FI64372B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substitueradaminometyl-1-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substitueradaminometyl-1-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner Download PDF

Info

Publication number
FI64372B
FI64372B FI783581A FI783581A FI64372B FI 64372 B FI64372 B FI 64372B FI 783581 A FI783581 A FI 783581A FI 783581 A FI783581 A FI 783581A FI 64372 B FI64372 B FI 64372B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ethyl
indolo
quinolizidine
preparation
mixture
Prior art date
Application number
FI783581A
Other languages
English (en)
Other versions
FI783581A (fi
FI64372C (fi
Inventor
Andre Buzas
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of FI783581A publication Critical patent/FI783581A/fi
Publication of FI64372B publication Critical patent/FI64372B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64372C publication Critical patent/FI64372C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

____Γ-Λ Γο, . KU U LUTU SJ ULKAISU ,λ ΎΠ η ^ ^ UTLÄGGNINGSSKRIFT 643 /2 •SVgj (4S) :L ι. :. l· i, —/ (51) Kr.iJt.?int.C!.3 C 07 D 471/14 SUOMI FINLAND (21) P™en«'h*kemu‘ — Pitentansöknlng 783581 (22) Hekemlipilvt — Ansökntngcdag 23. Ij. . 78 (23) AlkupSIvi— Gfltlghetsdag 23.-i.78 (41) Tullut julkiseksi — Bliv’t ofTentllg 26.05.79
Patentti* ja rekisterihallitut Nihanksipanon ). kuuM^^un pvm. - 29 - 07.83
Patent- och registerstyrelsen ' Ansekan utlagd och ut!.skrlften pubilcertd (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 25-11.77
Englanti-Englar.d(GB) U9201 (71) Societe de Conseils de Recherches et d’Applications Sciennifiques S.C.R.A.S., 2Gb, rue du Faubourg Saint-Honore, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Andre Buzas, Bievres, Ranska-Frankrike(FR) (71) Leitzinger Oy (5^) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 1-substituoitu-aminometyyli-l-etyyli-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiineja -Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 1-substi-tueradamino metyl-l-etyl-indolo-(2,3-a )-kinoliz idxner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 1-substituoitu-aminometyyli-l-etyyli-indolo-(2,3-a)-kino-litsidiineja, joilla on yleiskaavat (I) ja (II)
Coe. op?·.
H J “ R'-C-NH-CFL· R'-C-NH-CH^" <1 ^ 11 ^ \ o o % (I) (II) joissa R' tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai mahdollisesti yhdellä tai useammalla 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä substituoitua fenyyliryhmää, alkyylioksiryhmää, 64 372 jossa on 1-6 hiiliatomia, dialkyyliamino- tai alkyyliaminoryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai näiden yhdisteiden happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat erityisesti mielenkiintoisia, koska ne ovat aktiivisia aivojen verenkierrossa.
Nämä yhdisteet voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti siten, että 2-aminoetyyli-3-indolia ja 1-kloori-4-CN-4-kloorikarbonyylihek-saania kondensoidaan keskenään, vastaavan amidin muodostamiseksi, joka saatetaan vahvasti emäksisiin olosuhteisiin kloorivedyn poistamiseksi, jolloin indolin 3-substituentin N-atomin ympärille muodostuu piperidiinorengas, tätä yhdistettä käsitellään dihydra-tisointiaineella ja sen jälkeen perkloraattisuolalla kinolitsi-diinirenkaan muodostamiseksi, joka kinolitsiiniperkloraatti hydrataan vastaavan cis- tai trans-l-etyyli-l-syano-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiini-isomeeriseoksen muodostamiseksi, joka hydrataan litiumaluminiumhydridillä 1-etyyli-l-aminometyyli— indolo-(2,3-a)kinolitsidiksi, joka saatetaan reagoidaan kaavan R'COOH, jossa R' on edellä määritelty, mukaisen karboksyylihapon happokloridin tai amidin kanssa, ja näin saatu seos mahdollisesti jaetaan isomeereiksi, jolloin tarvittaessa saatu kaavan (T) tai (II) mukainen yhdiste muunnetaan happoadditiosuolaksi.
3 6 4 3 7 2
Yleiset alkureitit 1 (a) CH-CH-NH- _ Λ il JJ + c H - C - (CH ) Cl_» \ IL ! r, ^ C0C1 |
A
1 ^ t But O K
jTXq.cioG O
A ^ A-t^ \ Hj/Pt 1 (d) 1 (d) fX—ϊΓΧ OnC^1
" Ι'Ί ; XJ
a k k
N
N
4 64372
OcXjX.
ä .L ; -O
NC^ ^ NC
1(g) l LiAlH4 1(f) l LiAlH4 o5d , Otxx *00 h O1 ^ R'OOCl tai R’GONH2 ^ R’COCl tai R’CCNH.,
oJo OnO
H J H T
R- -C-NH-CH20^ r , _c-NH-CH/' O o
Farmakologia (I) on cis-isaneeri (II) on trans-isaneeri
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden aktiivisuutta on tutkittu femotaali- ja vertebraalivirtauksiin, valtimopaineeseen ja sydämen lyöntirytmiin nähden. Aktiivisuutta verrattiin vinkamiinin ja ranskalaisissa patenttijulkaisuissa 2 285 377 ja 2 292 475 kuvattujen yhdisteiden aktiivisuuksiin. Samalla tavoin kuin vinka-miinille suoritetut kokeet osoittivat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ja erityisesti esimerkin 2 mukaiset yhdisteet a) lisäävät femoraalivirtausta; ranskalaisten patenttijulkaisujen yhdisteet vaikuttavat samalla tavoin mutta vinkamiini pienentää tätä vaikutusta; b) lisäävät voimakkaasti vertebraalivirtausta; ranskalaisen patenttijulkaisun yhdisteet eivät vaikuta lainkaan tai lisäävät vain kohtalaisesti, kun taas vinkamiini pienentää tätä virtausta; c) eivät vaikuta merkittävästi valtimoverenpaineeseen, kun taas vertailuyhdisteet pienentävät sitä; /1 5 64372 d) lisäävät hieman sydämen lyöntirytmiä, kun taas ranskalaisen patenttijulkaisun yhdisteet yleisesti lisäävät enemmän ja vinkamiini pienentää tätä tekijää.
Tuloksien mukaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä näyttää olevan erittäin suotuisa vaikutus verenkiertoon aivoissa, mikä vahvistettiin myös kliinisesti.
Toksisuus LD 50 määritettiin per os hiirillä. Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on verrattavissa vinkamiinin toksisuuteen tai on alhaisempi. Toksisempia (LD 50: 400 mg/kg; vinkamiini 450 mg/kg) ovat esimerkkien 1(f) ja 2 mukaiset yhdisteet; vähemmän toksisia ovat esimerkin & mukaiset yhdisteet ja muiden yhdisteiden toksisuudet ovat näiden välillä.
Annostus
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa i.v. tai per os annoksina, joita voidaan verrata vinkamiinin annoksiin, (annosyksiköt 5-40 mg).
Seuraavissa esimerkeissä on havainnollistettu kullekin reaktio-vaiheelle tyypilliset reaktio-olosuhteet.
Esimerkki 1 (a) 3-£2"-(2"-syano-2"-etyyli-5"-kloori-valeroyyliamino)-etyylij-indolin valmistaminen _______ 31 g (0,194 moolia) trvptamiinia, 500 ml dikloorimetaania ja 20 g (0,198 moolia) dtrietyyliamiinia laitettiin 1 litran astiaan.
Seos jäähdytettin 0°C:een jäiden avulla ja sen jälkeen lisättiin 40 g (0,192 moolia) 2-syano-2-etyyli-5-kloori-valoryylikloridia liuotettuna 150 mlraan metyylidikloridia. Seosta pidettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se pestiin vedellä 10-prosenttisella suolahapolla ja 10-prosenttisella natriumhyd-roksidilla. Sen jälkeen seos kuivattiin ja liuotin poistettiin / .....
6 64372 haihduttamalla. Isoorcpyylieetteri/petrolieefterista uudelleenki-' e y f· e t y n tuotteen sulamispiste oli 120°C (saanto 40 g). Analyysi-tulokset olivat seu raavst : (KBr) 3400 cm""* NH indoli 3340 cm-1 NM amidi
2860 cm'1 CN
1660 cm'1 C-M
H
0
Laskettu C18H22N3C10: Cr 65,0 %; H= 6,64 % Nr 12,65 %
Tulos: C= 6 4,0 3 ;ή; Hr 6,78 %; N = 12,60 S
(b) 1-/(2'-indol-3"yyli-etyyli)-3-etyyli-3-sysno/-2-piperidi- nonin valmistaminen___ 22 g (0,0665 moolia) edellisen vaiheen (a) tuotetta, 200 ml Letrahydrofuraania ja 300 ml t-butanolia laitettiin 1 litran pyöreäpohjäi sen pulloon. Seos jäähdytettiin 0°C:een jäiden avulla ja sen jälkeen lisättiin pieninä määrinä 8,5 g (0,076 moolia) kalium tert.butoksidi a. Seosta pidettiin 2 tuntia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen seoksen tilavuutta pienennettiin ja hydrolysoitiin. Orgaaninen faasi uutettiin metyleeni diklor idi 11 a , pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Etanolin ja eetterin 50/50 seoksesta uude 11eenkiteytetyn tuotteen sulamispiste oli 180°C (saanto 15 g, 80 %). Analyysitulokset olivat seuraavat: IR 34 00 cm-1 N H indoli
2260 cm"1 CN
16 5 5 cm-1 Π -N
u
U
laskettu C18H2?N30: Γ= 73,2 %; Hr 7,1 S; N= 14,2 %
Tujps: C r 72,46?i; Hr 7,15»; Nsl4,02»
II
7 64372 ie) ]-etyyli-i-syano-5,12b-didehydro-indolo-(2,3-a)-kinolitsidi-nium-perkl oraatin valmistaminen_ 1 litran pulloon laitettiin sekoittaen 50 g (0,169 moolia) vaiheen (b) tuotetta ja 700 ml f'os f o r y y 1 i kl or idi a . R eakt i oseosta kuumennettiin refluksoiden 20 tuntia, minkä jälkeen se väkex/öitiin jo uutettiin 2 tai 3 kertaa 500 mltlla mety 1 eenidikloridia , joka myöhemmin poisettiin haihduttamalla. Tuote otettiin 300 ml:aan mety1 eenidik 1 oridia ja jäähdytettiin jäissä, minkä jälkeen lisättiin voimakkaasti sekoittaen 300 ml 1itiumperk1 oraatin liuosta (1 mooli). Muodostettiin keltainen sakka, jonka sulamispiste metanolista uudelleenkitevttämisen jälkeen oli 260°C (saannot 44 g, 70 %). Analyysitulokset olivat seuraavat: !R 3400 cm'1 NH indoli
2260 cm'1 C N
1620 cm'1 C= (d) l-etyyli-l-syano-indolo-(2,3-a)-kinolitisidiinin (12 - H; 1-CpH^ t ran s-isomeer i ) valmistaminen_______ 200 ml metanolia, 100 ml metyleenidiloridia ja 13,5 g (0,036 moolia) edellisen vaiheen (c) pe rkl oraa11ituo tetta laitettiin 1 litran pyöreäpoh ja iseen pulloon. Pui lo jäähd y t e t.t i in noin 5°C:een ja lisättiin pieninä määrinä 5 g natr iumboor ihydridiä. Liuosta sekoitettiin sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa, väkevöitiin, pestiin vedellä ja uutettiin metyleenidikloridi1 la. Kuivaamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen saatiin 8 g keltaisia kiteitä, joiden sulamispiste isopropyy1ieetteris£ä uude 1leenkitey11ämisen jälkeen oli 160°0 (saanto 80 %) . Analyysitulokset olivat seuraavat: IR 3420 cm-1 34 40 cm 1) 2760 cm'1) NH Rohlm3nn'in piikit 2800 cm-1) 2250 cm"' ΓΝ 64372 \'MR ( d i met y y 1 i su .1 f nks i di , 80 MH^) 0,86 ό, 3H (t) (CH 3) 3,77 δ, ΊΗ Cs) (H C9g:ssa) 9,66 6 , 1H ( s ) (NH)
Laskettu, C, H ^3: C = 77,7 S; H = 7,2 »; N=15,2 % ru]os. Γ = 77,59%; Hr 7,32%; Nrl5,i0?i (e) 1-etyy 1 i-1-syan o-indo 1o-(2,3-a )-kino litsidiiniπ (12 b — H; cis-isomeeri) valmistaminen 19 g edellisen vaiheen (c) perkloraattituotetta, 300 ml 95 - pro -seettistä etanolista ja 40 q sinkkijauhetta laitettiin 1 litran pulloon. Lisättiin ampullissa 100 ml väkevää suolahappoa. Hapon lisäämisen aikana voitiin havaita lievää re fJuksoitumi sta.
Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 10 tuntia. Sen jälkeen se väkevoit iin, pestiin vedellä ja uutettiin etyieenidi-kioridilla. Seos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidi1 la ja suodatettiin Celite'n (tavaramerkki) läpi. Dekantoinnin, kuivaamisen ja liuotinten haihduttamisen jälkeen satiin 6 g eeteriin liukenematonta tuotetta, jonka sulamispiste oli 250°C. Analyysitulokset olivat seuraavat: IR 3410 cm-1 (MH) 2260 cm-1 (CM) laskettu: c l8H2iN3 * 1 Mh2° : c- 76.5 %; H= 7,60 %; Mr 14,85 % T u ^ os : C r 7 6,5 9 %; H= 7,80 %; N = 14,55 S.
Let teriuutteet väkevöitiin, jolloin saatiin 4 g (kokonaissaanto 71,5 %) saman tuotteen kuin vaiheessa (d) 5-isomeeriä.
MMR (di metyy]isulfoksidi d , 80 MH?) 1,05 6 3H (t) (CH ) 3,45 6 1H (s) (H Cg :ssa) 10,32 6 1H (s) (NH) il 64372 (f ) l-etyyli-I-aminomet. yyli-indolo-(2,3-a)-kino!. itsidiinin ( i 2 b - H ·, i - C ^ H trans-isomeeri II) valmistaminen 4 (j litium a lumi in i h y d r i d i n ja 40 0 ml kuivaa eetteriä laitettiin J litran pulloon. Pullo jäähdytettiin 0 - 5°C:een ja sen jälkeen lisättiin pieninä määrinä 8,9 q edellisen vaiheen (d) tuotetta. Pullon annettiin seistä 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 60 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Liuosta kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tipot tain 40 ml vettä ja sen jälkeen 200 ml metyleenidikloridia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Celiten 1äpisuo da11amisen, kuivaamisen ja suodoksen väkevöinnin jälkeen saatiin 7,2 g v/alkoisia kiteitä, joiden sulamispiste eetteristä uudelieenki-teyttamisen jälkeen oli 17 50 C (saanto 80 %) .
Analyysitulokset olivat seuraavat: IH 3280, 3190 cm-1 NH^ 3330 cm ^ NH indoli CN.: piikkiä n. 2250 cm *:ssa ei ollut
Laskettu, C= 76,4 H= 8,85 S; N.- 1,48 %
Tulos: C= 75 ,8 5 ?o: H= 8,90 %; N= 15,52¾.
( d) l-etyyii-l-a.minometyyli-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiinin (12 b- H; 1-C 2 H ^ cis-isomeeri I) valmistaminen 3,4 q li t i uma lum l i n ihd y r i d i ä , 200 mj eetteriä ja J nt) m! tetrahydrofuraania J isijf t iin 500 m 1 : n pulloon. Jäissä jäähdyt t äen lisättiin pieninä määrinä 6,9 q vaiheen (c) cis-innmeer in. Seoksen annettiin seistä 15 tuntia huoneen 1ämpöt i J assa, minkä jälkeen tuote eristettiin kuten edellisessä vaiheessa (f). Kiteyttämällä uudelleen dietyy 1 ieetf eri/petro 1ieetteristä 50/in saatiin 5 q tuotetta, jonka suamispiste oli 52°C (saanto 71 %},
Laskettu, ^jg^25^3: 76,4 %\ H- 8,85 % \ N= 14,8 % tulos: Cr 76,25%; Hr 8,16 %: N- 14,43¾ 10 64372
Esimerkki 2 i - et, oksikarbcmayy i larninonet yy J i-l-etyyli-indoio-(2 , 3 - a )-kinolitsi-<-'1 i rt i-hydrokl or idi (12b-H; l-C^H,. tran s-isomeer i II) rrt^1 -HC1 CH ^ / 2
C2H O.CO.NH
0 JC:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 2 g (0,00703 moolia) esimerkin 1(f) tran s-tuo tetta II 20 ml:ssa dimetoksietaania, lisättiin vuorotellen ja niin, että pH pysyi emäksisenä: 800 mg et y y 1 i kl oo r i f o rma a 11 i a liuoksena 3 Oilissa d imetoksietaan ia ;
JS
730 mg natriumkarbonaattia liuoksena 5 ml:ssa vettä.
Reaktioseoksen annettiin seistä 3 tuntia ympäröivässä lämpötilassa, minkä jälkeen tuote uutettiin dik1oorimetaani1la, dik 1oorimeta a-niuute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
.Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista.
Paino: 2g Saanto: 80% S p . : 14 0 °C
3210 cm"1 amidi NH
3400 cm""1 indoli NH
2760 ja 2800 cm"1 Bohlnann'in piikit 1690 cm"1 karbamaat ti Γ = 0.
Mikroanalyysin tulokset olivat:
laskettu, i:21H29N3°?: Γ= 7·1Π : H = 8,17 Nr U*H
'ulos: Cr 70,94 58 Hr 8,16 %; Mr 11,34¾ 11 64372
Hydrokloridisuola valmistettiin lisäämällä 2 q:aan tuotetta £i\! suolahappoa 20 niissä etanolia.
Paino; 2 q S a an to: 90 % So.: 260^0.
Esimerkki 3 1-(3’ ,4’ ,5’-trimetoksibentsoyyliaminometyyli)-1-etyyJ i-indolo-(2,3-a )-kinolitsidi.ini-dihydrokloridi (12b-H; l-C^,. trans- isomeeri (II) ----------------- 1 .HCl
Crf3\ '' ^ CH^O—( Vco-NH-CH2 ch3o 2.25 g esimerkin 1(f) trans-tuotetta II, 1,1 g trietyyliamiinia ja 50 ml di k 1oorimetaania laitettiin 250 ml : n ko 1 mi kauiapu1ioon, joka oli varustettu sekoittimella, CaC1^-putke 11 a, lämpömittarilla ja tiputussuppiloila.
Seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 0,2°C:een. Tässä lämpötilassa lisättiin hitaasti 2,31 q 3,4,5-1rimetoksibentsoyy1ik 1 oridia 15 ml:ssa dikloorimetaania. Lisääminen suoritettiin 15 - 20 minuutin aikana, minkä jälkeen r ea k t i os eosta sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa ja sen jälkeen 15 tuntia ympäröivässä lämpötilassa.
Reaktioseos pestiin tämän jälkeen useita kertoja vedellä, tämän jälkeen 10-prosen11ise 11 a vesipitoisella natriumhydroksidi 11 a ja jälleen vedellä. Seos kuivattiin natriumsu1faati1 ja ja vaka- vo i E iin kiteet t-ö m ä ksi ma s s ; k s i . jo 1 ·. a oli ma r en k i ma i n en rakenne 12 64372 . i o jonka sulamispiste oli noin 100 C.
CCM: 90/10 8/10
IR 3230 cm"1 MH
3190 cm"1 MH
2730 ja 28 00 cm ‘ Bohl man n'in piikit 16*0 cm"1 C = 0 amidi emäksen määrä HCl:n kanssa 97 %.
Hydrok1 oridisuo1 an valmistamiseksi edellä oleva tuote liuotettiin di-isopropyylieetterin ja isopropanolin 1:1 seokseen ja lisättiin 4\ suolahappoa. Hydrok1 oridisuo 1 a kiteytyy kuumana, suola suodatettiin kuumana ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 4,3 g f saanto 88 %) tuotetta.
CCM : 90/10 8/10
Sp. : 210°C sidottu levyyn hydrokloridin määrä: 100 % (1 funktio).
Mikroanalyysi antoi tulokseksi: laskettu, C28H35N3°a-HC i: 0= 63,*5 S; H= 7,00 S; Mr 8,18 %
Tulos: Cr 6*,34 S; H= 7,17 5; M- 8,11 %
C= 64,13 S; H= 7,16 S; Mr 7,96 S
Lsimerkki 4 i_(N’/dietyyliaminoetyyli/-M-ureidometyyli)-l-etyvli-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiini (12b-H; Ι-Ο,,Η,. t. an s-iso m e eri II) I f
H
(C2H5} 2lN*~i^H2CH2"’lslll~C0^HCH2 * " li 64372
Ensiksi va ini s t.e tt i i n vastaava 1 - f ano ks i ka rbon y y 1 i an ino met y y li -l-etyv-lijohdannainen laittamalla 7 g esimerkin 1(f) trans-tuotetta li ja ICO ml tetrahyd ro f ura an i a 500 ml:n ko 1 mi kau 1 apu 1 loon , joka o]j varustettu sekoi11imel1 a ja kahdella tiputussuppi1 oi1 a.
Pij Ilo jäähdytettiin 0 - 5°C: een ja tässä lämöt i 1 assa lisättiin samanaikaisesti 4,25 g fenyy1iklooriformaattia 50 mlrssa tetra-hydrofurnania ja 2,9 g natriumkarbonaattia 50 ml:ssa vettä. Lisäysnopeudet olivat sellaiset, että pH pidettiin välillä 6 - 7. Sen jälkeen astian annettiin lämmetä ympäröivään lämpötilaan jo sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. Reaktiotuote uutettiin 100 ml: 11a di k 1oorim et a ania ja uute pestiin useita kertoja vedellä, kuvattiin natriumsulfaatiila ja väkevöitim haihduttamalla.
Saatiin 11 g öljymäistä tuotetta.
IR 3270 cm-1 NH
1710 cm-1 C = 0 1-ureido metyy1ituo te valmistettiin seuraavasti: 11 q edellä mainittua öljyä, 3,5 q dimetyyliaminoetyyliamiinia ja 180 ml metanolia laitettiin 500 ml: n pulloon, joka oli varustettu jääh-dyttimellä. Täytetty dimetyyliaminoetyyliamiinin määrä vastasi 20 ?ό ylimäärää. Seosta kuumennettiin refluksoiden 2,5 tuntia ja sen jälkeen metanoli poistettiin haihduttamalla. Jäännös otettiin di k 1corimet aaniin ja pestiin 10-prosentti seila vesipitoisella natriumhydrcksidilla ja sen jälkeen vedellä. Natrium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen seos väkevöitiin, jolloin saatiin kellertävää kiteistä tuotetta. Tuote otettiin kahdessa vaiheessa dietyy lieetteriin ja sentrifugoitiin. Ensimmäisessä vaiheessa saatiin 4,6 q kiteistä tuotetta, jonka sulamiSDiste oli 202°C, ja toisessa vaiheessa saatiin 0,8 g kiteistä tuotetta, jonka sulamispiste oli 198°C. Yhdistetyt tuotteet kiteytettiin sen jälkeen uudelleen bentseenistä , jolloin saatiin 4,65 q lopullista tuotetta.
5p.: 204of Saanto: 45 laskettuna amiinista Tl.
0ΓΜ: 90/10 5/I h
Emäksen määrä HC ΙΠ : n kanssa: 100 % (2 funktiota).
14 64372 'R: 3360 cd"1 \Ή
3230 cm"1 \H
162Q cm x C r 0 urea.
Mikroanalyysi antoi seuraavat tulokset: laskettu. C Π N 0: C= 70,6 S; H= 9,17 Nr .16,45 % 'ulos: Or 7 0,5 8 ?ό; Hr 9,20 % ; N= 16,67 % esimerkki 5 l-pentanoyyliaminometyyli-l-etyyli-indolo-(2,3-a)-kinolitsi- diini ( 1 2 b - H : trans-isomeeri II;
»· M
Cllj- (CHj) j-CO-NH-CH^ Käyttämällä eismerkin 5 mukaisia reaktio-olosuhteita ja menetelmiä saatettiin reagoimaan liuos, joka sisälsi 5,7 q esimerkin 1(f) trans-tuotetta II ja 2,1 g trietyyliamiinia 120 ml:ssa dikloori-metaania, ja liuos, joka sisälsi 2,45 g pentanoyyli k 1 oridia 20 ml:ssa di k 1oorimetaan ia.
Näin saatiin 7,8 g öljyä, joka sisälsi hieman jäljelle jäänyttä f nrt vy 1 inminin .
f R r 3180-3380 cm-1 MH
.16 3Π - 1 6 50 cm-1 C r 0 ij 1 i y s t ä n 1 i mahdollista s a arin tuotteen kiteitä, sulamispiste ! 10°C.

Claims (1)

15 64372 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 1-substituoitu-aminometyyli-l-etyyli-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiineja, joilla on yleiskaavat (I) ja (II) Coo. coa H Ϊ 1 1 R'-O-NH-CH, I R'-C-NH-CH '' •i ^ ^ r i Z S. O o x (I) (II) joissa R* tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai mahdollisesti yhdellä tai useammalla 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä substituoitua fenyyliryhmää, alkyylioksiryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, dialkyyliamino- tai alkyyliaminoryhmää, jossa onl-6 hiiliatomia, tai näiden yhdisteiden happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-aminoetvyli- 3-indolia ja 1-kloori-4-CN-4-kloorikarbonyyliheksaania kondensoi-daan keskenään, vastaavan amidin muodostamiseksi, joka saatetaan vahvasti emäksisiin olosuhteisiin kloorivedyn poistamiseksi, jolloin indolin 3-substituentin N-atomin ympärille muodostuu piperi-diinorengas, tätä yhdistettä käsitellään dihydratisointiaineella ja sen jälkeen perkloraattisuolalla kinolitsidiinirenkaan muodostamiseksi, joka kinolitsiiniperkloraatti hydrataan vastaavan cis- tai trans-l-etyyli-l-syano-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiini-isomeer iseoksen muodostamiseksi, joka hydrataan litiumaluminiumhvdridillä 1-etyyli-l-aminometyyli-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiksi, joka saatetaan reagoidaan kaavan R'COOH, jossa R' on edellä määritelty, mukaisen karboksyylihapon happokloridin tai amidin kanssa, ja näin saatu seos mahdollisesti jaetaan isomeereiksi, jolloin tarvittaessa saatu kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste muunnetaan happoadd itiosuolaksi. 64372 16 Förfarande for framställning av terapeutiskt aktiva 1-substituerad-.aminomety :i-l-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner med formlerna (I) och (II) 0οΘν CuXi. H J H I J R’-C-NH-CH2 R'-c-NH-ay' Γ— 5. o ^ * (I) (II) där R' avser en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, eller en eventuellt med en eller flere alkoxigrupper med 1-6 kolatomer substituerad fenylgrupp, en alkyloxigrupp med 1-6 kolatomer, en dialkylamino-eller alkylaminogrupp med 1-6 kolatomer, och av deras syraaddi-tionssalter, kännetecknat därav, att 2-amxnoetyl-3-indol och l-klor-4-CN-4-klorkarbonylhexan kondenseras sinsemellan för bildning av motsvarande amid, som underkastas start basiska betingelser för avlägsnande av klorväte, varvid omkring indolens 3-substituents N-atom bildas en piperidinoring, denna förening behandlas med ett dehydratiseringsmedel och därefter med ett perkloratsalt, för bildning av kinolizidinringen, vilken kinoli-zidinperkloratet hydreras för bildning av motsvarande cis- eller tans-l-etyl-l-cyano-indolo-(2,3-a)-kinolizidinisomerblandning, som hydreras med litiumaluminium hydrid tili 1-etyl-l-aminometyl-indolo-(2,3-a)-kinolizid, som omsätts med en karboxylsyra enligt formeln R'COOH, där R' är ovan definierad, syraklorid eller -amid, och den sä erhällna blandningen eventuellt avskiljs i isomerer, varvid vid behov den erhällna föreningen med formeln (I) eller (II) överförs tili sitt syraadöitionssalt. Il
FI783581A 1977-11-25 1978-11-23 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substitueradaminometyl-1-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner FI64372C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4920177 1977-11-25
GB4920177 1977-11-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783581A FI783581A (fi) 1979-05-26
FI64372B true FI64372B (fi) 1983-07-29
FI64372C FI64372C (fi) 1983-11-10

Family

ID=10451538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783581A FI64372C (fi) 1977-11-25 1978-11-23 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substitueradaminometyl-1-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPS6147838B2 (fi)
AR (1) AR218514A1 (fi)
AT (1) AT372384B (fi)
AU (1) AU529108B2 (fi)
BE (1) BE872134A (fi)
CA (1) CA1100959A (fi)
CH (1) CH641181A5 (fi)
DE (1) DE2851028A1 (fi)
DK (1) DK154430C (fi)
EG (1) EG13683A (fi)
ES (1) ES475328A1 (fi)
FI (1) FI64372C (fi)
FR (2) FR2409755A1 (fi)
HK (1) HK60884A (fi)
IE (1) IE47518B1 (fi)
IN (1) IN151146B (fi)
IT (1) IT1160263B (fi)
LU (1) LU80576A1 (fi)
MX (1) MX5529E (fi)
MY (1) MY8500029A (fi)
NL (1) NL7811562A (fi)
NO (1) NO151288C (fi)
NZ (1) NZ188974A (fi)
PT (1) PT68825A (fi)
SE (2) SE431650B (fi)
SG (1) SG61182G (fi)
WO (1) WO1979000319A1 (fi)
ZA (1) ZA786426B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0079411B1 (fr) * 1981-11-18 1987-02-04 Thal, Claude Dérivés d'indoloquinolizine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
FR2529552B1 (fr) * 1982-07-05 1985-09-27 Centre Nat Rech Scient Nouveau procede de preparation d'intermediaires de synthese de la vindoline et intermediaires de synthese
HU191454B (en) * 1984-10-05 1987-02-27 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof
HU195214B (en) * 1985-04-19 1988-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
HU194220B (en) * 1985-04-19 1988-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
PT704439E (pt) * 1993-06-18 2001-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Novo intermediario para utilizacao sintetica e processo para a preparacao de derivados de aminopiperazina
FR2713644B1 (fr) * 1993-12-14 1996-02-09 Adir Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2713643B1 (fr) * 1993-12-14 1996-06-07 Adir Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
RU2305815C2 (ru) 2002-06-24 2007-09-10 Сэн-Гобэн Изовер Изоляционная панель для канала распределения
FR2911143A1 (fr) * 2007-01-05 2008-07-11 Servier Lab Utilisation de composes neuroprotecteurs pour l'obtention de medicaments destines au traitement de maladies neurodegeneratives.
FR2911142A1 (fr) * 2007-01-05 2008-07-11 Servier Lab Nouveaux derives aminopyrrolo[1,2-a]indole et aminopyridazino[1,6-a]indole,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2911141B1 (fr) * 2007-01-05 2009-02-20 Servier Lab Nouveaux derives triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU167366B (fi) * 1972-09-06 1975-09-27
BE802387A (fr) * 1973-07-16 1973-11-16 Omnium Chimique Sa Procede de preparation de la vincamone et de l'epi-21 vincamone a partir de la tabersonine et derives indoliques nouveaux.
HU169916B (fi) * 1974-09-27 1977-02-28
HU171165B (hu) * 1974-11-26 1977-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija proizvodnykh oktagidro-indolo-skobka-2,3-a-skobka zakryta-kinolizina
FR2315277A1 (fr) * 1975-06-25 1977-01-21 Anvar Nouveaux derives pentacycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
AT372384B (de) 1983-09-26
JPS54500053A (fi) 1979-11-08
IT7830171A0 (it) 1978-11-24
AU529108B2 (en) 1983-05-26
FR2423492A1 (fr) 1979-11-16
FR2409755A1 (fr) 1979-06-22
EG13683A (en) 1982-09-30
ATA837478A (de) 1983-02-15
AR218514A1 (es) 1980-06-13
CH641181A5 (fr) 1984-02-15
NO151288C (no) 1985-03-13
DK154430C (da) 1989-04-17
IT1160263B (it) 1987-03-11
MX5529E (es) 1983-09-23
IE782328L (en) 1979-05-25
FI783581A (fi) 1979-05-26
MY8500029A (en) 1985-12-31
FR2423492B1 (fi) 1980-12-05
AU4187478A (en) 1979-05-31
SE8007845L (sv) 1980-11-07
DK154430B (da) 1988-11-14
FI64372C (fi) 1983-11-10
ES475328A1 (es) 1979-04-01
PT68825A (en) 1978-12-01
NZ188974A (en) 1989-10-27
NO151288B (no) 1984-12-03
SE7906287L (sv) 1979-07-23
HK60884A (en) 1984-08-10
BE872134A (fr) 1979-03-16
IE47518B1 (en) 1984-04-04
WO1979000319A1 (fr) 1979-06-14
DE2851028A1 (de) 1979-05-31
LU80576A1 (fr) 1979-03-22
SE435622B (sv) 1984-10-08
ZA786426B (en) 1979-10-31
CA1100959A (en) 1981-05-12
DE2851028C2 (fi) 1990-05-03
DK524978A (da) 1979-05-26
SE431650B (sv) 1984-02-20
NL7811562A (nl) 1979-05-29
FR2409755B1 (fi) 1980-08-01
JPS6147838B2 (fi) 1986-10-21
SG61182G (en) 1985-02-15
NO783958L (no) 1979-05-28
IN151146B (fi) 1983-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI64372B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substitueradaminometyl-1-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner
Sugiura et al. Syntheses and antiinflammatory and hypnotic activity of 5-alkoxy-3-(N-substituted carbamoyl)-1-phenylpyrazoles. 4
US4696943A (en) (S)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SU508199A3 (ru) Способ получени производных морфолина
FI62071C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitumoeraktiva 1-asyloximetyl-5-fluoruracilderivat
EP0343050A1 (fr) Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
US3200151A (en) Arylaminoalkyl guanidines
FI57401B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-alkyl-4-fenyl- eller -4-(2&#39;-tienyl)-2(1h)-kinazolinoner
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0077427B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
Krapcho et al. Mono-(BOC)-Protected Diamines. Synthesis of tert-Butyl-N-alkyl-N-(2-aminoethyl) carbamates and tert-Butyl-N-[2-(alkylamino) ethyl] Carbamates
FI66601C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen
US3933836A (en) Pyridinylidene guanidines
US4142051A (en) Arylaminoimidazoline derivatives
US4229350A (en) Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives
CA1050556A (en) Aminopyrrole derivatives
CA1133483A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
US4062891A (en) N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine
Fuks et al. Condensation of ynamines or ketene-N, N-acetals with aminoesters: Syntheses of 5-and 6-membered nitrogen-containing heterocycles
FI64351C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av n-cyklohexyl-n-metyl-n-(2-amino-3,5-dibrom-bensyl)-amin
CA1055036A (en) 3-amino-4-carbamyl-pyrrol derivatives and methods for their preparation
US3988371A (en) Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
US3373163A (en) N-methyl-piperazides of alicyclic and heterocyclic carboxylic acids
SMITH et al. Convenient Syntheses of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinoxalines
US4352807A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D A