DK154430B

DK154430B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolo(2,3-a)quinolizidiner eller syreadditionssalte heraf

Info

Publication number: DK154430B
Application number: DK524978AA
Authority: DK
Inventors: Andre Buzas
Original assignee: Scras
Priority date: 1977-11-25
Filing date: 1978-11-24
Publication date: 1988-11-14
Also published as: DK524978A; IE782328L; FR2409755A1; PT68825A; LU80576A1; AU529108B2; SG61182G; NL7811562A; DK154430C; ES475328A1; WO1979000319A1; MX5529E; FI783581A; IN151146B; JPS6147838B2; IT1160263B; SE8007845L; FR2423492B1; AT372384B; NO783958L

Description

i

DK 154430 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte indolo(2,3-a)quino-lizidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Indolo(2,3-a)quinolizidinerne fremstillet ifølge opfindelsen har de almene formler (I) og (II): rnrn Cn

It J n tt'' (I) <”> hvori R betegner -COOC2H5, -COOH, -CN, en aminomethylgruppe eller en substitueret aminomethylgruppe med formlen R'-NH-CI^-, hvor R' betegner alkyl, akanoyl eller alkoxy-carbonyl med op til 5 C-atomer, phenyloxycarbonyl, di-ethylaminoethylaminocarbonyl, trimethoxybenzoyl eller guanidinocarbonyl, eller hvori R sammen med indolringens nitrogenatom betegner^N-CO-NH-CE^- eller^N-CO-. Disse sidstnævnte derivater er D homo azaeburnamoniner eller D eburnamoniner.

Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er sådanne, hvor R betegner COOH, methylenaminocarbethoxy, methylenamino(3,4,5-trimethoxy)-benzoyl, methylenami-nophenoxycarbonyl, methylenureidodiethylaminoethyl, methylenaminopentanoyl, eller methylenaminopentyl.

DK 154430 B

2

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er bemærkelsesværdige på grund af deres indvirkning på hjernens blodcirkulation. Forbindelserne kan således formuleres som terapeutiske midler, der indeholder en eller flere af de omhandlede forbindelser i kombination med et terapeutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.

Fra FR patentskrifterne nr. 2 285 877 og nr. 2 292 475 kendes forbindelser, der er nært beslægtede med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser. De således kendte forbindelser har imidlertid en væsentligt mindre effektiv indvirkning på blodcirkulationen end de omhandlede forbindelser med formel I og II, hvilket vil blive uddybet i det følgende.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i at kondensere 2-aminoethyl-3-indol med l-chlor-4-(A)-4-chlorcarbonyl-hexan, hvor A betegner -COCX^H,. eller -CN, til dannelse af det tilsvarende amid. Derefter udsættes amidet for stærk basisk påvirkning, hvorved HC1 uddrives, samtidig med at der sker en ringslutning ved nitrogenatomet på 3-indol-substituenten. Ved at behandle det således opnåede produkt med dehydratiserende middel og derefter med et perchloiratsalt opnås en quinolizidin-ringdannelse, og det resulterende quinolizidiniumperchlorat hydrogeneres til dannelse af en blanding af isomere af det korresponderende indolo(2,3-a)quinolizidin. Til sidst adskilles de isomere. Reaktionsskemaerne er anført herunder ("almene reaktionsforløb"), og disse fører udelukkende til forbindelser, i hvilke R betegner -CCKX^Hg eller -CN (i hvert af disse tilfælde dannes 2 isomere, dvs. der fås i alt 4 forbindelser). Alle andre derivater er afledt af disse forbindelser: - enten direkte, dvs. syrerne fås ved forsæbning af esterne (se skemaerne "specielle reaktionfforløb",

DK 154430 B

3 hvor Å er -COOCgHjj), og methylenamino-forbindelser-ne fås fra nitrilerne ved reduktion med lithiumalu-miniumhydrid (samme reaktionsskemaer, hvor A er -CN) - eller ud fra syrerne eller methylenamino-forbindel-serne ved velkendte metoder.

I reaktionsskemaeme benyttes følgende betegnelser: (I) angiver cis-isomere, og (II) angiver trans-isomere.

1(a) til l(i) betegner de forskellige trin ifølge eksempel 1, hvori udgangsmaterialet er 4-ethoxycarbo-nyl-derivatet og slutprodukterne er syrer eller syrederivater.

2(a) til 2(g) angiver de forskellige trin ifølge eksempel 2, hvori udgangsmaterialet er 4-cyano-derivater og slutprodukterne er methylenamino-forbindelser eller derivater heraf.

4 DK 154430 B

Almene reaktionsforløb 1 (a) eller 2 (a) *· yy— T J ♦ C2H5 - C - (CH2)3 Cl >> Lk J π /C1 coci ''jj H Sv'av^ 1 (b) eller 2(b) kallum-tert-butoxid

1 (cl V

eller

I Λ . C104 ® *-3 I I

/Vn t,cl0,vv VS

A ^

k \ S

\ Hj/Pt 1 (d) \ 1 (d) 2 W XN. 2 (e)

SnCO OoS

vss vss V v 5

Specielle reaktionsforløb 1 54430 B

A = -C00C2H5 A Al

Wi i. W-f o '' o ^

1(h) KOH x(e) K0H

/VXA

li i* CJOLii

Mjf) ΊΠΤ "V< 0 ^ ϋ (I) (Π)

A = -CN

ΟοΦ (XX&

A A

wc'' v 2(g) 2(f) \

LiAlH4 LiAlH4

Cell ¢1¾

A A

H2N-h2n---''

DK 154430 B

6

Forbindelser med formel (I) eller (II), i hvilke R er en substitueret aminomethylgruppe, såvel som E homoazae-burnamoniner, kan fremstilles ud fra de ovenanførte produkter, hvor R er COOH eller CI^NE^ ved i sig selv kendte metoder til indre omdannelse af substituentgrup-per.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.

Eksempel 1 (a) Fremstilling af 3-/21 - (2,,-ethoxycarbonyl-2"-ethyl-5"-chlor-valerovlamino)-ethvl7-indol_

Til en suspension af 2,5 g (0,0184 mol) 3-(2*-amino-ethyl)-indol (tryptamin) i 50 ml tør chloroform indeholdende 2 g (0,02) triethylamin kølet i et isbad blev dråbevis tilsat 4,7 g (0,0184 mol) 2-ethyl-2-ethoxycarbonyl-5-chlor-valeroylchlorid. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur blev opløsningen udvasket med fortyndet saltsyre. Den organiske fase blev tørret og inddampet under reduceret tryk til opnåelse af 6,6 g af ovennævnte produkt, som efter omkrystallisation fra petroleumether/isopropylether gav et udbytte på 95%· Smeltepunkt: 76°C. Analyseresultater:

IR (KBr) 3350 og 3300 cnf1 NH

1735 cm ^ CO ester 1640 cm-·*· CO amid.

Beregnet for C20H27N203C1 : C= 63,40%, H= 7,18%, N= 7,40% Fundet: C= 63,39%, H= 7,05%, N= 7,51%

DK 154430 B

7 (b) Fremstilling af l-/~(2,-indol-3,,-ylethyl)-3-ethyl- 3-ethoxvcarbonvl7-2-piperidon_____

Til en suspension af 34,4 g (0,0908 mol) af ovennævnte forbindelse i 150 ml af en 1:1 blanding af benzen og hexamethylphosphortriamid, kølet i et isbad, blev langsomt og i nitrogenatmosfære tilsat 10,6 g (0,0946 mol) kalium-tert-butoxid. Efter omrøring i 8 timer ved stuetemperatur blev opløsningen udhældt i kold fortyndet saltsyre. Den vandige fase blev efter dekantering ekstraheret 2 gange med benzen, hvorefter den resulterende organiske fase blev udvasket 2 gange med vand, tørret og inddampet under reduceret tryk til opnåelse af 30 g af det ønskede produkt. Dette blev omkrystalliseret fra isopropylether til et udbytte på 96%. Smeltepunkt: 29°C. Analyseresultater: IR (KBr) 3250 cm”1 NH indol 1730 cm"1 CO ester 1620 cm”1 CO amid

Beregnet for C20H26W2°3: C=70,15%, H=7,65%, N=8,13%

Fundet: C=69,97%, H=7,65%, N=8,20% (c) Fremstilling af l-ethyl-l-ethoxycarbonyl-5,12b-didehvdro-indolo-(2.3-a)auinolizidiniumnerchlorat 240 ml destilleret phosphonylchlorid blev udhældt i en opløsning af 30 g (0,0876 mol) af ovennævnte forbindelse i 480 ml tør toluen. Denne opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 9 timer i nærvær af et vandsugende middel. Overskydende phosphorylchlorid og toluen blev derefter fjernet ved inddampning under reduceret tryk. Inddampningsresten blev opsamlet med methylendichlorid, hvorefter opløsningen blev udvasket med vand, tørret

DK 154430 B

8 over natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk.

En del af opløsningen blev rystet med en 1 M vandig opløsning af lithiumperchlorat, og efter dekantering af den vandige fase, udvaskning med vand, tørring over natriumsulfat og bortdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk opnåedes et gult pulver, der blev omkrystalliseret fra ethanol. Smeltepunkt for det resulterende produkt: 71°C. Analyseresultater:

IR (KBr) 3340 cm"1 NH

1740 cm"1 CO ester 1625 cm"1 C=NC& (d) Fremstilling af 1-ethyl-l-ethoxycarbonyl-indolo (2,3-a)-quinolizidin (I2b-H , l-C^H^ trans- og cis-i s omere)

En opløsning af 6,25 g (0,0147 mol) af ovennævnte per-chloratsalt i 80 ml ethanol blev hydrogeneret i 12 timer i nærvær af 0,3 g platinoxid. Efter filtrering blev ethanolen bortdampet under reduceret tryk, og remanensen blev opsamlet med methylendichlorid og omrystet med 5% natriumhydroxid. Den organiske fase blev herefter dekanteret fra og udvasket med destilleret vand. En opløsning af produktet blev chromatograferet med methylendichlorid over 100 g siliciumoxid og elu-eret med samme opløsningsmiddel. Herved udskiftes 1,12 g (udbytte 25%) af en første fraktion, som var 12b-H, l-C^H^-trans-isomeren af produktet. Smeltepunkt: 112°C (omkrystalliseret fra petroleumether/isopropylether). Analyseresultater: e

IR (KBr) 3410 cm"1 NH

2770, 2805, 2825 cm"1 Bohlmann-bånd 1710 cm”1 CO ester

DK 154430 B

9 NMR (CDClj, 90 MHZ): blandt andre signaler: 8,5 S OH (s) (NH indol) 4.35 & 2H (q) (0-CH2-CH3) 3,85 £ IH (s) (H på C9a) 1.35 C 3H (t) (CH3-CH2-0-) 0,75 £ 3H (t) (CH3-CH2)

Beregnet for C20^26N2°2: C=73,59%, H=8,03%, N=8,58%

Pundet: 0=73,47%, H=8,12%, N=8,33%.

Senere fraktioner fra chromatograferingen gav 1,8 g af en olie, som var 12b-H, 1-C2H3 cis-isomeren af det ønskede produkt.

Analyseresultater:

IR (KBr) 3420 cm"1 NH

3750, 3800 cm"1 Bohlmann-bånd 1705 cm"1 CO ester NMR (CCl^, 90 MHZ)

Blandt andre signaler: 7,78 S IH (s) (NH indol) 4,15 S 2H (q) (-0CH2-CH3) 3,93 S IH (s) (H på C9a) 1,09 S 3H (t) (CH3-CH2-0) 0,9 S 3H (t) (CH3-CH2-)

Hydrochloridet, omkrystalliseret fra isopropanol, havde smeltepunkt over 260°C.

Beregnet for C20H2gN202.HCl.l,5 H20: C=6l,57%, H=7,75%, N=7,18%

Pundet C=6l,51%, H=7,33%, N=7,35%

DK 154430B

10 (e) Fremstilling af 1-ethyl-l-carboxy-indolo (2,3-a) quinolizidin (12b-H, 102^ trans-isomer), hydro-chlorid —Τ^Ί H I HCl . H ! HOOC' \

Til en opløsning af 8,8 g af den i trin (d) opnåede ester i 100 ml ethanol blev tilsat 8,8 g Κ0Η, hvorefter blandingen opvarmedes under tilbage svaling i 12 timer. Opløsningsmidlet blev evakueret mider reduceret tryk, hvorpå remanensen blev behandlet med isvand og gjort sur med koncentreret saltsyre. Herved udfældede hydro-chloridet, som blev skilt fra, vasket og tørret. Udbyttet blev 9,5 g (100%) udkrystalliseret med 1 mol krystalvand. Smeltepunkt:> 260°C. Analyseresultater:

Formel Ο-^^ϊ^ί^ίΗΟΙ,^Ο molvægt: 355·

C Η N

Beregnet 61,20% 7,08% 7,93%

Fundet: 61,01% 6,75% 7,72%

IR (KBr) 3340 cm"1 NH

1705 cm’1 (-C-0H) u 0

DK 154430 B

11 (f) Fremstilling af l-ethyl-carboxy-indolo-(2,3-a)-quinolizidin (12b-H. 1-CoHr- cis- isomer) O-

Vh H0CxvN/^ 8 -·,

Til en opløsning af 6,8 g 1-ethyl-l-ethoxycarboxyl-indolo(2,3-a)quinolizidin (I2b-H, l-C^H^ cis-isomer), opnået i trin (d), i 100 ml 95% ethanol blev tilsat 6,8 g kaliumhydroxid. Blandingen varmedes under tilbagesvaling i 12 timer, opløsningsmidlet bortdampedes under reduceret tryk, og remanensen blev behandlet med isvand og gjort sur med HC1 til pH 4,5· Det udkrystalliserede produkt blev skilt fra, vasket og tørret til opnåelse af 4,1 g syre.

Analyse: ^18^22^2^2 M=298,37

C Η N

Beregnet 72,45% 7,43% 9,37%

Fundet: 72,61% 7,49% 9,20% IR 1620 cm'1 "V CO, OH tilknyttet

DK 154430 B

12 (g) Fremstilling af — D nor eburnamonin iim,u ΠτΤ^

Cn. .JL Jv [ >11 2) NaOH vandi^^/'''^\ViL^^ H J_'

moc'i^' L

Til en suspension af 6 g (0,0179 mol) 1-ethyl-l-carboxy-indolo(2,3-a)quinolizidin (I2b-H, 1-02Η^ cis-isomer) fra det foregående trin ( f) i 60 ml tør benzen blev dråbevis sat 30 ml oxalylchlorid. Suspensionen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur og derefter varmet under tilbagesvaling i 9 timer. Opløsningsmidlerne blev bort-dampet under reduceret tryk og remanensen behandlet med methylenchlorid og omrørt i nærvær af en fortyndet sodaopløsning. Den organiske opløsning blev udvasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til opnåelse af 4,25 g af det søgte produkt (udbytte: 83%)·

Efter udvaskning på en aluminiumoxidkolonne opnåedes 3,25 g af et beige krystallinsk produkt. Smeltepunkt: 136°C (diisopropyloxid).

IR (KBr) : 2805, 2845, 1735, 1660 cm-1 C18H20N2° = 280,96.

Beregnet % : C 77,11% H 7,19% N 9,99%

Fundet: 77,54% 7,78% 10,09%

DK 154430 B

13

HjNMR (COCl^) reference int. IMS = O 7,9-7,7 (m) aromatisk, 7,5-7,05 (m) 3H aromatisk, 4,3 (m) IH, 1,1 (t) ch3-ch2.

Hvdrochlorid

Den fornødne mængde 7N saltsyre blev sat til en opløsning af 3,25 g base i 30 ml absolut alkohol. Opløsningsmidlerne blev bortdampet under reduceret tryk ved 30°C, og remanensen gav, efter behandling med acetone, 3,32 g af et hvidt, krystallinsk produkt med smeltepunkt 264°C.

IR (KBr) : 3400, 2470, 2320, 1740, 1680 cm”1 C^NMR (D20) reference dioxan S ppm 107,426 C= 0, -13,712 CH, -82,162 CH3

Eksempel 2 (a) Fremstilling af 3-/2,-(2,,-cyano~2,I-ethyl-5"-chlor-valerovlamino)-ethvl7-indol.

I en 1 liters kolbe blev anbragt 31 g (0,194 mol) tryp-tamin, 500 ml dichlormethan og 20 g (0,198 mol) triethyl-amin. Blandingen blev kølet til 0°C over is, og der blev tilsat 40 g (0,192 mol) 2-cyano-2-ethyl-5-chlor-valeroyl-chlorid opløst i 150 ml methyldichlorid. Efter 2 timer ved stuetemperatur blev blandingen vasket med vand og derefter med 10% saltsyre og 10% natriumhydroxid. Derefter blev den tørret, og opløsningsmidlet blev bortdampet. Produktet,omkrystalliseret fra isopropylether/ petroleumether, smeltede ved 120°C (udbytte 40 g) Analyseresultater:

DK 154430B

14 IR (KBr) 3400 cm-"*· NH indol 3340 cm-·*· NH amid

2860 cm-1 CN

1660 cm"1 C-N

8

Beregnet for ci8H22N3C10 : 0=65,0%, H=6,64%, N=12,65%

Pundet: 0=64,03%, H=6,78%, N=12,60% (b) Fremstilling af l-/2,-indol-3M-yl-ethyl)-3-ethyl- 3-cvano7-2-piperidon I en 1 liters rundbundet kolbe blev anbragt 22 g (0,0665 mol) af produktet fra trin (a) ovenfor, 200 ml tetrahydrofuran og 300 ml t-butanol. Blandingen blev afkølet til 0°C over is, og der blev langsomt tilsat v 8,5 g (0,076 mol) kalium-tert-butoxid. Efter 2 timer ved stuetemperatur blev blandingen reduceret i volumen og hydrolyseret. Den organiske fase blev extrahe-ret med methylendichlorid, udvasket med vand og tørret, hvorefter opløsningsmidlet blev bortdampet. Det ønskede produkt, omkrystalliseret fra en 1:1 blanding af ethanol og ether, smeltede ved 180°C (udbytte: 15 g, 80%). Analyseresultater: IR 3400 cm"1 NH indol

2260 cm"1 CN

1635 cm"1 C-N

II

0

Beregnet for ^18^23^3^ C=73,2%, H=7,l%, N=l4,2%

Fundet: C=72,46%, H=7,15%, N=l4,01%

DK 154430 B

15 (c) Fremstilling af l-ethyl-l-cyano-5,12b-didehydro- indolo(2,5-a)-auinolizidiniumoerchlorat_ I en 1 liters kolbe blev under omrøring anbragt 50 g (0,169 mol) af produktet fra trin (b) og 700 ml phos-phorylchlorid. Efter 20 timers opvarmning under tilbagesvaling blev reaktionsblandingen opkoncentreret og ex-traheret 2 eller 3 gange med 500 ml methylendichlorid, som derpå fjernedes ved inddampning. Produktet blev opsamlet med 300 ml methylendichlorid og afkølet over is, hvorefter 300 ml af en 1 molær opløsning af lithium-perchlorat blev tilsat under kraftig omrøring. Der dannedes et gult bundfald, som efter omkrystallisation fra methanol smeltede ved 260°C (udbytte 44 g, 70%). Analyseresultater: IR 3400 cm”1 NH indol

2260 cm"1 C=N

1620 cm”1 C=N + (d) Fremstilling af l-ethyl-l-cyano-indol(2,3-a)-quino- lizidin (I2b-H. l-CLE- trans-isomer)_ I en 1 liters rundbundet kolbe blev anbragt 200 ml methanol, 100 ml methylendichlorid og 13,5 g (0,036 mol) af perchloratproduktet fra trin (c). Kolben blev afkølet til omkring 5°C, og der blev tilsat 5 g natrium-borhydrat i små mængder. Opløsningen blev derefter omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, koncentreret, wasket med vand og extraheret med methylendichlorid. Efter tørring og bortdampning af opløsningsmidlet opnåedes 8 g gule krystaller, som efifcer omkrystallisation fra isopropylether smeltede ved 160°C (udbytte: 80%). Analyseresultater :

DK 154430 B

16 IR 3420 cm"1 ^ 3440 cm"1 ^ 2760 cm"1 ^ NH og Bohlmann-bånd 2800 cm"1 )

2250 cm"1 CN

NMR (dimethylsulfoxid dg, 80 MHZ) 0,86 S 3H (t) (CH3) 3,77 S IH (s) (H på Cga) 9,66 δ IH (s) (NH)

Beregnet for C=77,7%, H=7,2%, N=15,2% 0=77,55%, H=7,32%, N=15,10% (e) Fremstilling af l-ethyl-l-cyano-indolo(2,3-a) quinolizidin(l2b-H, l-C2Hc cis-isomer) I en 1 liters kolbe blev anbragt 19 g af perchlorat-produktet fra trin (c), 300 ml 95% ethanol og 40 g zinkpulver. Der blev i en ampul tilsat 100 ml koncentreret saltsyre, og under tilsætningen kunne iagttages svag tilbagesvaling. Blandingen blev hensat ved stuetemperatur i 10 timer, hvorefter den blev koncentreret, vasket med vand og extraheret med methylenchlorid. Den blev gjort basisk med natriumhydroxid og filtreret gennem Cel i te® . Efter dekantering, tørring og bortdampning af opløsningsmidlerne opnåedes 6 g af et i ether uopløseligt produkt med smeltepunkt 250°C. Analyseresultater i IR 3410 cm"1 (NH) 2260 cm"1 (CN)

DK 154430B

17

Beregnet for C-^Hp-,N^. 1/4HpO: 0=76,5%, H=7,60%, N=l4,85% 0=76,59%, H=7,80%, N=l4,55%

Etherextrakterne blev koncentreret til opnåelse af 4 g (totalt udbytte 71,5%) af cls-isomeren af det samme produkt som i trin (d) ovenfor. NMR (dimethylsulfoxid d6, 80 MHZ) 1,05 S 3H (t) (CH3) 3,45 S IH (s) (H på C9a) 10,32 S IH (s) (NH) (f) Fremstilling af l-ethyl-l-aminomethyl--indolo(2-,3-a) quinolizidin(l2b-H, l-CpH^ trans-isomer II) I en 1 liters kolbe blev anbragt 4 g lithiumaluminium-hydrid og 400 ml tør ether. Kolben blev afkølet til 0-5°C, og der blev i små portioner tilsat 8,9 g af produktet fra trin (d). Efter henstand i 1 time ved stuetemperatur blev tilsat 60 ml tør tetrahydrofuran, og blandingen varmedes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling blev dråbevis tilsat 40 ml vand og derefter 200 ml methylendichlorid, hvorpå blandingen blev omrørt .i 15 minutter. Filtrering over CelitiP, tørring_og koncentrering af filtratet gav 7,2 g hvide krystaller, som .efter omkrystallisation fra ether smeltede ved 175°C (udbytte: 80%). Analyseresultater: IR 3280, 3190 cm”1 NH£ 3350 cm”1 NH indol CN-båndet ved ca. 2250 cm”1 manglede

Beregnet for C-^H^Ny 0=76,4%, H=8,85%, N=l4,8%

Fundet: C=75r,85%, H=8,90%, N=15,52%

DK 154430 B

18 (g) Fremstilling af l-ethyl-l-aminomethyl-indolo(2,3-a) quinolizidin(12b-H, l-CgH^ cis-isomer i) 3,4 g lithiumaluminiumhydrid, 200 ml ether og 100 ml tetrahydrofuran blev overført til en 500 ml kolbe, og under afkøling over is tilsattes, i små portioner, 6,9 g af den cis-isomere fra trin (e). Efter 15 timers henstand ved stuetemperatur blev produktet isoleret som angivet i trin (f). Omkrystallisation fra 1:1 diethyl-ether/petroleumether gav 5 g af et produkt med smeltepunkt 42°C (udbytte 71%). Analyse:

Beregnet for 0=76,4%, H=8,85%, N=14,8%

Fundet: 0-76,25%, H=8,6l%, N=l4,43%

Eksempel 3 l-ethoxycarbonylaminomethyl-l-ethyl-indolo(2,3-a) quinolizidin-hydrochlorid (I2b-H, 1-0^.^ trans-isomer II) —r^j kJk Ajx'K, -«Cl Å

^CH2 L

c2h5o.co.nh ^

Til en opløsning af 2 g (0,00705 mol) af trans-produktet (II) fra eksempel 2 (f) i 20 ml dimethoxyethan, kølet til 0°C, blev der skiftevis tilsat portioner af 800 mg ethylchloroformiat opløst i 5 ml dimethoxyethan of 750 ml natriumcarbonat opløst i 5 ml vand, for at holde pH basisk.

DK 154430 B

19

Efter 3 timers henstamd ved omgivelsestemperatur blev produktet extraheret med diehlormethan, og dichlor-methanekstrakten blev vasket med vand, tørret og ind-dampet til tørhed. Produktet omkrystalliseredes fra ethanol.

Vægt: 2 g Udbytte: 80% Smeltepunkt: 140°C

IR 3210 cm-1 amid NH

3400 cm"1 indol NH

2760 og 2800 cm"1 Bohlmann-bånd 1690 cm"1 carbamat C = 0.

Mikroanalyse-resultater:

Beregnet for C^H^N^: 0=71,0%, H=8,17%, N=ll,8%

Fundet: 0=70,94%, H=8,l6%, N=ll,54%

Hydrochloridsaltet blev dannet af ovennævnte 2 g produkt ved at tilsætte 4N HC1 i 20 ml ethanol.

Vægt: 2 g Udbytte: 90% Smeltepunkt: 260°C.

Eksempel 4 l-(3* ,4' ,5'--trimethoxybenzoylaminomethyl)-l-ethyl-indolo (2,3-a) quinolizidin-hydrochlorid (I2b-H, 1-Ctrans-isomer II)

_r/N

H ^ .MCI

CH3°\ ^1

\—\ H

CK30—/ \cO-NH-CH/' CH3°

DK 154430 B

20 I en 250 ml trehalset kolbe forsynet med omrører, fugtfanger af CaC^, termometer og skilletragt anbragtes 2,85 g af trans-produktet i eksempel 2(f), 1,1 g triethylamin og 50 ml dichlormethan. Blandingen blev omrørt og afkølet til 0,2°C. Ved denne temperatur blev langsomt tilsat 2,31 g 3,4,5-trimethoxybenzoyl-chlorid i 15 ml dichlormethan. Tilsætningen foregik over en periode på 15-20 minutter, hvorefter reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved 0°C og derpå i 15 timer ved omgivelsestemperatur. Reaktionsblandingen blev vasket flere gange med vand, med 1096 vandig natriumhydroxid og igen med vand. Derefter blev den tørret over natriumsulfat og koncentreret til en ikke-krystallinsk masse med marengs-struktur, der smeltede omkring 100°C.

TLC; 90/10 8/10

IR 3230 cm”1 NH

3190 cm”1 NH

2750 og 2800 cm"1 Bohlmann-bånd 1640 cm”1 ‘ C= 0 amid dosering af basen med HC10^ : 97%.

Til fremstilling af hydrochloridsaltet blev det ovennævnte produkt opløst i en 1:1 blanding af diisopropyl-ether og isopropanol, og der blev tilsat 4N saltsyre.

Saltet udkrystalliserede i varmen og blev frafiltreret, mens det var varmt. Det blev udvasket med ethanol til opnåelse af 4,5 g (88% udbytte) af produktet.

TLC: 90/10 8/10

Smeltepunkt: 210° bundet til pladen dosering af hydrochlorid : 100% (1 funktion).'

DK 154430 B

21

Mikroanalyse gav følgende resultater:

Beregnet for C^.HCl : 0=65,45%, H=7,00%, N=8,18% 0=64,34%, H=7,17%, N=8,ll% Fundet: C=64,15%, H=7,l6%, N=7,96%.

Eksempel 5

1-(N’ /diethylamino ethyl7-N-ure idornethyl)-1-ethyl-indolo (2,3-a) quinolizidin (I2h-H, 1-02^ trans-isømer II

ΓΊγγΤί

vVyN

Å (C2H5)2N“CH2CH2-NH-CONHCHg Først fremstilledes det korresponderende 1-phenoxy-carbonylaminomethyl-l-ethyl-derivat. 7 g af trans-forbindelsen II i eksempel 2(f) og 100 ml tetrahydrofuran blev anbragt i en trehalset 500 ml kolbe forsynet med en omrører og to skilletragte. Kolben blev kølet til mellem 0°C og 5°C, og ved denne temperatur blev samtidig tilsat 4,25 g phenylchloroformiat i 50 ml tetrahydrofuran og 2,9 g natriumcarbonat i 50 ml vand. Tilsætningerne skete med sådanne hastigheder, at der kunne opretholdes en pH på 6-7. Man lod herefter kolben antage omgivelsestemperatur og fortsatte omrøringen i 3 timer. Reaktionsproduktet blev extraheret med 100 ml dichlormethan, og extraktet blev vasket flere gange med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret ved inddampning. Der opnåedes herved 11 g af en olie.

DK 154430 B

22

IH 3270 cm-1 NH

1710 cm"1 C= O

1-ureidomethylforbindelsen blev fremstillet på følgende måde: I en 500 ml kolbe forsynet med køling blev anbragt 11 g af ovennævnte olie, 3,5 g dimethylaminoethylamin og 180 ml methanol. Mængden af benyttet dimethylaminoethylamin svarede til 20% overskud. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2,5 timer, hvorefter metha-nolen bortdampedes. Resten blev opsamlet i dichlor-methan og vasket med 10% vandig NaOH og derefter med vand. Efter tørring over natriumsulfat blev stoffet koncentreret til opnåelse af et gult krystallinsk produkt? dette blev i to trin opsamlet i diethylether og centrifugeret. Første trin gav 4,6 g af et krystallinsk produkt med smeltepunkt 202°C, og andet trin gav 0,8 g krystallinsk produkt med smeltepunkt 198°C. De samlede produkter blev derefter omkrystalliseret fra benzen til opnåelse af 4,65 g slutprodukt.

Smeltepunkt: 204°C Udbytte: 45% på basis af amin (II).

TLC: 90/10 5/10

Dosering af base med HC10^ : 10% (2 funktioner)

IR 3360 cm"1 NH

3250 cm"1 NH

1620 cm"1 C= 0 urinstof

Mikroanalyse gav følgende resultater:

Beregnet for C2^H^N^0: 0=70,6%, H=9,17%, N=l6,45%

Fundet: 0=70,58%, H=9,20:, N=l6,67%.

DK 154430 B

23

Eksempøl 6 ' 1-pentanoylaminomethyl-l-ethyl-indolo (2,3-a) quinoli-zidin (I2b-H, 1-02¾^ trans-isomer II) fTl

1 I

/K/ CH3- (CH2) 3-CO-NH-CH^"

Under anvendelse af Hamme reaktionsbetingelser som i eksempel 4 omsattes en opløsning af 5,7 g af transforbindelsen i eksempel 2(f) og 2,1 g triethylamin i 120 ml dichlormethan med en opløsning af 2,45 g penta-noylchlorid i 20 ml dichlormethan. Herved opnåedes 7,8 g af en olie indeholdende en lille rest triethylamin.

Ud fra olien var det muligt at opnå krystaller af stoffet med smeltepunkt 110°C.

Eksempel 7 1-ethoxycarbonylaminomethyl-l-ethyl-indolo (2,3-a)-quinolizidin-hydrochlorid (I2b-H, l-C^^ cis-isomer I)

I H

i '1 j jj .2 HC1 viTT| C2H50-C0-NH-CH2

DK 154430 B

24

Proceduren i eksempel 3 blev gentaget med den ændring, at cis-produktet (I) i eksempel 2(g) blev brugt i stedet for trans-produktet (II) i eksempel 2(f). Der opnåedes 2,1 g af den frie base (84% udbytte). Smeltepunkt: 210°C.

IR 3400 cm-1 indol NH

3210 cm-^ amid NH

2790 og 2810 cm“^ Bohlmann-bånd 1690 cm”·*· carbamat C=0

Mikroanalyse gav følgende resultater:

Beregnet for ^21^29^3^21 0=71,0%, H=8,17%, N=ll,82%

Fundet: 0=70,85%, H=8,22%, N=ll,94%.

NMR (CDCl^, intern TMS) 1,1 i(6H, t, CH^ ethyl- og ethylester) 1,5 til 3,5 (15H, bredt bånd) 3.9 ε (2H, q, CH20) 5,65 £ (IH, m, NH-amid) 7,25 S(4H, bredt bånd, aromatisk) 7.9 S (IH, s, NH-indol)

Hydrochloridsaltet blev fremstillet ved brug af 4N saltsyre i acetone.

Toxicitet

Man har bestemt LD 50 pr. os hos mus. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udviser en toxicitet, der kan sammenlignes med toxiciteten af vincamin, eller som er mindre end denne. De mest toxiske forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er de, der er omtalt i eksemplerne 2(f) og 3 (LD 50:400 mg"kg, vincamin 450

DK 154430 B

25 mg/kg). Den mindst toxiske forbindelse er den, der er omtalt i eksempel 4. De øvrige forbindelser udviser en toxicitet, der ligger imellem toxiciteterne for disse to grupper.

Farmakologi

Den nyttige virkning af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er blevet påvist ved sammenligning af et repræsentativt udvalg af forbindelser, der er fremstillede ifølge opfindelsen, med forbindelsen vincamin, der kendes fra FR patentskrift nr. 2 285 877, og med forbindelserne A og B med formlerne

OyQs cua

H og h XJ

NCCH2CH2 k H2NCH2CH2CH2 kT

(A) (B) der kendes fra FR patentskrift nr. 2 292 475. De farmakologiske forsøg blev gennemført som beskrevet i det førstnævnte FR patentskrift ved anvendelsen af bedøvede hunde, som blev behandlet med 3,5 mg/kg vincamin eller en hermed ækvivalent mængde af en af de andre forbindelser. Man målte de procentvise ændringer i den femorale og verte-brale blodgennemstrømning, blodtrykket og hjertefrekvensen. Resultaterne fremgår af den følgende tabel, hvoraf det tydeligt ses, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har bemærkelsesværdige egenskaber i forhold til de nært beslægtede referenceforbindelser A, B og vincamin.

DK 154430 B

26

Femoral Vertebral 1 blodgen- blodgen-

Forblndelse nemstrøm- nemstrøm- Blodtryk Hjerte-ning ning tryk frekvens

Vincamin - 13,5 SS - 26,6 % - 29,2 K - 23,8 ϋ A + 54,1 » + 56,1 % - 42 % + 41,8 S! B +301,5 % + 1 % - 22,6 % + 16,3 % Γ c____________________________________ ______________________ ϋ Eks. 3 +67 % +212,8 % ' - 1,6 S + 6,2 (U___________________________________________________________

Eks. 4 + 71,7 % +194,8 % + 1 % +8,4 % r-H U— £ g- Eks. 5 +84,7 % +204 % + 4,8 ,¾ + 9,7 /¾ 4-1 ---------------------------------------------------------- i di Eks. 6 + 57,8 % +185,5 % + 3,4 % + 10,1 % ---------------------------------------------------------- u.in Eks. 7 + 80,1 +173,3 % + 3,6 + 8,3 %

Claims

DK 154430 B Patent-krav: Analogifremgangsmåde til fremstilling af indolo(2,3-a) quinolizidiner med de almene formler (I) og (II): CcQ /iV/ / \ s' R j R" d) " (Π) hvori R betegner -COC^Hj-, -COOH, -CN , en aminomethylgruppe eller en substitueret aminomethylgruppe med formlen R'-Nil-el^-/ hvor R' betegner alkyl, alkanoyl eller alkoxy-carbonyl med op til 5 C-atomer, phenyloxycarbonyl, di-ethylaminoethylaminocarbonyl, trimethyloxybenzoyl eller quanidinocarbonyl, eller hvori R sammen med indolringens nitrogenatom betegner en af grupperne ^N-CO-NH-CI^ og ^N-CO-, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man kondenserer 2-aminoethyl-3-indol med l-chlor-4-(A)-4-chlorcarfoonyl-hexan, hvor A betegner -COCK^H,. eller -CN, ringslutter det opnåede amid ved indolnitrogenatomet ved behandling med en stærk base, ringslutter den herved opnåede forbindelse ved behandling med et dehydratiserende middel og derefter med et perchloratsalt, hydrogenerer det resulterende quinolizidiniumperchlorat til opnåelse af en blanding af isomere af den tilsvarende indolo-(2,3-a)quinolizidin og adskiller de isomere, hvorefter man om DK 154430 B ønsket underkaster en opnået forbindelse med formel (I) eller (II), hvori R er COCK^H^, en forsæbning til opnåelse af en tilsvarende forbindelse, hvori R er -COOH, og om ønsket omdanner en således opnået forbindelse, hvori R er -COOH, til en forbindelse, hvori R sammen med indolringens nitrogenatom betegner -CO-NH-C^-eller ^N-CO-, eller om ønsket underkaster en opnået forbindelse med formel (I) eller (II), hvori R er -CN, en reduktion til opnåelse af en tilsvarende forbindelse, hvori R er -CH2-NH2, efterfulgt af en kondensation af denne aminomethylenforbindelse med en passende halogeneret gruppe til opnåelse af en forbindelse, hvori R er R'-NH-CH2-,hvor R' har den ovenfor angivne betydning, hvorpå man eventuelt overfører en opnået forbindelse med formel (I) eller (II) i et tilsvarende syreadditionssalt.