HU190984B - Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives - Google Patents

Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190984B
HU190984B HU82499A HU49982A HU190984B HU 190984 B HU190984 B HU 190984B HU 82499 A HU82499 A HU 82499A HU 49982 A HU49982 A HU 49982A HU 190984 B HU190984 B HU 190984B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
optionally
hydrogen
tetrahydro
Prior art date
Application number
HU82499A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34754A (en
Inventor
Robert Stauter
Gerhardt Griss
Wolfgang Grell
Bernard Eisele
Rudolf Hurnaus
Original Assignee
Dr Karl Thomae,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae,De filed Critical Dr Karl Thomae,De
Publication of HUT34754A publication Critical patent/HUT34754A/hu
Publication of HU190984B publication Critical patent/HU190984B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új furo-, tieno- vagy pirrolo-azepinszármazékok, szervetlen vagy szerves savakkal, valamint - ha R2 karboxicsoport - bázisokkal alkotott sóik, elsősorban fiziológiailag elviselhető sóik, továbbá az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen trombózisgátló hatással és az intermedier-anyagcserére hatnak.
A fenti I általános képletben
X oxigén- vagy kénatom vagy '>NR3 általános képletű iminocsoport, amelyben R3 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R, hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, 7-9 szénatomos, adott esetben halogénatommal monovagy diszubsztituált fenil-alkilcsoport, amelyben a halogénatomok azonosak vagy különbözőek lehetnek, adott esetben halogénatommal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált benzoilcsoport, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy összesen 8-10 szénatomos fenil-alkoxi-karbonilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy karboxicsoport vagy öszszesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport.
A Helv. Chim. Acta 57. 1870-1881 (1968) pirrolo[3,2-c]-azepineket ismertet; a 3 758 501 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fúró-, pirrolo- és tieno[3,2-c]-azepinekre vonatkozik.
Az R,, R2, R3 és X jelképek a megadott definíció szerint a következők lehetnek:
R, jelenthet hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, allii-, buteníl-, pentenil-, benzil-, 1-fenil-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, fluor-benzil-, klórbenzol-, diklór-benzil-, dibróm-benzil-, 2-(klór-fenil)-etil-, benzoil-, klór-benzoil-, bróm-benzoil-, fluor-benzoil-, diklór-benzoil-, metoxi-benzoil-, propoxi-benzoil-, klór-metoxi-benzoil-, brómetoxi-benzoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, fenil-metoxi-karbonil-, 2-feniletiloxi-karbonil- vagy 3-fenil-propiloxi-karbonilcsoportot;
R2 hidrogénatomot, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy izopropoxi-karbonilcsoportot és
X oxigén- vagy kénatomot, metil-imino-, etilimino-, propil-imino-, izopropil-imino-csoportot jelent.
Különösen előnyösek az I általános képletnek megfelelő vegyületek közül mindazok, amelyekben
X kénatom;
Rj dodecil-, benzil-, klór-benzil- vagy klórbenzoil-csoport, és
R2 hidrogénatom vagy karboxilcsoport, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiailag elviselhető sóik,
A találmány szériát az új vegyületeket a következő eljárással állítjuk elő:
Egy - adott esetben a reakcióelegyben képzett II általános képiétű vegyületet - ebben a képletben Rj és X a fenti jelentésű, és A formilcsoportot vagy acetálját jelenti -vagy észterét ciklizáljuk és kívánt 2 esetben ezt követően hidrolizálunk és kívánt esetben dekarboxilezünk.
A ciklizálást célszerűen oldószerben, így metanolban, etanolban, éterben, dioxánban, piridinben, trietil-aminban, vagy elegyeikben, bázis, például nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, nátriumhidrid, kálium-terc-butilát, morfolin vagy dietilamin, vagy .vizes bázis, így tömény kálium-hidroxid oldat jelenlétében, 0 ’C és 100 “C között; előnyö- sen 0 °C és reakcióelegy forráspontja között végezzük.
A kívánt esetben ezt követő hidrolízist célszerűen oldószerben (például víz, etanol, etanol/víz, dioxán vagy ecetsav), egy sav (például sósav, hidrogénbromid, vagy kénsav), vagy bázis (például nátriumhidroxid vagy kálium-hidroxid) jelenlétében 60 ’C és 120 ’C között, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén végezzük.
A kívánt esetben ezt követő dekarboxilezést célszerűen savnak, például sósavnak, kénsavnak, hidrogén-bromidnak vagy foszforsavnak a jelenlétében - amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat - vagy oxálsawal oldószerben, például vízben, etanol és víz elegyében, propanolban, ecetsav és víz elegyében, magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén, így 80 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A II általános képletű kiindulási vegyületet egy megfelelő ecetsav-származék és a megfelelő halogén-azepin reakciójával állítjuk elő, olyan reakcióelegyben, ahol az oldószer piridin, etanol, éter vágy dioxán; bázis, például trietil-amin, nátrium-karbonát, nátrium-hidrid, nátrium-metilát vagy káliumterc-butilát jelenlétében; a reakcióhőmérséklet 0 ’C és 50 ’C között van.
Az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatom, R, az alkoxi- és fenilalkoxi-karbonilcsoporttól eltérő, a fentiek értelmében egy - adott esetben a reakcióelegyben képzett - III általános képletű karbonsavat dekarboxilezük - ebben a képletben R, és X a fenti jelentésű.
A dekarboxilezéshez oldószerként az előbbiekben említetteken kívül, dimetil-szulfoxidot és dioxán/víz-elegyet is alkalmazhatunk, ha oxálsav jelenlétében játszatjuk le a reakciót.
Az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rf'á hidrogénatom kivételével a fent megadott jelentésű, egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben R2 és X a fenti jelentésű -4ftegy V vagy V' általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben Rj a fenti jelentésű a hidrogénatom kivételével és Z nukleofil kilépő csoportot vagy hidroxilcsoportot, R'j pedig az R,-re megadott alkit-, alkenil- vagy fenilal-. kil-csoportnál eggyel kisebb szénatomszámú csoportot jelent.
' Mint nukleofil kilépő csoport, például egy halogénatom, így a klór-, bróm- vagy jódatom, egy szulfoniloxi-csoport, így a metán-szulfoniloxi-, metoxi-szulfoniloxi- vagy p-toluöl-szulfoniloxicsoport vagy egy — 0—COR, képletnek megfelelő csoport jön számításba.
A reakciót célszerűen oldószerben, mint amilyen az etanol, izopropanol, metilén-klorid, kloroform,
190 984 acetonitril, toluol, dioxán, dimetilformamid vagy dekalin, adott esetben bázis, így trietil-amin, pirrolin vagy nátrium-karbonát jelenlétében, adott esetben hidrogénező katalizátor jelenlétében, így Raney-nikkellel és 1-10 bar -hidrogéngáz nyomáson, 0-250 °C között, előnyösen 20 ’C és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete között végezzük. '
Ha Z egy nukleofil kilépő csoportot jelent, az átalakítást alkilezőszerrel, például etil-jodiddal, benzil-kloriddal, dimetil-szúlfáttal vagy p-toluolszulfonsav-etil-észterrel, vagy acilezőszerrel, így klór-hangyasav-etilészterrel, vagy í-metoxi-5-klórbenzoil-kloriddal, előnyösen oldószerben, bázis jelenlétében, 0 ’C és 150 °C között, előnyösen 20 ’C és 80 ’C között hajtjuk végre.
Ha Z hidroxilcsoportot jelent, úgy a megfelelő alkohollal hajtjuk végre az átalakítást, például metanollal, etanollal, benzil-alkohollal vagy o-klórbenzil-alkohollal - amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat -, előnyösen hidrogén-atmoszférában és hidrogénező katalizátor jelenlétében 80 ’C és 250 ’C között, előnyösen 100 ’C és a használt alkohol forráshőmérséklete között.
Ha V' általános képletü vegyülettel alkilezünk, a reakciót oldószerben, katalizátor jelenlétében, aktivált hidrogénnel, 80 ’C és 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100 °C és 200 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerint egy I általános képletü kapott vegyületet, amelyben Rj adott esetben halogénatommal mono- vagy diszubsztituált benzilcsoport, kívánt esetben katalitikus hidrogénezéssel alakítunk át I általános képletü olyan vegyületté, amelyben Rj hidrogénatomot jelent. Egy olyan I általános képletü vegyület, amelyben Rj adott esetben halogénatommal mono- vagy diszubsztituált benzilcsoportot jelent, Raney-nikkellel a megfelelő alkohol jelenlétében I általános képletü olyan vegyületté alakítható át, amelyben Rj egy 1-12 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy olyan I általános képletü vegyület, amelyben Rj és R2 is összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, hidrolízissel és ezzel egyidejűleg végbemenő dekarboxilezés mellett, olyan I általános képletü vegyületté alakítható, melyben R, hidrogénatom és R2 karboxilcsoportot jelent. ·'
Az utólagos katalitikus hidrogénezést előnyösen oldószerben, pl. etanolban, etilacetátban, jégecetben vagy dioxánban, hidrogéncső-katalizátor jelenlétében - mint a palládium vagy a platina - és adott esetben sav jelenlétében, n sósavban, 2-10 bar hidrogéngáz nyomás mellett, 20 ’C és 100 ’C között végezzük.
A megfelelő alkohollal, Raney-nikkel jelenlétében végzett utólagos alkilezéshez, előnyösen ugyanazt az alkoholt használjuk oldószerként, általában magasabb hőmérsékleten, pl. 60 ’C és 120 ’C között dolgozunk.
Az utólagos hidrolízist célszerűen oldószerben, így vízben, etanolban, etanol/vízben, dioxánban vagy ecetsavban, sav, mint sósav, brómhidrogén vagy kénsav, vagy bázis, mint nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, 60 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre.
Az I általános képletü vegyületeknek a találmány szerint kapott izomerelegyét ismert módszerekkel, például szilárd hordozón, így kovasavgélen való kromatografálással vagy frakcionált kristályosítás’ sál izomerjeire választjuk szét.
Továbbá előállíthatok az I általános képletü vegyületek sóik formájában, különösen a szervetlen és szerves savakkal, vagy bázisokkal képzett fiziológiailag elviselhető sóik formájában, ha R2 karbo0 xicsoportot jelent. Mint sav, például a sósav, hidro’ gén-bromid, kénsav, foszforsav, tejsav, oxálsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav és mint bázis, például a nátriumhidroxid, kálium-hidroxid vagy a ciklohexilamin jöhet számításba.
A II-V' általános képletü, kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek részben ismertek a szakirodalomban, illetve a szakirodalomban ismert eljárások szerint nyerjük azokat.
θ így például a II általános képletü vegyületet egy megfelelő azepinonból kiindulva készítjük, első lépésben Vilsmeier reakciót alkalmazva, majd a kapott klór-formil-vegyületet ezt követően egy megfelelő ecetsav-származékkal reagáltatva.
Mint már a bevezetőben említettük, az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ugyanis tumorsejtek aggregáció-hajlamára gátló hatást, trombózisgátló hatást, továbbá az intermedier-anyagcserére különösen lipidcsök0 kentő hatást fejtenek ki.
Példaként a következő vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk:
A = 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3d]c.zepin-2-karbonsav-hidroklorid,
B = 6-dodecil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3d]azepin-2-karbonsav-nátriumsó és
C = 6-(2-klór-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[2,3-d]azepin-hidroklorid.
7. Koleszterinszintet csökkentő hatás
a) Hiperlipémiás patkányok vizsgálata: Irodalom: Schurr P. E. és munkatársai; Atheroschlerosis Drug Discovery (1976).
Kiadó: C. E. Day; Plenum, New York, 215 old.
Átlagosan 100 g súlyú fiatal hím patkányokat négy napig tartó diétával hiperkoleszterin-szintre állítottunk be. (A diéta: 10% kókuszzsír, 1,5% koleszterin, 0,5% kólsav, 0,2% kolinklorid és 15% szukroz.) A diéta ideje alatt két egymást követő napon a vizsgálandó anyagot nyelőcsőszonda segítségével metilcellulóz-szuszpenzióban jutattuk be. Ezt követően az állatokból üres gyomorral és 24 órával az utolsó vizsgálati anyag bejuttatása után, vért vettünk szérumkinyerés céljából. A szérumban az összkoleszterin-tartalmat (Boehringer Mannheim Testkombination 126 039) enzimatikusan, a β-lipoproteint Ca++-al történő kicsapással és a heparint önműködő analizátorral, nefelometriásan határoztuk meg. A százalékos csökkenés kiszámítását egy kontrollcsoporttal történő összehasonlítással végeztük el:
190 984
Anyag Dózis mg/kg Csökkenés a kontrolihoz viszonyítva %-ban
Szérum- össz- koleszterin Szérum- lipoprotein
B 50 -21 -51
b) Normállipémiás patkányok vizsgálata: 250-300 g átlagsúlyú hím normállipémiás patkányoknál kétszer 20 órás időközben juttattuk be a vizsgálandó anyagot nyelőcsőszonda segítségével. A kísérlet megkezdésekor az állatoktól az élelmet elvettük, ivóvíz tetszés szerinti mennyiségben állt rendelkezésre. 28 és 44 óra után határoztuk meg a szérumkoleszterin-szintet (Boehringer Mannheim Testkombination 126 039) enzimatikusan. A százalékos csökkenés kiszámítását a kontrollcsoporttal történő összehasonlítással végeztük el.
Anyag Dózis mg/kg Csökkenés a kontrolihoz viszonyítva %-ban Szérum-koleszterin
A 1,0 -26
B 20,0 -20
2. Antitrombotikus hatás
a) Egészséges kísérleti személyek trombocitáit 10 percig 37 °C-on a vizsgálni kívánt anyaggal együtt inkubáltuk (Végkoncentráció: 1 x 10-4 mól/1). Ezt követően kollagénnel a szokott módon, a Born-teszt során, aggregációt idéztünk elő. Röviddel az aggregáció bekövetkezte előtt a vizsgálandó próbához kis mortnyiségben prosztaciklintartalmú felesleget kevertünk, amelyet a TRISpufferbe helyezett aorta-gyűrűkből állítottunk elő. A prosztaciklin-tartalmú felesleg kis mennyiségét úgy választottuk meg, hogy az önmagában egyáltalán semmi, vagy csak nagyon csekély gátlóhatást fejt ki. A vizsgált anyaggal együtt inkubált minta a PGI2-vel az additív aggregációgátlásnál nagyobb gátlást mutatott. Ezt a következő táblázat mutatja be:
n Görbemagasság (Bom-teszt)mm Trombocita- aggregáció- gátlás, %
Kontroll 4 129
PRP+ + C vegyület 4 101 20,7
PRP + PGI2 4 90 30
PRP + C vegyület +pgi2 4 38 69
+PRP = lemezkegazdag plazma
b) Az adenozinfokozó hatás bizonyítása Bornteszttel:
Technikailag a 2a) pontban leírtakkal azonos módon hajtottuk végre. Az adenozinmennyiséget úgy választottuk meg, hogy az önmagában csak csekély gátlóhatást fejtett ki. A következő táblázat azt mutatja, hogy a vizsgált anyag és az adenozin együtt az additíy gátlóhatásnál nagyobb gátlást fejt ki.
n Görbemagasság (Bom-teszt)mm Aggregációgátlás, %
Kontroll 4 114
PRP+ +C 4 75 33
vegyület
(1 x 104)
PRP++ 4 91 20
adenozin
PRP* +C 4 44 61
vegyület + adenozin
PRP = lemezkegazdag plazma
c) A prosztaciklin-erősítő hatást állatkísérletekkel is bizonyítottuk, szájon át történő alkalmazás esetén: 450 g-os patkányoknak az anyagot 20 mg/kg mennyiségben perorálisan adagoltuk, 1 óra múlva vért vettünk és a Bom-tesztet a fent leírt módon hajtottuk végre. A következő táblázat azt mutatja, hogy itt is az „in vitro” kísérleteknek megfelelően az additivitást felülmúló hatás lép fel PGl2-vel együtt (4 kísérleti állatból álló 3 kísérleti csoportból számított középértékek) mg/kg C anyaggal p.o. kezelt állatok: 4% aggr.-gátlás Kontrollállatok plazmája + PGI2: 20% aggr.-gátlás C anyaggal kezelt állatok + PGI2: 100% aggr.-gátlás
3. Akut toxicitás
Az A, B és C vegyületek a legnagyobb alkalmazási dózisok (50 mg/kg p.o.) esetén sem mutatnak semmilyen toxikus mellékhatást.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított vegyületek, amelyek koleszterinszintet csökkentő sajátságokat mutatnak, alkalmasak hiperlipidémia, különösképpen a IIA, JIB és IV típusúak kezelésére és ezáltal a véredényrendszer atheroszeklerotikus változásai kezelésére és mindazok, amelyek antitrombotikus tulajdonságokat mutatnak, tromboembolitikus megbetegedések profilaxiás kezelésére, így koszorúérinfarktus, anyi infarktus, (ún. transient ischaemic attakok), Amaurosis fugax esetén éppen úgy, mint az arterioszklerozis profilaxiájához és metasztázisának képződése esetén.
A vegyületek adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszerformákban, mint drazsék, tabletták, kapszulák, végbélkúpok, ampullák, cseppek vagy szuszpenziók alakjában alkalmazhatók.
Hiperlipidémiának a kezeléséhez a napi adagolás felnőtteknek 10-200 mg, előnyösen 15-150 mg és a
190 984 trombo-embolikus megbetegedések kezelésénél éppenígy, mint az arteroszklerozis profilaxiájához és metasztázis képződése esetén 500-1000 mg, előnyösen 6ÖÖ-900 mg, 2-4 egyenkénti adagra elosztva.
A következő példák szemléltetik közelebbről a találmány szerinti eljárást.
A kiindulási vegyűletek előállítása:
A példa
I-Benzil-4-klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-1Hazepin-hidroklorid
A 460 g (3 mól) foszforoxikloridból és 292 g (4 mól) dimetilformamidból előállított Vilsmeierkomplexhez szobahőfokon 400 ml metilénkloridot és ezt követően 240 g (1 mól) 1-benzil-hexahidroazepinon-(4)-hidrokloridot adunk, két részletben, egy óra leforgása alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét kb. 20 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet még 5 óra hosszat keverjük. Egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 1 kg jégre öntjük és 3 órai állás után a metilénkloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist többszőr kirázzuk kloroformmal. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfáton megszárítjuk és rotadesztillációs készüléken bepároljuk. A félig szilárd maradékot 200 ml izopropanollal eldörzsöljük, leszívatjuk és kevés jéghideg izopropanollal még egyszer átmossuk. Kitermelés
85,3 g (az elméleti 30%-a).
Olvadáspont: 215-216 ’C.
B példa
4-Klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro~lH-l-azepinkarbonsav-etilészter és
4-klőr-3-formil-2,5,6,7-tetrah idro-1H-azepinkarbonsav-etilészter
A 113,8 g (1,5 mól) dimetilformamidból és 1200 (0,78 mól) foszforoxikloridból előállított Vilsmeier-komplexhez 40 ’C-on 111 g (0,6 mól) hexahidro-azepin-4-on-l-karbonsav-etilésztert keverés közben cseppenként adagolunk, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 50 ’C alatt tartjuk. A beadagolás után még két órán át keverjük. Ezután 1,41 jeges vízbe öntjük és a vizes oldatot kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat kétszer vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert desztillációs készüléken desztilláljuk le, s a visszamaradó sárgás olajat (a két izomer 1:1 arányú keveréke), minden további tisztítás nélkül használjuk fel.
Kitermelés: 93 g (az elméletinek 67%-a).
C példa
4-Klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-l-azepinkarbonsav-benzilészter és 4-klór-3-formil-2,5,6,7tetrahidro-lH-l-azepinkarbonsav-benzilészter
A 18,9 g (0,26 mól) dimetilformamidból és 20 g (0,13 mól) foszforoxikloridból előállított Vilsmeier-reagenst 40-45 ’C-on keverés közben cseppenként 24,3 g (0,1 mól) hexahidro-azepin-4-on-lkarbonsav-benzilészterrel reagáltatjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 50 ’C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után még két órai keverés következik. Ezután a reakciókeveréket 250 ml jeges vízre öntjük és a vizes oldatot 3-szor éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat kétszer vízzel mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után egy sárgás olaj (a két izomer 1 : 1 arányú keveréke) marad vissza, amely további tisztítás nélkül kerül felhasználásra. Kitermelés: 17,1 g (az elméletinek 60%-a).
D példa
4-Klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-l-azepinkarbonsav-etilészter
7,5 g (0,03 mól) l-benzil-4-klór-5-formil-2,3,6,7tetrahidro-lH-azepin 50 ml száraz metilénkloriddal készült oldatába keverés közben szobahőfokon 30 perc alatt 3,6 g (0,033 mól) klórhangyasavetilészter 15 ml száraz metilénkloriddal készült oldatát csepegtetjük, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 22 ’C-ról 27 ’C-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után az elegyet még 3 órán át keverjük. Ezután a metilénkloridot rotadesztillációs készüléken ledesztilláljuk, a maradékot pedig nagyvákuumban desztilláljuk le.
Kitermelés: 6,5 g (93,8 %-a az elméletinek).
Forráspont: 116-118 °C/0,26 mbar.
E példa
4-Klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-l-azepinkarbonsav-benzilészter g (0,16 mól) l-benzil-4-klór-5-formil-2,3,6,7tetrahidro-lH-azepinből és 34,2 g (0,20 mól) klórhangyasav-benzilészterből a D példával analóg módon állítjuk elő.
Kitermelés: az elméletinek 95%-a.
Számított:molekulacsúcs m/e = 293/295 (1 Cl).
Talált: molekulacsúcs m/e = 293/295 (1 Cl).
F példa
4-Klór~5-formil~2,3,6,7-tetrahidro-1 H-azepinhidrobromid
10,5 g (0,036 mól) 4-klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-1 Η- 1 -azepinkarbonsav-benzilésztert jéghűtés és keverés mellett 100 ml 40%-os jégecetes brómhidrogén-oldattal reagáltatunk. Ezt követően 3 óra hosszat szobahőfokon keverjük. Ezután rotadesztillációs készüléken részlegesen bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Az éter többszörös dekantálása után leszűrjük a szilárd anyagot és kétszer abszolút éterrel mossuk.
Kitermelés: 8,0 g (az elméletinek 93%-a).
Olvadáspont: 204-206 ’C.
190 984
G példa
- (2-Klőr-benzil) -4-klór~5-formil-2,3,6,7tetrahidro-lH-azepin-hidroklorid
Analóg módon az A példával előállítva l-(2klór-benzil)-hexahidro-azepinon-(4)-hidroklóridból Vilsmeier-reakció során dimetilformamid/foszforoxikloriddal.
Kitermelés: az elméletinek 42%-a. Olvadáspont: 202-204 ’C.
A végtermékek előállítása:
1. példa
6~Benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-dJazepin2-karbonsav-etilészter
Keverés mellett 5,5 g = 2,85 ml (0,035 mól) etiljodidot 10 ml kloroformban oldunk, lassan hozzácsepegtetjük majd 3 órán át továbbmelegítjük. Ezután mégegyszer 1,2 ml trietilamint és 0,57 ml etiljodidot 5 adunk hozzá. További kétórai forralás után ugyanezt a mennyiséget másodszor is hozzáadjuk. Összesen 7 órai forralás után a reakció befejeződik. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, háromszor extraháljuk vízzel és nátriumszulfáton szárítjuk. A kloro10 formos fázis rotadesztillációs készüléken történő bepárlása után 8 g barna olaj marad vissza. Acetonban való oldás és éteres sósavval való elegyítés után kiválik a hidroklorid, amelyet leszívatás után izopropilalkoholban kristályosítunk át.
Kitermelés: 5,6 g (63,1 %-a az elméletinek). Olvadáspont: 198-199 ’C.
85,3 g (0,298 mól) l-benzil-4-klór-5-formil2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-hidroklorid 350 ml 20 piridinnel készült szuszpenzióját szobahőfokon 43 g (0,358 mól) tioglikolsav-etilészterrel reagáltatjuk. Másfél óra alatt keverés közben 75 g (0,75 mól) vízmentes trietilamint csepegtetünk hozzá, miközben fokozatosan oldat keletkezik. Jeges 25 vízzel a hőmérsékletet 35 ’C alatt tartjuk. Ezután 3 órán át szobahőfokon keverjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően intenzív keverés és jéghűtés mellett, lassan 80 ml 48 %-os káliumhidroxidoldatot csepegtetünk hozzá és 2 órán át jéghűtés 30 mellett keverjük. A reakcíóelegyet jeges vízre öntjük, miközben egy idő múlva a kivált olaj kikristályosodik. A kristályokat leszívatjuk, vízzel többször mossuk és kevés izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. 35
Kitermelés 68 g (az elméletinek 72%-a).
Olvadáspont: 65-66^0.
2. példa
5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin-2karbonsav-etilészter-hidroklorid
15,4 g (0,049 mól) 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilésztert 45
50ml In sósav hozzáadása után 200ml etilalkoholban oldunk. 5 g palládiumoxid hozzáadása után autoklávban 3 óra hosszat 80 ’C-on 5 bar hidrogén nyomás alatt hidrogénezzük. A reakcióelegy lehűlése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepá- 50 roljuk és a maradékot acetonnal eldörzsöljük.
A terméket leszívatjuk és acetonnal többször mossuk.
Kitermelés: 12,8 g (az elméletinek 91%-a). Olvadáspont: 159-160’C. 55
3. példa
6-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2karbonsav-etilészter-hidroklorid
6,9 g (0,0303 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilésztert 60 ml kloroformban és 4,6 g = 6,4 ml (0,046 mól) trietilaminban oldunk, és forráshőmérsékletig melegítjük fel. 65
4. példa
6-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-4H~tieno[ 2,3-d] azepin-2karbonsav-etilészter
3,15 g (0,01 mól) 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilésztert azonos mennyiségű Raney-nikkellel 50 ml etilalkoholban 6 órán át forralunk. Ezután a katalizátort leszívatjuk és a szűrletet bepároljuk.
Kitermelés: 2,1 g (66,6%-a az elméletinek, sárga olaj).
Számított: molekulacsúcs m/e = 253.
Talált: molekulacsúcs m/e = 253.
5. példa
6-Benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin~ 2-karbonsav-hidroklorid
21,5 g (0,068 mól) 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilésztert ml víz és 100 ml tömény sósav hozzáadása után vízfürdőn melegítünk, miközben az anyag fokozatosan oldatba megy. 1,5 óra után még egyszer 20 ml tömény sósavat adunk hozzá és további 30 percen át melegítjük. Egy éjszakán át állni hagyjuk, a kivált terméket leszívatjuk és etilalkoholból átkristályosítjuk.
Kitermélés: 8,1 g (az elméletinek 37%-a). Olvadáspont: 260-262 ’C (bomlik).
Analóg módon az 1. példával, ahol a megfelelő
4-klór-5-formil-vegyületet, mint közbenső terméket nem izoláltuk, és a 3. és 5. példák alapján a következő vegyületeket állítottuk elő:
6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin2-karbonsav-etilészter-hidroklorid Kitermelés: az elméletinek 22%-a.
Olvadáspont: 198-199 C. 6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin2-karbonsav-hidroklorid Kitermelés: az elméletinek 51,3%-a. Olvadáspont: 299 ’C (bomlik). 6-allil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin2-karbonsa.v-etilészter-hidroklorid Kitermelés: az elméletinek 31 %-a.
Olvadáspont: 196-197’C. 6-aIIil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-61
190 984
2-karbonsav-hidroklorid Kitermelés: az elméletinek 44,4%-a. Olvadáspont: 276 ’C (bomlik). 6-allil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin2-karbonsav-etilészter
Kitermelés: az elméletinek 81 %-a, barna olaj. 6-(2-klórbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3d]azepin-2-karbonsav-etilészter-hidroklorid Kitermelés: az elméletinek 76,6%-a. Olvadáspont: 191-192’C. 6-(2-klórbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3d]azepin-2-karbonsav-hidroktorid Kitermelés: az elméletinek 71,9%-a. Olvadáspont: 247-248 ’C. 6-(4-klórbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3d]azepin-2-karbonsav-etilészter Kitermelés: az elméletinek 79%-a.
Olvadáspont: 89-90 ’C. 6-(4-klórbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3d]azepin-2-karbonsav-hidroklorid Kitermelés: az elméletinek 84,6%-a (bomlik). Olvadáspont: 253-254’C.
6-dodecil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-nátriumsó
Kitermelés: az elméletinek 36,2%-a (bomlik). Olvadáspont: 305 ’C.
6-(5-klór-2-metoxi-benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro4H-tieno-[2;3-d]azepin-2-karbonsav-etilészter Kitermelés: az elméletinek 21,6%-a. Olvadáspont: 192-193’C. 6-(5-klór-2-metoxi-benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro4H-tieno-[2,3-d]azepin-2-karbonsav Kitermelés: az elméletinek 81,1 %-a. Olvadáspont: 234-236’C.
5.6.7.8- Tetrahidro-6-propil-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilészter
Kitermelés: az elméletinek 93%-a, olaj.
A hidroklorid olvadáspontja: 222-224’C.
5.6.7.8- Tetrahidro-6-izopropil-4H-tieno[2,3d]azepin-2-karbonsav-etilészter
Kitermelés: az elméletinek 97%-a, olaj.
A hidroklorid olvadáspontja: 225-227 ’C.
5.6.7.8- Tetrahidro-6-metil-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilészter
Kitermelés: az elméletinek 42%-a, olaj.
A hidroklorid olvadáspontja: 237-239 ’C. 6-Etoxikarbonil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3d]azepin-2-karbonsav Olvadáspont: 170-171 ’C.
6. példa
6-Benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d] azepinhidroklorid
3,1 g (0,096 mól) 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-hidrokloridot ml tömény sósavban 48 órán át forralunk. Lehűlés után vákuumban bepároljuk, vízzel elegyítjük, 6 n nátriumhidroxiddal meglügosítjuk és éterrel többször kirázzuk. Az éteres fázisokat még vízzel kimossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Benzolból történő ismételt bepárlás után barna olaj marad vissza. Ezt izopropilalkoholban oldjuk, izopropilalkoholos sósavval kicsapjuk az oldatból a hidrokloridot és izopropilalkoholból átkristályositjuk.
Kitermelés: 1,8 g (67%-a az elméletinek); Olvadáspont: 237-239 ’C.
7. példa
6-( 2-Klórbenzil) -5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3djazepin-hidroklorid
6,9 g (0,045 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]-azepin-hidrokloridot előállítva a 6. példa alapján, adatait ld. e példa utolsó előtti vegyületénel 5,6 g = 8,4 ml (0,055 mól) vízmentes trietilaminnal és 7,97 g = 6,2 ml (0,0495 mól) o-klórbenzilkloriddal 120 ml toluolban 10 órán át forralunk, miközben az 5 óra után 1,6 g o-klórbenzilkloridot és 1,2 g vízmentes trietilamint adtunk az elegyhez. Lehűlés után a reakcióelegyet vizzel többször mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Vákuumban történő bepárlás után sárga olaj marad vissza, amelyet szilikagél oszlopon (toluol/aceton - 25 : 1) kromatografálunk. A megfelelő frakciók bepárlása után a maradékot izopropilalkoholban oldjuk, izopropilalkoholban oldott sósavval csapjuk ki a hidrokloridot, amelyet leszívatás után izopropilalkoholból kristályosítunk át.
Kitermelés: 6,8 g (48%-a az elméletinek);
Olvadáspont: 195-197’C.
A 6., illetve 7. példával analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
6-Allil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin. hidroklorid
Kitermelés: az elméletinek 23,8%-a.
Olvadáspont: 204-206 ’C.
6-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepinhidroklorid
Kitermelés: az elméletinek 33%-a.
Olvadáspont: 231-234’C.
5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepinhidroklorid
Kitermelés: az elméletinek 32%-a.
Olvadáspont: 211-213’C.
6-(2-Klór-benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2.3-d]azepin
Kitermelés: 75%.
Olvadáspont: 113-115 ’C.
8. példa
6-( 2,6-diklörbenzil )-5,6,7,8-tetrahidro-4 H-tieno[ 2,3-dJazepin-hidroklorid
A 7. példával analóg módon előállítva; 5,6,7,8tetrahidro-4H-tien.o[2,3-d]azepinból és 2,6-diklórbenzilbromidból.
Kitermelés: az elméletinek 58%-a.
Olvadáspont: 213 ’C.
190 984
9. példa
6-( 2,4-diklórbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno~ [2,3-dJazepin-hidroklorid
A 7. példával analóg módon előállítva; 5,6,7,8tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepinből és 2,4-diklórbenzilkloridból.
Kitermelés: az elméletinek 56%-a.
Olvadáspont: 181-182’C.
13. példa
6-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-l-metil-pirrolo[ 2,3dJazepin-2-karbonsav-etilészter-hidrolkorid
A 3. példával analóg módon előállítva 5,6,7,8tetrahidro-4H-1 -metil-pirrolo[2,3-d]azepin-2karbonsav-etilészter-hidrokloridból és etiljodidból. Kitermelés: az elméletinek 62%-a.
Olvadáspont: 188-189’C.
10. példa
6-Benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-metil-pirrolo[ 2,3d]azepin-2-karbonsav-etilészter-hidroklórid
8,6 g (0,03 mól) l-benzü-4-klór-5-formil-2,3,6,7tetrahidro-lH-azepin-hidrokloridot 12,7 g (0,12 mól) vízmentes nátriumkarbonáttal 90 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 1,5 órán át 40'C-on keverünk. Ezután kb. 300 ml jeges vízbe öntjük és kétszer etilacetáttal extraháljuk. A tisztított extraktumokat háromszor mossuk vízzel, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott piros olajos maradékot (5,8 g = 0,0175 mól) 20 ml vízmentes dimetilformamidban oldjuk és 5-10 ’C hőmérsékletén nitrogénatmoszférában 2,05 g (0,0175 mól) kálium-terc-butilát 15 ml dimetilformamiddal készült oldatába csepegtetjük. Félórás szobahőfokon történő keverés után a gélszerű reakcióelegyet jeges vízre öntjük és etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat négyszer mossuk vízzel, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon toluol/etilalkohol 19 : 1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 3,4 g (36%-a az elméletinek).
Olvadáspont: < 20’C.
A terméket etilacetátban oldjuk, a hidrokloridot éteres sósavoldattal kicsapjuk, leszívatjuk és etilacetát/izopropilalkohol (9 : 1) elegyéből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 202-203 °C (bomlik).
11. példa
6-Benziloxikarboxil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-l-metilpirrolof 2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilészter
Előállítva a 10. példa analógjára 4-klór-5-formil2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-karbonsav-benzilészterből és szarkozin-etilészter-hidrokloridból.
Kitermelés: az elméletinek 8%-a.
Olvadáspont: 73-74’C.
12. példa
6-( 2-klórbenzil) -5,6,7,8-tetrahidro-4H-l-metilpirrolof 2,3-d]-azepin-2-karbonsav-etilészter' hidroklorid
A 3. példával analóg módon előállítva 5,6,7,8tetrahidro-4H-metil-pirrolo[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridból és 2-klórbenzilkloridból.
Kitermelés: az elméletinek 81%-a.
Olvadáspont: 169-171 ’C.
14. példa
6- ( 4-klórbenzil) -5,6,7,8-tetrahidro-4H-l-metiT pirrolo[ 2,3-dJazepin-2-karbonsav-etilészterhidroklorid . A 3. példával analóg módon előállítva 5,6,7,8tetrahidro-4H-1 -metil-pirrolo[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridból és 4-klórbenzilkloridból.
Kitermelés: az elméletinek 55%-a.
Olvadáspont: 185-186’C.
15. példa
5.6.7.8- Tetrahidro-4H-l-metil-pirrolo[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilészter-hidroklorid
A 2. példával analóg módon előállítva 6-benzil5.6.7.8- tetrahidro-4El-l-metil-pirrolo[2,3-d]azepin2-karbonsav-etilészterből katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméletinek 84%-a.
Olvadáspont: 179-180’C.
16. példa
6-Benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-l-metil-pirrolo[ 2,3-d]azepin-2-karbonsav
3,1 g (0,01 mól) 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4Hl-metil-pirrolo[2,3-d]azepin-karbonsav-etilésztert 10 ml 2n vizes nátriumhidroxid hozzáadása után 80 ml etilalkoholban oldunk és 6 órán át forraljuk. Bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kloroform/metanol (8,5/1,5) elegyével kromatográfiásan tisztítjuk meg.
Kitermelés: 0,8 g (az elméletinek 29%-a).
Olvadáspont: 149-150’C (bomlik).
17. példa
6-( 2-Klórbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1-metilpirrolof 2,3-d]azepin-hidroklorid
A 16. példával analóg módon, 3,3 g (0,0095 mól) 6-(2-klórbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 -metil-pirrolo[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilészter elszappanosításával kapott karbonsav-nátriumsót 3,1 g (0,035 mól) 50 ml propilalkoholban oldott oxálsavval 8 órán át forralunk. Ezután bepároljuk, a maradékot vízzel elkeverjük és 2 n vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. Kloroformmal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepárol-81
190 984 juk. A maradékot szilikagél oszlopon toluol/etilacetát/alkoholos ammónia elegyével (9/1/0/05) kromatográfiásan tisztítjuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó sárga olajat vízmentes éterben feloldjuk és a hidrokloridot éteres sósav oldattal kicsapjuk, amelyet leszívatás után forró izopropanolból éteres kicsapással ismételten megtisztítunk.
Kitermelés: 1,9 g (az elméletinek 64%-a). Olvadáspont: 179-180’C.
kedik. Ezután még további két órán át szobahőfokon keverjük, kb. 150 ml jeges vízre öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel háromszor kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kloroform és etilacetát 93 : 7 elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 0,2 g (az elméletinek 6%-a). Olvadáspont: 58 °C.
18. példa
6-Benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-l-metil-pirrolo[ 2,3-d/azepin-oxalát
A 17. példával analóg módon előállítva, 6-benzil5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 -metil-pirrolo[2,3-d]azepi n2-karbonsav-etilészterből elszappanosítással és dekarboxilezéssel.
Kitermelés: az elméletinek 64%-a.
Olvadáspont: 182-183°C.
19. példa
6- (4-Klór-benzil) -5,6,7,8-tetrahidro-4H~I-metilpirrolof 2,3-d]-azepin-oxalát
A 17. példával analóg módon előállítva 6-(4klór-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 -metil-pirrolo[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilészterből elszappanosítással és dekarboxilezéssel.
Kitermelés: az elméletinek 29%-a.
Olvadáspont: 195-196°C.
20. példa
5,6,7,8-Tetrahidro-4H-1 -metil~pirrolo[ 2,3-d] azepin-oxalát
A 17. példával analóg módon előállítva 5,6,7,8tetrahidro-4H-l-metil-pirrolo[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilészterből elszappanosítással és dekarboxilezéssel.
Kitermelés: az elméletinek 29%-a.
Olvadáspont: 180-181°C.
Számított: molekulacsúcs m/e =315.
Talált: molekulacsúcs m/e = 315.
Ϊ
21. példa
6-(2-Klör-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-furo[ 2,3d]azepin-2-karbonsav-butilés:ter
0,72 g (0,015 mól) 50%-os nátriumhidridnek 10 ml vízmentes dioxánnal készült szuszpenziójába szobahőfokon száraz nitrogéngáz bevezetése mellett 2,0 g (0,015 mól) glikolsavbutilésztert csepegtetünk lassan intenzív keverés közben. Az erősen felhabzó reakcióelegy hőmérsékletét eközben időnkénti jeges vízzel történő hűtéssel 30 °C alatt tartjuk. További 1,5 órás szobahőfokon történő keverés után, 2,84 g (0,010 mól) l-(2-klór-benzil)-4klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin 20 ml vízmentes dioxános oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérséklet 20 °C-ról kb. 33 °C-ra emel22. példa
6-í 2-Klórbenzil) -5,6,7,8-tetrahidro-4H-furo[ 2,3d]azepin-2-karbonsav
A 16. példával analóg módon előállítva, 6-(2klórbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-furo[2,3-d]azepin-2-karbonsav-butilészterböl etilalkoholban vizes nátriumhidroxiddal történő elszappanosítással.
Kitermelés: az elméletinek 65%-a.
Olvadáspont: 120 °C (bomlik), 200 ’C-tól zsugorodik.
Számított molekulacsúcs m/e = 305/307 (1 Cl).
Talált molekulacsúcs m/e = 305/307 (1 Cl).
23. példa
6-\2-Klór-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-furo[2,3djazepin-hidroklorid
A 17. példával analóg módon előállítva 6-(2klór-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-furo[2,3-d]azepin-2-karbonsavból dekarboxilezéssel.
Kitermelés: az elméletinek 35%-a.
Olvadáspont: < 20 ’C.
Számított molekulacsúcs m/e = 261/263 (1 Cl).
Talált molekulacsúcs m/e = 261/263 (1 Cl).
24. példa
5,6,7,8~Tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d] azepin-2,6dikarbonsav-dietilészter és 5,6,7,8-tetrahidro-4Htienof 2,3-d ] azepin-2,5-dikarbonsav-dietilés:ter
92,5 g (0,4 mól) 4-klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-l-azepinkarbonsav-etilészter és 4-klór-3formil-2,5,6,7-tetrahidro-lH-l-azepinkarbonsaveti'észter izomer keverékét 400 ml piridinben oldjuk. 57,5 g= 52,5 ml (0,478 mól) tioglikolsaveti'észter hozzáadása után jéghütés és keverés mellet. 60 g = 82,5 ml (0,594 mól) trietilamint csepegtetünk hozzá 1,5 óra alatt, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt kell tartani. Ezt követően még 4 óra hosszat keverjük, s egy éjszakán át állni hagyjuk. Másnap 33,5 g (0,6 mól) káliumhidroxidnak 40 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük lassan hozzá erőteljes keverés és hűtés mellett. Eközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk és ezután még 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízre öntjük és némi etilacetát hozzáadása után éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor vízzel kirázzuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, egy sárga olajat kapunk, amelyet szili-91
190 984 kagél oszlopon (1,5 1; toluol/aceton = 19 ; 1) kromatográfiásan megtisztítunk.
Kitermelés: 71,5 g (60%-a az elméletinek).
Elemi összetétel:
Számított: C 56,55 H 6,44 N 4,71 S 10,78%.
Talált: C 56,50 H 6,52 N 4,97 S 10,82%.
25. példa
5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin-2karbonsav-etilészter és 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 3,2-cJazepin-2-karbonsav-etilészter
82,5 g (0,275 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2,6-dikarbonsav-dietilészter és 5,6,
7,8-tetrahidrö-4B-tieno[3,2-c]azepin-2,5-dikarbonsav-dietilészter izomer keverékét forráshőmérsékleten 154g (2,75 mól) káliumhidroxidnak 1,31 vízmentes etilalkoholban készült oldatába csepegtetjük és még további 1 órán át forraljuk. Ezután a képződött etilalkoholt lassan ledesztilláljuk. Az alkohol kvantitatív eltávolítására a desztillációt vákuumban fejezzük be. A bepárlási maradékot, amely az 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin2-karbonsav-káliumsójának és az 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-2-karbonsav-káliumsójának a keverékéből áll, 1,31 vízmentes etilalkohol keverékében szuszpendáljuk és ezt követően szobahőfokon 3-órán át és forráshőmérsékleten f,5 órán át sósavat vezetünk be. Ezt a folyamatot, 48 órai állás után megismételjük. Ezután lehűtjük, a kivált káliumkloridot leszivatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és kétszer éterrel extraháljuk. A vizes fázist nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és háromszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Az izomerkeverék kitermelése: 22,6 g (36%-a az elméletinek).
Az izomerek elválasztására 10 g izomer keveréket szilikagél oszlopon (1,91; kloroform/etilalkohol/ammónium-hidroxid — 9:1,3: 0,07) kromatografáljuk. Az elválasztást vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A frakciók egyesítése után amelyek csak az egyik izomert tartalmazzák - az oldószert ledesztilláljuk.
Kitermelés a [2,3-d] izomer esetén 3,3 g (11,9%-a az elméletinek).
Elemi összetétel:
számított: C 58,64 H 6,71 N 6,22 S 14,20% talált: C 58,32 H 6,92 N 6,39 S 14,06%.
Kitermelés a [3,2-c] izomer esetén 4,7 g (az elméletinek 16,8%-a).
Számított molekulacsúcs: m/e = 225
Talált molekulacsúcs: m/e = 225.
Á hidroklorid olvadáspontja 252 ’C (Bomlik).
I. példa mg-os 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H~tieno[2,3dJazepin-2-karbonsav-hidroklorid-tartalmú végbélkúpok •
összetétel:
kúp tartalma:
hatóanyag 0,030 g kúpmassza 1,336 g (pl.Witepsol W 45 és Witepsol E 75) 0,334 g
T77Ö?Tg
Előállítás:
A megőrölt hatóanyagot keverés közben a 40 ’Con tartott megolvasztott kúpmassza elegyéhez keverjük, s az ömledéket lehűtött formákba öntjük ki. A teljes megszilárdulás után a végbélkúpokat a formákból kivesszük és megfelelő módon csomagoljuk.
II. példa mg-os 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3d]azepin-2-karbonsav-hidroklorid-tartalmú • zselatin-kapszula kapszula tartalma:
hatóanyag: 5,0 mg kukoricakeményítő, darált 100,0 mg kukoricakeményítő, por 93,0 mg magnéziumsztearát 2,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot és a segédanyagokat összekeverjük, 0,75 mm lyukátmérőjű szitán átpréseljük és egy megfelelő keverőben homogenizáljuk. A port egy kapszulatöltő és záró automatával 3-as nagyságú keményzselatin kapszulákba (Parke-Davis) töltjük.
III. példa .
mg 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d] azepin-2-karbonsav-hidrokloridot tartalmazó tabletta
1 tabletta tartalma: hatóanyag 25 mg
tejcukor 35 mg
kukoricakeményítő 15 mg
polivinilpirrolidon 4,5 mg
magnéziumsztearát 0,5 mg
mg
Előállítás:
A hatóanyagot a tejcukorral és a keményítővel · összekeverjük és ezután a vizes polivinilpirrolidonoldattal egyenletesen megnedvesítjük.
Nedves szita: 1,5mm lyukméretű.
Szárítás: 45 ’C-on, levegőátáramoltatású szárítószekrényben.
Száraz szita : 1 mm lyukméretű.
A szárított granulátumot a csúsztatószerekkel történő összekeverés után tablettákká préseljük.
Tabletták: 6 mm0, mindkét oldala lapos, egyik oldalon részben rovátkozott, biplán.
-10190 984
IV. példa mg 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3d] azepin-2-karbonsav-hidrokloridot tartalmazó drazsék
A tablettázható keverék előállítása analóg a III. példánál ismertetettel.
A 80 mg súlyú 6 mm 0 -jű és 5 mm ívelési 0-jű bikonvex magokat 110 mg súlyú szokásos cukordrazsírozó szuszpenzióval drazsírozó üstben vonjuk be és ezt követően polírozó szuszpenzióval fényezzük.
V. példa
300 mg 6- (2-klórbenzil) -5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno(2,3-d]-azepin-hidrokloridot tartalmazó tabletták összetétel:, tabletta tártalma:
hatóanyag 300,0 mg tejcukor 120,0 mg mikrokristályos cellulóz 100,0 mg kukoricakeményítő 72 mg polivinilpirrolidon 6,0 mg magnéziumsztearát 2,0 mg
600,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot a tejcukorral, a cellulózzal és a kukoricakeményítővel összekeverjük és 15%-os polivinilpirrolidon-oldattal vízben granuláljuk. A megnedvesített masszát átszitáljuk, tálcákra kiterítjük és 45’C-on megszárítjuk. Ismételt szitálás után összekeverjük a magnéziumsztearáttal és a keveréket tablettákká préseljük.
Tablettasúly: 600mg
Magforma: 13 mm átmérőjű biplan, mindkét oldala lapos, egyik oldalon részben rovátkolt.
VI. példa
250 mg 6-(2-klórbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[2,3-d]azepin-hidrokloridot tartalmazó drazsék drazsémag tartalma:
hatóanyag 250,0 mg tejcukor 100,0 mg mikrokristályos cellulóz 40,0 mg kukoricakeményítő 84,0 mg polivinilpirrolidon 5,0 mg nagnéziumsztearát 1,0 mg
480,0 mg
Előállítás:
A tablettázható keverék előállítása analóg az V. példánál ismertetettel.
Magsúly: 480mg.
Magforma: il mm-es ívelt, az ívelési sugár 10 mm.
A drazsémagokat drazsírozó üstben, cukorbevonattal látják el a már ismert módon.
D-azsésúly: 560 mg
VII. példa
400 mg 6-(2-klórbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4Htiene[2,3-d]azepin-hidrokloridot tartalmazó végbélkúpok kúp tartalma:
hatóanyag 0,40 g kúpmassza (pl.: Witepsol H 19 és Witepsol W 45) 1,30g
1,70 g
Előállítás:
A szilárd zsírt megolvasztjuk. 38 ’C-on a megőrölt hatóanyagot az olvadékban homogénen diszpergáljuk. 35 ’C-ra lehűtjük és gyengén előhűtött végbélkúpformákba öntjük ki.
Kúpsúly: 1,7 g.

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű furo-, tienovagy pirrolo-azepinszármazékok - ebben a képletben
    X oxigén- vagy kénatom vagy /NR3 általános képletű iminocsoport, amelyben R3 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    Rj hidrogénatomot vagy 1-12 szénatomos alkilcsoportot, 3-5 szénatomos alkenilcsoportot, adott esetben halogénatommal mono- vagy diszubsztitulált 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoportot, adott esetben halogénatommal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált benzoilcsoportot, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot, összesen 8-10 szénatomos fenil-alkoxi-karbonil-csoportot; és
    R2 hidrogénatomot vagy karboxicsoportot vagy összesen 2-4 szénatomos álkoxi-karbonilcsoportot jelent -, valamint szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóik és - ha R2 karboxilcsoport - bázisokkal alkotott sóik, elsősorban fiziológiailag elviselhető sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy adott esetben a reakcióelegyben képzett - II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R, és X a fenti Jelentésű és A formilcsoportot vagy acetálját jelenti - vagy észterét ciklizáljuk és kívánt esetben egy kapott 2-karbonsav-észtert savvá hidrolizálunk és kívánt esetben az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, az alkoxi-karbonilcsoport és fenilalkoxi-karbonilcsoport kivételével a tárgyi körben megadott jelentésű, R2 hidrogénatom, X a tárgyi körben megadott, egy adott esetben a reakcióelegyben képzett, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező III általános képletű karbonsavat - ebben a képletben Rí és X a fenti jelentésű - dekarboxilezünk, és/vagy az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt a hidro11
    -111
    190 984 génatom kivételével a tárgyi körben megadott jelentésű, R2 és X a tárgyi körben megadott, egy, az 1 általános képletű vegyületek szűkebb körét képező IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben R2 és X a fenti jelentésű - egy V általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Rj a hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott jelentésű, Z nukleofil kilépő csoport vagy hidroxilcsoport - vagy egy V' általános képletű vegyülettel - a képletben R', a tárgyi körben megadott alkil-, alkenil- vagy fenilalkilcsoportnál eggyel rövidebb szénatomszámú csoport - reagáltatunk, Z hidroxilcsoport jelentése esetén hidrogénező katalizátor jelenlétében, aldehidek alkalmazása esetén pedig reduktív körülmények között hidrogénező katalizátor jelenlétében, vagy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj adott esetben halogénatommal mono- vagy diszubsztituált benzilcsoportot jelent, katalitikus hidrogénezéssel olyan I általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R, hidrogénatom, vagy egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, adott esetben halogénatommal mono- vagy diszubsztituált benzilcsoportot jelent, Raney-nikkellel megfelelő 1-12 szénatomos alkohol jelenlétében olyan I általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rj 1-12 szénatomos alkilcsoport, vagy egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj és R2 is összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, hidrolízissel és egyidejű dekarboxilezéssel olyan I általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rj hidrogénatom és R2 karboxilcsoport; kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott I általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal alkotott sójává, elsősorban fiziológiailag elviselhető sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 02. 18.)
  2. 2. Eljárás az la általános képletű azepinszármazékok - ebben a képletben
    Rla hidrogénatomot vagy 1-12 szénatomos alkilcsoportot, 3-5 szénatomos alkenilcsoportot, adott esetben halogénatommal mono- vagy diszubsztituált 7-9 szénatomos fenil-alkilcsoportot, adott esetben halogénatommal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált benzoilcsoportot, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot, 8-10 szénatomos fenil-alkoxi-karbonilcsoportot és
    R2 hidrogénatomot vagy karboxicsoportot vagy összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot jelent - valamint szervetlen vagy szerves savakkal és - ha R2 karboxilcsoport - bázisokkal alkotott sóik, elsősorban fiziológiailag elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy - adott esetben a reakcióelegyben képzett - Ila általános képletű vegyületet - ebben a képletben A formilcsoport vagy acetálja és Rla a fenti jelentésű - vagy észterét ciklizáljuk és kívánt esetben egy kapott 2-karbonsavésztert hidrolizálunk és kívánt esetben az olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rla az alkoxi-karbonilcsoport és fenilalkoxi-karbonilcsoport kivételével a tárgyi körben megadott jelentésű és R2 hidrogénatom, egy adott esetben a reakcióelegyben képzett az la álta12 lános képletű vegyületek szűkebb körét képező Illa altalános képletű karbonsavat - ebben a képletben R,a a fenti jelentésű - dekarboxilezünk, és/vagy az olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rla a hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott jelentésű, R2 a tárgyi kör szerinti, egy, az la általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében X kénatom, R2 a · fenti jelentésű, egy Va általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Rla a hidfogénatom kivételével a tárgyi körben megadott jelentésű és Z nukleofil kilépő csoport vagy hidroxil-csoport - vagy egy Va általános képletű vegyülettel - a képletben R'la a tárgyi körben megadott alkil-, alkenil- vagy fenilalkilcsoportnál eggyel rövidebb szénatomszámú csoport - reagáltatunk, Z hidroxilcsoport jelentése esetén hidrogénező katalizátor jelenlétében, aldehidek alkalmazása esetén reduktív körülmények között* hidrogénező katalizátor jelenlétében, vagy egy olyan la általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rla adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, katalitikus hidrogénezéssel olyan la általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rla hidrogénatom, vagy Raney-nikkellel megfelelő 1-12 szénatomos alkohol jelenlétében olyan la általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rla 1-12 szénatomos alkilcsoport, vagy egy olyan la általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rla és R2 is összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, hidrolízissel és egyidejű dekarboxilezéssel olyan la általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rla hidrogénatom és R2 karboxilcsoport ; kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott la általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal alkotott sójává, elsősorban fiziológiailag elviselhető sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1981.02. 18.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti bármely eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 02. 18.)
  4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a ciklizációt bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 02. 18.)
  5. 5. Az 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a ciklizációt 0 és 100 °C között, előnyösen 0 °C és a reakcíóelegy forráspontja között hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1982. 02. 18.)
  6. 6. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a dekarboxilezést sav jelenlétében melegítés közben, előnyösen a reakcíóelegy forráspontján, célszerűen 80-100 °C-on hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1982. 02. 18.)
  7. 7. Az 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az N-alkilezést vagy -acilezést 0 és 250 °C között hajtjuk végre. (Elsőbbsége:
    1982. 02. 18.)
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az N-alkilezést vagy -acilezést, ha Z nukleofil kilépő csoport, bázis jelenlétében, 0-150 °C-on, előnyösen 20-80 °C-on, hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1982. 02. 18.)
  9. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal
    -121
    190 984 jellemezve, hogy az N-alkilezést vagy -acilezést, ha Z hidroxilcsoport, nitrogéngáz alatt és hidrogénező katalizátor jelenlétében 80-250 °C-on, előnyösen 100 ’C és az alkalmazott alkohol forráspontja között végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 02. 18.)
  10. 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az V' vagy Va' általános képletű vegyülettel végzett reakciót katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, 80-250 ’C-on, előnyösen 100-200’C-on végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 02.
    18.)
  11. 11. Eljárás hatóanyagként I általános képletű azepinszármazékot vagy fiziológiailag elviselhető sóját - ebben a képletben R„ R2 és X az 1, igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógy- 1 szerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanya5 gaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 02. 18.)
  12. 12. Eljárás hatóanyagként la általános képletű azepinszármazékot vagy fiziológiailag elviselhető sóját - a képletben Rla és R2 a 2. igénypontban θ megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, higító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt 5 kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 02. 18.)
HU82499A 1981-02-18 1982-02-18 Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives HU190984B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813105858 DE3105858A1 (de) 1981-02-18 1981-02-18 "neue thieno-azepine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34754A HUT34754A (en) 1985-04-28
HU190984B true HU190984B (en) 1986-12-28

Family

ID=6125118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82499A HU190984B (en) 1981-02-18 1982-02-18 Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4414225A (hu)
EP (1) EP0058341B1 (hu)
JP (1) JPS57150687A (hu)
AR (1) AR231983A1 (hu)
AT (1) ATE13298T1 (hu)
AU (1) AU547951B2 (hu)
CA (1) CA1171084A (hu)
CS (1) CS227039B2 (hu)
DD (1) DD202577A5 (hu)
DE (2) DE3105858A1 (hu)
DK (1) DK150157C (hu)
ES (4) ES509682A0 (hu)
FI (1) FI820509L (hu)
GB (1) GB2093030B (hu)
GR (1) GR76793B (hu)
HU (1) HU190984B (hu)
IE (1) IE52540B1 (hu)
IL (1) IL65051A (hu)
NO (1) NO157503C (hu)
NZ (1) NZ199759A (hu)
PH (1) PH17724A (hu)
PL (1) PL137354B1 (hu)
PT (1) PT74447B (hu)
SU (1) SU1091858A3 (hu)
YU (1) YU34982A (hu)
ZA (1) ZA821020B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3230696A1 (de) * 1982-08-18 1984-02-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue thieno-thiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8800891D0 (en) * 1988-01-15 1988-02-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8909132D0 (en) * 1989-04-21 1989-06-07 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
FR2652579B1 (fr) * 1989-10-02 1992-01-24 Sanofi Sa Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique.
GB9025890D0 (en) * 1990-11-28 1991-01-09 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
CA2104371A1 (en) * 1991-12-26 1993-06-27 Tohru Nakao Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4324580A1 (de) * 1993-07-22 1995-01-26 Thomae Gmbh Dr K Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5696112A (en) * 1995-01-17 1997-12-09 American Cyanamid Company Fused heterocyclic azepines as vasopressin antagonists
FR2733750B1 (fr) * 1995-05-03 1997-06-13 Synthelabo Derives de l'acide gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-5,6- dihydro-4h-thieno(3,4-c)pyrrole-5-butanoique, leur preparation et leur application en therapeutique
US5939417A (en) * 1998-10-19 1999-08-17 Cell Pathways Inc 1,3,6-trihydro-6-aza-3-oxapentalen-2-one derivatives for the treatment of neoplasia
BRPI0512742A (pt) * 2004-06-30 2008-04-15 Athersys Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de uma doença, distúrbio e/ou condição em um paciente em que modulação de uma função 5-ht2c é desejada
EP1796663B1 (en) * 2004-09-03 2011-05-04 Athersys, Inc. Tricyclic heteroaryl piperazines, pyrrolidines and azetidines as serotonin receptor modulators
BRPI0707183A2 (pt) * 2006-01-19 2011-04-26 Athersys Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença, distúrbio e/ou condição em um paciente
KR20150108840A (ko) 2012-12-21 2015-09-30 에이비티 홀딩 컴퍼니 세로토닌 5-ht2c 수용체 리간드로서 벤즈아제핀 및 그의 용도
WO2014159067A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Abt Holding Company Thienylindole azepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849441A (en) * 1971-10-01 1974-11-19 American Cyanamid Co Substituted heterocyclic derivatives of azepine
US3758501A (en) * 1971-10-01 1973-09-11 M Weiss Substituted heterocyclic derivatives of azepine
US3846446A (en) * 1971-10-01 1974-11-05 American Cyanamid Co Substituted heterocyclic derivatives of azepine

Also Published As

Publication number Publication date
ES515729A0 (es) 1983-06-01
PT74447B (de) 1984-10-09
NO820493L (no) 1982-08-19
ES515728A0 (es) 1983-06-01
ES515730A0 (es) 1983-06-01
GB2093030B (en) 1985-01-16
GR76793B (hu) 1984-09-04
ZA821020B (en) 1983-10-26
CA1171084A (en) 1984-07-17
YU34982A (en) 1985-04-30
ES8304987A1 (es) 1983-03-16
EP0058341A1 (de) 1982-08-25
JPS57150687A (en) 1982-09-17
IL65051A0 (en) 1982-04-30
HUT34754A (en) 1985-04-28
NZ199759A (en) 1985-09-13
PL137354B1 (en) 1986-05-31
ES509682A0 (es) 1983-03-16
NO157503C (no) 1988-03-30
NO157503B (no) 1987-12-21
IL65051A (en) 1986-11-30
AU547951B2 (en) 1985-11-14
EP0058341B1 (de) 1985-05-15
ES8306753A1 (es) 1983-06-01
AR231983A1 (es) 1985-04-30
PT74447A (de) 1982-03-01
DD202577A5 (de) 1983-09-21
ES8306755A1 (es) 1983-06-01
CS227039B2 (en) 1984-04-16
ATE13298T1 (de) 1985-06-15
DE3263462D1 (en) 1985-06-20
GB2093030A (en) 1982-08-25
IE820338L (en) 1982-08-18
IE52540B1 (en) 1987-12-09
AU8055282A (en) 1982-08-26
US4414225A (en) 1983-11-08
DK150157C (da) 1987-06-29
PH17724A (en) 1984-11-21
SU1091858A3 (ru) 1984-05-07
FI820509L (fi) 1982-08-19
DK150157B (da) 1986-12-22
PL235121A1 (hu) 1982-10-25
ES8306754A1 (es) 1983-06-01
DE3105858A1 (de) 1982-09-02
DK69382A (da) 1982-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190984B (en) Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives
US4500525A (en) Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
EP0859778B1 (en) TETRAHYDROIMIDAZOPYRIDOINDOLEDIONES AS INHIBITORS OF cGMP SPECIFIC PDE
US4556653A (en) Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
JPH0739346B2 (ja) 抗ヒスタミン／抗アレルギー剤
HU210538A9 (en) Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it
SU1577698A3 (ru) Способ получени конденсированных производных пиррола
IE42216B1 (en) Benzomorphane derivatives
US4138494A (en) 3-Phenylindolines
IE850117L (en) Dibenzoazepines
US3652569A (en) Ergonine ergoptine and the 1-methyl and 9 10-dihydro derivatives thereof
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
HU180999B (en) Process for producing new 11-substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiazepin-6-ones
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
JPS6160648A (ja) ２−（３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシフエニル）インド−ル誘導体
US4438120A (en) Pyridoindolobenzodiazepine tranquilizers
RO108347B1 (ro) DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA
AU626891B2 (en) New annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent
JPH0686435B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体
PT97570A (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina
KR830001838B1 (ko) 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법
US3576811A (en) 1-alkyl-1-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-ones
US3474112A (en) Alpha-tetronic acid derivatives