Н 7,95; F 5.55; N8,19.

ЯМР-спектр (растворитель CDClg,): б 0,88 (3H,t,l a.C.Hj) , 1 ,24 (iBH.m, (-СН.)9-) ,2 ,38 (2H,t,l 8, СОСНд) , 5,бЗ(2Н,5,ОСНл) и 7,63(lH,d,l 6, ).

ИК-спектр: 3420,3200,2920 (S), 2850, 1755, 1710(5), 1б72,, 1450, 1372, 1360, 1325. 1267.1205. 1170, (s). 1090, ,1002, 99 980,972, 845, 790 и 720 см.

В табл. 1 приведены результаты синтеза производных урацила общей формулы 1, как описано в примерах 1-3 и 5.

Таблица 1

82,8

Н ,,

73,6

Н С-,Н |д

75,8

Н СдН,,

68,0

Н СдИ„ 38,3

CjH СН

12 57,0

сн ,

110 3410,2940,1730(5),1692

1463,1366,1254,1140 и 780

113 3420,2915,1728 (S) , 1693,

1462,1367,1255, 1140(5) И 782

112

3030, 292S, 1730(5) ,1695, 1468, 1372, 1260,1142(5) и 785

3060, 2910, 1720,1693(5) ,

116 1465, 1362, 1260,1140(5) И 780 176

3160, 3040, 1744, 1726, 1695, 1655, 1462, 1373, 1205(5) и 775

3170, 3055, 1739(5X1695,

0 1657, 1460, 1392,1265(5), 1170 и 1088(5)

Пример13, В70мл диметилацетамида раствор ют 2,60 г (0,02 моль)-5-фторурацила. Кэтому раствору добавл ют 0,96 г(0,02моль) 50%-ного гидрида натри и затем раствор хлорметилацетата в 10 мл диметилацетамида . Смеси выдерживают 5,5 ч при комнатной температуре.По окончании реакции реакционную жидкость фильтруют дл удалени осадка и затем диметилацетамид, примен вшийс в качеству растворител , удал ют из фильтрата отгонкой. Остаток извлекают в 100 мл эфира и эфирный раствор отфильтровывают дл удалени нерастворимых продуктов. Эфир удал ют отгонкой и остаток подвергают адсорбционной обработке в колонке с набивкой из силикагел . Адсорбированное вещество элюируют смесью (1:1)бензола и этилацетата и вьщел ют 180 мг 1,3-бис-(ацетоксиметил)-5-фторурацила с выходом 3,2%. Этот продукт - в зка жидкость.

ИК-спектр: 3120, 2970, 1755(5), 1704(5), 1690(5), t7B. 1375,1285. 1230(5) , 1170, 1087, 1035(5) , 980, 8k2, 790 и 772см- .

П р и м е р 14. Аналогично примеру 13, но использу вместо хлорме1илацетата 6,10 г (О, О2 моль)хлорметилпальмиата , получают 1,02 г 1,3-бис- (пальмитил+оксиметил)- 5-фторурацила , т.пл. 80-80,, выход 15,2%.

Найдено,%: С -68,10; Н 10,24; F 2 ,65; N ,б9.

СэеНб гмгОбВычислено ,%: С.68,43; Н 10,13; F 2,85; N Ц,20.

ЯМР-спектр (растворитель С ОС Ц): :6 0,87(6H,t ,CHg) 1 ,24(52H,m,CH2) , 2,30(,широка - СОСН), 5,7l(2H, 5,СН20), 6,02(2H,SCH20) И 7,71 (lH,d,l 6, Сх-Н).

ИК-спектр: 2900, 2830, 1740(5), 1690(5), иб, 1355, 1280,. 11.62,956 864, 7бО и 72 .

Пример 15. В 40 мл диметилацетамида раствор ют 2,60 г (0,02 моль) 5-фторурацила. Затем к этому раствору добавл ют 1,52 г (0,011 моль) порошкового карбоната кали . К смеси прикапывают в течение 1 ч раствор 3,31 г(О,022 моль) хлорметилтриметилуксусной кислоты в 10 мл диметилацетамида.

Смесь вьщерживают 15,5 ч при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную жидкость отфильтровывают дл удалени осадка и затем диметилацетамид, примен вшийс в качестве растворител ,удал ют отгонкой. Остаток извлекают 30 мл эфира и после фильтрации дл удалени нерастворимых веществ эфирный- фильтрат концентрируют и получают- 2,52 г кристаллов. Последние перекристаллизовывают из эфира и получают 1,88 г 1,3-бис-(пивалоилоксиметил )-5- фторурацила с выходом 47,8% в виде белых кристаллов,т.пл. 113-114 С.

Найдено,%: С 54,02;н 6,69; 5 F А,99; N 7,72, C|6H23FN20.

Вычислено,%: С 53,62; Н 6,47; F 5,30; N 7.82.

ЯМР-спектр: 8 1,17 (9Н , 5 ,СНз),1.19 0 (9Н,5,). 5.63(2H,5,CHji), 5,83 (TH,5,CHj,) и 7,70(lH,d, 1,6, ).,

ИК-спектр: 3420, 2970, 1737(5), . 1685(5) ,, 470, , 1 366 , 1 268 , 1130(5), 1050, 1035, 980, 927,888,

5 855. 800,77 и 762 см-..

Пример 16. В 100 мл диметилформамида раствор ют 7,80 г(0,06моль) 5-фторурацила. Затем к раствору доб ,авл ют 10,24 г (0,06 моль) хлорметил .. бензоата. К этой смеси прикапывают

медленно раствор 6,07 г (0,06моль) триэтиламина в 10 мл диметилформамида . Смеси дают реагировать в течение 6 ч при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную жидкость фильтруют дл удалени осевшего хлористоводородного триэтиламина и затем диметилформамид, примен вшийс в качестве растворител , удал ют из фильтрата отгонкой. Остаток

0 раствор ют в 100 мл хлороформа и раствор фильтруют дл удалени нерастворимых веществ. Фильтрат промывают, сушат и хлороформ удал ют отгонкой. Остаток очищают ь колонке с силикаге5 лем и получают 2,73 г 1-бензоилоксиметил-5-фторурацила , т.пл.178180°С , и 8,43 г 1,3-бис-(бензоилоксиМетил )-5-фторурацила в виде в зкого масл нистого вещества с выходами соответственно 17,1 и 35,4%.

0

ЯМР-спектр (растворитель ДMSO-dg):

S 5,87(2Н,5,- СН/г-), 7,,1 (5Н,т, -О ). 8,27(IH,d,l 6,)и 12,00 (IН, широка NH.

ИК-спектр: 3410, 3385, 3365,3255, 5 1730, 1720., 1700, 1659, 1597,, 1463, 1449, 1408,-.1372, 1272, 1260,1242,

1200, 1165,- 1144, 1106, 1091,1068, 1041,.1023, 962, 778 и 702 см .

ЯМР-спектр-(растворитель JJM50-d)

0 1,3-бис-(бензоилоксиметил)- 5-фторурацила: S 5,5 А. 6,4 (4Н,т,-СН2-) и 7,4 ,2(nH.m,-O ,-СН-).

И -спектр: 3110, 3078,3000,1768, 1755, 1743, 1707, 1608, 1591, 1462,

5 1381, 1229, 1270, 1190, 1169,1100, 1073, 1055, 1032, 984,770,714 и 692 см-.

Пример 17. В 20 мл хлороформа раствор ют 2,74 г (0,01 моль) 2 . -бис (триметилсилил) - 5 -фторурацила и 2,71 г (0,013 моль) бензальдиацетата . К этой смеси медленно доба вл ют по капл м раствор 2г четырекхлористого олова в 10 мл хлороформа.

После добавлени -раствора хлороформ удал ют отгонкой и остаток экстраги руют водой. .ОстатЬк от экстракции раствор ют вХлороформе, обеспечивают к после этого хлороформ отгон ют . Остаток снова раствор ют в малом количестве хлороформа, к раствору добавл ют петролейный эфир и образовавшийс осадок собирают йа фильтре. Таким образом получают 1,06 г 1-(й -ацетокси-е -фенил)-метил-5 фторурацила , т.пл. 172-17бс.

ИК-сНектр: 3200, 3075, 2830,1765; 1732, 1700(S),:1657, 1467,1378,1256, 1200, IITIH-, 1020, 980,897,782,720 и 690 см.

Предлагаемые производные урацила испытаны по нижеприводимому методу дл определени их противоопухолевой активности как процента увеличени жизни(ПУЖ)у широко прин того дл оценки противоопухолевой активности. Результаты испытани представлены в табл. 2.

В группе из шести мышей BDFy каждую мышь заражают впрыскиванием в брюшину 1x10 раковых клеток лимфатической лейкемии (штамм Национального института рака) Через 24 ч после заражени мышам делают раз в день впрыскивание в брюшину или дают в нутрь определенное количество суспеЪйии каждого испытываемого соединени в 6,5%-ном CMC.в течение 5 дней и записыв-ают число дней жизни. ПУЖ вычисл ют по следующему уравнению в зависимости от числа дней жизни контрольной группы мышей:

Т - число дней от первого дн

назначени испытываемого соединени до дн смерти зараженной группы мышей; С - число дней от первого дн

заражени до дн смерти контрольной группы мышей, получивших плацебо.

Таблица

,

H-CgH

,.

CH-J

СН,

44 16

19 23 29

45 40

10

12

25

106

34

20 31

43 29

Из табл. 2 видно, что новые производные урацила обнаруживают высо- 25 кую противоопухолевую активность и поэтому пригодны в в качестве противоопухолевых агентов.

Сравнительный пример, В группе из б крыс каждой крысе ввод т впрыскива- 30

Примечание; 1. Соединени ,помеченные звез2 . Сокращение н.о. означает Из табл. 3.следует, что 1-ацетоксиметил-5-фторурацил в качестве известного соединени при аналогичной

Продолжение табл. 2

нием в брюшинуиспытываемое вещество из расчета 50 мл/кг живого веса, после чего изучают изменени концентрации испытываемого соединени в крови за промежуток времени. Результаты этого исследовани приведены в табл.3.

Таблица 3 дочкой, известны. не обнаружено. применении характеризуетс сильной Т9ксичностью,быстрым уменьшением 45 концентрации в крови и слабым погло

Claims

Формула изобретения

1. Способ получения производных урацила общей формулы (t) б

F где'. R² - атом водорода или группа формулы щефора го—

Способ поп.1, отличайся тем, что реакцию провоприсутствии связывающего кис-CH-0-C-R^;

I η и ₂ R 0.

R* - атом водорода, алкил С|-С^, или фенил);fi? - алкил С;-С ig(или фенил при; условии, что когда R^ и обозначают водород, R³ представляет собой фенил или алкил С^-С^ с прямой цепью, отличающийся тем, что 5-фторурацил подвергают взаимодействию с об -галоидалкилкарбоксилатом формулы

О - с - R³ и

указанные выше знаX - СН 1₂

R^z
2 3 где R HR имеют чения и X представляет атом галоида, с последующим выделением целевого продукта или последующим гидролизом полученного Иц,ы^-щизамещенного цила формулы 0

II к⁵- с - о - ^г

II

1 ⁰

CH-O-C-RS » ¹ ч ^н к² о ура45

2 3 где R HR имеют указанные выше значения,действием кислоты или лочи для получения соединений мулы I, где R⁴' - водород.

2. Способ по п.1, о т л и ч щ и й с я тем, что в качестве αό -галоидалкилкарбоксилата применяют хлорметилацетат, хлорметилпропио. нат', хлорметилбутират, хлорметилкапронат) хлорметилкаприлат, хлорметиллаурат, хлорметилпальмиат, хлорметилпивалат или хлорметилбен зоат.
3.

ю щ и дят влоту агента и полярного·растворителя, инертного в этой реакции и способного растворять -5-фторурацил.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С в течение 1-20 ч.
5. Способ поп.З, отличающийся тем, что в качестве связы- .вающего кислоту агента применяют алифатический или ароматический третичный амин.
6. Способ поп.З, отлич а говд и й с я тем, что в качестве связывающего кислоту агента применяют неорганическое основание.
7. Способ поп.1, отличающийся тем, что целевые производные урацила отделяют от реакционной смеси путем хроматографической обработки.
8. Способ поп.1, отличающийся тем, что в качестве кислоты применяют сильную неорганическую кислоту или ее водный раствор.
9. Способ по п.1, отлича ющ и ,й с я тем, что в качестве щелочи применяют каустическую щелочь или ее водный раствор.
10. I ю щ и й 'дят при течение

Способ поп.1, отличаί с я тем, что гидролиз провоt температуре от 0 до 10 0® С в I 1-10 ч.