FI64372C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substitueradaminometyl-1-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substitueradaminometyl-1-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI64372C FI64372C FI783581A FI783581A FI64372C FI 64372 C FI64372 C FI 64372C FI 783581 A FI783581 A FI 783581A FI 783581 A FI783581 A FI 783581A FI 64372 C FI64372 C FI 64372C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- indolo
- quinolizidine
- preparation
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
____Γ-Λ Γο, . KU U LUTU SJ ULKAISU ,λ ΎΠ η ^ ^ UTLÄGGNINGSSKRIFT 643 /2 •SVgj (4S) :L ι. :. l· i, —/ (51) Kr.iJt.?int.C!.3 C 07 D 471/14 SUOMI FINLAND (21) P™en«'h*kemu‘ — Pitentansöknlng 783581 (22) Hekemlipilvt — Ansökntngcdag 23. Ij. . 78 (23) AlkupSIvi— Gfltlghetsdag 23.-i.78 (41) Tullut julkiseksi — Bliv’t ofTentllg 26.05.79
Patentti* ja rekisterihallitut Nihanksipanon ). kuuM^^un pvm. - 29 - 07.83
Patent- och registerstyrelsen ' Ansekan utlagd och ut!.skrlften pubilcertd (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 25-11.77
Englanti-Englar.d(GB) U9201 (71) Societe de Conseils de Recherches et d’Applications Sciennifiques S.C.R.A.S., 2Gb, rue du Faubourg Saint-Honore, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Andre Buzas, Bievres, Ranska-Frankrike(FR) (71) Leitzinger Oy (5^) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 1-substituoitu-aminometyyli-l-etyyli-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiineja -Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 1-substi-tueradamino metyl-l-etyl-indolo-(2,3-a )-kinoliz idxner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 1-substituoitu-aminometyyli-l-etyyli-indolo-(2,3-a)-kino-litsidiineja, joilla on yleiskaavat (I) ja (II)
Coe. op?·.
H J “ R'-C-NH-CFL· R'-C-NH-CH^" <1 ^ 11 ^ \ o o % (I) (II) joissa R' tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai mahdollisesti yhdellä tai useammalla 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä substituoitua fenyyliryhmää, alkyylioksiryhmää, 64 372 jossa on 1-6 hiiliatomia, dialkyyliamino- tai alkyyliaminoryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai näiden yhdisteiden happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat erityisesti mielenkiintoisia, koska ne ovat aktiivisia aivojen verenkierrossa.
Nämä yhdisteet voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti siten, että 2-aminoetyyli-3-indolia ja 1-kloori-4-CN-4-kloorikarbonyylihek-saania kondensoidaan keskenään, vastaavan amidin muodostamiseksi, joka saatetaan vahvasti emäksisiin olosuhteisiin kloorivedyn poistamiseksi, jolloin indolin 3-substituentin N-atomin ympärille muodostuu piperidiinorengas, tätä yhdistettä käsitellään dihydra-tisointiaineella ja sen jälkeen perkloraattisuolalla kinolitsi-diinirenkaan muodostamiseksi, joka kinolitsiiniperkloraatti hydrataan vastaavan cis- tai trans-l-etyyli-l-syano-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiini-isomeeriseoksen muodostamiseksi, joka hydrataan litiumaluminiumhydridillä 1-etyyli-l-aminometyyli— indolo-(2,3-a)kinolitsidiksi, joka saatetaan reagoidaan kaavan R'COOH, jossa R' on edellä määritelty, mukaisen karboksyylihapon happokloridin tai amidin kanssa, ja näin saatu seos mahdollisesti jaetaan isomeereiksi, jolloin tarvittaessa saatu kaavan (T) tai (II) mukainen yhdiste muunnetaan happoadditiosuolaksi.
3 6 4 3 7 2
Yleiset alkureitit 1 (a) CH-CH-NH- _ Λ il JJ + c H - C - (CH ) Cl_» \ IL ! r, ^ C0C1 |
A
1 ^ t But O K
jTXq.cioG O
A ^ A-t^ \ Hj/Pt 1 (d) 1 (d) fX—ϊΓΧ OnC^1
" Ι'Ί ; XJ
a k k
N
N
4 64372
OcXjX.
ä .L ; -O
NC^ ^ NC
1(g) l LiAlH4 1(f) l LiAlH4 o5d , Otxx *00 h O1 ^ R'OOCl tai R’GONH2 ^ R’COCl tai R’CCNH.,
oJo OnO
H J H T
R- -C-NH-CH20^ r , _c-NH-CH/' O o
Farmakologia (I) on cis-isaneeri (II) on trans-isaneeri
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden aktiivisuutta on tutkittu femotaali- ja vertebraalivirtauksiin, valtimopaineeseen ja sydämen lyöntirytmiin nähden. Aktiivisuutta verrattiin vinkamiinin ja ranskalaisissa patenttijulkaisuissa 2 285 377 ja 2 292 475 kuvattujen yhdisteiden aktiivisuuksiin. Samalla tavoin kuin vinka-miinille suoritetut kokeet osoittivat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ja erityisesti esimerkin 2 mukaiset yhdisteet a) lisäävät femoraalivirtausta; ranskalaisten patenttijulkaisujen yhdisteet vaikuttavat samalla tavoin mutta vinkamiini pienentää tätä vaikutusta; b) lisäävät voimakkaasti vertebraalivirtausta; ranskalaisen patenttijulkaisun yhdisteet eivät vaikuta lainkaan tai lisäävät vain kohtalaisesti, kun taas vinkamiini pienentää tätä virtausta; c) eivät vaikuta merkittävästi valtimoverenpaineeseen, kun taas vertailuyhdisteet pienentävät sitä; /1 5 64372 d) lisäävät hieman sydämen lyöntirytmiä, kun taas ranskalaisen patenttijulkaisun yhdisteet yleisesti lisäävät enemmän ja vinkamiini pienentää tätä tekijää.
Tuloksien mukaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä näyttää olevan erittäin suotuisa vaikutus verenkiertoon aivoissa, mikä vahvistettiin myös kliinisesti.
Toksisuus LD 50 määritettiin per os hiirillä. Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on verrattavissa vinkamiinin toksisuuteen tai on alhaisempi. Toksisempia (LD 50: 400 mg/kg; vinkamiini 450 mg/kg) ovat esimerkkien 1(f) ja 2 mukaiset yhdisteet; vähemmän toksisia ovat esimerkin & mukaiset yhdisteet ja muiden yhdisteiden toksisuudet ovat näiden välillä.
Annostus
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa i.v. tai per os annoksina, joita voidaan verrata vinkamiinin annoksiin, (annosyksiköt 5-40 mg).
Seuraavissa esimerkeissä on havainnollistettu kullekin reaktio-vaiheelle tyypilliset reaktio-olosuhteet.
Esimerkki 1 (a) 3-£2"-(2"-syano-2"-etyyli-5"-kloori-valeroyyliamino)-etyylij-indolin valmistaminen _______ 31 g (0,194 moolia) trvptamiinia, 500 ml dikloorimetaania ja 20 g (0,198 moolia) dtrietyyliamiinia laitettiin 1 litran astiaan.
Seos jäähdytettin 0°C:een jäiden avulla ja sen jälkeen lisättiin 40 g (0,192 moolia) 2-syano-2-etyyli-5-kloori-valoryylikloridia liuotettuna 150 mlraan metyylidikloridia. Seosta pidettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se pestiin vedellä 10-prosenttisella suolahapolla ja 10-prosenttisella natriumhyd-roksidilla. Sen jälkeen seos kuivattiin ja liuotin poistettiin / .....
6 64372 haihduttamalla. Isoorcpyylieetteri/petrolieefterista uudelleenki-' e y f· e t y n tuotteen sulamispiste oli 120°C (saanto 40 g). Analyysi-tulokset olivat seu raavst : (KBr) 3400 cm""* NH indoli 3340 cm-1 NM amidi
2860 cm'1 CN
1660 cm'1 C-M
H
0
Laskettu C18H22N3C10: Cr 65,0 %; H= 6,64 % Nr 12,65 %
Tulos: C= 6 4,0 3 ;ή; Hr 6,78 %; N = 12,60 S
(b) 1-/(2'-indol-3"yyli-etyyli)-3-etyyli-3-sysno/-2-piperidi- nonin valmistaminen___ 22 g (0,0665 moolia) edellisen vaiheen (a) tuotetta, 200 ml Letrahydrofuraania ja 300 ml t-butanolia laitettiin 1 litran pyöreäpohjäi sen pulloon. Seos jäähdytettiin 0°C:een jäiden avulla ja sen jälkeen lisättiin pieninä määrinä 8,5 g (0,076 moolia) kalium tert.butoksidi a. Seosta pidettiin 2 tuntia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen seoksen tilavuutta pienennettiin ja hydrolysoitiin. Orgaaninen faasi uutettiin metyleeni diklor idi 11 a , pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Etanolin ja eetterin 50/50 seoksesta uude 11eenkiteytetyn tuotteen sulamispiste oli 180°C (saanto 15 g, 80 %). Analyysitulokset olivat seuraavat: IR 34 00 cm-1 N H indoli
2260 cm"1 CN
16 5 5 cm-1 Π -N
u
U
laskettu C18H2?N30: Γ= 73,2 %; Hr 7,1 S; N= 14,2 %
Tujps: C r 72,46?i; Hr 7,15»; Nsl4,02»
II
7 64372 ie) ]-etyyli-i-syano-5,12b-didehydro-indolo-(2,3-a)-kinolitsidi-nium-perkl oraatin valmistaminen_ 1 litran pulloon laitettiin sekoittaen 50 g (0,169 moolia) vaiheen (b) tuotetta ja 700 ml f'os f o r y y 1 i kl or idi a . R eakt i oseosta kuumennettiin refluksoiden 20 tuntia, minkä jälkeen se väkex/öitiin jo uutettiin 2 tai 3 kertaa 500 mltlla mety 1 eenidikloridia , joka myöhemmin poisettiin haihduttamalla. Tuote otettiin 300 ml:aan mety1 eenidik 1 oridia ja jäähdytettiin jäissä, minkä jälkeen lisättiin voimakkaasti sekoittaen 300 ml 1itiumperk1 oraatin liuosta (1 mooli). Muodostettiin keltainen sakka, jonka sulamispiste metanolista uudelleenkitevttämisen jälkeen oli 260°C (saannot 44 g, 70 %). Analyysitulokset olivat seuraavat: !R 3400 cm'1 NH indoli
2260 cm'1 C N
1620 cm'1 C= (d) l-etyyli-l-syano-indolo-(2,3-a)-kinolitisidiinin (12 - H; 1-CpH^ t ran s-isomeer i ) valmistaminen_______ 200 ml metanolia, 100 ml metyleenidiloridia ja 13,5 g (0,036 moolia) edellisen vaiheen (c) pe rkl oraa11ituo tetta laitettiin 1 litran pyöreäpoh ja iseen pulloon. Pui lo jäähd y t e t.t i in noin 5°C:een ja lisättiin pieninä määrinä 5 g natr iumboor ihydridiä. Liuosta sekoitettiin sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa, väkevöitiin, pestiin vedellä ja uutettiin metyleenidikloridi1 la. Kuivaamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen saatiin 8 g keltaisia kiteitä, joiden sulamispiste isopropyy1ieetteris£ä uude 1leenkitey11ämisen jälkeen oli 160°0 (saanto 80 %) . Analyysitulokset olivat seuraavat: IR 3420 cm-1 34 40 cm 1) 2760 cm'1) NH Rohlm3nn'in piikit 2800 cm-1) 2250 cm"' ΓΝ 64372 \'MR ( d i met y y 1 i su .1 f nks i di , 80 MH^) 0,86 ό, 3H (t) (CH 3) 3,77 δ, ΊΗ Cs) (H C9g:ssa) 9,66 6 , 1H ( s ) (NH)
Laskettu, C, H ^3: C = 77,7 S; H = 7,2 »; N=15,2 % ru]os. Γ = 77,59%; Hr 7,32%; Nrl5,i0?i (e) 1-etyy 1 i-1-syan o-indo 1o-(2,3-a )-kino litsidiiniπ (12 b — H; cis-isomeeri) valmistaminen 19 g edellisen vaiheen (c) perkloraattituotetta, 300 ml 95 - pro -seettistä etanolista ja 40 q sinkkijauhetta laitettiin 1 litran pulloon. Lisättiin ampullissa 100 ml väkevää suolahappoa. Hapon lisäämisen aikana voitiin havaita lievää re fJuksoitumi sta.
Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 10 tuntia. Sen jälkeen se väkevoit iin, pestiin vedellä ja uutettiin etyieenidi-kioridilla. Seos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidi1 la ja suodatettiin Celite'n (tavaramerkki) läpi. Dekantoinnin, kuivaamisen ja liuotinten haihduttamisen jälkeen satiin 6 g eeteriin liukenematonta tuotetta, jonka sulamispiste oli 250°C. Analyysitulokset olivat seuraavat: IR 3410 cm-1 (MH) 2260 cm-1 (CM) laskettu: c l8H2iN3 * 1 Mh2° : c- 76.5 %; H= 7,60 %; Mr 14,85 % T u ^ os : C r 7 6,5 9 %; H= 7,80 %; N = 14,55 S.
Let teriuutteet väkevöitiin, jolloin saatiin 4 g (kokonaissaanto 71,5 %) saman tuotteen kuin vaiheessa (d) 5-isomeeriä.
MMR (di metyy]isulfoksidi d , 80 MH?) 1,05 6 3H (t) (CH ) 3,45 6 1H (s) (H Cg :ssa) 10,32 6 1H (s) (NH) il 64372 (f ) l-etyyli-I-aminomet. yyli-indolo-(2,3-a)-kino!. itsidiinin ( i 2 b - H ·, i - C ^ H trans-isomeeri II) valmistaminen 4 (j litium a lumi in i h y d r i d i n ja 40 0 ml kuivaa eetteriä laitettiin J litran pulloon. Pullo jäähdytettiin 0 - 5°C:een ja sen jälkeen lisättiin pieninä määrinä 8,9 q edellisen vaiheen (d) tuotetta. Pullon annettiin seistä 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 60 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Liuosta kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tipot tain 40 ml vettä ja sen jälkeen 200 ml metyleenidikloridia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Celiten 1äpisuo da11amisen, kuivaamisen ja suodoksen väkevöinnin jälkeen saatiin 7,2 g v/alkoisia kiteitä, joiden sulamispiste eetteristä uudelieenki-teyttamisen jälkeen oli 17 50 C (saanto 80 %) .
Analyysitulokset olivat seuraavat: IH 3280, 3190 cm-1 NH^ 3330 cm ^ NH indoli CN.: piikkiä n. 2250 cm *:ssa ei ollut
Laskettu, C= 76,4 H= 8,85 S; N.- 1,48 %
Tulos: C= 75 ,8 5 ?o: H= 8,90 %; N= 15,52¾.
( d) l-etyyii-l-a.minometyyli-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiinin (12 b- H; 1-C 2 H ^ cis-isomeeri I) valmistaminen 3,4 q li t i uma lum l i n ihd y r i d i ä , 200 mj eetteriä ja J nt) m! tetrahydrofuraania J isijf t iin 500 m 1 : n pulloon. Jäissä jäähdyt t äen lisättiin pieninä määrinä 6,9 q vaiheen (c) cis-innmeer in. Seoksen annettiin seistä 15 tuntia huoneen 1ämpöt i J assa, minkä jälkeen tuote eristettiin kuten edellisessä vaiheessa (f). Kiteyttämällä uudelleen dietyy 1 ieetf eri/petro 1ieetteristä 50/in saatiin 5 q tuotetta, jonka suamispiste oli 52°C (saanto 71 %},
Laskettu, ^jg^25^3: 76,4 %\ H- 8,85 % \ N= 14,8 % tulos: Cr 76,25%; Hr 8,16 %: N- 14,43¾ 10 64372
Esimerkki 2 i - et, oksikarbcmayy i larninonet yy J i-l-etyyli-indoio-(2 , 3 - a )-kinolitsi-<-'1 i rt i-hydrokl or idi (12b-H; l-C^H,. tran s-isomeer i II) rrt^1 -HC1 CH ^ / 2
C2H O.CO.NH
0 JC:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 2 g (0,00703 moolia) esimerkin 1(f) tran s-tuo tetta II 20 ml:ssa dimetoksietaania, lisättiin vuorotellen ja niin, että pH pysyi emäksisenä: 800 mg et y y 1 i kl oo r i f o rma a 11 i a liuoksena 3 Oilissa d imetoksietaan ia ;
JS
730 mg natriumkarbonaattia liuoksena 5 ml:ssa vettä.
Reaktioseoksen annettiin seistä 3 tuntia ympäröivässä lämpötilassa, minkä jälkeen tuote uutettiin dik1oorimetaani1la, dik 1oorimeta a-niuute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
.Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista.
Paino: 2g Saanto: 80% S p . : 14 0 °C
3210 cm"1 amidi NH
3400 cm""1 indoli NH
2760 ja 2800 cm"1 Bohlnann'in piikit 1690 cm"1 karbamaat ti Γ = 0.
Mikroanalyysin tulokset olivat:
laskettu, i:21H29N3°?: Γ= 7·1Π : H = 8,17 Nr U*H
'ulos: Cr 70,94 58 Hr 8,16 %; Mr 11,34¾ 11 64372
Hydrokloridisuola valmistettiin lisäämällä 2 q:aan tuotetta £i\! suolahappoa 20 niissä etanolia.
Paino; 2 q S a an to: 90 % So.: 260^0.
Esimerkki 3 1-(3’ ,4’ ,5’-trimetoksibentsoyyliaminometyyli)-1-etyyJ i-indolo-(2,3-a )-kinolitsidi.ini-dihydrokloridi (12b-H; l-C^,. trans- isomeeri (II) ----------------- 1 .HCl
Crf3\ '' ^ CH^O—( Vco-NH-CH2 ch3o 2.25 g esimerkin 1(f) trans-tuotetta II, 1,1 g trietyyliamiinia ja 50 ml di k 1oorimetaania laitettiin 250 ml : n ko 1 mi kauiapu1ioon, joka oli varustettu sekoittimella, CaC1^-putke 11 a, lämpömittarilla ja tiputussuppiloila.
Seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 0,2°C:een. Tässä lämpötilassa lisättiin hitaasti 2,31 q 3,4,5-1rimetoksibentsoyy1ik 1 oridia 15 ml:ssa dikloorimetaania. Lisääminen suoritettiin 15 - 20 minuutin aikana, minkä jälkeen r ea k t i os eosta sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa ja sen jälkeen 15 tuntia ympäröivässä lämpötilassa.
Reaktioseos pestiin tämän jälkeen useita kertoja vedellä, tämän jälkeen 10-prosen11ise 11 a vesipitoisella natriumhydroksidi 11 a ja jälleen vedellä. Seos kuivattiin natriumsu1faati1 ja ja vaka- vo i E iin kiteet t-ö m ä ksi ma s s ; k s i . jo 1 ·. a oli ma r en k i ma i n en rakenne 64372 12 . i o jonka sulamispiste oli noin 100 C.
CCM: 90/10 8/10
IR 3230 cm"1 MH
3190 cm"1 MH
2730 ja 28 00 cm ‘ Bohl man n'in piikit 16*0 cm"1 C = 0 amidi emäksen määrä HCl:n kanssa 97 %.
Hydrok1 oridisuo1 an valmistamiseksi edellä oleva tuote liuotettiin di-isopropyylieetterin ja isopropanolin 1:1 seokseen ja lisättiin 4\ suolahappoa. Hydrok1 oridisuo 1 a kiteytyy kuumana, suola suodatettiin kuumana ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 4,3 g f saanto 88 %) tuotetta.
CCM : 90/10 8/10
Sp. : 210°C sidottu levyyn hydrokloridin määrä: 100 % (1 funktio).
Mikroanalyysi antoi tulokseksi: laskettu, C28H35N3°a-HC i: 0= 63,*5 S; H= 7,00 S; Mr 8,18 %
Tulos: Cr 6*,34 S; H= 7,17 5; M- 8,11 %
C= 64,13 S; H= 7,16 S; Mr 7,96 S
Lsimerkki 4 i_(N’/dietyyliaminoetyyli/-M-ureidometyyli)-l-etyvli-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiini (12b-H; Ι-Ο,,Η,. t. an s-iso m e eri II) I f
H
(C2H5} 2lN*~i^H2CH2"’lslll~C0^HCH2 * " li 64372
Ensiksi va ini s t.e tt i i n vastaava 1 - f ano ks i ka rbon y y 1 i an ino met y y li -l-etyv-lijohdannainen laittamalla 7 g esimerkin 1(f) trans-tuotetta li ja ICO ml tetrahyd ro f ura an i a 500 ml:n ko 1 mi kau 1 apu 1 loon , joka o]j varustettu sekoi11imel1 a ja kahdella tiputussuppi1 oi1 a.
Pij Ilo jäähdytettiin 0 - 5°C: een ja tässä lämöt i 1 assa lisättiin samanaikaisesti 4,25 g fenyy1iklooriformaattia 50 mlrssa tetra-hydrofurnania ja 2,9 g natriumkarbonaattia 50 ml:ssa vettä. Lisäysnopeudet olivat sellaiset, että pH pidettiin välillä 6 - 7. Sen jälkeen astian annettiin lämmetä ympäröivään lämpötilaan jo sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. Reaktiotuote uutettiin 100 ml: 11a di k 1oorim et a ania ja uute pestiin useita kertoja vedellä, kuvattiin natriumsulfaatiila ja väkevöitim haihduttamalla.
Saatiin 11 g öljymäistä tuotetta.
IR 3270 cm-1 NH
1710 cm-1 C = 0 1-ureido metyy1ituo te valmistettiin seuraavasti: 11 q edellä mainittua öljyä, 3,5 q dimetyyliaminoetyyliamiinia ja 180 ml metanolia laitettiin 500 ml: n pulloon, joka oli varustettu jääh-dyttimellä. Täytetty dimetyyliaminoetyyliamiinin määrä vastasi 20 ?ό ylimäärää. Seosta kuumennettiin refluksoiden 2,5 tuntia ja sen jälkeen metanoli poistettiin haihduttamalla. Jäännös otettiin di k 1corimet aaniin ja pestiin 10-prosentti seila vesipitoisella natriumhydrcksidilla ja sen jälkeen vedellä. Natrium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen seos väkevöitiin, jolloin saatiin kellertävää kiteistä tuotetta. Tuote otettiin kahdessa vaiheessa dietyy lieetteriin ja sentrifugoitiin. Ensimmäisessä vaiheessa saatiin 4,6 q kiteistä tuotetta, jonka sulamiSDiste oli 202°C, ja toisessa vaiheessa saatiin 0,8 g kiteistä tuotetta, jonka sulamispiste oli 198°C. Yhdistetyt tuotteet kiteytettiin sen jälkeen uudelleen bentseenistä , jolloin saatiin 4,65 q lopullista tuotetta.
5p.: 204of Saanto: 45 laskettuna amiinista Tl.
0ΓΜ: 90/10 5/I h
Emäksen määrä HC ΙΠ : n kanssa: 100 % (2 funktiota).
14 64372 'R: 3360 cd"1 \Ή
3230 cm"1 \H
162Q cm x C r 0 urea.
Mikroanalyysi antoi seuraavat tulokset: laskettu. C Π N 0: C= 70,6 S; H= 9,17 Nr .16,45 % 'ulos: Or 7 0,5 8 ?ό; Hr 9,20 % ; N= 16,67 % esimerkki 5 l-pentanoyyliaminometyyli-l-etyyli-indolo-(2,3-a)-kinolitsi- diini ( 1 2 b - H : trans-isomeeri II;
»· M
Cllj- (CHj) j-CO-NH-CH^ Käyttämällä eismerkin 5 mukaisia reaktio-olosuhteita ja menetelmiä saatettiin reagoimaan liuos, joka sisälsi 5,7 q esimerkin 1(f) trans-tuotetta II ja 2,1 g trietyyliamiinia 120 ml:ssa dikloori-metaania, ja liuos, joka sisälsi 2,45 g pentanoyyli k 1 oridia 20 ml:ssa di k 1oorimetaan ia.
Näin saatiin 7,8 g öljyä, joka sisälsi hieman jäljelle jäänyttä f nrt vy 1 inminin .
f R r 3180-3380 cm-1 MH
.16 3Π - 1 6 50 cm-1 C r 0 ij 1 i y s t ä n 1 i mahdollista s a arin tuotteen kiteitä, sulamispiste ! 10°C.
Claims (1)
15 64372 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 1-substituoitu-aminometyyli-l-etyyli-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiineja, joilla on yleiskaavat (I) ja (II) Coo. coa H Ϊ 1 1 R'-O-NH-CH, I R'-C-NH-CH '' •i ^ ^ r i Z S. O o x (I) (II) joissa R* tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai mahdollisesti yhdellä tai useammalla 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä substituoitua fenyyliryhmää, alkyylioksiryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, dialkyyliamino- tai alkyyliaminoryhmää, jossa onl-6 hiiliatomia, tai näiden yhdisteiden happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-aminoetvyli- 3-indolia ja 1-kloori-4-CN-4-kloorikarbonyyliheksaania kondensoi-daan keskenään, vastaavan amidin muodostamiseksi, joka saatetaan vahvasti emäksisiin olosuhteisiin kloorivedyn poistamiseksi, jolloin indolin 3-substituentin N-atomin ympärille muodostuu piperi-diinorengas, tätä yhdistettä käsitellään dihydratisointiaineella ja sen jälkeen perkloraattisuolalla kinolitsidiinirenkaan muodostamiseksi, joka kinolitsiiniperkloraatti hydrataan vastaavan cis- tai trans-l-etyyli-l-syano-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiini-isomeer iseoksen muodostamiseksi, joka hydrataan litiumaluminiumhvdridillä 1-etyyli-l-aminometyyli-indolo-(2,3-a)-kinolitsidiksi, joka saatetaan reagoidaan kaavan R'COOH, jossa R' on edellä määritelty, mukaisen karboksyylihapon happokloridin tai amidin kanssa, ja näin saatu seos mahdollisesti jaetaan isomeereiksi, jolloin tarvittaessa saatu kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste muunnetaan happoadd itiosuolaksi. 64372 16 Förfarande for framställning av terapeutiskt aktiva 1-substituerad-.aminomety :i-l-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner med formlerna (I) och (II) 0οΘν CuXi. H J H I J R’-C-NH-CH2 R'-c-NH-ay' Γ— 5. o ^ * (I) (II) där R' avser en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, eller en eventuellt med en eller flere alkoxigrupper med 1-6 kolatomer substituerad fenylgrupp, en alkyloxigrupp med 1-6 kolatomer, en dialkylamino-eller alkylaminogrupp med 1-6 kolatomer, och av deras syraaddi-tionssalter, kännetecknat därav, att 2-amxnoetyl-3-indol och l-klor-4-CN-4-klorkarbonylhexan kondenseras sinsemellan för bildning av motsvarande amid, som underkastas start basiska betingelser för avlägsnande av klorväte, varvid omkring indolens 3-substituents N-atom bildas en piperidinoring, denna förening behandlas med ett dehydratiseringsmedel och därefter med ett perkloratsalt, för bildning av kinolizidinringen, vilken kinoli-zidinperkloratet hydreras för bildning av motsvarande cis- eller tans-l-etyl-l-cyano-indolo-(2,3-a)-kinolizidinisomerblandning, som hydreras med litiumaluminium hydrid tili 1-etyl-l-aminometyl-indolo-(2,3-a)-kinolizid, som omsätts med en karboxylsyra enligt formeln R'COOH, där R' är ovan definierad, syraklorid eller -amid, och den sä erhällna blandningen eventuellt avskiljs i isomerer, varvid vid behov den erhällna föreningen med formeln (I) eller (II) överförs tili sitt syraadöitionssalt. Il
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4920177 | 1977-11-25 | ||
GB4920177 | 1977-11-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI783581A FI783581A (fi) | 1979-05-26 |
FI64372B FI64372B (fi) | 1983-07-29 |
FI64372C true FI64372C (fi) | 1983-11-10 |
Family
ID=10451538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI783581A FI64372C (fi) | 1977-11-25 | 1978-11-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substitueradaminometyl-1-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6147838B2 (fi) |
AR (1) | AR218514A1 (fi) |
AT (1) | AT372384B (fi) |
AU (1) | AU529108B2 (fi) |
BE (1) | BE872134A (fi) |
CA (1) | CA1100959A (fi) |
CH (1) | CH641181A5 (fi) |
DE (1) | DE2851028A1 (fi) |
DK (1) | DK154430C (fi) |
EG (1) | EG13683A (fi) |
ES (1) | ES475328A1 (fi) |
FI (1) | FI64372C (fi) |
FR (2) | FR2423492A1 (fi) |
HK (1) | HK60884A (fi) |
IE (1) | IE47518B1 (fi) |
IN (1) | IN151146B (fi) |
IT (1) | IT1160263B (fi) |
LU (1) | LU80576A1 (fi) |
MX (1) | MX5529E (fi) |
MY (1) | MY8500029A (fi) |
NL (1) | NL7811562A (fi) |
NO (1) | NO151288C (fi) |
NZ (1) | NZ188974A (fi) |
PT (1) | PT68825A (fi) |
SE (2) | SE431650B (fi) |
SG (1) | SG61182G (fi) |
WO (1) | WO1979000319A1 (fi) |
ZA (1) | ZA786426B (fi) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0079411B1 (fr) * | 1981-11-18 | 1987-02-04 | Thal, Claude | Dérivés d'indoloquinolizine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
FR2529552B1 (fr) * | 1982-07-05 | 1985-09-27 | Centre Nat Rech Scient | Nouveau procede de preparation d'intermediaires de synthese de la vindoline et intermediaires de synthese |
HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
FI95572C (fi) | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
DE69427978T2 (de) * | 1993-06-18 | 2001-11-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Zwischenprodukt zur verwendung in der synthese und verfahren zur herstellung eines aminopiperazinderivates |
FR2713644B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-02-09 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2713643B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-06-07 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
SI1532391T2 (sl) † | 2002-06-24 | 2019-06-28 | Saint-Gobain Isover | Izolirna plošča za dovodni kanal |
FR2911141B1 (fr) * | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Servier Lab | Nouveaux derives triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2911142A1 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-07-11 | Servier Lab | Nouveaux derives aminopyrrolo[1,2-a]indole et aminopyridazino[1,6-a]indole,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2911143A1 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-07-11 | Servier Lab | Utilisation de composes neuroprotecteurs pour l'obtention de medicaments destines au traitement de maladies neurodegeneratives. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU167366B (fi) * | 1972-09-06 | 1975-09-27 | ||
BE802387A (fr) * | 1973-07-16 | 1973-11-16 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de la vincamone et de l'epi-21 vincamone a partir de la tabersonine et derives indoliques nouveaux. |
HU169916B (fi) * | 1974-09-27 | 1977-02-28 | ||
HU171165B (hu) * | 1974-11-26 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh oktagidro-indolo-skobka-2,3-a-skobka zakryta-kinolizina |
FR2315277A1 (fr) * | 1975-06-25 | 1977-01-21 | Anvar | Nouveaux derives pentacycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
-
1978
- 1978-11-15 ZA ZA00786426A patent/ZA786426B/xx unknown
- 1978-11-20 BE BE191824A patent/BE872134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-22 NZ NZ188974A patent/NZ188974A/xx unknown
- 1978-11-23 AT AT0837478A patent/AT372384B/de active
- 1978-11-23 PT PT68825A patent/PT68825A/pt unknown
- 1978-11-23 ES ES475328A patent/ES475328A1/es not_active Expired
- 1978-11-23 NO NO783958A patent/NO151288C/no unknown
- 1978-11-23 AR AR274552A patent/AR218514A1/es active
- 1978-11-23 FI FI783581A patent/FI64372C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 AU AU41874/78A patent/AU529108B2/en not_active Expired
- 1978-11-24 MX MX787557U patent/MX5529E/es unknown
- 1978-11-24 CA CA316,809A patent/CA1100959A/en not_active Expired
- 1978-11-24 FR FR7833175A patent/FR2423492A1/fr active Granted
- 1978-11-24 NL NL7811562A patent/NL7811562A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-24 JP JP54500118A patent/JPS6147838B2/ja not_active Expired
- 1978-11-24 DE DE19782851028 patent/DE2851028A1/de active Granted
- 1978-11-24 IN IN851/DEL/78A patent/IN151146B/en unknown
- 1978-11-24 CH CH683579A patent/CH641181A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 DK DK524978A patent/DK154430C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 FR FR7833176A patent/FR2409755A1/fr active Granted
- 1978-11-24 IT IT30171/78A patent/IT1160263B/it active
- 1978-11-24 LU LU80576A patent/LU80576A1/xx unknown
- 1978-11-24 IE IE2328/78A patent/IE47518B1/en unknown
- 1978-11-24 WO PCT/FR1978/000043 patent/WO1979000319A1/fr unknown
- 1978-11-25 EG EG669/78A patent/EG13683A/xx active
-
1979
- 1979-07-23 SE SE7906287A patent/SE431650B/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-07 SE SE8007845A patent/SE435622B/sv not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-03 SG SG611/82A patent/SG61182G/en unknown
-
1984
- 1984-08-02 HK HK608/84A patent/HK60884A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY29/85A patent/MY8500029A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI64372C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substitueradaminometyl-1-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner | |
Sugiura et al. | Syntheses and antiinflammatory and hypnotic activity of 5-alkoxy-3-(N-substituted carbamoyl)-1-phenylpyrazoles. 4 | |
US4696943A (en) | (S)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide | |
US4146631A (en) | Benzamide derivatives | |
SU508199A3 (ru) | Способ получени производных морфолина | |
FI62071C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitumoeraktiva 1-asyloximetyl-5-fluoruracilderivat | |
EP0343050A1 (fr) | Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
US3200151A (en) | Arylaminoalkyl guanidines | |
EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
US3778470A (en) | Chemical intermediates for the production of substituted 2-anilinophenylacetic acids and esters | |
Krapcho et al. | Mono-(BOC)-Protected Diamines. Synthesis of tert-Butyl-N-alkyl-N-(2-aminoethyl) carbamates and tert-Butyl-N-[2-(alkylamino) ethyl] Carbamates | |
SU1549480A3 (ru) | Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов | |
FI66601C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen | |
US3933836A (en) | Pyridinylidene guanidines | |
US4142051A (en) | Arylaminoimidazoline derivatives | |
US4229350A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
US4152456A (en) | Tropone derivatives | |
CA1050556A (en) | Aminopyrrole derivatives | |
CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
US4062891A (en) | N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine | |
Fuks et al. | Condensation of ynamines or ketene-N, N-acetals with aminoesters: Syntheses of 5-and 6-membered nitrogen-containing heterocycles | |
FI64351C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av n-cyklohexyl-n-metyl-n-(2-amino-3,5-dibrom-bensyl)-amin | |
US3373163A (en) | N-methyl-piperazides of alicyclic and heterocyclic carboxylic acids | |
SMITH et al. | Convenient Syntheses of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinoxalines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D A |