DK150157B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo-, thieno- eller pyrrolo (2,3-d)azepiner eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer eller baser - Google Patents

Description

i 150157

Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte furo-, thieno- eller pyrrolo (2,3-d] azepiner som angivet i krav l's indledning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig 5 ved det i kravets kendetegnende del anførte.

I US patentskrift 3.758.501 er beskrevet tetra-hydropyrrolo-, furo- og thieno[3,2-c]azepiner, der udviser antiinflammatorisk og analgetisk virkning.

Det har nu vist sig, at de ved den omhandlede 10 fremgangsmåde fremstillede hidtil ukendte furo-, thieno-· og pyrrolo[2,3-d]azepiner med den almene formel I: / <C«2>2 *ι - “ li 15 (CH2>2 R2 hvor R^ er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-12 C-atomer, en allylgruppe, en eventuelt i den aromatiske kerne med hydroxy og/eller halogen mono- eller disubstitue-20 ret aralkylgruppe med 7-9 C-atomer, en eventuelt med halogen og/eller alkoxy med 1-3 C-atomer monoeller disubstitueret benzoylgruppe, en alkoxycar-bonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer eller en aralkoxy-carbonylgruppe med ialt 8-10 C-atomer, 25 R^ er et hydrogenatom, en carboxygruppe eller en alkoxy-carbonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer, og X er et oxygen- eller svovlatom eller en iminogruppe med den almene formel:

V

30 K

hvor R3 er et hydrogenatom, en eventuelt med en phe-nylgruppe substitueret alkylgruppe med 1-3 C-atomer eller en phenylgruppe, eller fysiologisk acceptable salte deraf med uorganiske 35 eller organiske syrer eller, når R2 er en carboxygruppe, med baser, udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig en antithrombotisk virkning og en virkning på intermediærstofskiftet, idet sidstnævnte virkning 150157 2 udvises af alle de omhandlede forbindelser.

For de i definitionen af grupperne R^, R2 og X nævnte betydninger kommer for eksempel følgende i betragtning: 5 for betydningen et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, nonyl-, decyl-, undecyl-, dodecyl-, allyl-, benzyl-, 1- phenylethyl-, 1-phenylpropyl-, 2-phenylethyl-, 3-phenylpropyl-, fluorbenzyl-, chlorbenzyl-, bromben-zyl-, dichlorbenzyl-, dibrombenzyl-, hydroxy-chlor-benzyl-, hydroxy-brombenzyl-, 2-(chlorphenyl)-ethyl-, benzoyl-, chlorbenzoyl-, brombenzoyl-, fluorbenzoyl-, dichlorbenzoyl-, methoxybenzoyl-, propoxybenzoyl-, chlor-methoxybenzoyl-, brom-ethoxybenzoyl-, methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, isopropoxycarbonyl-, benzyloxy-carbonyl-, 1-phenylethyloxycarbonyl-, 2-phenyl-ethyloxycarbonyl- eller 3-phenylpropyloxycarbonyl-2Q gruppe, for R2 et hydrogenatom, en carboxy-, methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl- eller isoprop-oxycarbonylgruppe, og for X betydningen et oxygen- eller svovlatom, en imino-, 25 methylimino-, ethylimino-, propylimino-, isopropyl- imino-, phenylimino-, benzylimino-, 1-phenylethyl-imino-, 2-phenylethylimino-, 1-phenylpropylimino-eller 3-phenylpropyliminogruppe.

Foretrukne forbindelser med den almene formel I er 3q imidlertid dem, hvor X er et oxygen- eller svovlatom, en imino-, methylimino-, phenylimino- eller benzyliminogruppe,

Rj/ er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, en eventuelt i phenylkernen med chlor eller brom mono- eller disubstitueret benzylgruppe, en i phenyl-35 kernen med en hydroxygruppe og et chlor- eller bromatom substitueret benzylgruppe, en eventuelt med et chlor- eller bromatom substitueret benzoyl-gruppe, en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer, en allyl-, dodecyl-, chlor-methoxybenzoyl- eller ben- 150157 3 zyloxycarbonylgruppe, og R2 er et hydrogenatom, en carboxygruppe eller en alkoxy-carbonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer, eller deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske 5 eller organiske syrer eller, når r2 er en carboxygruppe, med baser.

Særligt foretrukne forbindelser med den almene formel I er dem, hvor: X er et svovlatom, 10 R-l er en dodecyl-, benzyl-, chlorbenzyl- eller chlorben-zoylgruppe, og R2 er et hydrogenatom eller en carboxygruppe, eller deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.

15 De hidtil ukendte forbindelser fremstilles ifølge opfindelsen ved følgende fremgangsmåder: a) Ringslutning af en eventuelt in situ dannet forbindelse med den almene formel II: 20 /(ch2>2 - N Jl (II)

^(CH2)2 *^V*X - CH2 - COOH

hvor: 25 og X er som ovenfor defineret, og A er en formylgruppe eller acetaler deraf, eller en (C^-C^)alkylester deraf og, om ønsket, efterfølgende hydrolyse og/eller decarboxylering.

Ringslutningen gennemføres hensigtsmæssigt i et op- 30 løsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, ether, dioxan, pyridin, triethylamin eller blandinger deraf i nærværelse af en base, såsom natriumcarbonat, kaliumhydroxid, natri-umhydrid, kalium-tert.butylat, morpholin eller diethyl-amin, eller en vandig base, såsom koncentreret kaliumhy- 35 droxidopløsning, ved temperaturer mellem 0° og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 0°C og kogetemperaturen for reaktionsblandingen.

150157 4

Den eventuelle efterfølgende hydrolyse gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom vand, ethanol, ethano1/vand, dioxan eller iseddike, i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovl-5 syre, eller i nærværelse af en base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, ved temperaturer mellem 60° og 120°C, fortrinsvis ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen *

Den eventuelle efterfølgende decarboxylering gen-10 nemføres fortrinsvis i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre eller phosphorsyre, der samtidigt kan tjene som opløsningsmiddel, eller med oxalsyre i et opløsningsmiddel, såsom vand, ethanol/vand, propanol, iseddike/vand eller dioxan/vand, ved forhøjede 15 temperaturer, fortrinsvis ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen, f.eks. ved temperaturer mellem 80° og 100°C.

En som udgangsmateriale anvendt forbindelse med den almene formel II fremstilles fortrinsvis i reaktionsblan-20dingen ved omsætning af en tilsvarende halogen-azepin med et tilsvarende eddikesyrederivat i et opløsningsmiddel, såsom pyridin, ethanol, ether eller dioxan, og i nærværelse af en base, såsom triethylamin, natriumcarbonat, natriumhydrid, natriummethylat eller kalium-tert.butylat, 25 ved temperaturer mellem 0° og 50°C.

b) Til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor er et hydrogenatom, og har ovennævnte betydning bortset fra en alkoxycarbonylgruppe: 30 Decarboxylering af en eventuelt in situ dannet carboxylsyre med den almene formel III: (CIU 2 ^ r! - "XX (iii)

35 (CH2}2 x/C°0H

hvor: 150157 5 R1 og X er som ovenfor defineret.

Decarboxyleringen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, svovlsyre, hydrogenbro-midsyre eller phosphorsyre, der samtidigt kan tjene som 5 opløsningsmiddel, eller også oxalsyre i et opløsningsmiddel, såsom vand, ethanol/vand, propanol, dimethylsulfo-xid, iseddike/vand eller dioxan/vand, ved forhøjede temperaturer, fortrinsvis ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen, f.eks. ved temperaturer mellem 80° og 100°C.

10 c) Til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor har ovennævnte betydning bortset fra et hydrogenatom:

Omsætning af en forbindelse med den almene formel 15 IV: / <“2>2^_t H'N i I (iv> ^ (CH2)2'^n'X-^'R2 20 hvor R2 og X er som ovenfor defineret, med en forbindelse med den almene formel V: R1' - Z (V) 25 hvor: 1 har samme betydning som R^ bortset fra et hydrogenatom, og z er en hydroxygruppe eller en anden nukleofil eliminer-bar gruppe, eller Z danner sammen med et hydrogenatom

V

30 fra det nabostillede carbonatom i R^ et oxygenatom.

San en anden nucleofil eliminerbar gruppe kcmmer for eksempel et halogenatom, såsom et chlor-, brom- eller iodatom, en sulfonyloxygruppe, såsom en methansulfonyloxy-, metho-xy-sulfonyloxy- eller p-toluensulfonyloxygruppe eller 35 yderligere ved acyleringen også en gruppe med formlen -0-C0R1 i betragtning.

Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom ethanol, isopropanol, methylenchlorid, 150157 6 chloroform, acetonitril, toluen, dioxan, dimethylformamid eller decalin, eventuelt i nærværelse af en base, såsom triethylamin, pyridin eller natriumcarbonat, eventuelt i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom 5 Raney-nikkel eller palladium/kul, eller eventuelt i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom Raney-nikkel, og ved et hydrogentryk på 1-10 bar ved temperaturer mellem 0° og 250°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°C og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmid-10 del.

Hvis Z betyder en anden nukleofil eliminerbar gruppe, gennemføres omsætningen med et alkyleringsmiddel, såsom ethyliodid, benzylchlorid, dimethylsulfat eller p-toluen-sulfonsyre-ethylester, eller med et acyleringsmiddel, så-15 som chlormyresyreethylester eller 2-methoxy-5-chlor-benz-oylchlorid, fortrinsvis i et opløsningsmiddel og i nærværelse af en base ved temperaturer mellem 0° og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20° og 80°C.

Hvis Z er en hydroxygruppe, gennemføres omsætningen 2 0 med en tilsvarende alkohol, f.eks. methanol, ethanol, benzylalkohol eller o-chlor-benzylalkohol, der samtidigt kan tjene som opløsningsmiddel, fortrinsvis under nitrogen og i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, ved temperaturer mellem 80° og 250°C, fortrinsvis ved tempe-25 ratvirer mellem 100°C og kogetemperaturen for den anvendte alkohol.

Hvis Z sammen med et hydrogenatom fra det nabostillede carbonatom danner et oxygenatom, gennemføres omsætningen i et opløsningsmiddel o.g i nærværelse af kataly-30 tisk aktiveret hydrogen ved temperaturer mellem 80° og 250°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 100° og 200°C.

Hvis der ifølge opfindelsen vindes en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er en eventuelt i den aromatiske kerne med hydroxy og/eller halogen mono-35 eller disubstitueret benzylgruppe, og/eller X er en benzyliminogruppe, kan denne forbindelse ved katalytisk hydrogenering overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er et hydrogenatom.

150157 7 og/eller X er en iminogruppe, eller vindes en forbindelse med den almene formel I, hvor R·^ er en eventuelt i den aromatiske kerne med hydroxy og/eller halogen mono- eller disubstitueret benzyl-5 gruppe, kan denne med Raney-nikkel i nærværelse af en alkohol med 1-12 C-atomer overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er en alkylgruppe med 1-12 C-atomer eller vindes en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ 10 og/eller R2 er en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer, kan denne ved hydrolyse og, hvor R^ er en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer, under samtidig decarboxylering overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er et 15 hydrogenatom, og/eller r2 er en carboxygruppe.

Den efterfølgende katalytiske hydrogenering gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, såsom ethanol, ethylacetat, iseddike eller dioxan, i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom palladium eller platin, 20 og eventuelt i nærværelse af en syre, såsom IN saltsyre, ved et hydrogentryk på 2-10 bar og ved en temperatur mellem 20° og 100°C.

Den efterfølgende omsætning med en tilsvarende alkohol i nærværelse af Raney-nikkel gennemføres fortrins-2 5 vis i den tilsvarende alkohol som opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur, f.eks. ved temperaturer mellem 60° og 120°C.

Den efterfølgende hydrolyse gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom vand, ethanol, etha-30 nol/vand, dioxan eller iseddike, i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovlsyre, eller i nærværelse af en base, såsom1 natriumhydroxid eller kaliumhydroxid,. ved temperaturer mellem 60° og 120°C, fortrinsvis ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen.

35 Yderligere kan en ifølge opfindelsen vundet isomer- blanding af forbindelser med den almene formel I derefter ved kendte metoder, f.eks. ved chromatografi på en fast bærer, såsom silicagel, eller ved fraktioneret krystallisation, opdeles i dens isomere.

8 150Ί 57

Endvidere kan de vundne forbindelser med den almene formel I overføres i deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer eller, når K2 er en carboxygruppe, med baser. Som syrer kommer her 5 for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, mælkesyre, oxalsyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre og som baser natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller cyclohexylamin i betragtning.

10 De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formler II til V er delvis kendt fra litteraturen, eller kan vindes ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder (se eksemplerne I til VII). Således vindes for eksempel en forbindelse med den almene formel II ved 15 Vilsmeier-reaktion med en tilsvarende azepin. Den således vundne chlor-formylforbindelse kan derefter med et tilsvarende eddikesyrederivat omsættes til en forbindelse med den almene formel II.

En som udgangsstof anvendt forbindelse med den al-20 mene formel IH eller IV vindes ved ringslutning af et tilsvarende azepin-derivat med et tilsvarende carboxylsyre- derivat og eventuelt efterfølgende afbenzylering.

Som nævnt udviser de hidtil ukendte forbindelser værdifulde farmakologiske egenskaber, nemlig foruden en hæmmende virkning på tumorcellers aggregationstendens, navnlig en antithrombotisk virkning og en virkning på intermediærstofskiftet, navnlig en lipidsænkende virkning;

Eksempelvis er følgende forbindelser undersøgt for deres biologiske egenskaber på nedennævnte måder: 30 A = 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-hydrochlorid, B = 6-dodecyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-35 2-carboxylsyre-natriumsalt, C = 6-(2-chlor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3- d]azepin-hydrochlorid og 150157 9 D = 6-(4-chlor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester-hydrochlorid.

5 1. Cholesterolsaenkende virkning.

a) Undersøgelse på hyperlipamiske rotter:

Litteratur; P.E.Schurr et al. i Atherosclerosis

Drug Discovery (1976), udgiver: C.E.

Day, Plenum, New-York, side 215.

10 Unge hanrotter med en gennemsnitsvægt på 100 g blev gjort hjpercholesterolæmiske ved fire dages indgift af en diæt (bestående af 10% kokosfedt, 1,5% cholesterol, 0,5% cholinsyre, 0,2% cholinchlorid og 15% sucrose). Under bibeholdelse af diæten blev på to på hinanden følgen-15 de dage forsøgsforbindelsen indgivet i methylcellulose-suspension gennem halssonde. Derefter holdtes dyrene fa-, stende natten over, og 24 timer efter den sidste stofindgift blev der udtaget blod til serumudvinding.

I serum'et bestemtes totalt cholesterol enzymatisk 20 (Boehringer Mannheim Testkombination 126.039) og β-ϋρο-proteiner nephelometrisk i autoanalyseapparat efter fældning med Ca++ og heparin. Beregningen af den procentvise sænkning foregik i forhold til en kontrolgruppe: 25 Sænkning i % sammen-

Forbin- Dosis lignet med kontrol delse mg/kg Serum-total- Serum-β-ΐϊ- cholesterol poproteiner B 50 -21 -51 D 100 -19 -13 30 *-*-- b) Undersøgelse på normolipæmiske rotter:

Normolipæmiske hanrotter med en gennemsnitlig vægt på 250-300 g fik gennem halssonde indgivet forsøgsforbindelserne to gange med et mellemrum på 20 timer. Ved for-35 søgets begyndelse blev dyrene berøvet foder, men drikkevand var til rådighed ad libitum. Efter 28 og 44 timer bestemtes serum-cholesterolspejlet enzymatisk (Boehringer 150157 ίο

Mannheim Testkombination 126.039). Beregningen af den procentvise sænkning foregik i forhold til en kontrolgruppe: 5 Forbin- Dosis Sænkning i % samnenlignet med kontrol del.se mg/kg Serum-totalcholesterol A 1,0 -26 B 20,0 -20 10 2. Antithrombotisk virkning.

a) Thrombocyter fra sunde forsøgspersoner blev inkuberet i 10 minutter ved 37°C med forsøgsforbindelsen (slut-koncentration: 1 x 10-4 mol/liter). Derefter udløstes på 15 sædvanlig måde med collagen aggregationen ved.Born-prø-ven. Kort før aggregationsudløsning blev der til forsøgsprøven sat en lille mængde prostacyclinholdig overstand, der var vundet fra i TRIS-puffer indlagte aortaringe.

Mængden af den prostacyclinholdige overstand valgtes så-20 ledes, at den alene ikke udfoldede nogen eller kun en meget lille hæmmende virkning. Den med forbindelsen inkuberede prøve reagerede med PGI2 med en mere end additiv aggregationshæmning. Dette fremgår af følgende tabel: mm Kurve- % Hæmning af 25 n højde thrombocyt- (Bom-prøve) aggregation

Kontrol 4 129 PRPX^ + Forbindelse C 4 101 20,7 30 PRP + PGI2 4 90 30 PRP + Forbindelse C . -ίο + pgi2 4 38 69 PRP = Pladerig plasma.

35 b) Påvisning af en adenosin-potenserende virkning ved Born-prøve:

Teknisk anvendtes samme fremgangsmåde som beskrevet under punkt 2a. Adenosinmængden valgtes således, at den 11 150157 alene kun udfoldede en ringe hæmmende virkning. Den følgende tabel viser, at forbindelsen plus adenosin udfoldede en mere end additiv hæmmende virkning.

5 ___i__ mm Kurvehøjde % Aggregati-(Born-prøve) onshæmning

Kontrol 4 114 PRPX^ + Forbindel- . ' oi 10 se C (1 x 10"4) 4 75 33 PRPx) + Adenosin 4 91 20 PRPX) + Forbindel-se C + Adenosin 15 x) PRP = Pladerig plasma.

c) Den prostacyclinforstærkende virkning kan også påvises ved dyreforsøg efter oral stofanvendelse:

Rotter med en vægt på 450 g fik indgivet forbindel-20 sen oralt i en dosering på 20 mg/kg, og efter en time blev der udtaget blod, og Born-prøven gennemførtes s:om ovenfor beskrevet. Nedenstående tabel viser, at der også her optrådte en til in vitro-forsøgene svarende, mere end additiv effekt sammen med PGlj (gennemsnitsværdi af 3 25 forsøgskollektiver på hver 4 dyr):

Dyr behandlet med 20 mg/kg p.o. af Forbindelse C: 4 % Aggregationshæmning

Plasma fra kontroldyr plus PGI~: 30 Δ 20 % Aggregationshæmning

Dyr behandlet med Forbindelse C + PG^: 100 % Aggregationshæmning 3. Akut toxicitet.

Forbindelserne A, B og C viser ved højeste anvendte doser (50 mg/kg p.o.) ingen toxiske bivirkninger.

35 150157 12 På grund af deres farmakologiske egenskaber egner de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, der udmærker sig ved cholesterolsænkende virkning, sig til behandling af hyperlipidæmier, navnlig af type IIA, IIB og IV, og 5 deraf betingede atherosklerotiske forandringer i karsystemet, og de forbindelser, der udviser antithrombotiske egenskaber, egner sig til forebyggelse af thromboemboli-ske sygdomme, såsom coronarinfarkt, cerebralinfarkt, såkaldte forbigående ischaemiske angreb og Amaurosis fugax, 10 samt til forebyggelse af arteriosklerose og metastasedannelse.

Hertil kan forbindelserne, eventuelt i kombination med andre virksomme forbindelser, indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske præparatformer, såsom dragée, ta-15 bietter, kapsler, suppositorier, ampuller, dråber eller suspensioner.

Til behandling af hyperlipidæmier andrager dagsdosen til voksne 10 til 200 mg, fortrinsvis 15 til 150 mg, og til behandling af thromboemboliske sygdomme samt til 20 forebyggelse af arteriosklerose og metastasedannelse er den på 500 til 1000 mg, fortrinsvis 600 til 900 mg, fordelt på 2 til 4 enkeltdoser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

25

Fremstilling af udgangsforbindelser;

Eksempel I

l-Benzyl-4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-30 hydrochlorid.

Til et ud fra 460 g (3 mol) phosphoroxychlorid og 292 g (4 mol) dimethylformamid fremstillet Vilsmeier-kom-pleks blev der ved stuetemperatur sat 400 ml methylen-chlorid og derefter 240 g (1 mol) 1-benzyl-hexahydro-35 azepinon-(4)-hydrochlorid i 2 portioner i løbet af 1 time, idet temperaturen i reaktionsblandingen holdtes på ca. 20°C. Derefter blev der omrørt i yderligere 5 timer.

150157 13

Efter henstand natten over blev der hældt på 1 kg is, og efter 3 timers henstand blev methylenchloridfasen fraskilt. Den vandige fase blev udrystet flere gange med chloroform. De samlede organiske ekstrakter blev tørret 5 over natriumsulfat og inddampet på rotationsfordamper.

Den halvfaste inddampningsrest blev revet med 200 ml iso-propanol, frasuget og eftervasket med lidt iskold iso-propanol.

Udbyttes 85,3 g (30% af det teoretiske).

10 Smp. 215-216°C.

Beregnet: C: 58,76 H: 5,99 N: 4,90 Cl: 24,77 Pundet: 58,60 6,06 4,81 24,50

Eksempel II

15 4-Chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepincarboxyl-syre-ethylester og 4-chlor-3-formyl-2,5,6,7-tetrahydro-lH-l-azepincarboxyl-syre-ethylester.

Til det ud fra 113,8 g (1,5 mol) dimethylformamid 20 og 120 g (0,78 mol) phosphoroxychlorid fremstillede Vils-meier-kompleks blev der ved 40°C dråbevis under omrøring sat 111 g (0,6 mol) hexahydro-azepinon-(4)-1-carboxyl-syre-ethylester, idet temperaturen af reaktionsblandingen holdtes under 50°C. Efter tilsætning blev der omrørt i 25 yderligere 2 timer. Derefter blev der indrørt i 1,4 liter isvand, og den vandige opløsning blev ekstraheret 2 gange med ether. De samlede etherekstrakter blev vasket to gange med vand og tørret over natriumsulfat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet på rotationsfordamper forelå 30 en gul olie (l:l-blanding af de to isomere), der blev omsat videre uden rensning.

Udbytte: 93 g (67% af det teoretiske).

Eksempel IH

35 4-Chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepincarboxyl-syre-benzylester og 4-Chlor-3-formyl-2,5,6,7-tetrahydro-lH-l-azepincarboxyl-syre-benzylester.

150157 14

Til det ud fra 18,9 g (0,26 mol) dimethylformamid og 20 g (0,13 mol) phosphoroxychlorid fremstillede Vils-meier-kompleks blev der ved 40-45°C dråbevis under omrøring sat 24,3 g (0,1 mol) hexahydro-azepinon-(4)-1-carbo-5 xylsyre-benzylester, idet temperaturen i reaktionsblandingen holdtes under 50°C. Efter tilsætningen blev der omrørt i yderligere 2 timer. Derefter blev der indrørt i 250 ml isvand, og den vandige opløsning blev ekstraheret tre gange med ether. De samlede etherekstrakter blev va-10 sket to gange med vand og tørret over natriumsulfat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet forelå en gullig olie (l:l-blanding af de to isomere), der blev omsat videre uden rensning.

Udbytte: 17,1 g (60% af det teoretiske).

15

Eksempel IV

4-Chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepincarboxyl-syre-ethylester.

Til en opløsning af 7,5 g (0,03 mol) l-benzyl-4-2 0 chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin i 50 ml tørt methylenchlorid blev der under omrøring ved stuetemperatur i løbet af 30 minutter dryppet 3,6 g (0,033 mol) chlormyresyreethylester, der var opløst i 15 ml tørt methylenchlorid, hvorved temperaturen af reaktionsblandin-25 gen steg fra 22°C til 27°C. Efter endt tilsætning blev der omrørt i yderligere 3 timer ved stuetemperatur.

Derefter blev methylenchloridet afdestilleret på rotationsfordamper, og inddampningsresten blev destilleret i højvakuum.

30 Udbytte: 6,5 g (93,8% af det teoretiske).

Kp*0,26 mbar: 116-118 c·

Beregnet: C: 51,84 H: 6,09 N: 6,05 Cl: 15,30

Fundet: 52,08 6,05 5,84 15,27 150157 15

Eksempel V

4-Chlor-5-formyl-2 #3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepincarboxyl-syre-benzylester.

Fremstillet ud fra 40 g (0,16 mol) l-benzyl-4-chlor-5 5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin og 34f2 g (0,20 mol) chlormyresyrebenzylester analogt med Eksempel IV.

Udbytte: 95% af det teoretiske.

Beregnet: molspids m/e = 293/295 (1 Cl)

Fundet: molspids m/e = 293/295 (1 Cl) 10

Eksempel VI

4-Chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-hydrobromid.

Til 10,5 g (0,036 mol) 4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepincarboxylsyre-benzylester blev der 15 under isvandafkøling og omrøring sat 100 ml af en 40%'s opløsning af hydrogenbromid i iseddike. Derefter blev der omrørt i yderligere 3 timer ved stuetemperatur. Der blev derefter inddampet på rotationsfordamper, og inddamp-ningsresten blev revet med ether. Efter flere fradekante-20 ringer af etheren blev der frasuget og vasket to gange med absolut ether.

Udbytte: 8,0 g (93% af det teoretiske).

Smp.: 204-206°C.

25

Eksempel VII

1-(2-Chlor-benzyl)-4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-IH-azepin-hydrochlorid.

Fremstillet analogt med Eksempel I ud fra l-(2-30 chlor-benzyl)-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid ved Vilsmeier-reaktion med dimethylformamid/phosphoroxychlorid.

Udbytte; 42% af det teoretiske.

Smp.: 202-204°C.

Beregnet: C: 52,44 H: 5,03 Cl: 33,17 N: 4,37 35 Fundet: 52,55 5,08 32,65 4,50 150157 16

Fremstilling af slutprodukter:

Eksempel 1 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro—4H-thieno[2,3-d]azepin-2-5 carboxylsyre-ethylester.

Til en suspension af 85,3 g (0,298 mol) l-benzyl-4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH~azepin-hydrochlorid i 350 ml pyridin blev der ved stuetemperatur sat 43 g (0,358 mol) thioglycolsyre-ethylester. I løbet af 1,5 10 time blev der under omrøring tildryppet 75 g (0,75 mol) absolut triethylamin, hvorved der lidt efter lidt indtrådte opløsning. Ved afkøling med isvand blev temperaturen holdt under 35°C. Derefter blev der omrørt yderligere 3 timer ved stuetemperatur og henstillet natten 15 over. Der blev derefter under stærk omrøring og isafkøling langsomt tildryppet 80 ml af en 48%'s vandig kaliumhydroxidopløsning og omrørt i yderligere 2 timer under isafkøling. Reaktionsblandingen blev hældt i isvand, hvorved den først udfældede olie efter nogen tids forløb 20 gennemkrystalliserede. Krystallerne blev frasuget, vasket flere gange med vand og omkrystalliseret af lidt isopro-pylalkohol.

Udbytte: 68 g (72% af det teoretiske).

Smp.: 65-66°C.

25 Beregnet: C: 68,54 H: 6,71 N: 4,44 S: 10,17 Fundet: 68,76 6,92 4,42 10,05

Eksempel 2 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-30 ethylester-hydrochlorid.

15,4 g (0,049 mol) 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester blev under tilsætning af 50 ml IN saltsyre opløst i 200 ml ethanol.

Efter tilsætning af 5 g palladium blev der hydrogeneret i 35. autoklav 3 timer ved 80°C og et hydrogentryk på 5 bar.

Efter afkøling af reaktionsblandingen blev katalysatoren frafiltreret, filtratet blev inddampet, og inddampnings- 150157 17 resten blev revet med acetone. Produktet blev frasuget og eftervasket flere gange med acetone.

Udbytte: 12,8 g (91% af det teoretiske).

Smp.: 159-160°C.

5 Beregnet: C: 50,47 H: 6,17 N: 5,35 Cl: 13,54 S: 12,25

Fundet: 50,63 6,40 5,23 13,56 12,15

Eksempel 3 6-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno(2,3-d]azepin-2-10 carboxylsyre-ethylester-hydrochlorid.

6,9 g (0,0306 mol) -5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno-[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester blev opløst i 60 ml chloroform og 4,6 g = 6,4 ml (0,046 mol) triethyl-amin og opvarmet til kogning. Under omrøring blev der 15 langsomt tildryppet 5,5 g = 2,85 ml (0,035 mol) ethyl-iodid, der var opløst i 10 ml chloroform, og der blev opvarmet i yderligere 3 timer. Efter dette tidsrum blev der tilsat yderligere 1,3 ml triethylamin og 0,57 ml ethyliodid. Efter yderligere to timers kogning blev sam-20 me mængder tilsat endnu en gang. Efter ialt 7 timers opvarmning var reaktionen endt. Reaktionsblandingen fik lov at afkøle og blev ekstraheret 3 gange med vand og tørret over natriumsulfat. Efter inddampning af chloroformfasen på rotationsfordamper vandtes 8 g af en brun olie. Ved 25 opløsning i acetone og tilsætning af etherisk saltsyre udfældede hydrochloridet, der efter frasugning blev omkrystalliseret af isopropylalkohol.

Udbytte: 5,6 g (63,1% af det teoretiske).

Smp.: 198-199°C.

30 Beregnet: C: 53,88 H: 6,96 N: 4,83 Cl: 12,23 S: 11,06

Fundet: 53,90 7,06 4,86 12,40 11,10

Eksempel 4 6-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-35 carboxylsyre-ethylester.

3,15 g (0,01 mol) 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester blev sammen med samme mængde Raney-nikkel i 50 ml ethanol opvarmet 6 150157 18 timer under tilbagesvaling. Derefter blev katalysatoren frasuget, og filtratet blev inddampet.

Udbytte: 2,1 g (66,6% af det teoretiske), gul olie.

Beregnet: molspids m/e = 253 5 Fundet: molspids m/e = 253. -

Eksempel 5 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2,6-dicarboxyl-syre-diethylester og 10 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-2,5-dicarboxyl- syre-diethylester (ikke omhandlet).

92,5 g (0,4 mol) Isomerblanding bestående af 4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepincarboxylsy-re-ethylester og 4-chlor-3-formyl-2,5,6,7-tetrahydro-iH-15 1-azepincarboxylsyre-ethylester blev opløst i 400 ml pyri-din. Efter tilsætning af 57,5 g = 52,5 ml (0,478 mol) thioglycolsyre-ethylester blev der under isafkøling og stærk omrøring i løbet af 1,5 time tildryppet 60 g = 82,5 ml (0,594 mol) triethylamin, idet temperaturen skulle 20 holdes under 25°C. Der blev derefter omrørt yderligere 4 timer og henstillet natten over. Den næste dag blev en opløsning af 33,5 g (0,6 mol) kaliumhydroxid i 40 ml vand langsomt tildryppet under stærk omrøring og afkøling.

Herunder måtte temperaturen ikke overstige 10°C. Derefter 25 blev der omrørt yderligere en time. Reaktionsblandingen blev derefter hældt på isvand og ekstraheret flere gange med ether under tilsætning af noget ethylacetat. De samlede ekstrakter blev rystet 3 gange med vand og tørret over natriumsulfat. Efter afdestillation af opløsnings-30 midlet i vakuum vandtes en gul olie, der blev renset chromatografisk på en silicagelsøjle (1,5 liter, toluen/ acetone = 19:1).

Udbytte: 71,5 g (60% af det teoretiske).

Beregnet: C: 56,55 H: 6,44 N: 4,71 S: 10,78 35 Fundet: 56,50 6,52 4,97 10,82

Analogt blev følgende blanding fremstillet: 150157 19 6-Benzyloxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro~4H-thieno[2,3-d] azepin-2-carboxylsyreethylester og 5-benzyloxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c] azepin-2-carboxylsyreethylester.

5 Udbytte: 39,5% af det teoretiske, olie (2:l-blanding).

Beregnet: C: 63,49 H: 5,89 N: 3,90 S: 8,92 Pundet: 63,68 5,87 3,83 9,03.

Eksempel 6 10 6-Carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin- 2-carboxylsyre og 5-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin- .

2-carboxylsyre (ikke omhandlet).

10 g (0,034 mol) Isomerblanding bestående af 5,6,7, 15 8-tetrahydro-4H-thieno [2,3-d] azepin-2,6-dicarboxylsyre-diethylester og 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]aze-pin-2,5-dicarboxylsyre-diethylester blev i en opløsning af 2,8 g (0,05 mol) kaliumhydroxid i 150 ml absolut ethanol kogt 4 timer under tilbagesvaling. Derefter blev der 20 inddampet i vakuum, og inddampningsresten blev optaget i vand og ekstraheret 3 gange med ether. Etherekstrakterne blev bortkastet, og den vandige fase'blev syrnet med koncentreret saltsyre. Der blev udrystet flere gange med ether, de samlede etherfaser blev vasket med vand og tør-25 ret over natriumsulfat. Efter afdestillation af etheren - . vandtes 9,2 g af en gullig olie.

Til isomeradskillelse blev blandingen chromatogra-feret på en silicagelsøjle (1,3 liter, toluen/iseddike = 9:1). Adskillelsen foregik tyndtlagschromatografisk. Ef-30 ter samling af de fraktioner, der kun indeholdt én isomer, blev opløsningsmidlet afdestilleret.

Udbytte af den [2,3-d]-isomere: 1,05 g (11,6% af det teoretiskel Smp.: 170-171°C

35 Beregnet: C: 53,52 H: 5,61 N: 5,20 Fundet: 53,00 5,63 5,27.

Udbytte af den [3,2-c]-isomere: 3,05 g (33,9% af det teoretiske) .

20 ' 150157

Smp.: 135-137°C.

Beregnet: C: 53,52 Η: 5,61 Ν: 5,20 S: 11,90 Fundet: 53,60 5,74 5,28 12,20.

5 Eksempel 7 5.6.7.8- Tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester og 5.6.7.8- tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-2-carboxylsyre-ethylester (ikke omhandlet}.

10 82,5 g (0,275 mol) Isomerblanding bestående af 5.6.7.8- tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2,6-dicarboxyl» syre-diethylester og 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c] azepin-2,5-dicarboxylsyre-diethylester blev ved kogetemperatur under omrøring dryppet til en opløsning af 15 154 g (2,75 mol) kaliumhydroxid i 1,3 liter absolut etha nol og opvarmet i yderligere 1 time under tilbagesvaling. Derefter blev den dannede ethanol langsomt afdestilleret.

Til kvantitativ fjernelse af alkoholen anvendtes mod slutningen af destillationen vakuum. Den tørre inddamp-20 ningsrest bestående af en blanding af kaliumsaltene af 5.6.7.8- tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre og 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-2-carboxyl-syre blev suspenderet i 1,3 liter absolut alkohol, og der blev først ved stuetemperatur i 3 timer og derefter ved 25 tilbagesvalingstemperatur i 1,5 time indført hydrogenchlo-rid. Dette blev gentaget efter 48 timers henstand. Derefter blev der afkølet, suget fra udfældet kaliumchlorid, og filtratet blev inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i vand og ekstraheret 2 gange med ether. Den 30 vandige fase blev indstillet alkalisk med natriumcarbonat og ekstraheret 3 gange med chloroform. Efter 2 ganges vask af de samlede chloroformekstrakter med vand og tørring over natriumsulfat blev der inddampet i vakuum.

Udbytte af isomerblanding: 22,6 g (36% af det teoretiske).

35 Til isomeradskillelse blev 10 g af isomerblandingen chromatograferet på en silicagelsøjle (1,9 liter, chloro-form/ethanol/ammoniak = 9:1,3:0,07). Adskillelsen foregik tyndtlagschromatografisk. Efter samling af de fraktioner, 150157 21 der kun indeholdt én isomer, blev opløsningsmidlet afdestilleret .

Udbytte af den [2,3-d]-isomere: 3,3 g (11,9% af det teoretiske) .

5 Beregnet: C: 58,64 H: 6,71 N: 6,22 S: 14,20

Fundet: 58,32 6,92 6,39 14,06.

Udbytte af den [3,2-c]-isomere: 4,7 g (16,8% af det teoretiske) .

Beregnet: molspids m/e = 225 10 Fundet: molspids m/e = 225.

Smp. af hydrochlorid: 252°C (dek.).

Beregnet: C: 50,70 H: 6,17 N: 5,28 Cl: 13,35 S: 12,20

Fundet: 50,47 6,16 5,35 13,54 12,25.

15 Eksempel 8 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-hydrochlorid.

21,5 g (0,068 mol) 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester blev under 20 tilsætning af 50 ml vand opvarmet i 100 ml kone.saltsyre på dampbad, hvorved stoffet lidt efter lidt gik i opløsning. Efter 1,5 time blev der tilsat yderligere 20 ml koncentreret saltsyre og opvarmet i yderligere 30 minutter. Der blev henstillet natten over, og det udfældede 25 produkt blev frasuget og omkrystalliseret af ethanol.

Udbytte: 8,1 g (37% af det teoretiske).

Smp.: 260-262°C (dek.).

Beregnet: C: 59,34 H: 5,60 N: 4,33 Cl: 10,95 S: 9,90

Fundet: 59,40 5,76 4,25 11,10 10,00 30

Analogt med Eksempel 1, idet· den tilsvarende 4-chlor-5-formyl-forbindelse som mellemprodukt ikke altid blev isoleret, og med eksemplerne 3, 7 og 8 blev der fremstillet følgende forbindelser: 35 6-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester-hydrochlorid.

Udbytte: 22% af det teoretiske.

150157 22

Smp.: 198-199°C.

6-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-hydrochlorid· 5 Udbytte: 51,3% af det teoretiske.

Smp.: 299°C (dek.).

Beregnet: C: 50,47 H: 6,16 N: 5,35 Cl: 13,54 S: 12,25

Fundet: 50,70 6,26 5,34 13,68 12,18.

10 6-Allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester-hydrochlorid.

Udbytte: 31% af det teoretiske.

Smp.: 196-197°C.

Beregnet: C: 55,71 H: 6,68 N: 4,64 Cl: 11,74 15 Fundet: 55,70 6,75 4,63 11,75.

6-Allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-hydrochlorid.

Udbytte: 44,4% af det teoretiske.

20 Smp.: 276°C (dek.).

Beregnet: C: 52,65 H: 5,89 N: 5,12 Cl: 12,95 S: 11,71

Fundet: 52,70 5,99 5,06 13,00 11,68.

6-Allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-25 carboxylsyre-ethylester.

Udbytte: 81% af det teoretiske, brun olie.

Beregnet: C: 63,36 H: 7,22 N: 5,28

Fundet: 63,19 7,34 5,51.

30 6-(2-Chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]aze- pin-2-carboxylsyre-ethylester-hydrochlorid.

Udbytte: 76,6% af det teoretiske.

Smp.: 191-192°C.

Beregnet: C: 55,96 H: 5,48 N: 3,62 Cl: 18,35 S: 8,30 35 Fundet: 56,20 5,46 3,66 18,55 8,45.

150157 23 6-(2-Chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]aze-pin-2-carboxylsyre-hydrochlorid.

Udbytte: 71,9% af det teoretiske.

Smp.: 247-248°C.

5 Beregnet: C: 53,64 H: 4,78 N: 3,91 Cl: 19,79 S: 8,95

Fundet: 53,60 4,74 3,90 19,65 8,76.

6- (4-Chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]aze-pin-2-carboxylsyre-ethylester.

10 Udbytte: 79% af det teoretiske.

Smp.: 89-90°C.

Beregnet: C: 61,79 H: 5,76 N: 4,00 Cl: 10,13 S: 9,16

Fundet: 61,70 5,87 3,98 10,30 9,15 15 6-(4-Chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]aze- pin-2-carboxylsyre-hydrochlorid.

Udbytte: 84,6% af det teoretiske.

Smp.: 253-254°C (dek.).

Beregnet: C: 53,64 H: 4,78 N: 3,91 Cl: 19,79 S: 8,95 20 Fundet: 53,80 4,83 3,84 19,92 8,98 6-Dodecyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-natriumsalt.

Udbytte: 36,2% af det teoretiske.

25 Smp.: fra 305°C (dek.).

Beregnet: C: 65,08 H: 8,84 N: 3,61 S: 8,27 Fundet: 65,30 8,91 3,45 8,22.

6-(5-Chlor-2-methoxy-benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-30 thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester.

Udbytte: 21,6% af det teoretiske.

Smp.: 192-193°C.

Beregnet: C: 57,94 H: 5,12 N: 3,56 Cl: 9,00 S: 8,14

Fundet: 58,30 5,18 3,61 9,11 8,16.

35 6-(5-Chlor-2-methoxy-benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre.

Udbytte: 81,1% af det teoretiske.

150157 24

Smp.: 234-236°C.

Beregnet: C: 55,82 Η: 4,41 Ν: 3,83 S: 8,76 Fundet: 56,00 4,58 3,90 8,82.

5 5,6,7,8-Tetrahydro-6-propyl-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester.

Udbytte: 93% af det teoretiske, olie.

Smp. af hydrochlorid: 222-224°C.

Beregnet: C: 55,34 H: 7,30 N: 4,61 Cl: 11,67 S: 10,55 10 Fundet: 55,52 7,17 4,48 11,83 10,82.

5.6.7.8- Tetrahydro-6-isopropyl-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester.

Udbytte: 97% af det teoretiske, olie.

15 Smp. af hydrochlorid: 225-227°C.

Beregnet: C: 55,34 H: 7,30 N: 4,61 Cl: 11,67 S: 10,55

Fundet: 55,35 7,24 4,59 11,77 10,77.

5.6.7.8- Tetrahydro-6-methyl-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-20 carboxylsyre-ethylester.

Udbytte: 42% af det teoretiske, olie.

Smp. af hydrochlorid: 237-239°C.

Beregnet: C: 52,26 H: 6,58 N: 5,08 Cl: 12,86 S: 11,62

Fundet: 52,36 6,51 5,21 12,90 11,90.

25

Eksempel 9 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-hydrochlorid.

30 3,1 g (0,096 mol) 6-Benzyl-5·,6,7,8-tetrahydro-4H- thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-hydrochlorid blev i 30 ml koncentreret saltsyre opvarmet 48 timer til tilbagesvaling. Efter afkøling blev der inddampet i vakuum, tilsat vand, indstillet alkalisk med 6N natriumhydroxid-35 opløsning og udrystet flere gange med ether. Etherfaser- 150157 25 ne blev vasket yderligere med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum. Efter flere ganges inddamp-ning med benzen vandtes en brun olie. Den blev opløst i isopropylalkohol, og hydrochloridet blev fældet med iso-5 propanolisk saltsyre og omkrystalliseret af isopropylalkohol .

Udbytte: 1,8 g (67% af det teoretiske).

Smp.: 237-239°C.

Beregnet: C: 64,38 H: 6,48 N: 5,01 Cl: 12,67 S: 11,46 10 Fundet: 64,20 6,60 4,88 12,70 11,70.

Eksempel 10 6-(2-Chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno 2,3-d aze-pin-hydrochlorid.

15 6,9 g (0,045 mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[2,3- djazepin blev sammen med 5,6 g = 8,4 ml (0,055 mol) absolut triethylamin og 7,97 g = 6,2 ml (0,0495 mol) o-chlor-benzylchlorid i 120 ml toluen opvarmet 10 timer under tilbagesvaling, idet der efter 5 timer blev foretaget en 20 anden tilsætning af 1,6 g o-chlorbenzylchlorid og 1,2 g absolut triethylamin. Efter afkøling blev reaktionsopløsningen vasket flere gange med vand og tørret over natriumsulfat. Efter inddampning i vakuum vandtes en gul olie, der blev chromatograferet på en silicagelsøjle (toluen/ 25 acetone = 25:1). Efter inddampning af de ønskede fraktioner blev inddampningsresten opløst i isopropylalkohol, og hydrochloridet blev fældet med isopropanolisk saltsyre og efter frasugning omkrystalliseret af isopropylalkohol .

30 Udbytte: 6,8 g (48% af det teoretiske).

Smp.: 195-197°C.

Beregnet: C: 57,33 H: 5,45 N: 4,46 Cl: 22,56 S: 10,20

Fundet: 57,54 5,52 4,48 22,50 10,32.

35 Analogt med eksemplerne 9 og 10 blev der fremstil let følgende forbindelser: 150157 26 6-Allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-hydro-chlorid.

Udbytte: 23,8% af det teoretiske.

Smp.: 204-206°C.

5 Beregnet: C: 57,50 H: 7,02 N: 6,10 Cl: 15,43 S: 13,95 Fundet: 57,40 6,94 6,13 15,55 14,05.

6-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-hydro-chlorid.

10 Udbytte: 33% af det teoretiske.

Smp.: 231-234°C.

Beregnet: C: 55,16 H: 7,41 N: 6,43 Cl: 16,28 S: 14,72

Fundet: 54,90 7,50 6,45 16,05 14,87.

15 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-hydrochlorid.

Udbytte: 32% af det teoretiske.

Smp.: 211-213°C.

Beregnet: C: 50,65 H: 6,38 N: 7,38 Cl: 18,69 S: 16,90

Fundet: 50,70 6,40 7,38 18,60 16,80.

20 6-(2-Chlor-benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]-azepin.

Udbytte: 75% af det teoretiske.

Smp.: 113-115°C.

25 Beregnet: C: 61,74 H: 4,84 N: 4,80 Cl: 12,15 S: 10,99

Fundet: 61,84 4,97 4,88 12,17 11,00.

Eksempel 11 6-(2,6-Dichlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-30 d]azepin-hydrochlorid.

Fremstillet analogt med Eksempel 10 ud fra 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin og 2,6-dichlorbenzyl-bromid.

Udbytte: 58% af det teoretiske.

35 smp.: 213°C.

Beregnet: C: 51,66 H: 4,62 Cl: 30,50 N: 4,02 S: 9,19

Fundet: 51,73 4,48 30,60 4,00 9,14.

150157 27

Eksempel 12 6-(2,4-Dichlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3— d]azepin-hydrochlorid.

Fremstillet analogt med Eksempel 10 ud fra 5,6,7,8-5 tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin og 2,4-dichlorbenzyl-chlorid.

Udbytte: 56% af det teoretiske.

Smp.: 181-182°C.

Beregnet: C: 51,66 H: 4,62 Cl: 30,50 N: 4,02 S: 9,19 10 Fundet: 51,90 4,47 30,10 3,93 9,25.

Eksempel 13 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3 —d] — azepin-2-carbosylsyre-ethylester-hydrochlorid.

15 8,6 g (0,03 mol) l-Benzyl-4-chlor-5-formyl-2,3,6,7- tetrahydro-lH-azepin-hydrochlorid blev sammen med 9,2 g (0,06 mol) sarcosin-ethylester-hydrochlorid og 12,7 g (0,12 mol) vandfrit natriumcarbonat i 90 ml absolut di-methylsulfoxid omrørt 1,5 time ved 40°C. Derefter blev 2o der hældt på ca. 300 ml isvand og ekstraheret to gange med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket tre gange med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet.

Den herved vundne røde, olieagtige inddampningsrest (5,8 g = 0,0175 mol) blev opløst i 20 ml absolut dimethylfor-25 mamid og ved 5-10°C under en nitrogenatmosfære langsomt dryppet i en opløsning af 2,05 g (0,0175 mol) kalium-tert.-butylat i 15 ml absolut dimethylformamid. Efter en halv times yderligere omrøring ved stuetemperatur blev den gelagtige reaktionsopløsning sat til isvand og eks-30 traheret flere gange med ethylacetat. De samlede organiske faser blev vasket fire gange med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet. Inddampningsresten blev renset søjlechromatografisk over en silicagelsøjle med som elueringsmiddel toluen/ethanol = 19:1.

35 Udbytte: 3,4 g (36% af det teoretiske).

Smp.: < 20°C.

Produktet blev opløst i ethylacetat, hydrochloridet blev fældet med etherisk saltsyre, frasuget og omkrystal- 150157 28 liseret af ethylacetat/isopropylalkohol (9:1) .

Smp.: 202-203°C (dek.).

Beregnet: C: 65,41 H: 7,22 Cl: 10,16 N: 8,03 Fundet: 65,40 7,20 9,97 8,09.

. 5

Eksempel 14 6-Benzyloxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyr-rolo[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester.

Fremstillet analogt med Eksempel 13 ud fra 4-10 chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-carboxylsyre -benzylester og sarcosin-ethylester-hydrochlorid.

Udbytte: 8% af det teoretiske.

Smp.: 73-74°C.

Beregnet: C: 67,00 H: 6,79 N: 7,86 15 Fundet: 67,49 6,77 7,69.

Eksempel 15 6-(2-Chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrro-lo[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester-hydrochlorid.

20 Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 5,6,7,8- tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-carboxyl-syre-ethylester-hydrochlorid og 2-chlorbenzylchlorld.

Udbytte: 81% af det teoretiske.

Smp.: 169-171°C.

25 Beregnet: C: 59,53 H: 6,31 Cl: 18,50 N: 7,31

Fundet: 59,47 6,34 18,60 7,43.

Eksempel 16 6-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3—d]— 30 azepin-2-carboxylsyre-ethylester-hydrochlorid.

Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-carboxyl-syre-ethylester-hydrochlorid og ethyliodid.

Udbytte: 62% af det teoretiske.

35 Smp.: 188-189°C.

Beregnet: C: 58,63 H: 8,08 Cl: 12,36 N: 9,77

Fundet: 58,40 8,12 12,35 9,78.

150157 29

Eksempel 17 6-(4-chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo [2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester-hydrochlorid.

Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 5,6,7,8-5 tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-carboxyl-syre-ethylester-hydrochlorid og 4-chlorbenzylchlorid.

Udbytte: 55% af det teoretiske.

Smp.: 185-186°C.

Beregnet: C: 59,53 H: 6,31 Cl: 18,50 N: 7,31 10 Fundet: 59,79 6,65 18,10 7,14.

Eksempel 18 5.6.7.8- Tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester-hydrochlorid, 15 Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 6-benzyl- 5.6.7.8- tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester og katalytisk aktiveret hydrogen. Udbytte: 84% af det teoretiske.

Smp.: 179-180°C.

20 Beregnet: C: 55,70 H: 7,40 Cl: 13,70 N: 10,83

Fundet: 55,84 7,28 13,45 10,93.

Eksempel 19 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3-d] “ 25 azepin-2-carboxylsyre.

3,1 g (0,01 mol) 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester blev under tilsætning af 10 ml 2N vandig natriumhydroxidopløsning opløst i 80 ml ethanol og opvarmet 6 timer ved 30 tilbagesvalingstemperatur. Der blev inddampet, og ind-dampningsresten blev renset søjlechromatografisk over silicagel med som elueringsmiddel chloroform/methanol (8,5:1,5).

Udbytte: 0,8 g (29% af det teoretiske).

35 Smp.: 149-150°C (dek.).

Beregnet: C: 71,81 H: 7,09 N: 9,85

Fundet: 71,94 6,88 10,09.

150157 30

Eksempel 20 6-(2-Chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo-[2,3-d]azepin-hydrochlorid.

Det analogt med Eksempel 19 ved forsæbning af 3,3 g 5 (0,0095 mol) 6-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester vundne natriumsalt blev sammen med 3,1 g (0,035 mol) oxalsyre i 50 ml propanol opvarmet 8 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Derefter blev der inddampet, ind-10 dampningsresten blev udrørt med vand og indstillet alkalisk med 2N vandig natriumhydroxidopløsning. Efter tre ekstraktioner med chloroform blev de samlede organiske faser vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet. Inddampningsresten blev renset søjlechromatogra-15 fisk over silicagel med som elueringsmiddel toluen/ethyl-acetat/ethanolisk ammoniak (9:1:0,05). Den efter inddamp-ning af opløsningsmidlet tilbageværende gullige olie blev opløst i absolut ether, og hydrochloridet blev fældet med etherisk saltsyre og efter frasugning renset yderligere 20 ved omfældning med ether fra varm isopropanol.

Udbytte: 1,9 g (64% af det teoretiske).

Smp.: 179-180°C.

Beregnet: C: 61,74 H: 6,48 Cl: 22,78 N: 9,00 Fundet: 61,67 6,46 22,55 8,99.

25

Eksempel 21 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3-d]-azepin-oxalat.

Fremstillet analogt med Eksempel 20 ud fra 6-ben-30 zyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester ved forsæbning og decarboxyle-ring.

Udbytte: 64% af det teoretiske.

Smp.: 182-183°C.

35 Beregnet: C: 65,44 H: 6,71 N: 8,48 Fundet: 65,54 6,76 8,44.

150157 31

Eksempel 22 6- (4-Chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolcr [2,3-d]azepin-oxalat.

Fremstillet analogt med Eksempel 20 ud fra 6—(4— 5 chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3- d]azepin-2-carboxylsyre-ethylester ved forsæbning og de-carboxylering.

Udbytte: 29% af det teoretiske.

Smp.: 195-196°C.

10 Beregnet: C: 59,26 H: 5,80 Cl: 9,72 N: 7,68

Fundet: 59,20 5,86 9,56 7,51.

Eksempel 23 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3 —d Jazepxn-oxalat.

Fremstillet analogt med Eksempel 20 ud fra 5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-carboxyl-syre-ethylester ved forsæbning og decarboxylering.

Udbytte: 29% af det teoretiske.

20 Smp.: 180-181°C.

Beregnet: C: 54,99 H: 6,71 N: 11,66

Fundet: 55,18 6,75 11,36.

Eksempel 24 25 6-(2-Chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo[2,3-d]aze-pin-2-carboxylsyre*-butylester.

I en suspension af 0,72 g (0,015 mol) 50%'s natri-umhydrid og 10 ml absolut dioxan blev der ved stuetemperatur under indledning af tørt nitrogen og under stærk 30 omrøring inddryppet 2,0 g (0,015 mol) glycolsyre-butyl-ester. Temperaturen af den stærkt opskummende reaktionsblanding holdtes herunder, ved lejlighedsvis afkøling med isvand, under 30°C. Efter 1,5 times yderligere omrøring ved stuetemperatur blev der tildryppet en opløsning 35 af 2,84 g (0,010 mol) 1-(2-chlorbenzyl)-4-chlor-5-formyl- 2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin i 20 ml absolut dioxan, hvorved reaktionstemperaturen steg fra 20°C til ca. 33°C.

150157 32

Derefter blev der omrørt i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, hældt på ca. 150 ml isvand og ekstraheret tre gange med ethylacetat. De samlede organiske faser blev rystet tre gange med vand, tørret over natriumsulfat 5 og inddampet. Inddampningsresten blev renset søjlechro-matografisk over silicagel med som elueringsmiddel chlo-roform/ethylacetat =93:7.

Udbytte: 0,2 g (6% af det teoretiske).

Smp.: 58°C.

10 Beregnet: C: 66,38 H: 6,68 Cl: 9,80 N: 3,87

Fundet: 66,31 6,50 9,93 3,78.

Eksempel 25 6-(2-Chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo[2,3-d]aze-15 pin-2-carboxylsyre.

Fremstillet analogt med Eksempel 19 ved forsæbning af 6-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo[2,3-d]-azepin-2-carboxylsyre-butylester med vandig natriumhydroxid i ethanol.

20 Udbytte: 65% af det teoretiske.

Smp.: 120°C (dek., sintring fra 200°C).

Beregnet: molspids m/e - 305/307 (1 Cl)

Fundet: molspids m/e = 305/307 (1 Cl).

Beregnet: C: 62,85 H: 5,27 Cl: 11,60 N: 4,58 25 Fundet: 62,66 5,35 11,39 4,71.

Eksempel 26 6-(2-Chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo[2,3-d]aze-pin-hydrochlorid.

30 Fremstillet analogt med Eksempel 20 ud fra 6-(2- chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre ved decarboxylering.

Udbytte: 35% af det teoretiske.

Smp. : < 20°C.

35 Beregnet: molspids m/e = 261/263 (1 Cl)

Fundet: molspids m/e = 261/263 (1 Cl).

Beregnet: C: 68,83 H: 6,16 Cl: 13,54 N: 5,35

Fundet: 68,79 6,33 13,36 5,62

Claims (5)

150157

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af furo-, thieno- eller pyrrolo£2,3 -dj azepiner med den almene formel I: x(CH2}2

5 Ri"N "ΓΊ (i) χ (ch2)2r2 hvor:

10 R^ er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-12 C-atomer, en allylgruppe, en eventuelt i den aromatiske kerne med hydroxy og/eller halogen mono- eller disubsti-tueret aralkylgruppe med 7-9 C-atomer, en eventuelt med halogen og/eller alkoxy med 1-3 C-atomer mono-15 eller disubstitueret benzoylgruppe, en alkoxycar- bonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer eller en aralkoxy-carbonylgruppe med ialt 8-10 C-atomer, R2 er et hydrogenatom, en carboxygruppe eller en alkoxy-carbonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer, og 20 X er et oxygen- eller svovlatom eller en iminogruppe med den almene formel NNx R3 hvor R3 er et hydrogenatom, en eventuelt med en phe-25 nylgruppe substitueret alkylgruppe med 1-3 C-atomer eller en phenylgruppe, eller fysiologisk acceptable salte deraf med uorganiske eller organiske syrer eller, når R2 er en carboxygruppe, med baser, kendetegnet ved, at 30 a) en eventuelt in situ dannet forbindelse med den almene formel II: X (CH2>2 ^ * *!- I I11) 35 ^CH2^2 X “ CH2 - C00H hvor: 150157 og X er som ovenfor defineret, og A er en formylgruppe eller acetaler deraf, eller en (Cj^-C^) alkylester deraf ringsluttes, og den vundne forbindelse, og ønsket, derefter hydrolyseres 5 og/eller decarboxyleres, eller b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R£ er et hydrogenatom, og R^ har ovennævnte betydning bortset fra en alkoxycarbonylgrup-pe, en eventuelt in situ dannet carboxylsyre med den 10 almene formel III: ''<ΟΗ2’2'Ί—il % “ N 11 I! (III) x (CH2)2'^S'XX^' COOH hvor:

15 R^ og X er som ovenfor defineret, decarboxyleres, eller c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ har ovennævnte betydning bortset fra et hydrogenatom, en forbindelse med den almene 20 formel IV: / (CH2>2 ^_, H ~ ® I N (IV) (CH2)2^x>- r2 25 hvor R2 og X er som ovenfor defineret, omsættes med en forbindelse med den almene formel V: V - Z (V) hvor: R-^* har samme betydning som R^ bortset fra et hydrogen-30 atom, og Z er en hydroxgruppe eller en anden nukleofil eliminer-bar gruppe, eller Z danner sammen med et hydrogenatom fra det nabostillede carbonatom i R^ et oxygenatom. og at, om ønsket, derefter 35 en vundet forbindelse med den almene formel I, hvor er en eventuelt i den aromatiske kerne med hydroxy og/eller halogen mono- eller disubstitueret benzylgrup-pe, og/eller X er en benzyliminogruppe, ved katalytisk hydrogenering overføres i en tilsvarende forbindelse