FI62071C - Foerfarande foer framstaellning av antitumoeraktiva 1-asyloximetyl-5-fluoruracilderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antitumoeraktiva 1-asyloximetyl-5-fluoruracilderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62071C FI62071C FI772594A FI772594A FI62071C FI 62071 C FI62071 C FI 62071C FI 772594 A FI772594 A FI 772594A FI 772594 A FI772594 A FI 772594A FI 62071 C FI62071 C FI 62071C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- fluorouracil
- alkyl group
- hydrogen atom
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 19
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 haloalkyl carboxylate Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- XJXJIRBSVIDYLR-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl benzoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1COC(=O)C1=CC=CC=C1 XJXJIRBSVIDYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGOQQOYWASVZDS-UHFFFAOYSA-N [3-(benzoyloxymethyl)-5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1N(COC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(F)=CN1COC(=O)C1=CC=CC=C1 MGOQQOYWASVZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RQIJPDNDFZUCEI-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCN1C=C(F)C(=O)NC1=O RQIJPDNDFZUCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPRUKCFGCGTFAW-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,4-dioxo-1h-pyrimidin-3-yl)methyl benzoate Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1COC(=O)C1=CC=CC=C1 XPRUKCFGCGTFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAWURMNOVXYRAG-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCN1C=C(F)C(=O)NC1=O CAWURMNOVXYRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=NC=C(F)C(O[Si](C)(C)C)=N1 MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNLQYLAQYCCHNY-UHFFFAOYSA-N chloromethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCl GNLQYLAQYCCHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VGPNVDXEOPEZOD-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl) butanoate Chemical compound C(CCC)(=O)ON1C(NC(C(=C1)F)=O)=O VGPNVDXEOPEZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXHVXNTIQPSJY-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C=C(F)C(=O)NC1=O IZXHVXNTIQPSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYAUFWSKTQBAJI-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCN1C=C(F)C(=O)NC1=O SYAUFWSKTQBAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKFDHVYOWSIBC-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCN1C=C(F)C(=O)NC1=O USKFDHVYOWSIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIILCDVPWNEKAN-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCN1C=C(F)C(=O)NC1=O YIILCDVPWNEKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVJAXFFVMSNFF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC(=O)NC(=O)C=1F HHVJAXFFVMSNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCEZGNZVJAKFRE-UHFFFAOYSA-N [3-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)-5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCN1C=C(F)C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C1=O WCEZGNZVJAKFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCBUAQOJPDCNAJ-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCN1C=C(F)C(=O)N(COC(C)=O)C1=O CCBUAQOJPDCNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMPQQRGHYJLFJR-UHFFFAOYSA-N [5-fluoro-3-(hexadecanoyloxymethyl)-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCN1C=C(F)C(=O)N(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C1=O YMPQQRGHYJLFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHDYWCWXAASER-UHFFFAOYSA-N chloromethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCl XCHDYWCWXAASER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- HNUBMUSOXKDQIN-UHFFFAOYSA-N chloromethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCCl HNUBMUSOXKDQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCl BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- UDVJIFZOVKMZTR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1C=C(F)C(=O)NC1=O UDVJIFZOVKMZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
μτ^·;ι r, KUULUTUS1ULKAISU >£-9071 JBjTgS LBJ (11) uTLAGG N I NOSSKKI FT oZVf\ {51) Kv.ik?/int.ci.3 c 07 D 239/54- SUOMI —FINLAND (21) P»Mnttlh»k#mu· — P««wtnf6knln| 77259*1 (22) HakemltpDvl — An*6knlng*d»g 01.09 · 77 /C|\ ' ' ' · (23) Alkupllvl—•GlMghMidag 01.09.77 (41) Tullut julklsaksl — Bllvtt offantMg qj 7 g
Patentti, ja rekiiterih.IHtut (44) NlhtlvUulpvwn „ kuuMulkmlwn ^ ' flP
Patent- och ragiftarttyralMn Anaökan utlagd och utUkrliton publkorad ju. u f. oa (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—B«|lrd priodtat OÖ . 09 · 76
Japani-Japan(JP) 10571*+/Sho. 51 Toteennäytetty-Styrkt (71) Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated, 2-5, 3-chome, Kasumigaseki, Chiyoda-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Shoichiro Ozaki, Kanagawa-ken, Yoshimasa Ike, Kanagawa-ken,
Katsutoshi Ishikawa, Kanagawa-ken, Haruki Tamura, Kanagawa-ken,
Japani-Japan(JP) (7*0 Leitzinger Oy (5*+) iMenetelmä valmistaa kasvainten vastaisia l-asyylioksimetyyli-5--fluoriurasiilijohdannaisia - Förfarande för framställning av antitumöraktiva l-asyloximetyl-5-fluoruracilderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa kasvainten vastaisia l-asyylioksimetyyli-5-fluoriurasiili johdannaisia, joiden yleiskaava on: 0
xV
(I) 1 3
CH - O - C - R
I 9 II
0 j ossa R1 on vetyatomi tai ryhmä, jonka kaava on: -CH - O - C - R3 *9 11
R2 O
2 62071 R2 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia tai fenyyli-ryhmä, ja R3 on alkyyliryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, tai fenvyli-ryhmä, edellyttäen, että kun sekä R^- ja R2 merkitsevät vetyatomia, R3 on fenyyliryhmä tai suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 3-11 hiiliatomia, kun R1 on vetyatomi ja R2 on metyyliryhmä, R3 on alkyyliryhmä, jossa on vähintään 2 hiiliatomia, ja kun R1 on vety-atomi ja R3 on metyyliryhmä, R2 on alkyyliryhmä, jossa on vähintään 2 hiiliatomia.
Tähän mennessä on kehitetty erilaisia urasiilijohdannaisia, joita voidaan käyttää kasvainten vastaisina aineina ja 1-asetoksimetyy-li-5-fluoriurasiili, l-pivaloyylioksimetyyli-5-fluoriurasiili ja l-palmitoyylioksi-5-fluoriurasiili on esitetty esim. japanilaisessa patenttihakemuksessa 98280/76.
Edellä mainittujen l-asyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilijohdannaisten haittana on kuitenkin se, että l-asetoksimetyyli-5-fluoriurasiili on erittäin toksinen, l-pivaloyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilin kasvainten vastainen aktiivisuus on heikko ja 1-palmitoyylioksi-metyyli-5-fluoriurasiili absorboituu heikosti elävässä kehossa.
Keksinnön mukaan valmistetuilla uusilla l-asyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilijohdannaisilla on erityisen voimakas kasvainten vastainen vaikutus jonka lisäksi niiden toksisuus on hyvin alhainen.
Ne ovat erityisesti hyödyllisiä annettaessa injektoimalla ja oraalisesti.
Kaavassa I R2 ja R3 voivat kumpikin tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-18 hiiliatomia, tai fenyv-lirvhmää. Esimerkkejä alkyyliryhmistä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert-butyyli-, n-pentyyli-, n-heksyyli-, n-heptyyli-, n-oktyyli-, n-nonyyli-, tr 3 62071 n-dekyyli-, undekyyli-, dodekyyli-, myristyyli-, heptadekyyli-tai oktadekyyliryhmä.
Keksinnön mukaisen menetelmän tuntomerkit on esitetty patenttivaatimuksessa .
Keksinnön ensimmäisen menetelmävaihtoehdon mukaan a) 5-fluoriurasiili saatetaan reagoimaan o(-halogeenialkyylikarbok-sylaatin kanssa, jonka yleiskaava on: X-CH-0-C-r3 (H)
R2 O
jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni-atomi, ja kun valmistettu yhdiste on Ν,Ν'-disubstituoitu urasiili-johdannainen, jonka yleiskaava on: 0 3 A_f
R -C-O-CH-N Tl— L
° i2/J
σ | (III) CH - O - C - R3 l2 0 jossa R2 ja R3 tarkoittavat edellä määriteltyä, haluttaessa tämä johdannainen hydrolysoidaan reagenssilla, joka on hapon tai emäksen muodossa urasiilijohdannaisen muodostamiseksi, joka kaava on
O
HN F
xJ
(tn - O - c - R3 (T 5 L o
R
4 62071 jossa ja r3 tarkoittavat edellä määriteltyä.
Yleiskaavan (II) mukainen c<-halogeenialkyylikarboksylaatti (eli asyylioksimetyylihalogenidi), jota edellä olevassa menetelmässä käytetään toisena reaktioaineena, on tunnettu ja se voidaan helpoasti valmistaa sinänsä tunnetulla menetelmällä. Radikaalista X, kun se merkitsee halogeeniatomia, suositeltuja esimerkkejä ovat klooriatomi ja bromiatomi, jolloin kloori-atomi on kaikkein suoritelluin taloudellisista syistä.
Tyypillisiä o<-halogeenialkyylikarboksylaatte ja ovat esimerkiksi kloorimetyylipropionaatti (tai propionyylioksimetyyli-kloridi), kloorimetyylibutyraatti, kloorimetyylikaproaatti, kloorimetyylikaprylaatti, kloorimetyvlilauraatti, kloori-metyylipalmitaatti, οί-kloorietyylikaprylaatti, ot-kloori-n-butyyliasetaatti, kloorimetyylibentsoaatti, <*-kloori-bentsyyliasetaatti ja kloorimetyylipivalaatti.
5-fluoriurasiilin suhteessa o(-halogeenialkyylikarboksylaattiin ei ole olemassa mitään kriittistä rajaa, mutta näitä reaktio-aineita käytetään tavallisesti stökiömetrisessä suhteessa. Esimerkiksi kun halutaan valmistaa yleiskaavan (I) tuote, jossa R1 merkitsee vetyatomia (1-substituoitu tuote), 5-fluoriurasiili saatetaan parhaiten reagoimaan yhtä suuren moolimäärän kanssa o<-halogeenialkyylikarboksylaattia. Jos kuitenkin on tarkoitus valmistaa 1,3-disubstituoitua tuotetta, 5-fluoriurasiili voidaan saattaa reagoimaan kaksinkertaisen moolimäärän kanssa o(-halogeenialkyylikarboksylaattia tuotteen saannon lisäämiseksi.
Edellä mainittu menetelmä suoritetaan tavallisesti niin, että mukana on happoa sitovaa ainetta ja normaalisti nestemäistä polaarista liuotinta, joka on reaktion suhteen inertti, mutta 62071 5 joka kykenee liuottamaan lähtöaineet. 5-fluoriurasiili ia o£-halogeenialkyylikarboksylaatti yleensä sekoittuvat tai helposti liukenevat tällaiseen polaariseen liuottimeen. Tällaisesta polaarisesta liuottimesta ovat esimerkkejä N,N-di-alkyylikarboksyyliamidit, kuten dimetyyliformamidi ja dimetvy-liasetamidi ja dialkyylisulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Liuottimena voidaan käyttää myös asetonitriiliä.
Happoa sitovasta aineesta ovat esimerkkejä epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallihydroksidit, alkalimetallihydridit, alkali-metallikarbonaatit ja alkalimetallibikarbonaatit·, ja orgaaniset emäkset, kuten alifaattiset ja aromaattiset tertiääriset amiinit ja tetra-alkyyliammoniumhydroksidit, trietyyliamiinia ja pvri-diiniä. Jos reaktioaineet liukenevat tällaiseen ali faattiseen tai aromaattiseen tertiääriseen amiiniin, polaarinen liuotin voidaan osittain tai kokonaan korvata tällaisella tertiääri-sellä amiinilla.
Reaktio suoritetaan lämpötila-alueella 0 - 100°C, mieluummin huoneen lämpötilan ja 50°C välillä. Reaktioaika riippuu käytetystä reaktiolämpötilasta, mutta se on tavallisesti välillä 1-20 tuntia, mieluummin 2-10 tuntia.
Kun kondensaatioreaktio on tapahtunut loppuun, haluttu tuote eristetään ja puhdistetaan esimerkiksi seuraavien jälkikäsit-telyiden avulla. Reaktioneste suodatetaan liukenemattomien ainesten, jotka muodostuvat pääasiassa epäorgaanisesta suolasta tai tertiäärisestä amiinihydrohalogenidista, poistamiseksi ja sen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, parhaiten alipainessa. Tislausjäännös kromatografoidaan käyttämällä silikageeliä täytettyä pylvästä ja kehitinliuottimena bentseenin ja etyyliasetaatin seosta. Puhdista- 6 62071 maton lopputuote erotetaan tällä käsittelyllä 3-substituoidusta isomeeristä/ jota muodostuu sivutuotteena, ja reagoimattomista lähtöaineista. Vaihtoehtoisesti tislausjäännös otetaan kloroformiin ja kloroformiliuos suodatetaan liukenemattoman 5-fluoriurasiilin poistamiseksi, pestään vedellä ja kuivataan. Puhdistamaton lopputuote saadaan poistamalla kloroformi tislaamalla. Eräissä tapauksissa reaktiotuote voidaan kaataa veteen, jolloin kondensaatioreaktion aikana muodostunut epäorgaaninen suola tai tertiäärinen amiinihydro-halogenidi liukenee veteen ja veteenliukenemattomat orgaaniset aineet, mukaanlukien lopputuote, saostuvat. Näin saatu puhdistamaton lopputuote voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen bentseenistä, etanolista tai eetteristä tai liuottamalla raakatuote kloroformiin ja kaatamalla liuos liuottimeen, johon tuote ei liukene.
Oheisen keksinnö menetelmän toisen suoritusmuodon mukaisesti urasii-lijohdannaiset, joiden yleiskaava on: 0
II
HN - F
0AnJ /*/
1 3 CH - O - C - R
l2 I! 0 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistetaan hydrolysoimalla N,N’-disbustituoitu urasiilijohdannainen, jonka yleiskaava on: 0 .! Il
R3 - C - O - CH - N ^ ~ F
" ** J niv * CH - O - C - R3 I tl
R2 O
jossa R^ ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagenssilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat happo ja alkali.
7 62071
Hydrolyysihappona tulee kysymykseen vahva mineraalihappo, kuten suolahappo tai rikkihappo sekä niiden vesiliuos, joka voi sisältää veteen sekoittuvaa orgaanista polaarista liuotinta. Hydrolyysialka-lina voidaan käyttää vahvaa epäorgaanista emästä, kuten alkali-hydroksidia. Erityisen suositeltavaa on käyttää alkalihydroksidin vesiliuosta, kuten natriumhydroksidin vesiliuosta, joka voi sisältää veteen sekoittuvaaa orgaanista liuotinta.
Hydrolyysireaktio suoritetaan tavallisesti liuottamalla yleiskaavan /111/ mukainen N,N'-disubstituoitu lähtöyhdiste liuottimeen ja lisäämällä liuokseen hitaasti happoa tai alkalia tai sen vesiliuosta niin, että nesteen pH-arvo pysyy välillä 10 - 11, ja sekoittamalla seosta, kunnes hydrolyysireaktio on tapahtunut loppuun. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilavälillä O - 100°C, mieluummin huoneen lämpötilan ja 80°C välillä 1-8 tunnin, parhaiten 2-5 tunnin aikana.
Kun hydrolyysireaktio on tapahtunut loppuun, reaktioneste väkevöi-dään parhaiten alipaineessa ja sen annetaan jäähtyä, jolloin raaka-tuote, joka sen jälkeen otetaan talteen suodattamalla, saostuu.
Koska raakatuote sisältää epäpuhtauksia, mukaanlukien monia sivutuotteita, esimerkiksi sivutuotteena muodostunutta 3-substituoitua isomeeriä, raakatuote eristetään ja puhdistetaan edellä mainituilla jälkikäsittelyillä käyttämällä pylväskromatograafista käsittelyä. Tämän suoritusmuodon avulla voidaan ensiksi mainitussa kondensaatio-reaktiossa sivutuotteena muodostunut N,N '-disiasbstituoitu tuote muuntaa lopputuotteeksi.
Oheisen keksinnön mukaisen menetelmän erään toisen suoritusmuodon mukaisesti urasiilijohdannaiset, joiden yleiskaava on: 8 62071 o 1«
HN il F
λ J
O N
t CH - O - C - R3
L H
ΙΓ o 2 3
Dossa R 3a R tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistetaan saattamalla 5-fluoriurasiili reagoimaan aldehydidi-asylaatin kanssa, jonka yleiskaava on: R2 - CH (O - C - R3) li /iv/ o 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.
5-fluoriurasiili voidaan tässä reaktiossa korvata kokonaan tai osittain 2,4-bis(trimetyylisilyyli)-5-fluoriurasiililla, jolla on seu-raava rakennekaava: O - Si (CH-.) ,, A -.
X M
(CH3) 3Si - O
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti reaktiota jouduttavan happamen katalyytin läsnäollessa. Happamista katalyyteistä ovat esimerkkjä erilaist Lewis-hapot, kuten rikkihappo, stannikloridi, titaanitetra-kloridi, ferrikloridi, alumiinitrikloridi ja vastaavat. Yleiskaavan /IV/ mukaiset aldehydidiasylaatit ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan helposti valmistaa sinänsä tunnetulla menetelmällä.
Reaktio suoritetaan liuottamalla 5-fluoriurasiili tai sen 2,4-bis(trimetyylisilyyli)johdannainen normaalisti nestemäiseen orgaaniseen liuottimeen, joka on reaktion suhteen inertti, kuten kloroformiin tai hiilitetrakloridiin ja lisäämällä hapan katalyytti lämpö- 62071 9 tilavälillä -10 - 100°C, parhaiten 0 - 50°C. Sen jälkeen kun reaktio on tapahtunut loppuun, liuotin poistetaan ja raakatuote eristetään ja puhdistetaan edellä mainittujen jälkikäsittelyjen mukaisesti.
Oheisen keksinnön mukaisilla uusilla urasiilijohdannaisilla on suuri kasvainten vastainen aktiivisuus ja hyvin vähäinen sivuvaikutus ja ne liukenevat helposti injektiomediumiin. Tämän keksinnön mukaiset ura-siili johdannaiset ovat siten arvokkaita, erityisesti annettaessa ne oraalisesti ja injektoimalla.
Seuraavassa havainnollistetaan oheista keksintöä yksityiskohtaisemmin esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 10,41 g (0,08 moolia) 5-fluoriurasiilia liuotettiin 80 ml:aan dime-tyyliformamidia. Tämän jälkeen tähän liuokseen lisättiin 24,29 g (0,24 moolia) trietyyliamiinia. Seokseen lisättiin tipottain 15 minuutin aikana 10,93 (0,08 moolia) butyryylioksimetyylikloridia. Seoksen annettiin reagoida 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen reaktioliuos suodatettiin saostuneen trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi. Liuotin tislattiin pois suodoksesta ja jäännös käsiteltiin silikageelilla täytetyllä pylväällä käyttämällä bentseenin ja etyyliasetaatin seosta (sekoitussuhde 1:1), jolloin saatiin raaka l-butyroyylioksi-5-fluoriurasiilia. Tämä raakatuote kiteytettiin uudelleen bentseenistä, jolloin saatiin 16,0 g, saanto 86,9 %, puhtaan valkoisia kiteitä, joiden sulamispiste oli 96 - 98°C.
Tuotteen alkuaineanalyysin tulos vastasi hyvin laskettua: Alkuaineanalyysi, C9H11FN2O4:
C H F N
Tulos (%) 47,12 4,73 8,08 12,82
Lask. (%) 49,96 4,82 8,25 12,17 Tämän tuotteen NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: DMSO-d^) tulos oli seuraavanlainen: 10 62071 δ = 0,92(3Η, t, J = 8, CH3) , 1,60 (2H, m, CH2>, 2,35(2H, t, J = 8, C0CH2) , 5,64 (2H, s, OCH2) , 8,17(1H, d, J= 6,
Cg-H) ja 12,02(1H, leveä, NH) IR-absorptiospektrianalyysissä tällä tuotteella oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3410, 3290, 3080, 2970, 2920, 2830, 1740(s), 1665, 1472, 1420, 1380, 1350, 1320, 1268, 1250, 1195, 1180, 1145, 1115, 1095, 1040, 1000, 900, 880, 790, 770 ja 725 cm-1 (s) = terävä.
Esimerkki 2 3,90 g (0,03 moolia) 5-fluoriurasiilia liuotettiin 50 ml:aan dimetyy-liformamidia. Sen jälkeen liuokseen lisättiin 3,0 g trietyyliamiinia. Seokseen lisättiin tipottain 4,73 g (0,0287 moolia) kaproyylioksi-metyylikloridia. Seoksen annettiin reagoida 3 tuntia 50°C:ssa. Kun reaktio oli tapahtunut loppuun, reaktioliuos suodatettiin saostuneen trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi ja tämän jälkeen dimetyy-liformamidi poistettiin suodoksesta tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 50 ml kloroformia ja seosta sekoitettiin ja liukenematon reagoimaton 5-fluoriurasiili poistettiin suodattamalla. Kloroformi-faasi pestiin vedellä ja sen jälkeen kuivattiin. Kloroformi poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 3,0 g, saanto 38,7 %, 1-kaproyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 95 - 96°C.
Kiteiden alkuaineanalyysin tulos vastasi hyvin laskettua:
Alkuaineanalyysi, C11H15FN2°4:
C H F N
Tulos (%) 50,42 5,63 7,17 10,42
Lask. (%) 51,16 5,85 7,36 10,85 Tämän tuotteen NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: CDCl^) tulos oli seuraavanlainen: 62 071 δ = O,90(3Η, t, J = 6, CH3), 1,34(4H, m, -CH2CH2-), 1,62 (2H, m, COCH2CH2-), 2,40(2H, t, J = 6, -COCH2-), 5,68(2H, s, N-CH2-) , 7,62 (1H, d, J = 6, Cg-H) ja 9,85 (1H, leveä, NH) IR-absorptiospektrianalyysissä tällä tuotteella oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3420, 3260, 3065, 2940, 2920, 2850, 1720, 1655, 1463, 1408, 1368, 1255, 1200, 1168, 1137, 1108, 972 ja 780 cm
Esimerkki 3 4 g (0,01 moolia) 1,3-bis (bentsoyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiilia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 10 ml pyridiiniä ja 10 ml vettä. Liuokseen lisättiin hitaasti ja tipottain 5 % natriumhyd-roksidin vesiliuosta, jolloin samalla sekoitettiin ja pidettiin nesteen pH-arvo välillä 10 - 11. Seosta pidettiin 4 tuntia 60°C:ssa, jolloin lähtöaine 1,3-bis(bentsoyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiili hydrolysoitui alkalin vaikutuksesta. Kun hydrolyysireaktio oli tapahtunut loppuun, reaktioliuos väkevöitiin alipaineessa ja jäähdytettiin. Tämän jälkeen saostettiin mahdollisesti jäljelle jäänyt reagoimaton 1,3-bis(bentsoyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiili ja suodatettiin ja suodos pylväskromatografoitiin käyttämällä silikagee-lillä täytettyä pylvästä. Eluointiaineena käytettiin bentseenin ja etyyliasetaatin seosta (sekoitussuhde 3:1) ja haluttu 1-bentsoyyli-oksimetyyli-5-fluoriurasiili erotettiin ensimmäiseksi eluoituvana komponenttina. Toiseksi eluoituvana komponenttina erotettiin sivutuotteena muodostunutta 3-bentsoyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilia. 1-bentsoyylioksimetyyli-5-fluoriurasiili ja 3-bentsoyylioksimetyyli- 5-fluoriurasiilin saannot olivat vastaavasti 0,92 g (saanto: 35 %) ja 0,65 g. Bentseenistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin haluttu 1-bentsoyylioksimetyyli-5-fluoriurasiili valkoisina kiteinä, sulamispiste 179 - 180°C.
1-bentsoyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilin NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: DMS0-dg) tulos oli seuraavanlainen: 12 62071 δ = 5,87(2Η, s , -CH2-) , 7,4 - 8,1 (5H, m, -^^>) , 8,27(1Η, d, J=6, Cg-H) ja 12,00 (1Η, leveä, NH) IR-absorptiospektrianalyysissä tällä yhdisteellä on seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3410, 3385, 3365, 3255, 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408, 1372, 1272, 1260, 1242, 1200, 1165, 1144, 1106, 1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778 ja 702 cm
Esimerkki 4 19,51 g (0,15 moolia) 5-fluoriurasiilia ja 75,90 g (0,75 moolia) trietyyliamiinia liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliasetamidia. Tähän liuokseen lisättiin tipottain huoneen lämpötilassa 21,05 g (0,165 moolia) kloorimetyylilauraattia ja seoksen annettiin reagoida yhteensä 20 tunnin ajan. Reaktion jälkeen trietyyliamiini ja dimetyyli-asetamidi poistettiin tislaamalla ja jäännös kaadettiin 400 ml:aan vettä. Seosta sekoitettiin, minkä jälkeen se suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen 200 ml:sta etanolia. Näin saatiin 38,06 g, saanto 74,2 %, 1-lauroyy-lioksimetyyli-5-fluoriurasiilia, jonka sulamispiste oli 113,7 -114,2°C.
Tämän tuotteen alkuaineanalyysin tulos vastasi hyvin laskettua: Alkuaineanalyysi, :
Tulos (%) 59,94 8,16 5,52 8,07
Lask. (%) 59,63 7,95 5,55 8,19 Tämän tuotteen NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: CDCl^) tulos oli seuraava: δ = 0,88 (3H, t, J = 8, CH3), 1,24 (18H, m -(CH2)g-), 2,38 (2H, t, J = 8, C0CH2) , 5,63 (2H, s, 0CH2) ja 7,63 (1H, d, J = 6, C6-H).
IR-absorptiospektrianalyysissä tällä tuotteella oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3420, 3200, 3050, 2920(s), 2850, 13 62071 1755, 1710(s), 1672, 1478, 1450, 1420, 1372, 1360, 1325, 1267, 1205, 1170, 1148(s), 1090, 1042, 1002, 995, 980, 972, 845, 790 ja 720 cm-1, (s) = terävä.
Taulukossa 1 on esitetty tulokset, jotka on saatu syntetisoimalla yleiskaavan /1’/ mukaisetuurasiilijohdannaiset samalla tavoin kuin esimerkeissä 1-2 ja 4.
14 62071 H Nn
P OI (N
:fd vo vo I g ro » » » » ri< »
OB Ή VO OJ 04 H Q
•H -rl VO VO f" VO vO
-P <13 » ro ro ro ro »
CU 44 00 rH i—li—li—ItOi—I
M M vo tn 0 3ld ^ ****1.0 » 0) -P ι-Η Γ0 04 00 VT) rH f" Λ vo vo vo vo m ^
fd -P > q' rr rr v VO CO
1 :rö :fl O Ή r-1 rH i—I lt> iH^ C4 > > 04 03 00 m >i :fd θ' - » - ·. vo »oo
-PM i—I 04 ro VO ,—,. rH LO O
m £ II 03 03 03 0) (Tl H
0) -H -P » VO VO VO — » VO
03 -M O Ή i—I i—i ro VO r—try H 0) Il *3· 03 04 -ro 0<D Γ'' *· o " cn ·* in vo o tn «-
•ΓΟ r-. H r-^ 00 ^>03 —»GO i—I0O ι—l f» .—. O
:<d o) to tn r~- en i— r~ n- o) θ'
» 03 s— «.00^ ---- “ «. «. —-- iH
-PO) OooOfdcOfdOidOO^cdOrH
fd -r-ι -P r^ ro -ro 04 -ro ro -ro oj -ro ·Ί· -ro ro Ό οι ·Η σ\ r» o» o~ r» r~ r~» ο; >ί44 oj fd ι-h _» >η λ -η -» .-η ι—ι —» .-π _ 0>1·Η -ro 03 03 03 03 03 03 44 I—I -Γ-Ι » » '-- » '--- »--- » '—- » '—' » ' ' id CU OOOOmo^tNOOOoooom C C O o- "sr H3 (N rr ι—ι ^ *r o m vo O) <d ·η ο σνι-π o'! ι—ι σν ι—ι oo ι—ι Ooj ο 01
φ-Μ-Ρ rOiH 04 ι—I CNH 04 ι-Η Π H rOi-H rOi-H
3 M Q, rH P M »» ' ' ' » ' ' »» »» ' '
Λ Λ O OO O *3* OO OO Ο οι OtN
I CD CO 04V0 ι—luo 04 in rovo VOVO VO Ο Γ'Ον 01 CU.Q 'sr oj ^ oj *r 04 O in OO) h ro m ro H 03 fd ro H rOi-H rOiH ro H ro H ro h m h
•H
.H
•H
•H
03
fd CD
Ή Μ -P
3 03
O -H O 03 04 VO VO
,44 4-1 CU 04 ι—li—li—li—If
44 Qj CO .—- 03 rH ι—I ι—1 rH rH
3 03 -H D OJ
ρ -H £ Ο ι ι ι ι ι ι ro
3 fd Id —' rH
(0 44 rH ι-Ησνοΐι-ΐιηνη fr* 3 3 03 O P P H [-
S CO ι—li—I '—li—li—I
\
H
\ -P ro e <u > fd 03 <d ro ld o- σν > -H fO rO 03 ι—| ι—I rH ι—ι 03 (d dl K E HC te 33 33 roro fdCQJ ^ 400-00 0331 -31
44 C £3 UUUUCJUU
o) fd e •H X) (I) φ JC 44 rH O fdoi o» >f-n 1¾ « B 33 31 33 33 31 m ro x o a o
P O 00 VO 00 O ^ O
C — » » » ' - ' » tdcfp r-- 04 ro m co oo o» id w o-ooo-o-voroiri co
O
·· to VO o- OO CT3 o rH
Z rH ι—l 15 62071
Esimerkki 12 2/60 g (0,02 moolia) 5-fluoriurasiilia liuotettiin 70 ml:aan dimetyyli-asetamidia. Tähän liuokseen lisättiin 0,96 g (0,02 moolia) 50-prosent-tista natriumhydridiä ja sen jälkeen liuos, joka sisälsi 2,16 g (0,02 moolia) kloorimetyyliasetaattia 10 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 5,5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut loppuun, sakka poistettiin reaktioliuoksesta suodattamalla ja sen jälkeen liuottimena käytetty dimetyyliasetamidi poistettiin suodoksesta tislaamalla. Jäännös otettiin 100 ml:aan eetteriä ja eetteriliuos suodatettiin liukenemattoman aineksen poistamiseksi. Eetteri poistettiin tislaamalla ja jäännös adsorptiokäsiteltiin käyttämällä silikageelillä täytettyä pylvästä. Adsorboitunut aine eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (sekoitussuhde 1:1), jolloin ensin saatiin 180 mg, saanto 3,2 %, 1,3-bis(asetoksi-metyyli)-5-fluoriurasiilia. Tämä tuote oli viskoosinen neste ja sillä oli IR-absorptiospektrianalyysissä seuraavat tunnusomaiset absorptropiikit: 3120, 2970, 1755(s), 1704(s), 1690(s), 1478, 1375, 1285, 1230(s), 1170, 1087, 1035(s), 980, 842, 790 ja 772 cm"1, (s) = terävä.
Esimerkki 13
Esimerkin 4 mukainen menettely toistettiin käyttämällä 6,10 g (0,02 moolia) kloorimetyylipalmitaattia esimerkissä 12 käytetyn kloorimetyyliasetaatin asemesta, jolloin saatiin ensin 1,02 g, saanto 15,2 %, 1,3-bis(palmitoyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiilia, jonka sulamispiste oli 80 - 80,5°C.
Tämän tuotteen alkuaineanalyysin tulos vastasi hyvin laskettua:
Alkuaineanalyysi, C38H67FN2°6:
C H F N
Tulos (%) 68,10 10,24 2,65 4,69
Lask. (%) 68,43 10,13 2,85 4,20 Tämän tuotteen itfMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: CDCl^) tulos oli seuraavanlainen: 16 62071 <5 = 0,87 (6H, t, CH3) , 1,24 (52H, m, CH2) , 2,30 (4H, leveä, -COCH2) , 5,71(2H, s, CH20), 6,02(2H, s, CH20) ja 7,71 (1H, d, J = 6, C6~H).
IR-absorptiospektrianalyysissä tällä tuotteella oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 2900, 2830, 1740(s), 1690(s), 1467, 1355, 1280, 1162, 956, 864, 760 ja 724 cm”1, (s) = terävä.
Esimerkki 14 2,60 g (0,02 moolia) 5-fluoriurasiilia liuotettiin 40 ml:aan dimetyyli-asetamidia. Sen jälkeen tähän liuokseen lisättiin 1,52 g (0,011 moolia) jauhemaista kaliumkarbonaattia. Tähän seokseen lisättiin tipot-tain tunnin kuluessa liuos, joka sisälsi 3,31 g (0,022 moolia) kloorimetyylipivalaattia 10 mlrssa dimetyyliasetamidia. Seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 15,5 tuntia. Reaktion tapahduttua loppuun reaktioseoksesta poistettiin sakka suodattamalla ja sen jälkeen liuottimena käytetty dimetyyliasetamidi poistettiin suodoksesta tislaamalla. Jäännös otettiin 30 ml:aan eetteriä ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen eetteri-suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 2,52 g kiteitä. Kiteet kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin 1,88 g, saanto 47,8 %, 1,3-bis(pivaloyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiilia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 113 - 114°C.
Tämän tuotteen alkuaineanalyysin tulos vastasi hyvin laskettua:
Alkuaineanalyysi, ^6^3^2^5
C H F N
Tulos (%) 54,02 6,69 4,99 7,72
Lask. (S) 53,62 6,47 5,30 7,82 Tämän tuotteen NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: CCl^) tulos oli seuraavanlainen: 6 = 1,17 (9H, s, CH3(, 1,19 (9H, s, CH3) , 5,63(2H, s, CH2) , 5,83(2H, s, CH2) ja 7,70(lH, d, J = 6, Cg-H).
17 62071 IR-absorptiospektrianalyysissä tällä tuotteella oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3420, 2970, 1737 (vs), 1685(s), 1482, 1470, 1450, 1366, 1268, 1130(vs), 1050, 1035, 980, 927, 888, 855, 800, 774 ja 762 cm (s) = terävä, (vs) = hyvin terävä.
Esimerkki 15 7,80 g (0,06 moolia) 5-fluoriurasiilia liuotettiin 100 ml:aan dimetyy-liformamidia. Sen jälkeen tähän liuokseen lisättiin 10,24 g (0,06 moolia) kloorimetyylibentsoaattia. Tähän seokseen lisättiin hitaasti ja tipottain liuos, joka sisälsi 6,07 g (0,06 moolia) trietyyliamiinia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 6 tunnin ajan. Kun reaktio oli tapahtunut loppuun, reaktioliuoksesta poistettiin saostunut trietyyli-amiinihydrokloridi suodattamalla ja sen jälkeen liuottimena käytetty dimetyyliformamidi poistettiin suodoksesta tislaamalla. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia ja liuoksesta poistettiin suodattamalla liukenemattomat ainekset. Suodos pestiin ja kuivattiin, minkä jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin käyttämällä silikageelillä täytettyä pylvästä, jolloin saatiin 2,73 g l-bentsoyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilia, jonka sulamispiste oli 178 - 180°C, ja 8,43 g 1,3-bis(bentsoyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiilia viskoosisena öljymäisenä aineena. Saannot olivat vastaavasti 17,1 % ja 35,4 %.
l-bentsoyylioksimetyyli-5-fluoriurasiilin NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: DMSO-dg) tulos oli seuraava: 6 = 5,87 (2H, s, -CH2-) , 7,4 - 8,1(5H, m,-^^) , 8,27(1H, d, J = 6, C,-H) ja 12,00 (1H, leveä, NH)
O
IR-absorptiospektrianalyysissä tällä yhdisteellä oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3410, 3385, 3365, 3255, 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408, 1372, 1272, 1260, 1242, 1200, 1165, 1144, 1106, 1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778 ja 702 cm-1.
1,3-bis(bentsoyylioksimetyyli)-5-fluoriurasiilin NMR-absorptiospektri-analyysin (liuotin: DMSO-dg) tulos oli seuraava: 18 62071 & = 5,5 - e,4(4H, m, -CH2-) ja 7,4 - 8,2(11H, m, -CH-) IR-absorptiospektrianalyysissä tällä yhdisteellä oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3110, 3078, 3000, 1768, 1755, 1743, 1707, 1608, 1591, 1462, 1381, 1329, 1270, 1190, 1169, 1100, 1073, 1055, 1032, 984, 770, 714 ja 692 cm”1.
Esimerkki 16 2,74 g (0,01 moolia) 2,4-bis(trimetyylisilyyli)-5-fluoriurasiilia ja 2,71 g (0,013 moolia) bentsaalidiasetaattia liuotetttiin 20 ml:aan kloroformia. Tähän seokseen lisättiin hitaasti ja tipottain liuos, joka sisälsi 2,0 g stannikloridia 10 ml:ssa kloroformia. Liuoksen lisäämisen jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla ja jäännös uutettiin vedellä. Uuttamisjäännös liuotettiin kloroformiin, suoritettiin värinpoisto ja tämän jälkeen kloroformi tislattiin pois. Jäännös liuotettiin uudelleen pieneen määrään kloroformia ja liuokseen lisättiin petrolieetteriä, jolloin muodostui sakka, joka otettiin talteen suodattamalla. Tällä tavoin saatiin 1,06 g 1-(a-asetoksi-a-fenyyli)metyyli-5-fluoriurasiilia, sulamispiste 172 - 176°C.
Tämän tuotteen NMR-absorptiospektrianalyysin (liuotin: DMSO-dg) tulos oli seuraava: δ = 2,22(3H, s, CH3) , 7,53 (5H, s, -O ), 7,82 (1H, s, CH) , 7,91(1H, a, J = 6, 0β-Η) ja 12,2(1H, leveä, NH).
IR-absorptiospektrianalyysissä tällä tuotteella oli seuraavat tunnusomaiset absorptiopiikit: 3200, 3075, 2830, 1765, 1732, 1700(s), 1657, 1467, 1378, 1250, 1200, 1108, 1020, 980, 897, 782, 720 ja 6) cm 1, (s) = terävä.
Oheiset kaavan'1 mukaiset urasiilijohdannaiset tutkittiin jäljempänä esitetyllä menettelyllä, jossa määritettiin niiden kasvainten vastaiset aktiivisuudet eliniän prosentuaalisena lisääntymisenä (ILS %) , jota nykyään laajalti käytetään kasvainten vastaisen aktiivisuuden arviointiperustana. Tämän tutkimuksen tulos on esitetty taulukossa 62 07 1 19 II, jossa myöskin esitetty kasvaimen kasvusuhde (TGR%).
L-1210
Ryhmän, joka käsitti kuusi BDFl hiirtä, siirrostettiin intraperi-toneaalisesti antamalla jokaiselle hiirelle 1 x 105 lymfaattisen leukemian L-1210 (National Cancer instituutin kanta) kasvainsolua.
24 tunnin kuluttua kasvainsolujen siirrostamisesta annettiin kuudelle näin siirrostetulle hiirelle pakkokeinoin kerran päivässä intraperi-toneaalisesti injektoimalla (ip) tai oraalisesti antamalla (po) tietty määrä kunkin testiyhdisteen suspensiota 0,5-prosenttisessa CMCtssa 5 päivän ajan ja käsiteltyjen hiirten eloonjääntiaika merkittiin ylös. ILS % laskettiin seuraavalla yhtälöllä vertailuhiiri-ryhmän eloonjääntiajän suhteen.
T - C
ILS % = C x 100 jossa T: Päivien määrä testiyhdisteen ensimmäisestä antamispäivästä päivään, jona käsitellyn ryhmän hiiret kuolevat.
C: Päivien määrä placebon ensimmäisestä antamispäivästä päivään, jona vertailuryhmän hiiret kuolevat.
S-180A
Kokeessa käytettiin 6 ddN-hiiren ryhmää, jolle intraperintoneaalisesti annettiin 1 x 107 sarkomaa 180A kasvainsolua. 24 tunnin jälkeen annettiin hiirille päivittäin ruiske, joka sisälsi määrätyn määrän koesus-pensiota liuotettuna 0,5 %:n CMC:hen 5 päivän aikana. 7 päivän kuluttua kasvainsolujen injektiosta poistettiin vesivatsa TPCV (täydellisesti tiivistetty solutilavuus) -arvon mittaamiseksi.
620?-: 20 kasvainsolutilavuus $PCV = vesivatsatilavuus
Lisäksi arvioitiin TGR-arvo (kasvain-kasvusuhde) seuraavan kaavan mukaan
TGR(%) = - x 100 C
jossa T = TPCV, kun koeyhdistettä ruiskutettiin, C = TPCV, kun koeyhdistettä ei ruiskutettu.
21 62071 en c c 3 Φ φ 3 E e tn o • H ·Η »rl mo roro> + + + + + + + + + + + + + + + + >+>.h + + + + + + + + + + + + + + + + ++ •'-J _ <ωω·Η + + + + + + + + + + + + + + + + i++ ή o
O (0 (0 -P >, iH
CC K t» -Ai H «8 «! ft
I »-h O
t/5 I—i E- cr ^ a: n m <n · # \ k · · '-^CrOiT/OOOOOOOCOOOlOCCOO IDIDID · · KE rH H H CC CN (N ·· u ......
E- O ·Ρ « -ft · m -p -p q tn + tn + •H <C + to + (C > + > + > tn ro to tn 3 to Π3 to C C 3 VJ 3 K οι Φ en 3 vj g C -ι-j <u o •ι-j ·η > tn o tn r-, toto -H + + + + + + + + + + + + + + + + + ^ Ή >4J -rl + + + + + + + + + + + + + + + + + >, >- tntnoJ + + + + + + + + + + + + + + + + +i+ -p -p
IS O At 4J O 4-1 C
K > (0 -H CN -rl Ti λ: j<c
vj en p ä tn j φ O
σι £ H E E- λ: \ C · C · en 0*0· O EVCOVCf-CNtXinUDOiHOOtNOlT, σ, ® O lii · I—I rtti'iiniDlChOlC'flt'^n'f^'E tn · tn · M CM O rH 3*3· M rH O 3 · 3 · I H tn tn O ub 'rl + -rt + λ: <#> .h ·η
“H *»H
iH -P -P
D tr. on -ac -Ai (0 ι-j m <o
E-l M \ σ rJ
en e r-t e <c E^^rooininio^iini-iinoomrHin in it m φ Φ •cin^mcNCNTrvocNmm^Tmm'^-^ rH C e O -rl O -rl ΙΓ.
m (S H (0 l£
4-1 4J
σ. σι tn en tn pc * K K ro ra u τί Ti > m > E-1 m -Θ- o o i—t h n in n Ui n ·~· imin im e · e · Γ'-Ο'ιΗΗι—li—IrHJE LT) OI O» 41 H H 41 K φ.φ.
mffiKK®a®ffirHamtr!m®pa:K m p in g · E · K mijinionccoiH ie q ττ φ ie n te Φ rH -h · -h c-p uuuouuuuuuuuu-pou u -p u ro - ro· Φ JJ > · > · Φ 4j tn · tn · jj e roro tn φ * .* + .Ai + •rl 3 Γ~ — Ό -p (e m o- jj s ro ro jc -n cn min'— Φ -h cc >,jj KKKKBIIIBKIIKUU mKBlEiEliKSKH 3 3 l tn K p >, 4J P te Φ .e ίο σ. en >, 41 p ie 03 uac-^croro K tn τί iq φ p cr p O x; pj p p o
| >1 s Φ O O
jj m in > o > i—i σι P rH rH -P ro
k oi a s 3 ro cmcK
r-J Ti JJ lO MJ JJ · i-j ·· U
PCaCKSGffiffiffiffiECffiÖCKffiO I U U ¢1 K a B 41 OM<£i UUUOC -rl rH O· 8 0 O O e O CN · oc .
0 0 0 3 rH · r-J ·
(N CN CN (N E-1 P 1 · I
k m k te ro · i-5 · en ·
• U U U V -PS
Ό O Q - · xc »riNM^inicnoomoriNri^inic r~oocn e- D i—i m
>JC rl rl rl H H rl rl rH r—1 rH -K ffi I I
62071 22
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla urasii-lijohdannaisilla on yllättävän voimakas kasvainten vastainen vaikutus verrattuna rakenteellisesti läheisiin tunnettuihin yhdisteisiin.
Vertailuesimerkki
Testiyhdistettä injektoitiin intraperitoneaalisesti (ip) ryhmän, jossa oli 5 rottaa, jokaiseen rottaan 50 mg/paino-kg ja määritettiin testiyhdisteen konsentraation muutos veressä ajan funktiona. Testin tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3
Testiyhdiste Konsentraatio veressä
Substituentit Aika injektiosta R^_R^_R3_1_2_3_5 tuntia Huomautukset * H H CH3 8,4 1,4 N.D. N.D. (5:stä rotas ta kuoli 3) H H C2H5 6,8 4,2 1,2 N.D.
H H n-C3H7 5,7 3,3 0,8 0,02 H H n-C 5hh 7,7 7,8 4,1 1,3 H H n_CllH23 4,3 6,5 0,9 °'05 * H H n_C15H31 l»2 1>8 0,2 0,01 H H fenyyli 3,7 2,8 0,4 0,02 H fenyyli CH,_6,1 1,3 0,1 N.D._
Huomio: (1) Tähdellä (*) merkityt yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä.
(2) Merkki "N.D" merkitsee "ei havaittu"
Edellä oleva taulukko osoittaa, että tunnetun yhdisteen 1-asetoksi-metyyli-5-fluoriurasiilin toksisuus on suuri ja sen kosentraatio veressä laskee nopeasti, ja että l-palmitoyylioksimetyyli-5-fluori-urasiilin, joka on toinen saman tapainen tunnettu yhdiste, konsen- 23 6207 ί traatio veressä on alhaisempi ja se absorboituu huonosti elävässä kehossa. Sitä vastoin oheisten kaavan I mukaisten urasiilijohdannaisten toksisuus on alhainen ja ne absorboituvat hyvin elävään kehoon. Itse asiassa on yllättävää, että huolimatta oheisten kaavan I mukaisten urasiilijohdannaisten rakenteellisesta samankaltaisuudesta tunnettujen yhdisteiden kanssa, ne eroavat olennaisesti näistä alhaisen toksisuuden, hyvän absorboituvuuden elävään kehoon ja korkeaa konsentraation veressä yhdistelmänä.
Claims (3)
- 62071 24 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa kasvainten vastaisia 1-asyylioksimetyyli-S-fluoriurasiilijohdannaisia, joiden yleiskaava on: O R1 - F A '> CH - 0 - C - R3 R2 O jossa R^ on vetyatomi tai ryhmä, jonka kaava on: -CH - O - C - R3 • 2 II R2 O R2 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia tai fenyyli-ryhmä, ja R3 on alkyyliryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, tai fenvyli-ryhmä edellyttäen, että kun sekä RA ja merkitsevät vetyatomia, R3 on fenyyliryhmä tai suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 3-11 hiiliatomia, kun R1 on vetyatomi ja R2 on metyyli ryhmä, R3 on alkyyliryhmä, jossa on vähintään 2 hiiliatomia, ja kun R3- on vetyatomi ja RJ on metyyliryhmä, R on alkyyliryhmä, jossa on vähintään 2 hiiliatomia, tunnnettu siitä, että a) 5-f luoriurasiili saatetaan reagoimaan o(-halogeenialkyyli karbok-sylaatin kanssa, jonka yleiskaava on: X-CH-O-C-R3 (II) 10 il R2 O 9 , *5 liossa R ja RJ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni-atomi, ja kun valmistettu yhdiste on N,N'-disubstituoitu urasiili-johdannainen, jonka yleiskaava on: R3 - C - O - CH - F (III) ; .A J CH - O - C - R3 ' o " R2 O 62071 25 jossa R2 ja R2 tarkoittavat edellä määriteltyä, haluttaessa tämä johdannainen hydrolysoidaan reagenssilla, joka on hapon tai emäksen muodossa urasiilijohdannaisen muodostamiseksi, jonka yleiskaava on O HN —F ι Γ (I· ) CH - O - C - R3 'o " R^ O . o o jossa R£ 3a RJ tarkoittavat edellä määriteltyä, tai b) 5-fluoriurasiili tai sen 2,4-bis(trimetyylisilyyli)-johdannainen saatetaan reagoimaan aldehydidiasylaatin kanssa, jonka yleiskaava on: R2 - CH(O - C - R3)o (IV) U Δ O jossa R2 ja R^ tarkoittavat edellä määriteltyä, urasiilijohdannaisen muodostamiseksi, jolla on yleiskaava (!’). 26 6 2 0 71 Förfarande för framställning av antitumöraktiva l-acyloximetyl-5-fluoruracilderivat med den allmänna formeln: , X R - N jV— F
- 0 N (I) CH - O - C - R3 f A II O där R3 avser en väteatom eller en grupp med formeln: -CH - O - C - R3 I o II R^ O 2 R avser en väteatom, en alkylgrupp med 1-18 kolatomer eller en fenylgrupp, och R3 avser en alkylgrupp med 1-18 kolatomer eller en fenylgrupp förutsatt, att när bide R3 och R2 avser en väteatom, avser R3 en fenylgrupp eller en rakkedjad alkylgrupp med 3-11 kolatomer, när R3- avser en väteatom och R2 en metylgrupp, är R3 en alkylgrupp med ätminstone 2 kolatomer och när R3- avser en väteatom och R3 en metylgrupp, är R2 en alkylgrupp med ätminstone 2 kolatomer, kännetecknat därav, att a) 5-fluoruracil bringas att reagera med <*-halogenalkylkarboxylat med den allmänna formeln X-CH-O-C-R3 (II)
- 1. II R^ O 2 3 dar R och RJ avser detsamma som ovan och X avser en halogenatomen, och när den framställda föreningen är ett N,N'-disubstituerat uracil-derivat med den allmänna formeln: 3 Λ 5 ί!ΑΧ ' -, (III) CH - O - C - R3 * O ti R2 O
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10571476A JPS5331676A (en) | 1976-09-06 | 1976-09-06 | Uracil derivatives and their preparation |
| JP10571476 | 1976-09-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772594A7 FI772594A7 (fi) | 1978-03-07 |
| FI62071B FI62071B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62071C true FI62071C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=14414993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772594A FI62071C (fi) | 1976-09-06 | 1977-09-01 | Foerfarande foer framstaellning av antitumoeraktiva 1-asyloximetyl-5-fluoruracilderivat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4267326A (fi) |
| JP (1) | JPS5331676A (fi) |
| AU (1) | AU513153B2 (fi) |
| CH (1) | CH634567A5 (fi) |
| DE (1) | DE2739912A1 (fi) |
| DK (1) | DK142413B (fi) |
| FI (1) | FI62071C (fi) |
| FR (1) | FR2363563A1 (fi) |
| GB (1) | GB1543467A (fi) |
| HU (1) | HU177482B (fi) |
| NL (1) | NL7709808A (fi) |
| PH (1) | PH14000A (fi) |
| PL (1) | PL108914B1 (fi) |
| SE (1) | SE438856B (fi) |
| SU (1) | SU795468A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA775361B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5379879A (en) * | 1976-12-23 | 1978-07-14 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 1,3-substituted-5-fluorouracils and process for their preparation |
| JPS54122281A (en) * | 1978-03-13 | 1979-09-21 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 5-fluorouracil derivative and its preparation |
| JPS5668674A (en) * | 1979-11-08 | 1981-06-09 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
| JPS5724369A (en) * | 1980-07-19 | 1982-02-08 | Tokyo Kinzoku Kogyo Kk | Pyrimidine derivative and its preparation |
| JPS5738774A (en) * | 1980-08-19 | 1982-03-03 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Uracil derivative and its preparation |
| US4704393A (en) * | 1983-10-20 | 1987-11-03 | Terumo Kabushiki Kaisha | 1-substituted 5-fluorouracil useful for inhibiting the aggregation of platelets |
| DK197486A (da) * | 1986-04-30 | 1987-10-31 | Ferring Farma Lab | 5-fluoruracilprodug |
| US6051576A (en) * | 1994-01-28 | 2000-04-18 | University Of Kentucky Research Foundation | Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation |
| SMT201700430T1 (it) | 2009-06-25 | 2018-01-11 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composti eterociclici per il trattamento di disturbi neurologici e psicologici |
| NZ597108A (en) | 2009-06-25 | 2014-04-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| ES2792149T3 (es) | 2012-09-19 | 2020-11-10 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad de almacenamiento mejorada |
| WO2015143145A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole formulations having increased injection speeds |
| US11273158B2 (en) | 2018-03-05 | 2022-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| CN109761915B (zh) * | 2019-03-05 | 2021-12-21 | 沈阳药科大学 | 靶向mct1转运体的5-氟尿嘧啶成酯前药 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5324952B2 (fi) * | 1973-11-28 | 1978-07-24 | ||
| JPS603071B2 (ja) * | 1975-02-17 | 1985-01-25 | 三井製薬工業株式会社 | １−（α−アシロキシアルキル）−５−フルオロウラシル類の製造方法 |
-
1976
- 1976-09-06 JP JP10571476A patent/JPS5331676A/ja active Granted
-
1977
- 1977-09-01 FI FI772594A patent/FI62071C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 HU HU77MI623A patent/HU177482B/hu unknown
- 1977-09-05 DE DE19772739912 patent/DE2739912A1/de not_active Ceased
- 1977-09-05 SE SE7709942A patent/SE438856B/xx unknown
- 1977-09-05 GB GB36964/77A patent/GB1543467A/en not_active Expired
- 1977-09-05 DK DK394477AA patent/DK142413B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-06 PL PL1977200685A patent/PL108914B1/pl unknown
- 1977-09-06 PH PH20206A patent/PH14000A/en unknown
- 1977-09-06 NL NL7709808A patent/NL7709808A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-06 AU AU28571/77A patent/AU513153B2/en not_active Expired
- 1977-09-06 ZA ZA00775361A patent/ZA775361B/xx unknown
- 1977-09-06 CH CH1087377A patent/CH634567A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-06 FR FR7726980A patent/FR2363563A1/fr active Granted
- 1977-09-06 SU SU772521748A patent/SU795468A3/ru active
-
1979
- 1979-02-26 US US06/015,149 patent/US4267326A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU177482B (en) | 1981-10-28 |
| CH634567A5 (de) | 1983-02-15 |
| PL108914B1 (en) | 1980-05-31 |
| DK394477A (fi) | 1978-03-07 |
| DK142413C (fi) | 1981-03-23 |
| FI772594A7 (fi) | 1978-03-07 |
| AU513153B2 (en) | 1980-11-20 |
| FI62071B (fi) | 1982-07-30 |
| SE7709942L (sv) | 1978-03-07 |
| DK142413B (da) | 1980-10-27 |
| FR2363563A1 (fr) | 1978-03-31 |
| ZA775361B (en) | 1978-07-26 |
| FR2363563B1 (fi) | 1980-06-20 |
| US4267326A (en) | 1981-05-12 |
| SU795468A3 (ru) | 1981-01-07 |
| JPS5331676A (en) | 1978-03-25 |
| PH14000A (en) | 1980-11-28 |
| NL7709808A (nl) | 1978-03-08 |
| DE2739912A1 (de) | 1978-03-09 |
| JPS6114148B2 (fi) | 1986-04-17 |
| PL200685A1 (pl) | 1978-10-09 |
| SE438856B (sv) | 1985-05-13 |
| GB1543467A (en) | 1979-04-04 |
| AU2857177A (en) | 1979-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62071C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitumoeraktiva 1-asyloximetyl-5-fluoruracilderivat | |
| RU2718058C2 (ru) | Способ синтеза производных рапамицина | |
| FI64372B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substitueradaminometyl-1-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner | |
| FI61886C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i tumoerterapi anvaendbara 1-alkylkarbamoyl-5-fluoruraciler | |
| ES2716748T3 (es) | Procedimientos de preparación de compuestos, tales como 3-arilbutanales, útiles en la síntesis de medetomidina | |
| US6794526B2 (en) | Process for the preparation of manganese complexes of salen compounds | |
| US4293700A (en) | 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters and method for preparing same | |
| EP4249468A1 (en) | A method for synthesis of halide salts | |
| US4287348A (en) | Preparation of sulphoalkyl quaternary salts | |
| FI82239C (fi) | Framstaellning av aminderivat. | |
| IL30637A (en) | Process for the preparation of N-tritilimidazoles | |
| US3906042A (en) | Multifunctional hydroxy compounds | |
| FI65991C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin | |
| Fisher et al. | Some Anionic Cleavage Reactions of Alloxan | |
| CA1122983A (en) | Method of producing 5-fluorouracil derivatives | |
| JPH0528708B2 (fi) | ||
| US4002620A (en) | 2-Anilino-4H-3,1-benzothiazines | |
| US3378556A (en) | 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2-keto-6-phenyl-4, 4, 5-trimethyl-2h-1, 3, 4-oxadiazinium halides | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| Kiełbasiński et al. | Organosulphur compounds: XLVII Alkylation of sulphinic acids by o-alkylisoureas: O-versus s-reactivity and asymmetric synthesis of alkyl sulphinates | |
| EP0005174B1 (de) | 2-Methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1.3.4-thiadiazol und seine Herstellung | |
| WO2022218987A1 (en) | Process for the preparation of fungicidal n-aryl formamidine derivatives | |
| GB2119788A (en) | Process for removing 1-sulfonyl groups from benzimidazoles | |
| EP0693482A1 (en) | Process for producing hexahydropyridazine and hexahydropyridazine-1,2-dicarboxylate derivative | |
| EP0193944A1 (en) | Derivatives of 5-fluorouracil |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MITSUI TOATSU CHEMICALS INCORPORATED |