JPH0686435B2 - ベンズアゼピン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はベンズアゼピン誘導体、更に詳しくは、有用な
血管拡張活性を有する新規なベンズアゼピン化合物に関
する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式［Ｉ］で示され、そ
の医薬的に許容しうる塩をも包含する。

上記式［Ｉ］において、および本明細書を通じて用いる
各種記号の定義は、以下の通りである。

ＲおよびR₁はそれぞれ水素またはアルキル、またはＲは
水素でR₁はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリールまたはシクロアルキル、またはＲと
R₁はそれらが結合する炭素原子と合してシクロアルキ
ル、 R₂およびR₃はそれぞれ独立して、アルキルまたはシクロ
アルキル、またはR₂とR₃はそれらが結合する窒素原子と
合してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニ
ル、 R₄およびR₅はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アル
キル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
シ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルオキ
シ、 ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−NX₃X₄、
−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、 ｎは２または３、 ｍは０、１または２、 X₁およびX₂はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリ
ールまたはヘテロアリール、またはX₁とX₂はそれらが結
合する窒素原子と合して窒素含有ヘテロアリール、 X₃およびX₄はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アル
カノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボ
ニルまたはカルバモイル である。但し、R₄が７−アルキル基の場合、それは環に
結合する第３級炭素原子を有しなければならない。

本発明のベンズアゼピン化合物を説明するのに用いる各
種語句の定義を以下に列挙する。これらの定義は、他に
特別な指示がなければ、本明細書を通じて個別的にまた
はより大なる基の一部として用いられる語句に適用す
る。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称し、炭素数１〜10の基が好ましい。

「アルケニル」および「アルキニル」とは、直鎖および
分枝鎖基の両方を指称し、炭素数２〜10の基が好まし
い。

「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称
する。置換フェニルの具体例は、1,2または３個のアミ
ノ（−NH₂）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニ
トロ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、
アルキル（炭素数１〜４）、アルコキシ（炭素数１〜
４）、アルカノイルオキシ、カルバモイルまたはカルボ
キシル基で置換されたフェニルである。

「アルカノイル」とは、式： を指称する。これらのアルカノイル基の好ましい炭素数
は２〜11である。

「ヘテロアリール」とは、環に少なくとも１個のヘテロ
原子を有する芳香族複素環基を指称する。好ましい基
は、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チ
ェニルまたはチアゾリルである。

「窒素含有ヘテロアリール」とは、環に少なくとも１個
の窒素原子を有する芳香族複素環基を指称する。好まし
い基は、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリルまたはチ
アゾリルである。

「シクロアルキル」とは、炭素数３、４、５、６または
７の基を指称する。

「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称
する。

本発明化合物［Ｉ］は、無機および有機酸と共に酸付加
塩を形成する。これらの酸付加塩は、該塩をそれが溶解
しない媒体中で形成することにより、反応混合物から目
的化合物を単離する有用な手段となることがしばしばあ
る。水酸化ナトリウムなどの塩基で中和するなどして、
遊離塩基を得ることができる。また遊離塩基と適当な無
機または有機酸から、他の塩を形成してもよい。具体例
としては、ハロゲン化水素酸塩（特に塩酸塩および臭酸
塩）硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、酒
石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息
香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等が挙げられる。

本発明化合物［Ｉ］のベンズアゼピン核の３位および４
位の炭素原子は、不整炭素である。従って、本発明化合
物［Ｉ］はエナンチオマーおよびジアステレオマー体
で、またそのラセミ混合物として存在する。これらは全
て本発明の技術的範囲に属する。本発明化合物［Ｉ］に
あって、ｄ−シス配置を有するものが活性が最も強く、
好ましいと思われる。

本発明化合物［Ｉ］およびその医薬的に許容しうる塩
は、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は血
管拡張剤として作用し、特に血圧降下剤として有用であ
る。本発明化合物の１種（または混合物）を含有する組
成物の投与により、高血圧症哺乳動物（たとえばヒト）
宿主の血圧が降下する。血圧を降下するのに、１日用量
薬0.1〜100mg/体重（kg）／日、好ましくは約１〜50mg/
体重（kg）／日が適当で、単一または分割用量で投与す
ることができる。有効物質を経口投与することが好まし
いが、皮下注射、筋肉注射または静脈注射などの非経口
投与も採用することができる。

本発明化合物［Ｉ］は、血圧降下剤としての用途以外
に、その血管拡張活性に基づき、抗不整脈剤、抗狭心
剤、抗原線維収縮剤、抗喘息剤として、また心筋梗塞の
抑制にも用いることができる。

また本発明化合物は、利尿薬、アドレナリンβ興奮剤ま
たはアンギオテンシン変換酵素抑制剤と組み合わせて調
合することができる。適当な利尿薬としては、ヒドロク
ロロチアジドやベンドロフルメチアジドなどのチアジド
利尿薬、適当なアドレナリンβ興奮剤としてはナドロー
ル、また適当なアンギオテンシン変換酵素抑制剤として
はカプトプリルが挙げられる。

本発明化合物［Ｉ］は、以下の手順に従って製造するこ
とができる。先ず、式： の２−ニトロトルエンを、式： （Ｙはアルキル） のベンジリジンマロネートと反応させる。反応は極性非
プロトン溶媒（たとえばジメチルホルムアミド）中、水
素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で行うことがで
き、これによって式： の生成物を得る。

生成物［IV］を還元して、式： の対応化合物を得る。還元は、接触水素添加（たとえば
触媒としてパラジウム／活性炭を使用）または化学的還
元剤（たとえば硫酸第１鉄または塩化錫）を用いて行う
ことができる。

アミン［Ｖ］をアルカリ金属アルコキシド（たとえばナ
トリウムメトキシド）およびアルコール（たとえばメタ
ノール）で処理して、式： の対応ベンズアゼピンを得る。

化合物［VI］をエーテル性溶媒（たとえばテトラヒドロ
フラン）中、低温にて強塩基（たとえばリチウムジイソ
プロピルアミドまたはカリウムヘキサメチルジシラジ
ド）と反応させ、アルキル化剤 を加えてアルキル化を行い、式： の化合物を得る。幾つかの例において、反応に関与する
前に、たとえばベンズアゼピン化合物［VI］を水素化ナ
トリウムなどの塩基で処理した後、臭化アルコキシメチ
ルと反応させて、ベンズアゼピン核の窒素原子を保護し
ておくと、アルキル化反応がより完全に進行するだろ
う。アルキル化反応の終了後、窒素保護基を脱離する。

他の方法によっても、化合物［VI］から化合物［VII］
を製造することができる。すなわち、化合物［VI］を水
素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、アルキル化剤 と反応させてアルキル化を行い、式： の化合物を得る。

化合物［VIII］を還元して、式： の対応アミン化合物を得る。還元は化学的還元剤（たと
えば硫酸第一鉄または塩化錫）を用いるか、または接触
水素添加（たとえば触媒としてパラジウム／活性炭使
用）で行うことができる。

アミン化合物［IX］をアルカリ金属アルコキシド（たと
えばナトリウムメトキシド）およびアルコール（たとえ
ばメタノール）で処理して、対応するベンズアゼピン化
合物［VII］を得る。

化合物［VII］を温ピリジン中、過剰の沃化リチウムで
処理して脱カルボキシル化を行い、式： の異性体混合物を得ることができる。

上記反応中に形成する優先的異性体は、一般にシス異性
体である。上記反応混合物に２・３滴の水を使用する
と、シス異性体とトランス異性体の比率が増大する。こ
れらの異性体は、結晶化またはクロマトグラフィーなど
の通常の方法で分離することができる。また別法とし
て、ジアステレオマー混合物（化合物［Ｘ］および［X
I］の混合物）を用いて、後記反応を行うことができ
る。異性体混合物は、反応工程中のいずれの時点におい
てもその構成異性体に分離することができる。

化合物［Ｘ］または［XI］をジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、水素化ア
ルカリ金属（たとえば水素化ナトリウム）で処理した
後、式： ハロゲン−（CH₂）ｎ−NR₂R₃ ［XII］ の化合物と反応させて、式： の対応化合物（または対応トランス異性体）を得る。

本発明化合物の分割エナンチオマーは、以下の手順で製
造することができる。先ず、化合物［VI］を加水分解し
て、式： の対応カルボン酸を得る。加水分解は、たとえば化合物
［VI］を水酸化アルカリ金属／アルコール（たとえば水
酸化カリウム／メタノール）で処理することにより行う
ことができる。

キラルアミンを用いて、カルボン酸［XIV］を分割する
ことができる。カルボン酸とアミンを適当な溶媒中で反
応させて、ジアステレオマー塩を得、結晶化などの常法
で該塩を分離することができる。純ジアステレオマー塩
よりカルボン酸を再生した後、エステル化を行い、化合
物［VI］の所望の非ラセミ体を得る。この非ラセミ化合
物を上述の操作に準じ、非ラセミ体の中間体［Ｘ］およ
び［XI］を経由して対応する非ラセミ生成物［Ｉ］に変
換することができる。

ここで説明した本発明化合物の別の製造法は、当業者に
とって自明である。たとえば、R₁がアルケニルまたはア
ルキニルである化合物［Ｘ］または［XI］を還元し、得
られる化合物を水素化アルカリ金属で処理した後、化合
物［XII］と反応させることにより、R₁がアルキルであ
る本発明化合物［Ｉ］を製造することができる。

本発明のベンズアゼピン化合物［Ｉ］の置換基等にあっ
て、ＲおよびR₁が水素またはＲが水素およびR₁がビニル
またはメチル、ｎが２、R₂およびR₃がそれぞれメチル、
R₄が水素またはトリフルオロメチル（特に６または７−
トリフルオロメチル）、およびR₅がｐ−メトキシが好ま
しい。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフェニル）−３−メチル−2H−１−ベンズアゼピン−
２−オン・モノ塩酸塩の製造：− Ａ）［２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−
（４−メトキシフェニル）エチル］プロパンジカルボン
酸ジメチルエステル ジメチルｐ−メトキシベンジリデンマロネート（40g、
0.16モル）および350mlの乾燥ジメチルホルムアミド中
の水素化ナトリウム（9.6g、0.24モル）の60％分散液の
攪拌混合物に、30mlのジメチルホルムアミド中の５−ク
ロロ−２−ニトロトルエン（30g、0.17モル）の溶液を
２時間にわたって滴下する。反応液を室温で６時間攪拌
し、氷酢酸（15.4ml、0.26モル）で反応を抑える。溶媒
を減圧除去し、残渣を水でトリチュレートする。黄色固
体を過し、メタノールでトリチュレートして50.3gの
白色固体を得る。融点128.5〜130.5℃。

Ｂ）［２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−１−
（４−メトキシフェニル）エチル］プロパンジカルボン
酸ジメチルエステル メタノール／水（1:10）溶液（1.2l）の中の［２−（５
−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシ
フェニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメチルエス
テル（40g、95.0ミリモル）および硫酸第一鉄水和物（1
84.5g、0.663モル）の還流混合物に、濃水酸化アンモニ
ウム（142.5ml）を30分にわたって添加する。反応液を
還流温度で20分攪拌し、次いで室温まで冷却する。酢酸
エチルおよびセライトを加え、混合物をセライトで過
する。液を酢酸エチルと水間に分配する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。生成物をイ
ソプロピルアルコールより再結晶して、28.22gの標記化
合物を得る。融点114〜116℃。

Ｃ）７−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−３（メトキ
シカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）−2H−
１−ベンズアゼピン−２−オン メタノール（200ml）中の［２−（２−アミノ−５−ク
ロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチ
ル］プロパンジカルボン酸ジメチルエステル（23.2g、5
9.2ミリモル）の溶液に、ナトリウムメトキシド25％メ
タノール溶液（16ml、69.97ミリモル）を加える。溶液
をアルゴン下３時間還流する。反応液を室温まで冷却
し、200mlの1N塩酸で処理する。白色沈澱物を過し、
水、メタノールで洗い、減圧乾燥して19.5gの標記化合
物を得る。融点189〜190.5℃。

Ｄ）７−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メト
キシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３
−メチル−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン 新たに調製した25ミルモル（３当量）のリチウム・ジイ
ソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（50mlのテ
トラヒドロフラン中の7.5mlの新蒸留ジイソプロピルア
ミンに、ｎ−ブチルリチウムの2.6Mヘキサン溶液9.6ml
を−78℃で加えて調製）に、3.0gの７−クロロ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−
（４−メトキシフェニル）−2H−１−ベンズアゼピン−
２−オン（8.35ミリモル）を加える。−78℃で1.5時間
攪拌後、5.9gのヨードメタン（41.7ミリモル、５当量）
と共に1.5mlのヘキサンメチルリン酸トリアミドを加え
る。反応混合物を−78〜＋20℃で６時間攪拌し、次いで
50mlの1N−塩酸で反応を抑える。攪拌を50℃で30分間続
ける。各層を分離する。水性層を50ml部の酢酸エチルで
２回抽出する。コンバインした有機層を20ml部の飽和重
炭酸ナトリウムで２回、20mlの水で洗い、次いで乾燥
（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムにて精製する。25％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
して、1.4gの７−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−３
−（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニ
ル）−３−メチル−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン
を白色固体で得る。

Ｅ）（シス）−７−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−
４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−2H−１−
ベンズアゼピン−２−オン 20mlのピリジン中の800mgの７−クロロ−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（４−メ
トキシフェニル）−３−メチル−2H−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン（2.16ミリモル）、1.14gの沃化リチウム
（8.56ミリモル、４当量）の混合物を20時間還流する。
冷却した混合物を200mlの酢酸エチルで希釈し、次いで3
0ml部の1N塩酸で４回、30ml部の飽和硫酸第二銅で２
回、30mlの水で洗う。有機層を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、濃縮する。残渣をエーテルでトリチュレートし
て、400mgの（シス）−７−クロロ−1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−2H
−１−ベンズアゼピン−２−オンを白色固体で得る。

Ｆ）（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メ
トキシフェニル）−３−メチル−2H−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン・モノ塩酸塩 20mlのジメチルホルムアミド中のヘキサン洗浄水素化ナ
トリウム（132mgの50％水素化ナトリウム／鉱油、2.74
ミリモル）のスラリーに25℃で、720mgの（シス）−７
−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフェニル）−３−メチル−2H−１−ベンズアゼピン−
２−オン（2.28ミリモル）を加える。25℃で１時間攪拌
後、溶液は透明に変化し、２−ジメチルアミノエチルク
ロリドの1.7Mトルエン溶液6.7ml（11.4ミリモル、５当
量）を加える。反応混合物を80℃で３時間攪拌し、次い
で25℃に冷却し、1N−塩酸で反応を抑え、1N−水酸化ナ
トリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層
を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣をエー
テルで希釈し、塩化水素酸のエーテル飽和溶液で処理
し、濃縮する。残渣をエーテルでトリチュレートし、
過する。固体をエーテルで洗い、乾燥して780mgの標記
化合物を白色固体で得る。融点228〜231℃。

TLC（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）,
Rf＝0.48 元素分析（C₂₂H₂₈N₂O₂Cl・0.8H₂Oとして） 計算値:C60.36、H6.82、N6.40、Ｃ16.20 実測値:C60.39、H6.45、N6.32、Ｃ16.40 実施例２ （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−３−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−
（４−メトキシフェニル）−2H−１−ベンズアゼピン−
２−オン・モノ塩酸塩の製造：− Ａ）７−クロロ−３−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ
−３−（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン 新たに調製したリチウム・ジイソプロピルアミドのテト
ラヒドロフラン溶液（80mlのテトラヒドロフラン中の15
mlの新蒸留ジイソプロピルアミンに、ｎ−ブチルリチウ
ムの2.6Mヘキサン溶液19.2mlを加えて調製、６当量）に
−78℃で、3.0g（8.35ミリモル）の７−クロロ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−
（４−メトキシフェニル）−2H−１−ベンズアゼピン−
２−オン（実施例1C参照）を加える。−78℃で1.5時間
攪拌後、13.6mlのヨードエタン（アルミナで過して沃
素を除去）と共に3mlのヘキサメチルリン酸トリアミド
を加える。混合物を−78℃で30分攪拌（アルゴン下）
し、次いで−20℃（ドライアイス／四塩化炭素浴）で６
日間攪拌する。1N−塩酸（50ml）で反応を抑え、水性層
を酢酸エチル（３回）で抽出する。酢酸エチル抽出物と
テトラヒドロフランをコンバインし、飽和重炭酸ナトリ
ウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）する。溶液を濃縮し、これを先に製造した0.
31gの粗生成物とコンバインし、フラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）
に付し、0.61gの生成物を得る。

Ｂ）７−クロロ−３−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフェニル）−2H−１−ベンズアゼ
ピン−２−オン ピリジン（15ml）および水（３滴）中の７−クロロ−３
−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカ
ルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）−2H−１−
ベンズアゼピン−２−オン（0.47g、1.21ミリモル）に
沃化リチウム（0.65g、4.84ミリモル）を加え、攪拌し
ながら33時間還流する。混合物を冷却し、酢酸エチルに
溶解し、1N−塩酸（３回）で洗う。コンバインした酢酸
エチル層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して0.40
gの粗物質を得る。この物質を別バッチの粗生成物（ト
ータル0.49g）とコンバインし、フラッシュクロマトグ
ラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝1/
1）を行い、0.38gの標記化合物を得る。

Ｃ）（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−３−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−
４−（４−メトキシフェニル）−2H−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン・モノ塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）中の予めヘキサン洗
浄した水素化ナトリウム（鉱油中、〜50％）（0.064g、
1.34ミリモル、1.2当量）のスラリーに、７−クロロ−
３−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メト
キシフェニル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン
（370mg、1.12ミリモル）を加える。混合物を25℃で１
時間攪拌後、3.2ml（5.6ミリモル）の1.7NのN,N−ジメ
チル−２−クロロエチルアミン（トルエン中）を加え、
溶液を80℃で24時間加熱する。1N−塩酸で反応を抑え、
50％水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチル
（２回）で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶
媒除去後、0.49gの褐色油状物が残留する。この粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン／酢酸エチル＝3:1、次いでヘキサン／酢酸エチル
＝2:1、次いでヘキサン／酢酸エチル＝1:1、次いで酢酸
エチル）に付す。シスアミン生成物を含有する画分を、
エーテルに溶解する。塩化水素のエーテル飽和溶液を滴
下して、塩を析出する。生成する白色固体を吸引過で
集め、200mgを得る。標記化合物の低Rfトランス異性体
（10mg）を同様に得、またシス−トランス混合物（50m
g）および未反応出発物質（40mg）を得る。

元素分析（C₂₃H₂₉ClN₂O₂・HCl・0.23H₂Oとして） 計算値:C62.56、H6.95、N6.36、Ｃ16.06 実測値:C62.56、H6.80、N6.22、Ｃ16.00 実施例３ （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフェニル）−３−（２−プロペニル）−2H−１−ベン
ズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造：− Ａ）７−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メト
キシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−４−（４
−メトキシフェニル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−
オン ジメチルホルムアミド（10ml）中の７−クロロ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−
（４−メトキシフェニル）−2H−１−ベンズアゼピン−
２−オン（270mg、0.75ミリモル、実施例1C参照）の溶
液を、氷水浴で０〜５℃にて冷却し、これに50％水素化
ナトリウム（72mg、1.5ミリモル）を加える。０〜５℃
で15分間攪拌後、メトキシメチルブロミド（240μｌ、
３ミリモル）を滴下する。反応混合物を更に０〜５℃で
２時間攪拌せしめる。過剰の水素化ナトリウムを水の添
加で分解し、得られる混合物をエーテルで抽出する。水
性層をエーテル（３回）で抽出し、コンバインした有機
層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。粗残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜20％
酢酸エチル／ヘキサン）に付し、233mgの標記化合物を
油状物で得る。

Ｂ）７−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メト
キシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−４−（４
−メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−2H−
１−ベンズアゼピン−２−オン ０〜５℃で冷却した、ジメチルホルムアミド（5ml）中
の50％水素化ナトリウム（48mg、１ミリモル）の懸濁液
に、ジメチルホルムアミド（1ml）中の７−クロロ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−
１−（メトキシメチル）−４−（４−メトキシフェニ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（102mg、0.2
5ミリモル）の溶液を滴下する。０〜５℃で20分攪拌
後、臭化アリル（360μｌ、４ミリモル）を滴下し、反
応混合物を０℃〜室温で２時間攪拌する。過剰の水素化
ナトリウムを水で分解し、混合物をエーテルで抽出す
る。水性層をエーテル（２回）で抽出し、コンバインし
た有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。粗
残渣をヘキサン（20ml）でトリチュレートして、93mgの
白色結晶標記化合物を得る。（母液も別途生成物を含有
する） Ｃ）７−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メト
キシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３
−（２−プロペニル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−
オン メタノール（40ml）中の７−クロロ−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−１−（メトキシ
メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−（２−
プロペニル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（71
5mg、1.61ミリモル）の懸濁液に、攪拌下濃硫酸（6ml）
を加える。反応混合物を８時間還流（浴温75〜80℃）
し、次いでジクロロメタンで希釈する。重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液を加えて、硫酸を注意深く中和する。混合物
をジクロロメタン（２回）で抽出し、コンバインした抽
出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃縮した溶
液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、10〜
30％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、700mgの標記化合
物を得る。

Ｄ）７−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−2H−１
−ベンズアゼピン−２−オン ビリジン（5ml）中の７−クロロ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−プロペニル）−2H−１−ベンズ
アゼピン−２−オン（670mg、1.68ミリモル）に沃化リ
チウム（0.90g、6.7ミリモル）を加え、３滴の水を加
え、混合物を攪拌下一夜還流する。溶液を酢酸エチルに
溶解し、1N−塩酸（３回）で洗う。有機層を乾燥（硫酸
マグネシウム）し、濃縮する。粗褐色固体を酢酸エチル
に溶解し、シリカゲルのパッドで吸引過する（褐色物
を除去）。シリカゲルを酢酸エチルで数回リンスし、有
機溶液を濃縮し、減圧乾燥して0.52gの標記化合物をオ
フホワイト固体で得る。

Ｅ）（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−2H−１−
ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 ジメチルホルムアミド（13ml）中のヘキサン洗浄水素化
ナトリウム（鉱油中、〜50％）（0.09g、1.83ミリモ
ル、1.2当量）のスラリーに攪拌下、７−クロロ−1,3,
4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−
３−（２−プロペニル）−2H−１−ベンズアゼピン−２
−オン（520mg、1.52ミリモル）を加える。25℃で１時
間攪拌後、1.7NのN,N−ジメチル−２−クロロエチルア
ミン（トルエン中）（4.5ml、7.60ミリモル）を加え、
混合物を攪拌下80℃に３時間加熱する。1N−塩酸で反応
を抑える。次いで混合物を50％水酸化ナトリウム溶液で
塩基性とし、酢酸エチル（２回）で抽出し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、濃縮し、減圧乾燥する。粗物質をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１％メタノ
ール／ジクロロメタン、次いで２％メタノール／ジクロ
ロメタン）に付す。シス異性体含有画分をコンバイン
し、濃縮して〜400mgの半固体を得る。残渣をエーテル
と共蒸発せしめ、310mgの毛羽立った白色固体を得る。
この物質をエーテルに溶解し、塩化水素の飽和エーテル
溶液を加えて白色沈澱物を生成せしめ、吸引過で集め
て200mgの標記化合物を得る。またフラッシュクロマト
グラフィーより、シス／トランス混合物および幾つかの
純トランス生成物を得る。

元素分析（C₂₄H₂₉ClN₂O₂・HClとして） 計算値:C64.14、H6.73、N6.23、Ｃ15.78 実測値:C63.92、H6.72、N6.13、Ｃ15.74 実施例４ （シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1,
3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）
−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−2H−１−
ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造：− Ａ）［２−（２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−（４−メトキシフエニル）エチル］プロパ
ンジカルボン酸ジメチルエステル 2lの三ツ首フラスコ（窒素下）に、67.0g（0.293モル）
のジメチルｐ−メトキシベンジリデンマロネートおよび
450mlのジメチルホルムアミドを加える。攪拌した溶液
を18.7g（0.39モル）の50％水素化ナトリウム分散液で
処理する。この混合物に50mlのジメチルホルムアミド中
の60.5g（0.253モル）の２−ニトロ−５−（トリフルオ
ロメチル）トルエンの溶液を、温度を28〜32℃に維持し
ながら１時間にわたり滴下して処理する（滴下の終了付
近で温度が38℃まで上昇し、これを急速に30℃に冷却す
る）。この混合物を室温で４時間攪拌し、冷却し、25ml
の酢酸で少量ずつ処理し、2.5lの氷水に注ぐ。混合物を
250mlのジクロロメタン（３回）で抽出し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、濾過し、溶媒蒸発して126gの淡褐色
半固体を得る。半固体を270mlのメタノールに溶解し、
冷却し、濾過して72.8gの淡黄色生成物を得る。融点110
〜112℃、Rf＝0.74（酢酸エチル／ヘキサン＝1:1）。メ
タノールより試料を再結晶、融点111〜113℃。

Ｂ）α−メチル−［２−（２−ニトロ−５−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１−（４−メトキシフエニル）エ
チル］プロパンジカルボン酸ジメチルエステル ［２−（２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１−（４−メトキシフエニル）エチル］プロパン
ジカルボン酸ジメチルエステル（7.00g、15.4ミリモ
ル）をアルゴン下乾燥ジメチルホルムアミド（35ml）に
溶解する。ヘキサンで洗浄した50％水素化ナトリウム
（0.89g、18.4ミリモル）を攪拌しながら加える。攪拌
を20分続けた後、ヨードメタン（アルミナで濾過）（1
1.6g、5.1ml、81.5ミリモル、比重＝2.24〜2.27、５当
量）を滴下する。混合物をトータル4.5時間攪拌する。
溶液を酢酸エチルと1N−塩酸間に分配し、有機層を集
め、再び1N−塩酸、飽和炭酸カリウム、飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）する。濃縮残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝9:1、次いでヘキサン／酢酸エチル＝
8:2）に付す。適切画分より生成物を集め、濃縮して6.9
0gの標記化合物を粘稠油状物で得る。

Ｃ）α−メチル［２−（２−アミノ−５−トリフルオロ
メチルフエニル）−１−（４−メトキシフエニル）エチ
ル］プロパンジカルボン酸ジメチルエステル α−メチル−［２−（２−ニトロ−５−トリフルオロメ
チルフエニル）−１−（４−メトキシフエニル）エチ
ル］プロパンジカルボン酸ジメチルエステル（6.80g、1
4.9ミリモル）をアルゴン下室温でメタノール（200ml）
に溶解する。粉末の塩化錫・２水和物（17.48g、77.5ミ
リモル）を加え、次いで攪拌しながら濃塩酸（19ml）を
加える。1.5時間後、セライト、酢酸エチルおよび飽和
炭酸カリウム溶液を攪拌しながら加える（炭酸カリウム
の添加は少量ずつ）。懸濁液をセライトパッドで濾過す
る。次いでパッドを酢酸エチル（３回）でリンスする。
濾液を濃縮し、得られる白色固体を10％メタノール／水
でトリチュレートし、乾燥して6.02gの標記化合物を得
る。

Ｄ）1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニ
ル）−４−（メトキシフエニル）−３−メチル−７−
（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２
−オン ナトリウムメトキシドの25％（重量）メタノール溶液
（14.2ml、625ミリモル、4.6当量、ｄ＝0.945）および
メタノール（30ml）および乾燥ジメチルホルムアミド
（35ml）中のα−メチル［２−（２−アミノ−５−トリ
フルオロメチルフエニル）−１−（４−メトキシフエニ
ル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメチルエステル
（5.96g、13.56ミリモル）を、一夜還流する（〜95
℃）。攪拌下1N−塩酸を加えて白色沈殿物を生成し、こ
れを吸引濾過で集め、水（３回）で洗い、減圧乾燥して
4.88gの白色固体を得る。これはNMRで明らかなように不
純物を含有する。試料を一夜静置後、不純物が消失す
る。

Ｅ）1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（メトキシフエニ
ル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−2H−
１−ベンズアゼピン−２−オン ピリジン（40ml）（５滴の水を添加）中の1,3,4,5−テ
トラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（メト
キシフエニル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（4.00g、9.8
2ミリモル）に、沃化リチウム（5.26g、39.3ミリモル）
を加え、混合物を攪拌下8.5時間還流する。溶液を酢酸
エチルに溶解し、1N−塩酸（３回）で洗う。有機層を乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して3.43gの標記化合
物を固体で得る。

Ｆ）（シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−2H−
１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド（75ml）中の1,3,4,5−テト
ラヒドロ−４−（メトキシフエニル）−３−メチル−７
−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−
２−オン（3.37g、9.65ミリモル）の溶液に攪拌下、ヘ
キサンで洗浄した50％水素化ナトリウム（5.56g、11.58
ミリモル、1.2当量）を加える。〜20分後、1.7N（トル
エン中）のN,N−ジメチル−２−クロロエチルアミン（2
4.0ml、40.8ミリモル）を加え、混合物を85℃で４時間
加熱する。混合物を50％水素化ナトリウムで塩基性と
し、酢酸エチル（３回）で抽出する。コンバインした有
機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、暗色油状
残渣を減圧下に置く。粗物質をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、１％メタノール／ジクロロメタ
ン、次いで３％メタノール／ジクロロメタン）に付す。
酸性化（塩化水素の飽和エーテル溶液）した生成物の重
量1.06g。

元素分析（C₂₃H₂₇F₃N₂O₂・H₂O・HClとして） 計算値:C58.10、H6.36、N5.89、Cl7.46、F12.0 実測値:C58.10、H5.90、N5.75、Cl7.94、F11.5 実施例５ （シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1,
3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）
−３−（２−プロペニル）−７−（トリフルオロメチ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩
の製造：− 方法Ｉ Ａ）［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−（４−メトキシフエニル）エチル］プロパ
ンジカルボン酸ジメチルエステル 200mlのメタノール中の25.0g（0.055モル）の［２−
（２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（４−メトキシフエニル）エチル］プロパンジカルボ
ン酸ジメチルエステル（実施例4A参照）の懸濁液を、50
mlのメタノール中の2.5gの５％パラジウム／活性炭の冷
懸濁液で処理（窒素下）し、パール（Parr）装置にて58
ポンドの水素下に置く。約30分で理論量の水素を消費せ
しめ、次いで混合物を50〜55℃で１時間加熱して、ニト
ロ化合物の全ての溶解を確実にする。パール装置より混
合物を取出し、室温で一夜静置する。フラスコを加熱し
て結晶生成物を溶解し、温溶液をセライトで濾過（窒素
下）し、温メタノールで洗う。無色濾液を回転エバポレ
ータにて濃縮し、22.2gのほぼ無色の固体を得る。固体
を100mlのヘキサン、次いで50mlのヘキサンでトリチュ
レートする。溶媒をデカントし、回転エバポレータで共
沸溶媒を除去して、21.3gの生成物を得る（融点124〜12
7℃）。この物質をメタノールより晶出して試料とする
（融点125〜127℃）。

Ｂ）1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニ
ル）−４−（メトキシフエニル）−７−（トリフルオロ
メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン アルゴン雰囲気下、200mlのメタノール中の［２−（２
−アミノ−５−トリフルオロメチルフエニル）−１−
（４−メトキシフエニル）エチル］プロパンジカルボン
酸ジメチルエステル（20.0g、0.047モル）の攪拌溶液を
13.3mlの25％ナトリウムメトキシド／メタノールで処理
し、還流加熱する。約2.75時間の加熱後、混合物を氷水
で冷却し、1N−塩酸を加えて生成物を析出する。氷水浴
で攪拌後、濾過、水洗、風乾により19.0gの生成物を得
る。生成物を30mlのイソプロパノールに懸濁し、１時間
静置せしめ、濾過し、イソプロパノールおよびヘキサン
で洗い、13.64gの標記化合物を得る。融点161〜163℃。

Ｃ）1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニ
ル）−１−（メトキシメチル）−４−（メトキシフエニ
ル）−７−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズア
ゼピン−２−オン ０〜５℃に冷却した、乾燥ジメチルホルムアミド（30m
l）中の乾燥エーテルで数回洗った水素化ナトリウム（3
60mg、7.5ミリモル、50％油状分散体）の懸濁液に、攪
拌下乾燥ジメチルホルムアミド（15ml）中の1,3,4,5−
テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（メ
トキシフエニル）−７−（トリフルオロメチル）−2H−
１−ベンズアゼピン−２−オン（1.9g、５ミリモル）の
溶液を滴下する。混合物を更に０〜５℃で20分攪拌し、
これにブロモメチルメチルエーテル（800μｌ、10ミリ
モル）を滴下し、この温度で更に１時間撹拌を続ける。
水の添加で過剰の水素化ナトリウムを分解し、混合物を
エーテルで希釈し、水洗する。水性層をエーテル（３
回）で抽出し、コンバインした抽出物を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、濃縮する。粗油状残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、５〜25％酢酸エチル／ヘ
キサン）に付し、1.67gの標記化合物を油状物で得る。

Ｄ）1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニ
ル）−１−（メトキシメチル）−４−（メトキシフエニ
ル）−３−（２−プロペニル）−７−（トリフルオロメ
チル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン 氷水浴で冷却した、乾燥ジメチルホルムアミド（35ml）
中の水素化ナトリウム（384mg、８ミリモル、50％油状
分散体）の懸濁液に、攪拌下ジメチルホルムアミド（8m
l）中の1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボ
ニル）−１−（メトキシメチル）−４−（メトキシフエ
ニル）−７−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズ
アゼピン−２−オン（917mg、21ミリモル）の溶液を加
える。０〜５℃で30分攪拌後、臭化アリル（1.5ml）を
一部ずつ加え、混合物を更に０〜５℃で３時間静置せし
め、これに水を加えて過剰水素化物を分解する。混合物
をエーテルで希釈し、水洗する。水性層をエーテル（３
回）で抽出し、コンバインしたエーテル抽出物を乾燥
（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。粗残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜20％酢酸エチ
ル／ヘキサン）に付し、905mgの標記化合物を結晶体で
得る。

Ｅ）1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニ
ル）−４−（メトキシフエニル）−３−（２−プロペニ
ル）−７−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズア
ゼピン−２−オン メタノール（40ml）中の1,3,4,5−テトラヒドロ−３−
（メトキシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−４
−（メトキシフエニル）−３−（２−プロペニル）−７
−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−
２−オン（905mg、1.9ミリモル）の懸濁液に攪拌下、濃
硫酸（8ml）および無水臭化リチウム（720mg,8ミリモ
ル）を加える。反応混合物を還流（浴温80〜85℃）下で
９時間加熱し、次いで室温で一夜静置せしめる。かかる
酸に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて注意深く中和
し、酢酸エチル（３回）で抽出する。コンバインした有
機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して858mgの
標記化合物を固体で得る。

Ｆ）1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（メトキシフエニ
ル）−３−（２−プロペニル）−７−（トリフルオロメ
チル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン ピリジン（14ml）中の1,3,4,5−テトラヒドロ−３−
（メトキシカルボニル）−４−（メトキシフエニル）−
３−（２−プロペニル）−７−（トリフルオロメチル）
−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（870mg、2.01ミ
リモル）に、沃化リチウム（1.08g、8.04ミリモル）を
加え、３滴の水を加え、混合物を攪拌しながら6.5時間
還流する。溶液を酢酸エチルに溶解し、1N−塩酸（３
回）で洗う。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃
縮して0.79gの固体を得る。粗物質をそのまま次工程に
用いる。

Ｇ）（シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（２−プロペニル）−７−（トリフルオロメ
チル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸
塩の製造：− ジメチルホルムアミド（13ml）中のヘキサンで洗浄した
水素化ナトリウム（鉱油中、〜50％）（0.10g、2.11ミ
リモル）のスラリーに、攪拌下1,3,4,5−テトラヒドロ
−４−（メトキシフエニル）−３−（２−プロペニル）
−７−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン（660mg、1.76ミリモル）を加える。25℃
で１時間後、1.7NのN,N−ジメチル−２−クロロエチル
アミン（トルエン中）（5.2ml、8.80ミリモル）を加
え、混合物を攪拌下一夜80℃に加熱する。混合物に1N−
塩酸を加えて反応を抑え、50％水酸化ナトリウム溶液で
塩基性とし、酢酸エチル（２回）で抽出し、乾燥（硫酸
マグネシウム）する。濃縮した粗混合物の重量0.77g。
固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１
％メタノール／ジクロロメタン、次いで２％メタノール
／ジクロロメタン、次いで３％メタノール／ジクロロメ
タン）に付す。所望のシス遊離アミン生成物を含む適切
画分を集め（回転蒸発画分）、エーテルに溶解する。幾
つかのエーテル不溶物質（多分シリカゲル）を濾去し、
濾液を塩化水素のエーテル飽和液で処理する。生成沈殿
物を吸引濾過で集め、エーテルでリンスする。標記化合
物の重量190mg。またフラッシュクロマトグラフィーに
より、シス／トランス生成物混合物および純トランス生
成物を得る。

元素分析（C₂₅H₂₉F₃N₂O₂・HCl・0.44H₂Oとして） 計算値:C61.17、H6.34、N5.71、Cl7.22、F11.61 実測値:C61.17、H6.07、N5.58、Cl6.98、F11.32 方法II Ａ）α−（２−プロペニル）−［２−（２−ニトロ−５
−トリフルオロメチルフエニル）−１−（４−メトキシ
フエニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメチルエス
テル ［２−（２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１−（４−メトキシフエニル）エチル］プロパン
ジカルボン酸ジメチルエステル（46.54g、0.102モル、
実施例4A参照）をアルゴン下、乾燥ジメチルホルムアミ
ド（290ml）に溶解する。攪拌しながら50％水素化ナト
リウム（5.89g、0.123モル、ヘキサンで予備洗浄）を加
え、攪拌を20分続けた後、臭化アリル（44ml、61.7g、
0.510ミリモル、ｄ＝1.398、５当量）を滴下する。６時
間40分後、1N−塩酸を加えて反応を抑える。溶液を酢酸
エチル（２回）で抽出し、抽出物を1N−塩酸（２回）、
飽和炭酸カリウム（２回）、飽和塩化ナトリウムで洗
い、乾燥（硫酸マグネシウム）する。濃縮した溶液（粘
稠油状物）を二つに分け、フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝9:1、次いで
ヘキサン／酢酸エチル＝8:2）に付す。一夜減圧乾燥
後、黄色粘稠油状生成物を得る（54.77g）。この生成物
をそのまま次工程に用いる。

Ｂ）α−（２−プロペニル）−［２−（２−アミノ−５
−トリフルオロメチルフエニル）−１−（４−メトキシ
フエニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメチルエス
テル α−（２−プロペニル）−［２−（２−ニトロ−５−ト
リフルオロメチルフエニル）−１−（４−メトキシフエ
ニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメチルエステル
（50.49g、0.102モル）をアルゴン下室温で溶解する。
粉末の塩化錫・２水和物（119.67g、0.53モル、5.2当
量）を加えた後、攪拌しながら濃塩酸（155ml）を加え
る。セライト、酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム溶液
を攪拌下で加える（炭酸カリウムの添加は少量づつ）。
懸濁液をセライトパッドで濾過（酢酸エチルで３回リン
ス）し、回転蒸発し、吸引濾過する。集めた白色固体を
10％メタノール／水でリンスし、乾燥して51.97gの標記
化合物を得る。

Ｃ）1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニ
ル）−４−（メトキシフエニル）−３−（２−プロペニ
ル）−７−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズア
ゼピン−２−オン メタノール（200ml）および乾燥ジメチルホルムアミド
（200ml）中のα−（２−プロペニル）−［２−（２−
アミノ−５−トリフルオロメチルフエニル）−１−（４
−メトキシフエニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジ
メチルエステル（47.47g、0.102モル）およびナトリウ
ムメトキシドの25％（重量）メタノール溶液（107ml、
0.469モル、ｄ＝0.945、4.6当量）を、一夜還流（〜95
℃）する。攪拌しながら1N−塩酸を加えて沈殿物を生成
し、これを吸引濾過で集め、水でトリチュレート（２
回）する。固体を四塩化炭素にスラリー化し、回転蒸発
した後、減圧乾燥して42.99gの粗生成物を得る。

Ｄ）1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエ
ニル）−３−（２−プロペニル）−７−（トリフルオロ
メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン ピリジン（300ml）中の1,3,4,5−テトラヒドロ−３−
（メトキシカルボニル）−４−（メトキシフエニル）−
３−（２−プロペニル）−７−（トリフルオロメチル）
−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（42.94g、99ミリ
モル）に、沃化リチウム（13.75g、102.6ミリモル）を
加え、２・３滴の水を加え、混合物を攪拌下２日間還流
する。ピリジンを減圧留去し、ほぼ乾燥した残渣をクロ
ロホルムに溶解し、1N−塩酸（４回）、飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）する。有機溶液
を濃縮し、一夜減圧乾燥して35.12gの赤味ががった粗生
成物を得る。この物質をメタノールでトリチュレートし
て、19.87gの標記化合物を固体で得る。

Ｅ）（シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（２−プロペニル）−７−（トリフルオロメ
チル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸
塩 30mlのジメチルホルムアミド中の予備洗浄水素化ナトリ
ウム（320mgの60％水素化ナトリウム／鉱油）のスラリ
ーに25℃で、2.5gの1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４
−メトキシフエニル）−３−（２−プロペニル）−７−
（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２
−オンを加える。25℃で１時間攪拌後、２−ジメチルア
ミノエチルクロリドの2.15Mトルエン溶液4.65ml（9.99
ミリモル、1.5当量）を加える。反応混合物を80℃で３
時間攪拌し、次いで25℃に冷却し、1N−塩酸で反応を抑
え、1N−水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮
し、残渣を洗浄シリカゲルカラムにてフラッシュクロマ
ログラフィーに付す。適切画分をコンバインし、濃縮
し、一夜減圧乾燥して1.92gの遊離アミン生成物を得
る。この物質をエーテルに溶解し、塩化水素飽和エーテ
ルを加えて2.08gの標記化合物を得る。

元素分析（C₂₅H₂₉F₃N₂O₂・HCl・0.22H₂Oとして） 計算値:C61.66、H6.30、N5.75、Cl7.28、F11.70 実測値:C61.66、H6.15、N5.73、Cl7.17、F11.46 実施例６ （シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1,
3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）
−３−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−2H−１
−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造：− Ａ）1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエ
ニル）−３−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−
2H−１−ベンズアゼピン−２−オン 1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（２−プロペニル）−７−（トリフルオロメ
チル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（3.50g、
9.32ミリモル、実施例５、方法II（Ｄ）参照）を、氷酢
酸（100ml）およびトリフルオロ酢酸（50ml）に溶解す
る。ガス抜きした溶液にパラジウム／活性炭（0.71g）
を加え、混合物をパール装置へ４時間設置する。次いで
溶液をセライトパッドで濾過し、セライトを酢酸エチル
で数回リンスする。濃縮混合物を減圧乾燥して、3.53g
の標記化合物を固体で得る。

Ｂ）（シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−３−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−2H
−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 重炭酸カリウム（1.86g、18.5ミリモル）、1,3,4,5−テ
トラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）−３−プロ
ピル−７−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズア
ゼピン−２−オン（3.50g、9.27ミリモル）および沃化
カリウム（触媒量）をメチルエチルケトン（55ml）に懸
濁する。攪拌しながら２−ジメチルアミノエチルクロリ
ド（2.15Mトルエン溶液、5.5ml、11.9ミリモル）を加
え、混合物を１時間還流する。更に5.5mlの２−ジメチ
ルアミノエチルクロリドを加え、還流を２時間続ける。
ジメチルホルムアミド（10ml）を加え、更に４時間の還
流後、溶液を回転蒸発し、高減圧ポンプでジメチルホル
ムアミドを除去する。残渣を酢酸エチル／水間に分配
し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。
標記化合物の粗遊離アミン（4.29g）を0.1〜2.0％メタ
ノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、2.28gの生成物を得る。この生成物を
塩化水素飽和エーテルで標記塩酸塩に変換する。融点23
3.5〜235℃。

元素分析（C₂₅H₃₁F₃N₂O₂・HClとして） 計算値:C61.91、H6.65、N5.78、Cl7.31、F11.75 実測値:C61.79、H6.31、N5.73、Cl7.05、F11.71 実施例７ （シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1,
3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）
−３−（２−プロペニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造：− Ａ）［２−（２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−（４−メトキシフエニル）エチル］プロパ
ンジカルボン酸ジメチルエステル 乾燥した2l三ツ首フラスコに、52.7g（0.21モル）のｐ
−メトキシベンジリデンマロネートおよび350mlのジメ
チルホルムアミドを加える。この溶液を攪拌し（窒素
下）、11.0g（0.27モル）の60％水素化ナトリウム分散
体で処理し、このスラリーに温度を28〜30℃に維持しな
がら、50mlのジメチルホルムアミド中の43.0g（0.21モ
ル）の２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）トルエ
ンの溶液を30分にわたり滴下して処理する。混合物を室
温で６時間攪拌し、室温で一夜静置せしめ、冷却し、20
mlの酢酸で少量ずつ処理する。スラリーを2lの氷水に注
ぎ、500mlのジクロロメタンで抽出する。水性層を250ml
のジクロロメタン、次いで100mlのジクロロメタン（２
回）で抽出する。有機相をコンバインし、500mlの水
（３回）で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過
し、溶媒蒸発して99.1gの粒状固体を得る。これを150ml
の温メタノールで温浸する。この懸濁液を室温まで冷却
せしめ、一夜冷却し、濾過し、冷メタノールで洗い、乾
燥して78.3gの固体を得る。融点117〜119℃。

Ｂ）α−（２−プロペニル）−［２−（２−ニトロ−６
−トリフルオロメチルフエニル）−１−（４−メトキシ
フエニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメチルエス
テル ［２−（２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１−（４−メトキシフエニル）エチル］プロパン
ジカルボン酸ジメチルエステル（14.55g、31.96ミリモ
ル）をアルゴン下、乾燥ジメチルホルムアミド（90ml）
に溶解する。攪拌しながら予備洗浄50％水素化ナトリウ
ム（1.85g、38.5ミリモル）を加え、攪拌を20分続けた
後、臭化アリル（19.33g、159.8ミリモル、13.8ml、ｄ
＝1.398、５当量）を滴下する。２・３分の反応時間後
混合物に1N−塩酸を加えて反応を抑え、酢酸エチル（２
回）で抽出する。有機抽出物を飽和炭酸カリウム（２
回）、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）する。溶液を高減圧ポンプで濃縮して23.0gとす
る。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝9:1）に付し、適切画分
をコンバインし、濃縮して15.45gの標記化合物を油状物
で得る。

Ｃ）α−（２−プロペニル）−［２−（２−アミノ−６
−トリフルオロメチルフエニル）−１−（４−メトキシ
フエニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメチルエス
テル α−（２−プロペニル）−［２−（２−ニトロ−６−ト
リフルオロメチルフエニル）−１−（４−メトキシフエ
ニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメチルエステル
（15.42g、31.12ミリモル）をアルゴン下、室温でメタ
ノール（110ml）に溶解する。粉末の塩化錫・２水和物
（36.52g、161.8ミリモル、5.2当量）を加えた後、撹拌
しながら濃塩酸（50ml）を加える。〜1.5時間後、攪拌
下セライト、酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム溶液を
加える（炭酸カリウム溶液の添加は少量ずつ）。懸濁液
を濾過し、固体を酢酸エチル（３回）でリンスする。濾
液を濃縮し、残渣を10％メタノール／水で洗う。洗液を
濃縮し、減圧乾燥して〜16gの黄色油状物を得る。反応
混合物より濾取した固体（錫塩、セライト、重炭酸カリ
ウム等）をアセトンにトリチュレートし（数回）。セラ
イトパッドで吸引濾過する。アセトン濾液を濃縮し、残
った残渣をクロロホルムと水間に分配する。クロロホル
ム層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して9.06gの
標記化合物を固体で得る。残留生成物は上述の〜16gの
黄色油状物中に存在していたものと思われる。黄色油状
物（9.06gの固体）をそのまま次工程に用いる。

Ｄ）1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニ
ル）−４−（メトキシフエニル）−３−（２−プロペニ
ル）−６−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズア
ゼピン−２−オン メタノール（100ml）および乾燥ジメチルホルムアミド
（100ml）中のα−（２−プロペニル）−［２−（２−
アミノ−６−トリフルオロメチルフエニル）−１−（４
−メトキシフエニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジ
メチルエステル（9.03g、19.4ミリモル）およびナトリ
ウムメトキシドの25％（重量）メタノール溶液を、〜95
℃で４時間還流する。攪拌しながら1N−塩酸を加え、沈
殿物を生成し、これを吸引濾過で集めて、水（３回）で
洗い、減圧乾燥して〜10gの標記化合物を固体で得る。
この粗物質をそのまま用いる。

Ｅ）1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（メトキシフエニ
ル）−３−（２−プロペニル）−６−（トリフルオロメ
チル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン ピリジン（40ml）および水（２・３滴）中の1,3,4,5−
テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（メ
トキシフエニル）−３−（２−プロペニル）−６−（ト
リフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン（9.69g、22.36ミリモル）に、沃化リチウム（11.98
g、89.44ミリモル）を加える。混合物を攪拌しながら11
時間還流する。ピリジンを減圧留去し、残渣をメタノー
ルに溶解し、1N−塩酸（３回）、飽和塩化ナトリウムで
洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）する。濃縮残渣は黒色
で、これはある程度の分解が起っていることを示す。こ
の黒色残渣9.67gをフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝3:1、次いでヘキサ
ン／酢酸エチル＝1:1）に付す。適切画分をコンバイン
し、濃縮して5.87gの標記化合物を固体で得る。

Ｆ）（シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（２−プロペニル）−６−（トリフルオロメ
チル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン 1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（メトキシフエニル）−
３−（２−プロペニル）−６−（トリフルオロメチル）
−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（3.40g、9.05ミ
リモル）、重炭酸カリウム（1.81g、18.1ミリモル）お
よび沃化カリウム（触媒量）をメチルエチルケトンに懸
濁し、これに攪拌下２−ジメチルアミノエチルクロリド
の2.15Mトルエン溶液（5.1ml、10.9ミリモル）を加え
る。〜30分還流後、更に5.1mlのアミンを加え、1.5時間
の還流後、更に1.81gの重炭酸カリウムを加える。６時
間の還流後、混合物を回転蒸発し、残渣を酢酸エチルに
溶解し、水洗する。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、濃縮して4.07gの標記化合物の粘稠油状遊離アミン
を得る。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲリュ、0.5〜３％勾配メタノール／ジクロロメタ
ン）に付し、シス含有画分をコンバインし、濃縮し、エ
ーテルに溶解し、1N−重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、塩化水素飽和エーテルで酸性
化する。混合物を濃縮し、白色固体をエーテルにトリチ
ュレートする。固体生成物を吸引濾過で集め、1.39gの
標記化合物を得る。融点226〜228℃。

元素分析（C₂₅H₃₀N₂ClF₃O₂・0.23H₂Oとして） 計算値:C61.63、H6.30、N5.75、F11.70、Cl7.28 実測値:C61.63、H6.26、N5.62、F11.60、Cl7.53 実施例８ （シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1,
3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）
−３−（２−プロピル）−６−（トリフルオロメチル）
−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製
造：− Ａ）1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエ
ニル）−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−
2H−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1,
3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）
−３−（２−プロペニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（4.25g、11.
3ミリモル）を、酢酸エチル（65ml）に溶解する。ガス
抜きした溶液にパラジウム／活性炭（0.86g）を加え、
混合物をパール装置に４時間設置する。物質をセライト
パッドで濾過し、濃縮して4.3gの結晶固体を得る。

Ｂ）（シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−2H
−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−2H
−１−ベンズアゼピン−２−オン（4.23g、11.21ミリモ
ル）、重炭酸カリウム（4.49g、44.8ミリモル、４当
量）および沃化カリウム（触媒量）をメチルエチルケト
ン（70ml）に懸濁し、これに攪拌下２−ジメチルアミノ
エチルクロリドの2.15Mトルエン溶液（12.6ml、27.0ミ
リモル、2.4当量）を加える。混合物を10.5時間還流
し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗
する。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮す
る。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
カラム、0.5％メタノール／ジクロロメタン、次いで2.0
％メタノール／ジクロロメタン）に付し、適切画分をコ
ンバインし、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、塩化
水素飽和エーテルを加える。混合物を濃縮し、エーテル
と共に数回蒸発させる。固体をエーテルと1N−重炭酸ナ
トリウム間に分配する。エーテル層を乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、濃縮する。一夜静置後、固体残渣はエーテ
ルにそれほど溶解しなくなる。固体をエーテルにトリチ
ュレートし、混合物を遠心分離し、固体を得る。塩化水
素飽和エーテルを用いて塩酸塩に変換し、標記化合物を
得る。融点180.5〜182.5℃。

元素分析（C₂₅H₃₁F₃N₂O₂・HCl・0.4H₂Oとして） 計算値:C60.94、H6.71、N5.69、Cl7.20、F11.57 実測値:C60.94、H6.58、N5.65、Cl7.38、F11.32 実施例９ （ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（２−プロペニル）−６−（トリフルオロメ
チル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸
塩の製造：− Ａ）［２−（２−アミノ−６−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−（４−メトキシフエニル）エチル］プロパ
ンジカルボン酸ジメチルエステル メタノール中の40.4g（0.088モル）の［２−（２−ニト
ロ−６−トリフルオロメチルフエニル）−１−（４−メ
トキシフエニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメチ
ルエステル（実施例7A参照）の懸濁液を、メタノール中
の５％パラジウム／活性炭の冷懸濁液で処理し（窒素
下）、パール装置にて58psiの水素下に置く。混合物を5
0〜55℃で１時間加熱して、出発物質の全てが溶解する
のを確実にする。混合物をパール装置より取出し、室温
で一夜静置せしめる。フラスコを加熱して結晶生成物を
溶解し、温溶液をセライトで濾過し（窒素下）、温メタ
ノールで洗う。無色の濾液を回転エバポレータで濃縮
し、36.9gの標記化合物を得る（融点111〜113℃）。メ
タノールより試料晶出（融点112〜114℃）。

Ｂ）1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニ
ル）−４−（メトキシフエニル）−６−（トリフルオロ
メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン 乾燥した2l三ツ首フラスコに、34.5g（0.081モル）の
［２−（２−アミノ−６−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１−（４−メトキシフエニル）エチル］プロパン
ジカルボン酸ジメチルエステルおよび350mlのメタノー
ルを加える。懸濁液を45℃に加熱し、得られる溶液を30
℃に冷却し、23mlのナトリウムメトキシドの25％メタノ
ール溶液で処理する。この混合物を１時間加熱還流す
る。スラリーを15℃に冷却し、350mlの水中の30mlの6N
−塩酸の溶液で処理する。氷浴で２時間攪拌後、淡灰色
固体を濾過し、乾燥して30.8gとする。融点214〜216
℃。メタノールより試料晶出（融点218〜220℃）。

Ｃ）３−カルボキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−
（メトキシフエニル）−６−（トリフルオロメチル）−
2H−１−ベンズアゼピン−２−オン 500mlのメタノール中の58.0g（0.88モル）の水酸化カリ
ウム（85％）の攪拌温溶液に、81.7g（0.21モル）の1,
3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−
４−（メトキシフエニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オンを少量ずつ加
え、固体のほとんどを溶解する。混合物を100mlのジオ
キサンで希釈し、得られる溶液を６時間還流する。室温
で一夜静置後、回転エバポレータで約50％の溶媒を除去
し、残渣を4lの冷水で希釈する。不溶物質を濾過し、乾
燥（10g）し、濾液を冷却し、270mlの酢酸で少量ずつ処
理して、無色粒状固体を得る。この固体を濾過し、冷水
で洗い、デシケータ内で乾燥して69.0gを得る。融点179
〜181℃（s.128℃）。

Ｄ）（ｄ−トランス）−３−カルボキシ−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−４−（メトキシフエニル）−６−（トリフ
ルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・
（−）−α−メチルベンジルアミン塩 67.0g（0.176モル）の３−カルボキシ−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−４−（メトキシフエニル）−６−（トリフル
オロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オンおよ
び１のエタノールの混合物を加温し、得られる溶液
（52℃）を100mlのエタノール中の21.4g（0.176モル）
の（−）−α−メチルベンジルアミンの溶液で処理す
る。この溶液を播種し、室温で24時間静置する。生成物
が分離してフラスコの壁に晶出する。母液を固体からデ
カントし、固体を70mlのエタノールに懸濁し、濾過し、
新エタノールで洗い、34.6gの無色固体を得る。融点156
℃（分解）、［α］_Ｄ＝−10.3°（ｃ＝１％、メタノー
ル）。

Ｅ）（ｄ−トランス）−３−カルボキシ−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−４−（メトキシフエニル）−６−（トリフ
ルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン （ｄ−トランス）−３−カルボキシ−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−４−（メトキシフエニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・
（−）−α−メチルベンジルアミン塩（34.0g、67.9ミ
リモル）をジクロロメタン（780ml）および水（390ml）
中で攪拌し、1N−塩酸（78ml）で処理する。メタノール
（195ml）を過剰に加えて、溶媒和を促進する。２つの
透明層を得た後（15〜20分）、有機層を分離する。水性
層をジクロロメタン（２回）で抽出し、コンバインした
有機層を水（200ml）で洗う。有機層を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、濃縮する。残渣をアセトンと共に蒸発さ
せる（３回）。粗収量27.1g。

Ｆ）（ｄ−トランス）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−
（メトキシカルボニル）−４−（メトキシフエニル）−
６−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン
−２−オン （ｄ−トランス）−３−カルボキシ−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−４−（メトキシフエニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（25.7
5g、67.87ミリモル）をアセトン（200ml）に溶解し、攪
拌下室温で1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７
−エン（10.54g、10.4ml、69.22ミリモル、1.01当量、
ｄ＝1.018）を加える（１分以内後に白色沈殿物形
成）。沃化メチル（43ml、96.3g、比重＝2.24〜2.26、6
78.7ミリモル、10当量）を加え、混合物を〜45℃で加熱
する（〜１分後に溶液が均質で黄色に変わる）。混合物
を15分攪拌した後、濃縮し、残渣をクロロホルムと飽和
重硫酸カリウム間に分配する。水性相をクロロホルム
（４回）で抽出し、コンバインした有機物を乾燥（硫酸
マグネシウム）し、濃縮して51.74gの黄色粘稠油状物を
得る。残渣をエーテルと共に蒸発させて、やや黄色の固
体を得る。この物質を予め60〜200メッシュシリカゲル
に吸着させ、シリカゲル装填カラム（高さ10cm）で層に
する。ヘキサン／酢酸エチル（1:1）を用いて、カラム
から生成物を洗出し、原点で基線汚染を残す。濾液を乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、エーテルと共に蒸
発させ（２回）、減圧乾燥して24.78gの標記化合物を得
る。

Ｇ）（ｄ−トランス）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−
（メトキシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−４
−（メトキシフエニル）−６−（トリフルオロメチル）
−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン （ｄ−トランス）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メ
トキシカルボニル）−４−（メトキシフエニル）−６−
（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２
−オン（10.87g、27.63ミリモル）、新蒸留臭化メトキ
シメチル（2.5ml、3.8g、30.39ミリモル、ｄ＝1.531、
1.1当量）、エーテルで洗浄した水素化ナトリウム（0.8
6g、35.92ミリモル、1.3当量）、およびジメチルホルム
アミド（110ml）を用いる以外は、実施例5,方法Ｉ
（Ｃ）と同様にして粗標記化合物を得る（15.83g）。こ
の粗物質を10％酢酸エチル／ヘキサン〜20％酢酸エチル
／ヘキサンの勾配のフラッシュクロマトグラフィーに付
す。粗生成物の収量4.23g。また、別途4.44gの出発物質
の生成混合物と、1.98gの純回収出発物質を得る。

Ｈ）（ｄ）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシ
カルボニル）−１−（メトキシメチル）−４−（メトキ
シフエニル）−３−（２−プロペニル）−６−（トリフ
ルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン （ｄ−トランス）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メ
トキシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−４−
（メトキシフエニル）−６−（トリフルオロメチル）−
2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（10.39g、23.7ミリ
モル）、臭化アリル（4.1ml、5.75g、47.5ミリモル、ｄ
＝1.398、２当量）、50％水素化ナトリウム（2.28g、4
7.5ミリモル、２当量）および乾燥ジメチルホルムアミ
ド（110ml）を用いる以外は、実施例5,方法Ｉ（Ｄ）と
同様にして粗標記化合物を黄色油状物で得る（17.84
g）。油状物をエーテルと共に蒸発させて、固化せしめ
る。

Ｉ）（ｄ）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシ
カルボニル）−４−（メトキシフエニル）−３−（２−
プロペニル）−６−（トリフルオロメチル）−2H−１−
ベンズアゼピン−２−オン （ｄ）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカル
ボニル）−１−（メトキシメチル）−４−（メトキシフ
エニル）−３−（２−プロペニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（11.2
7g、23.62ミリモル）、メタノール（240ml）、硫酸（40
ml）、乾燥臭化リチウム（8.65g、99.6ミリモル）を用
いる以外は、実施例5,方法Ｉ（Ｅ）と同様にして粗標記
化合物を黄色油状残渣で得る。残渣を酢酸エチルに溶解
し、シリカゲルパッドで吸引濾過する。透明黄色濾液を
濃縮して、淡黄色半固体を形成する。

Ｊ）（ｄ−シス）−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（メ
トキシフエニル）−３−（２−プロペニル）−６−（ト
リフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン （ｄ）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカル
ボニル）−４−（メトキシフエニル）−３−（２−プロ
ペニル）−６−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベン
ズアゼピン−２−オン（10.20g、23.53ミリモル）、沃
化リチウム（12.60g、94.12ミリモル、４当量）、ピリ
ジン（210ml）および水（4ml）を用いる以外は、実施例
5,方法Ｉ（Ｆ）と同様にして8.95gの粗標記化合物を得
る。

Ｋ）（シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−2H
−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 （ｄ−シス）−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（メトキ
シフエニル）−３−（２−プロペニル）−６−（トリフ
ルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン
（8.79g、23.42ミリモル）、沃化カリウム（触媒量）、
重炭酸カリウム（9.47g、93.68ミリモル）、メチルエチ
ルケトン（105ml）、2.15MのN,N−ジメチル−２−クロ
ロエチルアミン／トルエン（27.2ml、58.55ミリモル）
を用いる以外は、実施例5,方法Ｉ（Ｇ）と同様にして粗
標記化合物を得る。粗生成物を再結晶（ヘキサン）した
後、沈殿物をヘキサンでトリチュレートして純シス物質
を得、これをエーテルに溶解し、塩酸で処理する。得ら
れる塩酸塩を酢酸エチルより再結晶して、3.55gの標記
化合物を得る。融点225〜227℃（分解）、［α］_Ｄ＝＋
96.7°。

元素分析（C₂₅H₂₉F₃N₂O₂・HCl・1.8H₂Oとして） 計算値:C58.28、H6.57、N5.43、Cl6.88、F11.06 実測値:C58.25、H6.15、N5.39、Cl6.70、F11.00 実施例10 （ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチル）−2H−
１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造：− Ａ）（ｄ）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシ
カルボニル）−１−（メトキシメチル）−４−（メトキ
シフエニル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン 氷水浴で０〜５℃に冷却した、50mlのジメチルホルムア
ミド中の1.2gの水素化ナトリウム（25ミリモル、エーテ
ルで洗浄した50％油状分散体）の懸濁液に、攪拌下5.2g
の粗固体の（ｄ−トランス）−1,3,4,5−テトラヒドロ
−３−（メトキシカルボニル）−１−（メトキシメチ
ル）−４−（メトキシフエニル）−６−（トリフルオロ
メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（実施例
9G参照）を少量ずる加える。反応混合物を０〜５℃で20
分攪拌し、これに2mlのヨードメタル（25ミリモル、２
当量）を滴下する。反応混合物を０℃〜室温で静置せし
め、これに水を注意深く加えて、過剰の水素化物を分解
する。反応混合物をエーテルで希釈し、水洗する。コン
バインした水性層をエーテルで１回抽出する。エーテル
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮す
る。粗黄色残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフ
ィーに付し、５〜20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して
5.01gの標記化合物を油状物で得る。

Ｂ）（ｄ）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシ
カルボニル）−４−（メトキシフエニル）−３−エチル
−６−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン 氷水浴で冷却した、100mlのメタノール中の4.85g（10.7
ミリモル）の（ｄ）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−
（メトキシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−４
−（メトキシフエニル）−３−エチル−６−（トリフル
オロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オンの溶
液に、20mlの濃硫酸を滴下する。この溶液に2.7gの無水
臭化リチウムを加える。冷却浴を取外し、反応混合物を
還流下（浴温80℃）で加熱する。加熱を2.5時間続け、
次いで反応混合物を冷却（氷水浴）し、水で希釈する。
白色沈殿物が見られる。重炭酸ナトリウム固体を加え
て、酸を注意深く中和する。反応混合物を酢酸エチルで
完全に（４回）抽出する。コンバインした酢酸エチル抽
出物を飽和塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにてクロ
マトグラフィーに付し、20〜50％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離して4.36gの白色結晶生成物を得る。融点77〜81
℃。

Ｃ）（ｄ−シス）−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（メ
トキシフエニル）−３−エチル−６−（トリフルオロメ
チル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン 40mlのピリジンおよび3mlの水中の（ｄ）−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（メト
キシフエニル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（3.12g、7.4
ミリモル）に、沃化リチウム（3.96g、29.6ミリモル）
を加え、混合物を133℃で4.5時間還流する。更に沃化リ
チウム（1.00g）およびジメチルホルムアミド（10ml）
を加え、還流を一夜続ける。混合物を冷却し、エーテル
と1N−塩酸間に分配する。水性層をエーテルで数回抽出
し、コンバインした有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、濃縮する。粗暗色油状残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、１〜10％ピリジン／ヘキサン）
に付し、2.65gの粗（ｄ−シス）−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−４−（メトキシフエニル）−３−エチル−６−（ト
リフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オ
ンを得る（シス／トランス＝80:20混合物として）。

Ｄ）（ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（メトキシフエニ
ル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチル）−2H−
１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 ヘキサンで洗った水素化ナトリウム（0.26g、10.7ミリ
モル）および（ｄ−シス）−1,3,4,5−テトラヒドロ−
４−（メトキシフエニル）−３−エチル−６−（トリフ
ルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン
（2.60g、7.15ミリモル）を50mlの乾燥ジメチルホルム
アミド中35分間攪拌する。次いでN,N−ジメチル−２−
クロロエチルアミンの2.15Mトルエン溶液（13.3ml、28.
6ミリモル）を加え、攪拌下混合物を80℃で1.5時間加熱
する。1N−塩酸で反応を抑え、50％水酸化ナトリウム溶
液で塩基性とし、酢酸エチル／水間に分配する。水性層
を酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機層を乾燥
（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。遊離アミンを温ヘ
キサンより再結晶（３回）し、酢酸エチルに溶解し、1N
−重炭酸ナトリウムで洗う。酢酸エチル層を乾燥（硫酸
マグネシウム）し、次いで飽和塩化水素／エーテルで処
理する。濃縮混合物を一夜減圧乾燥して、0.52gの白色
固体生成物を得る。融点162〜164℃、［α］_Ｄ＝＋112
°。

（母液も生成物含有）。

元素分析（C₂₄H₂₉N₂O₂F₃・HCl・0.97H₂Oとして） 計算値:C59.07、H6.59、N5.74、F11.67、Cl7.26 実測値:C59.07、H6.71、N5.76、F11.89、Cl7.51 実施例11 （ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ
ル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチル）−2H−
１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造：− Ａ）（ｄ）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシ
カルボニル）−１−（メトキシメチル）−４−（メトキ
シフエニル）−３−メチル−６−（トリフルオロメチ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン 氷水浴で冷却した、50mlの乾燥ジメチルホルムアミド中
の1.2gの水素化ナトリウム（25ミリモル）の懸濁液に、
攪拌下5.2gの（ｄ−トランス）−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−３−（メトキシカルボニル）−１−（メトキシメチ
ル）−４−（メトキシフエニル）−６−（トリフルオロ
メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（12ミリ
モル、粗製、実施例9G参照）を少量ずつ加える。０〜５
℃で20分攪拌後、1.6mlのヨードメタン（25ミリモル）
を急速に加える。反応混合物を０℃〜室温で３時間静置
せしめ、これに水を注意深く加えて、過剰の水素化物を
分解する。反応混合物をエーテルで希釈し、水洗する。
水性層をエーテルで抽出する。コンバインしたエーテル
抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮す
る。粗黄色油状物をシリカゲルカラムにてクロマトグラ
フィーに付し、５〜20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し
て4.68gの標記化合物を得る。

Ｂ）（ｄ）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシ
カルボニル）−４−（メトキシフエニル）−３−メチル
−６−（トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン 氷水浴で冷却した、100mlのメタノール中の4.37gの
（ｄ）−1,3,4,5−テトラヒドロ−３−（メトキシカル
ボニル）−１−（メトキシメチル）−４−（メトキシフ
エニル）−３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−
2H−１−ベンズアゼピン−２−（9.7ミリモル）の溶液
に、2.7gの無水臭化リチウムを加えた後、20mlの濃硫酸
を滴下する。冷却浴を取外し、反応混合物を還流下（浴
温80〜85℃）で４時間加熱する。反応混合物を冷却し、
氷冷水で希釈する。重炭酸ナトリウム固体を注意深く加
えて酸を中和した後、酢酸エチルで抽出する。コンバイ
ンした有機抽出物を塩水で１回洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。減圧濃縮して黄色油状残渣とし、こ
れをシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。
５〜25％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、1.6gの所望
の白色結晶生成物を得る。融点71〜76℃。

Ｃ）（ｄ−シス）−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４
−メトキシフエニル）−３−メチル−６−（トリフルオ
ロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン 12mlのジメチルホルムアミド中の1.5gの（ｄ）−1,3,4,
5−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−
（メトキシフエニル）−３−メチル−６−（トリフルオ
ロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン（４ミ
リモル）の溶液に、攪拌下2gの無水臭化リチウムおよび
920mgのｐ−アミノチオフエノール（〜８ミリモル）を
加える。反応混合物を油浴に置き、アルゴン雰囲気下13
5℃に５時間加熱する。これを冷却し、氷水で希釈す
る。反応混合物をエーテル（３回）で抽出し、コンバイ
ンしたエーテル抽出物を水、1N−塩酸（２回）、最後に
飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。エーテル層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して1.3gの淡黄色粘
稠油状物を得る。粗生成物のNMRスペクトルにより、シ
ス／トランス比は約20:1であることが認められる。

Ｄ）（ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフ
エニル）−３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−
2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド（15ml）中のヘキサンで洗っ
た水素化ナトリウム（0.13g、5.58ミリモル）のスラリ
ーに、（ｄ−シス）−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−
（４−メトキシフエニル）−３−メチル−６−（トリフ
ルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン
（1.27g、3.64ミリモル）を加える。混合物を室温で35
分攪拌した後、N,N−ジメチル−２−クロロエチルアミ
ンの2.15Mトルエン溶液（5.2ml、11.2ミリモル）を加
え、溶液を80℃で６時間加熱する。1N−塩酸で反応を抑
え、50％水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチ
ル（３回）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。
濃縮残渣をヘキサンと共に蒸発せしめ（３回）、減圧下
に一夜置く。粗物質を分取プレートクロマトグラフィー
（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン、３回
展開）で精製し、酢酸エチルに溶解し、1N−重炭酸ナト
リウムで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶液を
塩化水素エーテル溶液で処理し、濃縮し、エーテルと共
に蒸発せしめ（４回）、減圧乾燥して870mgの白色固体
生成物を得る。融点146〜148℃、［α］_Ｄ＝＋100.4°
（メタノール）。

元素分析（C₂₃H₂₇N₂O₂F₃・HCl・1.91H₂Oとして） 計算値:C56.23、H6.53、N5.70、Ｃ11.60、F7.22 実測値:C56.44、H6.69、N5.83、Ｃ11.62、F7.04 以下、本発明の技術的範囲に属する他の化合物を列挙す
る。

（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−３−イソプロピル−2H−１−ベンズアゼ
ピン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−３−ブチル−2H−１−ベンズアゼピン−
２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−３−イソブチル−2H−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−３−シクロヘキシルメチル−2H−１−ベ
ンズアゼピン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−３−シクロペンチルメチル−2H−１−ベ
ンズアゼピン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−３−フエニルメチル−2H−１−ベンズア
ゼピン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−３−アリル−2H−１−ベンズアゼピン−
２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−３−（２−ブテニル）−2H−１−ベンズ
アゼピン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−３−（２−プロピニル）−2H−１−ベン
ズアゼピン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−３−［（２−フラニル）メチル］−2H−
１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−３−［（２−ピリジル）メチル］−2H−
１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−３−［（２−ピロリル）メチル］−2H−
１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−７−メトキシ−１−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メ
トキシフエニル）−３−メチル−2H−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン （シス）−７−（トリフルオロメチル）−１−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフエニル）−３−イソプロピル−
2H−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−７−（トリフルオロメチル）−１−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフエニル）−３−エチル−2H−１
−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−６−（トリフルオロメチル）−１−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフエニル）−３−エチル−2H−１
−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−７−（トリフルオロメチル）−１−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフエニル）−３−フエニルメチ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−６−（トリフルオロメチル）−１−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフエニル）−３−（フエニルメチ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−７−（トリフルオロメチル）−１−［２−ジ
メチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４
−（４−メトキシフエニル）−３−（２−ブテニル）−
2H−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−６−（トリフルオロメチル）−１−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフエニル）−３−［（２−フラニ
ル）メチル］−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−６−（トリフルオロメチル）−１−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフエニル）−３−（２−プロピニ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−７−（トリフルオロメチル）−１−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフエニル）−３−（２−プロピニ
ル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＲ 7431−4Ｃ ＡＢＵ 7431−4Ｃ ＡＣＤ 7431−4Ｃ (72)発明者 ジョン・クラプチョ アメリカ合衆国ニュージャージー、ソマー セット、デモット・レーン 150番

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式、 ［式中、ＲおよびR₁はそれぞれ水素またはアルキル、ま
   たはＲは水素でR₁はアルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル、
   またはＲとR₁はそれらが結合する炭素原子と合してシク
   ロアルキル、 R₂およびR₃はそれぞれ独立して、アルキルまたはシクロ
   アルキル、またはR₂とR₃はそれらが結合する窒素原子と
   合してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニ
   ル、 R₄およびR₅はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アル
   キル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
   シ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルオキ
   シ、 ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＮX₃X₄、
   −Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、 ｎは２または３、 ｍは０、１または２、 X₁およびX₂はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリ
   ールまたはヘテロアリール、またはX₁とX₂はそれらが結
   合する窒素原子と合して窒素含有ヘテロアリール、 X₃およびX₄はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アル
   カノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボ
   ニルまたはカルバモイルである。但し、R₄が７−アルキ
   ル基の場合、それは環に結合する第３級炭素原子を有し
   なければならない。 なお、上記語句にあって、「アリール」とはフェニルお
   よび置換フェニル（置換基として、１、２または３個の
   アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、
   ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、炭素数
   １〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アルカ
   ノイルオキシ、カルバモイルまたはカルボキシル基）、 「ヘテロアリール」とはピリジニル、ピロリル、イミダ
   ゾリル、フリル、チエニルおよびチアゾリル、および 「窒素含有ヘテロアリール」とはピリジニル、ピロリ
   ル、イミダゾリルおよびチアゾリルを指称する］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】ＲとR₁が水素である前記第１項記載の化合
   物。
3. 【請求項３】Ｒが水素でR₁がアルキル、またはＲとR₁が
   アルキルである前記第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒが水素で R₁がアルケニルである前記第
   １項記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒが水素でR₁がビニルである前記第４項記
   載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒが水素でR₁がアルキニルである前記第１
   項記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒが水素でR₁がアリールである前記第１項
   記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒが水素でR₁がヘテロアリールである前記
   第１項記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｒが水素でR₁がシクロアルキルである前記
   第１項記載の化合物。
10. 【請求項１０】ＲとR₁がそれらが結合する炭素原子と合
    してシクロアルキルである前記第１項記載の化合物。
11. 【請求項１１】R₂とR₃がアルキルである前記第１項記載
    の化合物。
12. 【請求項１２】R₂とR₃がメチルである前記第11項記載の
    化合物。
13. 【請求項１３】R₂とR₃がシクロアルキルである前記第１
    項記載の化合物。
14. 【請求項１４】R₂とR₃がそれらが結合する窒素原子と合
    してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルで
    ある前記第１項記載の化合物。
15. 【請求項１５】R₄が水素である前記第１項記載の化合
    物。
16. 【請求項１６】R₄がハロゲンまたはトリフルオロメチル
    である前記第１項記載の化合物。
17. 【請求項１７】R₄が塩素またはトリフルオロメチルで、
    ベンズアゼピン核の７位に位置する前記第16項記載の化
    合物。
18. 【請求項１８】R₅がアルコキシである前記第１項記載の
    化合物。
19. 【請求項１９】R₅がメトキシで、それが結合するフェニ
    ル環の４位に位置する前記第１項記載の化合物。
20. 【請求項２０】ｎが２である前記第１項記載の化合物。
21. 【請求項２１】ｎが３である前記第１項記載の化合物。
22. 【請求項２２】ｄ−シスエナンチオマーである前記第１
    項記載の化合物。
23. 【請求項２３】（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジ
    メチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４
    −（４−メトキシフェニル）−３−メチル−2H−１−ベ
    ンズアゼピン−２−オンである前記第１項記載の化合物
    またはその医薬的に許容しうる塩。
24. 【請求項２４】（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジ
    メチルアミノ）エチル］−３−エチル−1,3,4,5−テト
    ラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−2H−１−ベ
    ンズアゼピン−２−オンである前記第１項記載の化合物
    またはその医薬的に許容しうる塩。
25. 【請求項２５】（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジ
    メチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４
    −（４−メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）
    −2H−１−ベンズアゼピン−２−オンである前記第１項
    記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
26. 【請求項２６】（シス）−１−［２−（ジメチルアミ
    ノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メ
    トキシフェニル）−３−メチル−７−（トリフルオロメ
    チル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オンである前記
    第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
27. 【請求項２７】（シス）−１−［２−（ジメチルアミ
    ノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メ
    トキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−７−トリ
    フルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン
    である前記第１項記載の化合物またはその医薬的に許容
    しうる塩。
28. 【請求項２８】（シス）−１−［２−（ジメチルアミ
    ノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メ
    トキシフェニル）−３−プロピル−７−（トリフルオロ
    メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オンである前
    記第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩。
29. 【請求項２９】（シス）−１−［２−（ジメチルアミ
    ノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メ
    トキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−６−（ト
    リフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オ
    ンである前記第１項記載の化合物またはその医薬的に許
    容しうる塩。
30. 【請求項３０】（シス）−１−［２−（ジメチルアミ
    ノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メ
    トキシフェニル）−３−プロピル−６−（トリフルオロ
    メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オンである前
    記第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩。
31. 【請求項３１】（ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルア
    ミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−
    メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−６−
    （トリフルオロメチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２
    −オンである前記第22項記載の化合物またはその医薬的
    に許容しうる塩。
32. 【請求項３２】（ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルア
    ミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−
    メトキシフェニル）−３−エチル−６−（トリフルオロ
    メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オンである前
    記第22項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩。
33. 【請求項３３】（ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルア
    ミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−
    メトキシフェニル）−３−メチル−６−（トリフルオロ
    メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オンである前
    記第22項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩。
34. 【請求項３４】式、 ［式中、ＲおよびR₁はそれぞれ水素またはアルキル、ま
    たはＲは水素でR₁はアルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル、
    またはＲとR₁はそれらが結合する炭素原子と合してシク
    ロアルキル、 R₄およびR₅はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アル
    キル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
    シ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルオキ
    シ、 ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＮX₃X₄、
    −Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、 ｍは０、１または２、 X₁およびX₂はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリ
    ールまたはヘテロアリール、またはX₁とX₂はそれらが結
    合する窒素原子と合して窒素含有ヘテロアリール、 X₃およびX₄はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アル
    カノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボ
    ニルまたはカルバモイルである］で示される化合物のｄ
    −シスエナンチオマー。