PL150461B1

PL150461B1 - Process for preparing novel derivatives of benzazepine

Info

Publication number: PL150461B1
Application number: PL1986262928A
Authority: PL
Priority date: 1985-12-12
Filing date: 1986-12-11
Publication date: 1990-05-31
Also published as: CA1294617C; JPS62164668A; NO865012D0; PL271723A1; PL262928A1; CN1017894B; DE3688788T2; PT83917A; NO168820C; CZ278686B6; HUT43572A; DE3688788D1; AU6530386A; KR900001177B1; DK163731B; DK163731C; PT83917B; FI83775C; FI865056A; NO865012L

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 150 461 POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr---—

Zgłoszono: 86 12 11 (P. 262928)

Int. Cl.⁵ C07D 223/16

Pierwszeństwo: 85 12 12 Stany Zjednoczone Ameryki

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 88 08 04

Opis patentowy opublikowano: 1990 10 31

Twórcy wynalazku: Jagabandhu Das, David Mack Floyd, John Krapcho

Uprawniony z patentu: E. R. Squibb and Sons, Inc.,

Princeton (Stany Zjednoczone Ameryki)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazepiny

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 2 lub 3, R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, Ri oznacza atom wodoru grupę alkilową, alkenylową, fenylową lub alkilofenylową, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę alkilową, R4 oznacza atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, a R5 oznacza grupę alkoksylową albo grupę o wzorze -ΝΧ3Χ4, w której Χ1 i Χ2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, lub grupę alkilową. W zakres wynalazku wchodzi również wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków o wzorze 1 z kwasami.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują działanie rozszerzające naczynia krwionośne.

Poniżej podano definicje i różne określenia użyte do opisania benzazepin wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Określenia „grupa alkilowa i „grupa alkoksylową dotyczą zarówno grupę o łańcuchu prostym, jak i rozgałęzionym. Korzystne są grupy o 1-10 atomach węgla.

Określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Określenia „grupa alkenylową obejmuje grupy o łańcuchach prostych, jak i rozgałęzionych. Korzystne są to grupy o 2-10 atomach węgla.

Związki o wzorze 1 tworzą z kwasami organicznymi i nieorganicznymi sole addycyjne. Kwasowe sole addycyjne często stanowią środki umożliwiające wyosobnienie produktu z mieszaniny reakcyjnej, przez wytworzenie soli w środowisku, w którym są nierozpuszczalne. Wolną zasadę o wzorze 1, można otrzymać z tych soli przez zobojętnienie, np. zasadą, taką jak wodorotlenek sodowy. Następnie można wytworzyć dowolną inną sól z wolnej zasady i odpowiedniego kwasu nieorganicznego lub organicznego. Przykładami takich soli są chlorowcowodorki, zwłaszcza chlorowodorek lub bromowodorek, siarczany, fosforany, azotany, borany, octany, winiany, maleiniany, cytryniany, bursztyniany, benzoesany, askorbiniany, salicylany, metanosulfoniany, benzenosulfoniany, toluenosulfoniany i podobne.

150 461

Atomy węgla w pozycjach 3 i 4 pierścienia benzazepinowego związku o wzorze 1 są asymetryczne, toteż związki te mogą istnieć w postaciach enancjomerycznych i diastereoizomerycznych oraz w postaci ich mieszanin racemicznych. Wytwarzanie wszystkich tych odmian wchodzi w zakres wynalazku. Uważa się, że związki o wzorze 1, w konfiguracji d-cis wykazują najsilniejsze działanie, a zatem są korzystne.

Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne jako środki sercowonaczyniowe. Działają one rozszerzająco na naczynia krwionośne i są szczególnie przydatne jako środki przeciw nadciśnieniu. Dzięki podawaniu kompozycji zawierających jeden związek lub kombinację związków otrzymanych sposobem według wynalazku obniża się ciśnienie krwi u ssaków z nadciśnieniem, np. u ludzi. Odpowiednie dawki dzienne do obniżenia ciśnienia krwi wynoszą około 0,1-100 mg na kg wagi ciała, korzystnie około 1-50 mg na kg i mogą być podawane w jednej dawce lub dawkach podzielonych. Korzystnie podaje się je doustnie, ale można podawać również podskórnie, domięśniowo lub dożylnie.

Na skutek działania rozszerzającego naczynia krwionośne przypuszcza się, że związki o wzorze 1 ponadto mogą być użyteczne jako środki przeciwdziałające arytmii, dusznicy bolesnej, migotaniu, astmie i ograniczają zawał mięśnia sercowego.

Ze związków otrzymanych sposobem według wynalazku można sporządzać kompozycje w połączeniu ze środkami moczopędnymi, beta-adrenergicznymi lub inhibitorami enzymu przemiany angiotensyny. Odpowiednimi środkami moczopędnymi są diuretyki tiazydowe, takie jak hydrochlorotiazyd oraz bendroflumetiazyd, odpowiednie środki beta-adrenergiczne obejmują nadolol, a przykładem odpowiednich inhibitorów enzymu przemiany angiotensyny jest captopril.

Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 12, w którym R, Ri, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze chlorowiec-/CH2/_nNR2R3, w którym n, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.

Związek o wzorze 12 najpierw poddaje się działaniu wodorku metalu alkalicznego, np. wodorku sodowego, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. dwumetyloformamidu lub sulfotlenku dwumetylu, a następnie poddaje reakcji z wyżej opisanym związkiem o wzorze chlorowiec-/CH2/n-NR₂R3.

Związki o wzorze 12 są związkami nowymi i wytwarza się je na drodze kilkuetapowego procesu. W pierwszym etapie, 2-nitrotoluen o wzorze 2, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R5 ma wyżej podane znacznie, a Y oznacza rodnik alkilowy. Reakcję tę prowadzi się w polarnym, nieprotonowym rozpuszczalniku, np. w dwumetyloformamidzie, w obecności mocnej zsasady, np. wodorku sodowego. Otrzymany związek o wzorze 4, w którym R4, Rs i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się redukcji, otrzymując związek o wzorze 5, w którym R4, Rs i Y mają wyżej podane znaczenie. Redukcję tę prowadzi się korzystnie przez katalityczne uwodornianie, np. w obecności palladu na węglu drzewnym albo na drodze reakcji ze związkiem redukującym, np. siarczanem żelazawym lub chlorkiem cynawym. Związek aminowy o wzorze 5 traktuje się alkanolanem metalu alkalicznego, np. metanolanem sodowym i alkoholem, np. metanolem, wytwarzając pochodną benzazepiny o wzorze 6, w którym R4, Rs i Y mają wyżej podane znaczenie.

Związek o wzorze 6, poddaje się działaniu silnej zasady, np. dwuizopropyloamidku sodowego lub sześciometylodwusilazydku potasowego, w eterowym rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie, w obniżonej temperaturze, a następnie alkiluje, działając środkiem alkilującym, takim jak związek o wzorze R1 RCH-chlorowiec i otrzymuje się związek o wzorze 7, w którym R, R1, R4, Rs i Y mają wyżej podane znaczenie. Niekiedy, aby zapewnić przebieg reakcji alkilowania do końca, wskazane jest zabezpieczenie atomu azotu w pierścieniu benzazepinowym związku o wzorze 6. W tym celu, związek o wzorze 6 traktuje się zasadą, np. wodorkiem sodowym, a następnie bromkiem alkoksy metylowym, po czym prowadzi się alkilowanie. Po zakończeniu alkilowania usuwa się grupę zabezpieczającą atom azotu.

Związki o wzorze 7 można też wytwarzać z wyżej opisanych związków o wzorze 4, poddając je działaniu zasady takiej, jak wodorek sodowy i następnie alkilując związkiem o wyżej opisanym wzorze R1 RCH-chlorowiec. Otrzymany związek o wzorze 8, w którym R, R1, R4, Rs i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się redukcji jak opisano wyżej i uzyskuje się związek o wzorze 9, w

150 461 którym R, Ri, R4, R5 i Y mają wyżej podane znaczenie. Związek ten traktuje się alkanolanem metalu alkalicznego i alkoholem, jak opisano wyżej w odniesieniu do związku o wzorze 5 i otrzymuje się związek o wyżej opisanym wzorze 7.

Przez dekarboksylację związku o wzorze 7 otrzymuje się związek o wyżej opisanym wzorze 12. Reakcję tę prowadzi się działając na związek o wzorze 7 nadmiarem jodku litowego w gorącej pirydynie. W wyniku tej reakcji otrzymuje się związki o wzorze 12 w postaci mieszanin izomeru cis o wzorze 10 i izomeru trans o wzorze 11, przy czym w obu tych wzorach R, R1, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie. W mieszaninach tych głównym składnikiem jest bardziej pożądany izomer cis, przy czym przez dodanie kilku kropel wody do mieszaniny reakcyjnej można zwiększyć stosunek zawartości izomeru cis do izomeru trans w mieszaninie obu tych izomerów. Izomery te można rozdzielać znanymi metodami, takimi jak krystalizacja lub chromatografia.

Jak podano wyżej, przez reakcję związku o wzorze 12 ze związkiem o wzorze chlorowiec/CH2/11-NR2R3 wytwarza się związki o wzorze 1, przy czym, jeżeli reakcji tej poddaje się izomer cis o wzorze 10, wówczas otrzymuje się bardziej pożądany ze względu na jego właściwości izomer cis związku o wzorze 1, to jest związek o wzorze 13, w którym b, R, R1, R2, R3, R4 i Rs mają wyżej podane znaczenie.

Związki wytwarzane w poszczególnych etapach opisanego wyżej procesu można też rozdzielać na enancjomery już we wcześniejszych etapach. Na przykład, przez hydrolizę związku o wyżej opisanym wzorze 6 można wytwarzać odpowiadający mu kwas karboksylowy o wzorze 14, w którym R4 i Rs mają wyżej podane znaczenie. Hydrolizę tę prowadzi się np. traktując związek o wzorze 6 wodorotlenkiem metalu alkalicznego w alkoholu, np. wodorotlenkiem potasowym w metanolu. Otrzymany związek o wzorze 14, można rozdzielać na enancjomery przy użyciu aminy chiralnej. Reakcja kwasu z aminą w odpowiednim rozpuszczalniku daje sole diastereoizomerów, które mogą być rozdzielane przy użyciu tradycyjnych metod, takich jak krystalizacja. Regeneracja kwasu karboksylowego z czystej soli diastereoizomerycznej i następna estryfikacja dają pożądaną postać nieracemiczną związku o wzorze 6. Nieracemiczny związek można przekształcić do odpowiadającemu mu produktu nieracemicznego o wzorze 1 poprzez nieracemiczne postacie produktów pośrednich o wzorach lOill przy użyciu sposobów opisanych powyżej.

Możliwe są modyfikacje metody wytwarzania związków o wzorze 1. Na przykład, związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową mogą być wytwarzane przez redukcję odpowiadającego związku o wzorze 10 lub 11, w których R1 oznacza grupę alkenylową lub alkinylową i następnie reakcję otrzymanego związku ze związkiem o wzorze halogen-/CH2/_n-NR2R3, w którym n, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.

Korzystnymi grupami podstawników benzazepin o wzorze 1 są następujące: R i R1 oznaczają atom wodoru lub R oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupę winylową lub metylową, n jest równe 2, R2 i R3 oznaczają grupy metylowe, R4 oznacza atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, zwłaszcza 6- lub 7-trójfluorometylową i Rs oznacza grupę p-metoksylową.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Monochlorowodorek /cis/-7-chloro-l-[2-/dwumetyloamino/ etyloj-1,3,4,5tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-metylo-2H-l-benzazepinonu-2.

A/ Ester dwumetylowy kwasu [2-/5-chloro-2-nitrofenylo/ -l-/4-metoksyfenylo/etylo]metanodwukarboksylowego.

Do mieszanej mieszaniny 40 g /0,16 mola/ p-metoksybenzylidenomalonianu dwumetylu i 9,6 g /0,24 mola/ wodorku sodowego w postaci 60% dyspersji w 350 ml bezwodnego dwumetyloformamidu wkroplono w ciągu 2 godzin roztwór 30 g /0,176 mola/ 5-chloro-2-nitrotoluenu w 30 ml dwumetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przerwano reakcję przez dodanie 15,4ml /0,26 mola/ lodowatego kwasu octowego. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość roztarto z wodą. Odsączono żółte ciało stałe i roztarto z metanolem otrzymując 50,3 g białego ciała stałego o temperaturze topnienia 128,5-130,5°C.

B/ Ester dimetylowy kwasu [2-/2-amino-5-chlorofenylo/-l- /4-metoksyfenylo/etylo] metanodikarboksylowego.

Do utrzymywanej we wrzeniu mieszaniny estru dimetylowego kwasu [2-/5-chloro-2-nitrofenylo/-!-/4-metoksyfenylo/etylo] metanodikarboksylowego i 184,5 g /0,663 mola/ uwodnio4

150 461 nego siarczanu żelazawego w 1,2 litra roztworu 1:10 metanolu w wodzie, w przeciągu 30 minut dodano 142,5 ml stężonego wodorotlenku amonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano octanu etylu i Celite i przesączono mieszaniną przez złoże Celite. Przesącz rozdzielono między fazy octanu etylu i wody. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Produkt rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, otrzymując 28,22 g produktu tytułowego o temperaturze topnienia 114-116°C.

C/ 7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-3- /metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do roztworu 23,2 g /59,2 mola/ estru dimetylowego kwasu [2-/2-amino-5-chlorofenylo/-l/4-metoksyfenylo/-etylo] metanodikarboksylowego w 200 ml metanolu dodano 16 ml /69,97 ml/ 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu. Roztwór utrzymywano we wrzeniu przez 3 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano 200 ml ln kwasu solnego. Wytrącony biały osad odsączono i przemyto wodą, metanolem i osuszono pod próżnią otrzymując 19,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 189-190,5°C.

D/ 7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-3- /metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/ -3-metylo-2H1- benzazepin-2-on.

Do roztworu 25 mmoli /3 równoważniki/ świeżo sporządzonego roztworu diizopropyloamidku litu w tetrahydrofuranie /sporządzonego przez dodanie 9,6 ml 2,6 m roztworu n-butylolitu w heksanie do 7,5 ml świeżo przedestylowanej diizopropyloaminy w 50 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C dodano 3,0g /8,35mmola/ 7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-3- /metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu. Mieszano w temperaturze -78°C przez 1,5 godziny dodano 1,5 ml triamidku heksametylofosforowego wraz z 5,9 g /41,7 mmola 5 równoważników/ jodometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C do 20°C przez 6 godzin, po czym reakcję przerwano przez dodanie 50 ml kwasu solnego. Mieszanie kontynuowano w temperaturze 50°C przez 30 minut. Warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dwoma 50 ml porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwoma 20 ml porcjami nasyconego wodorowęglanu sodu, 20 ml wody, następnie osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono na kolumnie żelu krzemionkowego. Po elucji 25% octanem etylu/heksanem otrzymano l,4g 7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4/4-metoksyfenylo/ -3-metylo-2H-l-benzazepin-2-onu w postaci białego ciała stałego.

E/ /cis/-7-chloro-l ,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-metylo-2H-l-benzazepin-2-on.

Mieszaninę 800mg /2,16mmola/ 7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-3- metoksykarbonylo/-4-/4metoksyfenylo/ -3-metylo-2H-l-benzazepin-2-onu, 1,14 g /8,56 mmola, 4 równoważniki/ jodku litu w 20 ml pirydyny utrzymywano we wrzeniu przez 20 godzin. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono 200 ml octanu etylu, po czym przemyto czterema 30 ml porcjami ln kwasu solnego, dwoma 30 ml porcjami nasyconego roztworu siarczanu miedziowego i 30 ml wody. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem otrzymując 400 mg /cis/-7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-4- /4-metoksyfenylo/ -3-metylo-2H-l-benzazepin-2-onu w postaci białego ciała stałego.

F/ monochlorowodorek /cis/-7-chloro-l-[2-/dimetyloamino/ -etylo]-l,3,4,5-tetrahydro-4/4-metoksyfenylo/ -3-metylo-2H-l-benzazepin-2-onu.

Do zawiesiny przemytego heksanem wodorku sodu /132 mg 50% wodorku sodu w oleju mineralnym, 2,74 mmola/ w 20 ml dimetyloformamidu w temperaturze 25°C dodano 720 mg /2,28 mmola/ /cis/-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-4- /4-metoksyfenylo/-3-metylo-2H- 1-benzazepin2- onu. Mieszano w temperaturze 25°C przez 1 godzinę, po czym roztwór doprowadzono do klarowności, dodano 6,7 ml 1,7 m roztworu /11,4 mmola, 5 równoważników/ chlorku 2dimetyloaminoetylu w toluenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 80°C, następnie ochłodzono do temperatury 25°C i przerwano reakcję przez zadanie ln kwasem solnym, zakwaszono ln wodorotlenkiem sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość rozcieńczono eterem, zadano nasyconym roztworem kwasu solnego w eterze i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem i przesączono. Ciało stałe przemyto eterem i osuszono otrzymując 780 mg tytułowego związku w postaci

150 461 5 białego ciała stałego o temperaturze topnienia 228-231°C. TLC: żel krzemionkowy, 10% metanol/dichlorometan Rf=0,48.

Analiza dla C22H28N2O2CI 0,8 H2O obliczono: C 60,36 H 6,82 N 6,40 Cl 16,20 oznaczono: C 60,39 H 6,45 N 6,32 Cl 16,40

Przykład II. Monochlorowodorek /cis/-7-chloro-l-[2-/dimetyloamino/ etylo]-3-etylo1,3,4,5-tetrahydro- 4-/4-metoksyfenylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

A/ 7-chloro-3-etylo-l,3,4,5-tetrahydro-3- /metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/ -2H1 -benzazepin-2-on.

Do świeżo sporządzonego roztworu diizopropyloamidku litu w tetrahydrofuranie /6 równoważników, sporządzonego przez dodanie 19,2 ml 2,6 m roztworu n-butylolitu w heksanie do 15 ml świeżo przedestylowanej diizopropyloaminy w 80 ml tetrahydrofuranu/ w temperaturze -78°C dodano 3,0 g /8,35 mmola/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/-2H-l -benzazepin-2-onu /patrz lc/. Mieszano w temperaturze -78°C przez 1,5 godziny, dodano 3 ml triamidku heksametylofosforowego wraz z 13,6 ml jodoetanu /przesączonego przez tlenek glinu w celu usunięcia jodu/. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut w atmosferze argonu, a następnie przez 6 dni w temperaturze -20°C na łaźni suchy lód/czterochlorek węgla. Reakcję przerwano dodając 50 ml ln kwasu solnego i warstwę wodną wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Ekstrakty w octanie etylu i tetrahydrofuranie połączono, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatężono, połączono z 0,31 g uprzednio sporządzonego surowego produktu i chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 3:1 heksan/octan etylu. Otrzymano 0,61 g produktu.

B/ 7-chloro-3-etylo-l,3,4,5-tetrahydro- 4-/4-metoksyfenylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

0,65 g /4,84 mmola/jodku litu dodano do 0,47 g /1,21 mmola/ 7-chloro-3-etylo-l,3,4,5tetrahydro-3- /metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/ -2H-l-benzazepin-2-on w 15 ml pirydyny. Dodano 3 krople wody i utrzymywano we wrzeniu mieszając przez 33 godziny. Mieszaninę ochłodzono, rozpuszczono w octanie etylu i przemyto trzykrotnie ln kwasem solnym. Połączone warstwy octanu etylu osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 0,40 g surowego produktu, który połączono z inną partią surowego produktu /razem 0,49 g/, oczyszczono przez chromatografowanie rzutowe na żelu krzemionkowym i eluując mieszaniną 1:1 heksan/octan etylu. Otrzymano 0,38 g związku tytułowego.

C/ Monochlorowodorek /cis/-7-chloro-l-[2-/dimetyloamino/ etylo]-3-etylo-1,3,4,5-tetrahydro- 4-/4-metoksyfenylo/-2H-l-benzazepin-2-onu.

Do zawiesin uprzednio przemytego heksanem /0,064 g/1,34 mmola, 1,2 równoważników/ wodorku sodu /około 50% w oleju mineralnym/ w 10 ml suchego dimetyloformamidu dodano 370 mg/1,12 mmola/ 7-chloro-3-etylo-l,3,4,5-tetrahydro -4-/4-metoksyfenylo/ -2H-l-benzazepin2-onu. Mieszano mieszaninę w temperaturze 25°C przez 1 godzinę, po czym dodano 3,2 ml /5,6 mmola/ 1,7n N,N-dimetylo-2-chloroetyloaminy w toluenie i roztwór ogrzewano w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Reakcję przerwano ln kwasem solnym, zalkalizowano 50% roztworem wodorotlenku sodu, wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i osuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostało 0,49 g brązowego oleju. Otrzymany surowy produkt chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaninę 3:1 heksan/octan etylu, a następnie mieszaniną 2:1 heksan/octan etylu, dalej mieszaniną 1:1 heksan/octan etylu i w końcu octanem etylu. Frakcje, które zawierały produkt cis aminowy rozpuszczono w eterze. Sól wytrącono przez wkroplenie nasyconego roztworu eterowego chlorowodoru. Otrzymano w rezultacie 200 mg białego ciała stałego, które odsączono przez odessanie. Otrzymano również 10 g izomeru trans tytułowego związku o niższej wartości Rf, jak również 50 mg mieszaniny cis-trans oraz 40 mg nieprzereagowanego materiału wyjściowego. Tytułowy związek topnieje w temperaturze 108-110°C.

Analiza dla C23H29CIN2O2 · HCl · 0,23 H₂O obliczono: C 62,56 H 6,95 N 6,36 Cl 16,06 oznaczono: C 62,56 H 6,80 N 6,22 Cl 16,00

Przykład III. Monochlorowodorek /cis/-7-chloro-l-[2-/dimetyloamino/ etylo]-1,3,4,5tetrahydro- 4-/4-metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-2H-l-benzazepin-2-onu.

150 461

A/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- /metoksykarbonylo/-l- /metoksymetylo/-4-/4-metoksyfenylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do roztworu 270 mg /0,75 mmola/ patrz przykład IC/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4- /4-metoksyfenylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w 10 ml dimetyloformamidu, ochłodzonego do temperatury 0-5°C na łaźni lodowatej wody dodano 72 mg /1,5 mmola/ 50% wodorku sodu. Mieszano przez 15 minut w temperaturze 0-5°C, po czym wkroplono 240//1 /3 mmole/ bromku metoksymetylu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając przez 2 godziny w temperaturze 0-5°C. Nadmiar wodorku sodu rozłożono przez dodanie wody i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem. Warstwę wodną trzykrotnie wyekstrahowano eterem, a połączone warstwy eterowe osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surową pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 5-20% octan etylu/heksan. Otrzymano 233 mg związku tytułowego w postaci oleju.

B/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- /metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/- 4-/4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do zawiesiny 50% wodorku sodu /48 mg, 1 mmol/ w 5 ml dimetyloformamidu, ochłodzonej do temperatury 0-5°C wkroplono roztwór 102 mg /0,25 mmola/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/ -4-/4-metoksyfenylo/- -2H-l-benzazepin-2-onu w 1 ml dimetyloformamidu. Mieszano przez 20 minut w temperaturze 0-5°C, po czym wkroplono 360//1 /4 mmola/ bromku allilu i pozostawiono do mieszania mieszaninę reakcyjną na 2 godziny od temperatury 0°C do temperatury pokojowej. Nadmiar wodorku sodu rozłożono wodą i mieszaninę wyekstrahowano eterem. Warstwę wodną dwukrotnie wyekstrahowano eterem, połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surową pozostałość roztarto z 20 ml heksanu otrzymując 93 g białego krystalicznego związku tytułowego. [Roztwór macierzysty zawierał jeszcze produkt].

C/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- /metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do zawiesiny 715 mg /1,60 mmola/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- /metoksykarbonylo/-l/metoksymetylo/ -4-/4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w 40 ml metanolu mieszając dodano 6 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu /temperatura łaźni 75-80°C/ przez 8 godzin, a następnie rozcieńczono dichlorometanem. Kwas siarkowy starannie zneutralizowano dodaniem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem i połączono ekstrakty osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Stężony roztwór chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluujący mieszaniną 10-30% octan etylu/heksan. Otrzymano 700 mg związku tytułowego.

D/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro -4-/4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/ -2H-l-benzazepin2-on.

0,90 g/6,7 mmola/jodku litu dodano do 670 mg /1,68 mmola/ 7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-3/metoksykarbonylo/-4- /4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w 5 ml pirydyny, dodano 3 krople wody, mieszaninę utrzymywano we wrzeniu mieszając przez noc. Roztwór rozpuszczono w octanie etylu i przemyto trzykrotnie ln kwasem solnym. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowe, brązowawe ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu i przesączono przez odessanie poprzez złoże żelu krzemionkowego /w celu częściowego usunięcia zabarwienia brązowego/. Żel krzemionkowy przemyto kilkakrotnie octanem etylu i roztwór organiczny zatężono pod próżnią i osuszono. Otrzymano 0,52 g związku tytułowego w postaci białawego ciała stałego.

E/ Monochlorowodorek /cis/-7-chloro-l-[2-/dimetyloamino/ etylo]-1,3,4,5-tetrahydro- 4/4-metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-2H-l-benzazepin-2-onu.

Do zawiesiny 0,09 g /1,83 mmola, 1,2 równoważnika/ przemytego heksanem wodorku sodu /około 50% w oleju mineralnym/ w 13 mł dimetyloformamidu dodano mieszając 520mg /1,52 mmola/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro -4-/4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze 25°C dodano 4,5 ml /7,60 mmola/ 1,7 n N,N-dimetylo-2-chloroetyloaminy w toluenie i mieszaninę ogrzano do temperatury 80°C mieszając

150 461 przez 3 godziny. Reakcję przerwano ln kwasem solnym. Następnie miszaninę zalkalizowano 50% roztworem wodorotlenku sodu, wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, osuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i osuszono pod próżnią. Surowy produkt chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 1% metanol/dichlorometan, a następnie 2% metanol/dichlorometan. Frakcje zawierające izomer cis połączono i zatężono, otrzymując około 400 mg ciała półstałego. Pozostałość współodparowano z eterem otrzymując 310 mg puszystego białego ciała stałego, które rozpuszczono w eterze i dodano eteru nasyconego chlorowodorem, uzyskując biały osad, który odsączono przez odessanie. Otrzymano 200 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 116-118°C. Z chromatografii rzutowej otrzymano również mieszaninę ci/trans i nieco czystego produktu trans.

Analiza dla C24H29CIN2O2 · HCl obliczono: C 64,14 H 6,73 N 6,23 Cl 15,78 oznaczono: C 63,92 H 6,72 N6,13 Cl 15,74

Przykład IV. Monochlorowodorek/cis/-l-[2-/dimetyloamino/etylo]-1,3,4,5-tetrahydro4-[4-metoksyfenylo/ -3-metylo-7-/trifluorometylo/- 2H-l-benzazepin-2-onu.

A/ Ester dimetylowy kwasu [2-/2-nitro-5-trifluorometylofenylo/ - l-/4-metoksyfenylo/etylo] metanodikarboksylowego.

Do 2-litrowej kolby trójszyjnej w atmosferze azotu dodano 67,0 g /0,293 mola/ p-metoksybenzylidenomalonianu dimetylu i 450 ml dimetyloformamidu. Mieszany roztwór zadano 18,7 g /0,39 mola/ wodorku sodu w postaci 50% dyspersji. Mieszaninę zadano po kropli roztworem

60.5 g /0,253 ml/ 2-nitro-5-/trifluorometylo/toluenu w 50 ml dimetyloformamidu w przeciągu 1 godziny utrzymując temperaturę 28-32°C. Pod koniec dodawania temperatura wzrosła do 38°C i została szybko schłodzona do temperatury 30°C. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, ochłodzono, zadano w kilku porcjach 25 ml kwasu octowego i przelano do

2.5 litra lodowatej wody. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie 250 ml dichlorometanu i osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 126 g blado brązowego ciała półstałego, które rozpuszczono w 270 ml metanolu, ochłodzono i przesączono otrzymując 72,8 g bladożółtego produktu o temperaturze 110-112°C, Rf = 0,74 /1:1 octan etylu:heksan/. Próbka rekrystalizowana z metanolu miała temperaturę topnienia 111-113°C.

B/ Ester dimetylowy kwasu α-metylo- [2-/2-nitro-5-trifluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego.

7,0 g /15,4 mmola/ estru dimetylowego kwasu [2-/2-nitro-5-trifluorometylofenylo/-l-/4metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego rozpuszczono w 35 ml suchego dimetyloformamidu w atmosferze argonu. Mieszając dodano 0,89 g /18,4 mmola/ 50% wodorku sodu przemytego wstępnie heksanem. Mieszanie kontynuowano 20 minut, po czym wkroplono 11,6g /5,1 ml,

81.5 mmola, ciężar właściwy 2,24-2,27, 5 równoważników/jodometanu. Mieszaninę odstawiono do mieszania w sumie na 4,5 godziny. Roztwór rozdzielono między fazy w octanie etylu i ln kwasie solnym. Warstwę organiczną odebrano i ponownie przemyto ln kwasem solnym, nasyconym roztworem węglanu potasu, nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Zatężoną pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 9:1 heksan/octan etylu, a następnie 8:2 heksan/octan etylu. Produkt wydzielono z odpowiednich frakcji i zatężono otrzymując 6,90 g tytułowego związku w postaci lepkiego oleju.

C/ Ester dimetylowy kwasu α-metylo- [2-/2-amino-5-trifluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego.

6,80 g /14,9 mmola/ estru dimetylowego kwasu α-metylo- [2-/2-nitro-5-trifluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego rozpuszczono w 200 ml metanolu w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Dodano 17,48 g /77,5 mmola/ sproszkowanego dwuwodzianu chlorku cynawego, a następnie mieszając 19 ml stężonego kwasu solnego. Po 1,5 godzinie mieszając dodano Celite, octanu etylu i nasyconego roztworu węglanu potasu z tym, że węglan potasu dodawano porcjami. Zawiesinę przesączono przez złoże Celite. Złoże to przemyto następnie trzykrotnie octanem etylu. Przesącz zatężono i otrzymane białe ciało stałe, roztarto z mieszaniną 10% metanol/woda i osuszono otrzymując 6,02 g tytułowego związku.

150 461

D/ 1,3,4,5-tetrahydro- 3-/metoksykarbonylo/ -4-/metoksyfenylo/-3-metylo-7-/trifluorornetylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

14,2 ml /625 mmola, 4,6 równoważników, d = 0,945/ 25% wagowo roztworu metanolanu sodu w metanolu i 5,96 g /13,56 mmola/ estru dimetylowego kwasu cr-metylo- [2-/2-amino-5trifluorometylofenylo/ -l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego w 30 ml metanolu i 35 ml suchego dimetyloformamidu utrzymywano przez noc we wrzeniu /około 95°C/. Mieszając dodano ln kwas solny tworząc biały osad, który odsączono przez odessanie, przemyto trzykrotnie wodą i osuszono pod próżnią otrzymując 4,88 g białego ciała stałego, które zawierało zanieczyszczenia wykazane przez NMR. Zanieczyszczenia znikły po odstawieniu próbki na noc.

E/ 1,3,4,5-tetrahydro -4-/metoksyfenylo/-3-metylo-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin2on.

5,26 g /39,3mmola/ jodku litu dodano do 4,0g /9,82mmola/ 1,3,4,5-tetrahydro- 3/metoksykarbonylo/ -4-/metoksyfenylo/-3-metylo-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w 40 ml pirydyny, dodano 5 kropli wody i mieszaninę utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną mieszając przez 8,5 godziny. Roztwór ten rozpuszczono w octanie etylu i przemyto trzykrotnie ln kwasem solnym. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 3,43 g tytułowego związku w postaci ciała stałego.

F/ Monochlorowodorek /cis/-l-[2-/dimetyloamino/ -etylo]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-/4-metoksyfenylo/ -3-metylo-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

Do roztworu 3,37g /9,65 mmola/ 1,3,4,5-tetrahydro -4-/metoksyfenylo/-3-metylo-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w 75 ml suchego dimetyloformamidu dodano mieszając 5,56 g/l 1,58 mmola, 1,2 równoważniki/ 50% wodorku sodu przemytego wstępnie heksanem. Po około 20 minutach dodano 24,0 ml /40,8 mmola/ 1,7 n N,N-dimetylo-2-chloroetyloaminy w toluenie i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 4 godziny. Mieszaninę zalkalizowano 50% wodorkiem sodu i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy wodne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono a ciemną pozostałość olejową umieszczono pod próżnią. Surowy produkt chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując 1% metanolem/dichlorometanem, a następnie 3% metanolem/dichlorometanem. Zakwaszony eterem nasyconym chlorowodorem, produkt ważył 1,06 g i topniał w temperaturze 130-135°C.

Analiza dla C23H27F3N2O2 · H2O · HCl obliczono: C 58,10 H 6,36 N 5,89 Cl 7,46 F 12,0 oznaczono: C 58,10 H 5,90 N 5,73 Cl 7,94 F 11,5

Przykład V. Monochlorowodorek /cis/-l-[2-/dimetyloamino/etylo] -1,3,4,5-tetrahydro4-/4-metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-1 -benzazepin-2-onu.

Metoda I.

A/ Ester dimetylowy kwasu [2-/2-amino-5-trifluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego.

Zawiesinę 25,0 g /0,055 mola/ estru dimetylowego kwasu [2-/2-nitro-5-trifluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego /patrz przykład IVA/ w 200 ml metanolu zadano zimną zawiesiną 2,5 g 5% palladu na węglu w 50 ml metanolu w atmosferze azotu i umieszczono w aparacie Parra pod ciśnieniem 26,5 kg wodoru. Teoretyczną ilość wodoru zużyto w przeciągu około 30 minut i mieszaninę tę ogrzewano następnie w temperaturze 50-55°C przez 1 godzinę, aby upewnić się, że cały nitro związek uległ rozpuszczeniu. Mieszaninę wyjęto z aparatu Parra i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Kolbę ogrzano w celu rozpuszczenia wykrystalizowanego produktu i gorący roztwór przesączono przez Celite w atmosferze azotu i przemyto gorącym metanolem. Bezbarwny przesącz zatężono w wyparce obrotowej otrzymując

22,2 g prawie bezbarwnego ciała stałego, które roztarto ze 100 ml heksanu, a następnie z 50 ml heksanu. Rozpuszczalnik zdekantowano i następnie porwany rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej otrzymując 21,3 g produktu o temperaturze topnienia 124-127°C. Próbka tego produktu rekrystalizowana z metanolu miała temperaturę topnienia 125-127°C.

Β/1,3,4,5-tetrahydro- 3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/ -7-/trifluorometylo/ -2H-1benzazepin-2-on.

W atmosferze argonu, mieszany roztwór 20,0 g /0,047 mola/ estru dimetylowego kwasu [2-/2-amino-5-trifluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego w

150 461

200 ml metanolu zadano 13,3 ml 25% metanolanu sodu w metanolu i ogrzewano w warunkach wrzenia. Po około 2,75 godzinach ogrzewania dodano mieszaninę ochłodzoną w wodzie lodowatej i ln kwasie solnym w celu wytrącenia produktu. Mieszano w łaźni lodowatej wody, po czym przesączono, przemyto wodą i osuszono na powietrzu otrzymując 19,0 g produktu. Produkt zawieszono w 30 ml izopropanolu, odstawiono na 1 godzinę, przesączono i przemyto izopropanolem i heksanem, otrzymując 13,64 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 161-163°C.

C/ l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do zawiesiny 360 mg /7,5 mmola/ wodorku sodu w postaci 50% dyspersji /przemytego wstępnie kilkakrotnie suchym eterem/ w 30 ml suchego dimetyloformamidu, ochłodzonej do temperatury 0-5°C wkroplono roztwór 1,9 g /5 mmoli/ 1,3,4,5-tetrahydro- 3-/metoksykarbonylo/ -4-/metoksyfenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w 15 ml suchego dimetyloformamidu cały czas mieszając. Mieszaninę mieszano jeszcze 20 minut w temperaturze 0-5°C, po czym wkroplono 800//1 /10 mmoli/ eteru bromometylometylowego i kontynuowano mieszanie w tej temperaturze przez dalszą godzinę. Nadmiar wodorku sodu rozłożono dodaniem wody, mieszaninę rozcieńczono eterem i przemyto wodą. Warstwę wodną trzykrotnie wyekstrahowano eterem i połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu i osuszono. Surową oleistą pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 5-25% octanu etylu/heksanu. Otrzymano 1,67 g tytułowego związku w postaci oleju.

D/ 1,3,4,5-tetrahydro- 3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/ -4-/metoksyfenylo/-3-/2propenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do zawiesiny 384 mg /8 mmoli, 50% dyspersja w oleju/ wodorku sodu w 35 ml dimetyloformamidu ochłodzonej na łaźni lodowatej wody mieszając dodano roztwór 917 mg /21 mmola/

1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/ -l-/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/ -7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w 8 ml dimetyloformamidu. Mieszano w temperaturze 0-5°C przez 30 minut, dodano jednorazowo 1,5 ml bromku allilu, mieszaninę odstawiono na 3 dodatkowe godziny w temperaturze 0-5°C, po czym nadmiar wodorku rozłożono dodaniem wody. Mieszaninę rozcieńczono eterem i przemyto wodą. Warstwę wodną wyekstrahowano trzykrotnie eterem i połączone ekstrakty eterowe osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surową pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 5-20% octanu etylu/heksanu. Otrzymano 905 mg związku tytułowego w postaci krystalicznej.

E/ 1,3,4,5-tetrahydro- 3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do zawiesiny 905 mg /1,9mmola/ l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/ -l-/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w 40 ml metanolu mieszając dodano 8 ml stężonego kwasu siarkowego i 720 mg /8 mmola/ bezwodnego bromku litu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w warunkach wrzenia /temperatura łaźni 80-85°C/ przez 9 godzin, a następnie odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Kwas starannie zobojętniono przez dodanie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 858 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego.

F/ 1,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do roztworu 870 mg /2,01 mmola/ 1,3,4,5-tetrahydro- 3-/metoksykarbonylo/ -4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/ -7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w Mml pirydyny dodano 1,08 g /8,04 mmola/ jodku litu i trzy krople wody. Mieszaninę utrzymywano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6,5 godziny. Roztwór rozpuszczono w octanie etylu i trzykrotnie przemyto ln kwasem solnym. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 0,79 g ciała stałego. Surowy materiał w tym stanie użyto w następnym etapie.

G/ Monochlorowodorek /cis/-l-[2-/dimetyloamino/etylo] -1,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-7-/trifluorometylo/-2H-l-benzazepin-2-onu.

Do zawiesiny 0,10 g /2,11 mmola/ przemytego heksanem wodorku sodu /około 50% w oleju mineralnym/ w 13ml dimetyloformamidu mieszając dodano 600mg /1,76mmola/ 1,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-3- /2-propenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu. Po

150 461 godzinie w temperaturze 25°C dodano 5,2ml /8,80mmola/ l,7n N,N-dimetylo-2-chloroetyloaminy w toluenie i mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C mieszając przez noc. Mieszaninę zadano ln kwasem solnym, zalkalizowano 50% roztworem wodorotlenkiem sodu, wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i osuszono nad siarczanem magnezu. Otrzymano 0,77 g stężonej mieszaniny surowej. Ciało stałe chromatografowno rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaninę 1% metanol/dichlorometan, a następnie 3% metanol/dichlorometan. Po odparowaniu w wyparce obrotowej odebrano frakcje, zawierające pożądany produkt cis wolnej aminy i rozpuszczono w eterze. Odsączono trochę nierozpuszczalnej w eterze substancji nierozpuszczalnej /głównie żelu krzemionkowego/ i przesącz zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze. Wytrącony osad odsączono przez odessanie i przemyto eterem. Otrzymano 100 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 218-220°C. Z chromatografii rzutowej otrzymano również mieszaninę izomerów cis/trans, jak również czysty produkt trans.

Analiza dla C25H₂9F₃N₂O2 · HCl · 0,44 H₂O obliczono: C 61,17 H 6,34 N 5,71 Cl 7,22 F 11,61 oznaczono: C 61,17 H 6,07 N 5,58 Cl 6,98 F 11,32

Metoda II.

A/ Ester dimetylowy kwasu a -/2-propenylo/-[2-/2-nitro-5-trifluorometylofenylo/ -1-/4metoksyfenylo/etylo] metanodikarboksylowego.

46,54 g /0,102 mola, patrz przykład IVA/ estru dimetylowego kwasu [2-/2-nitro-5trifluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego rozpuszczono w 290 ml suchego dimetyloformamidu w atmosferze argonu. Dodano 5,89 g /0,123 mola/ przemytego wstępnie 50% wodorku sodu w trakcie mieszania, które kontynuowano przez 20 minut, po czym wkroplono 44 ml /61,7 g, 0,510 mmoli, d= 1,398, 5 równoważników/ bromku allilu. Po 6 godzinach i 40 minutach reakcję przerwano ln kwasem solnym. Roztwór wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i ekstrakt przemyto dwukrotnie ln kwasem solnym, dwukrotnie nasyconym węglanem potasu, nasyconym chlorkiem sodu i osuszono nad siarczanem magnezu zatężony roztwór w postaci lepkiego oleju chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 9:1 heksan/octan etylu, a następnie 8:2 heksan/octan etylu w dwóch porcjach. Suszono przez noc pod próżnią otrzymując 54,77 g produktu w postaci żółtego lepkiego oleju. Tak otrzymany produkt użyto w następnym etapie.

B/ Ester dimetylowy kwasu a-/2-propenylo/- [2-/2-amino-5-trifluorometylofenylo/ -1-/4metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego.

50,49 g /0,102 mola/ estru dimetylowego kwasu cr-/2-propenylo/- [2-/2-nitro-5-trifluorometylofenylo/ -l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego rozpuszczono w 350 ml metanolu w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Dodano 119,67 g /0,53 mola, 5,2 równoważników/ sproszkowanego dwuwodzianu chlorku cynawego, a następnie mieszając 155 ml stężonego kwasu solnego. Dodano Celite, octan etylu i nasycony roztwór węglanu potasu, przy czym węglan potasu dodano porcjami. Zawiesinę przesączono przez złoże Celite, przemyto trzykrotnie octanem etylu, odparowano w wyparce obrotowej i odsączono przez odessanie. Odebrane białe ciało stałe przemyto mieszaniną 10% metanol/woda i osuszono otrzymując 51,97 g związku tytułowego.

C/ l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

47,47 g /0,102 mola/ estru dimetylowego kwasu a-/2-propenylo/- [2-/2-amino-5-trifluorometylofenylo/ -l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego i 107 ml /0,469 mola, d = 0,945, 4,6 równoważników/ 25% wagowo roztworu metanolanu sodu w metanolu, w 200 ml metanolu i 200 ml dimetyloformamidu utrzymywano w warunkach wrzenia /około 95°C/ przez noc. Mieszając dodano ln kwasu solnego tworząc osad, który odsączono przez odessanie i roztarto dwukrotnie z wodą. Ciało stałe zawieszono w czterochlorku węgla, odparowano w wyparce obrotowej i osuszono pod próżnią otrzymując 42,99 g surowego produktu.

D/ 1,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

13,75 g /102,6 mmola/jodku litu dodano 42,94g /99 mmoli/ l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/ -4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/ -7-/trifluorometylo/-2H-l-benzazepin-2-onu w

150 461

300 ml pirydyny i mieszaninę mieszając utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni. Pirydynę odparowano pod próżnią i prawie suchą pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto czterokrotnie ln kwasem solnym, nasyconym chlorkiem sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór organiczny zatężono i suszono pod próżnią przez noc uzyskując 35,12 g czerwonawego surowego produktu, kktóry roztarto w metanolu otrzymując 19,87 g związku tytułowego w postaci ciała stałego.

E/ Monochlorowodorek /cis/-l-[2-dimetyloamino/etylo]- l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

Do zawiesiny przemytego wstępnie 320 mg wodorku sodu /60% w oleju mineralnym/ w 30 ml dimetyloformamidu w temperaturze 25°C dodano 2,5g l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu. Mieszano przez godzinę w temperaturze 25°C, po czym dodano 4,65 ml 2,15m roztworu chlorku 2-dimetyloaminoetylu /9,99 mmola, 1,5 równoważnika/ w toluenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 80°C, następnie ochłodzono do temperatury 25°C i reakcję przerwano przez zadanie ln kwasem solnym, zalkalizowano ln wodorotlenkiem sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, a pozostałość chromatografowano rzutowo na przemytej, wstępnie kolumnie z żelem krzemionkowym. Odpowiednie frakcje połączono, zatężono i suszono pod próżnią przez noc, otrzymując 1,92 g produktu w postaci wolnej aminy. Produkt ten rozpuszczono w eterze i dodano nasyconego roztworu eterowego chlorowodoru, otrzymując 2,08 g związku tytułowego, o temperaturze topnienia 218-220°C.

Analiza dla C2₅H2₉F₃N₂O2 · HCl · 0,22H_zO obliczono: C 61,66 H 6,30 N 5,75 Cl 7,28 F 11,70 oznaczono: C 61,66 H 6,15 N 5,73 Cl 7,17 F 11,46

Przykład VI. Monochlorowodorek/cis/-l-[2-/dimetyloamino/etylo]-1,3,4,5-tetrahydro4-/4-metoksyfenylo/ -3-propylo-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

A/ l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-propylo-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin2-on.

3,50 g /9,32 mmola, patrz przykład V, metoda II, część D/ l,3,4,5-tetrahydro-4-/4metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu rozpuszczono w 100 ml lodowatego kwasu octowego i 50 ml kwasu trifluorooctowego. Do odgazo wanego roztworu dodano 0,71 g palladu na węglu i umieszczono w aparacie Parra na 4 godziny. Roztwór następnie przepuszczono przez złoże Celite, które przepłukano następnie kilkakrotnie octanem etylu. Zatężoną mieszaninę osuszono pod próżnią otrzymując 3,53 g związku tytułowego w postaci ciała stałego.

B/ Monochlorowodorek /cis/-1 -[2-/dimetyloamino/etylo] 1,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-propylo-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

1,86 g /18,5mmola/ wodorowęglanu potasu, 3,50g /9,27mmola/ l,3,4,5-tetrahydro-4-/4metoksyfenylo/ -3-propylo-7-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu i katalityczną ilość jodku potasu zawieszono 55 ml ketonu metylowo-etylowego. Dodano mieszając 5,5 ml /11,9 mmola/ 2,15 m roztworu chlorku 2-dimetyloaminoetylu w toluenie i mieszaninę utrzymywano w warunkach wrzenia przez godzinę. Dodano 5,5 ml chlorku 2-dimetyloaminoetylu i wrzenie kontynuowano przez 2 godziny. Dodano 10 ml dimetyloformamidu i po dodatkowych 4 godzinach utrzymywania w warunkach wrzenia, roztwór odparowano w wyparce obrotowej i usunięto dimetyloformamid za pomocą pompy wysokopróżniowej. Pozostałość rozdzielono na fazy w octanie etylu i w wodzie i warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. 4,29 g surowego związku tytułowego w postaci wolnej aminy chromatografowano rzutowo eluując mieszaninę 0,1-2,0% metanol/dichlorometan i otrzymując 2,28 g produktu. Produkt ten przekształcono w chlorowodorek za pomocą nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze. Temperatura topnienia

233,5-235°C.

Analiza dla CzsH^FaNzOz · HCl obliczono: C 61,91 H 6,65 N 5,78 Cl 7,31 F 11,75 oznaczono: C 61,79 H 6,31 N 5,73 Cl 7,05 F 11,71

Przykład VII. /cis/-l-[2-/dimetyloamino/etylo]- l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

150 461

A/ Ester dimetylowy kwasu [2-/2-nitro-6-trifluorometylofenylo/ - l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego.

Do suchej 2 litrowej kolby trójszyjnej wprowadzono 52,7 g /0,21 mola/ malonianu pmetoksybenzylidenu i 350 ml dimetyloformamidu. Roztwór mieszano w atmosferze azotu, zadano 11,0 g /0,27 mola/ wodorku sodu w postaci 60% dyspersji i do zawiesiny tej wkroplono roztwór 43,0 g /0,21 mola/ 2-nitro-6-/trifluorometylo/toluenu w 50 ml dimetyloformamidu w przeciągu ponad 30 minut utrzymując temperaturę 28-30°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, ochłodzono i zadano porcjami 20 ml kwasu octowego. Zawiesinę przelano do dwóch litrów lodowatej wody i wyekstrahowano 500 ml dichlorometanu. Warstwę wodną wyekstrahowano 250 ml dichlorometanu, a następnie dwukrotnie 100 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono, wyekstrahowano trzykrotnie 500 ml wody, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 99,1 g granulowanego ciała stałego, które trawiono 150 ml gorącego metanolu. Zawiesinę tę pozostawiono do ochłodzenia się temperatury pokojowej, chłodzono przez noc, przesączono, przemyto zimnym metanolem i osuszono otrzymując 78,3 g ciała stałego o temperaturze topnienia 117-119°C.

B/ Ester dimetylowy kwasu a-/2-propenylo/- [2-/2-nitro-6-trifluorometylofenylo/ -1-/4metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego.

14,55 g /31,96 mmola/ estru dimetylowego kwasu [2-/2-nitro-6-trifluorometylofenylo/ -1-/4metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego rozpuszczono w 90 ml suchego dimetyloformamidu w atmosferze azotu. Mieszając dodano przemytego wstępnie 1,85 g /38,5 mmola/ 50% wodorku sodu i mieszanie kontynuowano przez 20 minut, po czym wkroplono 19,33 g /159,8 mmola, 13,8 ml, d= 1,398, 5 równoważników/ bromku allilu. Po kilku minutach reakcję przerwano ln kwasem solnym i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem węglanu potasu, nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatężono za pomocą pompy wysokopróżniowej otrzymując 23,0 g produktu, który chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 9:1 heksan/octan etylu. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono otrzymując 15,45g tytułowego związku w postaci oleju.

C/ Ester dimetylowy kwasu a-/2-propenylo/- [2-/2-amino-6-trifluorometylofenylo/ -1-/4metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego.

15,42 g /31,12 mmola/ estru dimetylowego kwasu cr-/2-propenylo/- [2-/2-nitro-6-trifluorometylofenylo/ -1-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego rozpuszczono w 110 ml metanolu, w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej. Dodano 36,52g /161,8 mmola, 5,2 równowżników/ sproszkowanego chlorku cynawego, a następnie mieszając 50 ml stężonego kwasu solnego. Po około 1,5 godzinie mieszając dodano Celite, octanu etylu i nasyconego roztworu węglanu potasu, przy czym węglan potasu dodano porcjami. Zawiesinę odsączono i ciało stałe przemyto trzykrotnie octanem etylu. Przesącz zatężono i przemyto pozostałość mieszaniną 10% metanol/woda. Popłuczyny zatężono i osuszono pod próżnią otrzymując około 16 g żółtego oleju. Ciała stałe /sole cyny, Celite, wodorowęglan potasu itd./, które odsączono od mieszaniny reakcyjnej roztarto kilkakrotnie w acetonie i odsączono przez odessanie przez złoże Celitu. Przesącz acetonowy zatężono, a pozostałość rozdzielono między fazy chloroformu i wody. Warstwę chloroformową osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 9,06 g związku tytułowego w postaci ciała stałego. Wydaje się, że pozostały produkt pozostał w powyższych około 16 g żółtego oleju. Żółty olej, jak również te 9,0 g ciała stałego użyto w tym stanie w jakim są do następnego etapu.

D/1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/ -4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

9,03 g /19,4 mmola/ estru dimetylowego kwasu a-/2-propenylo/- [2-/2-amino-6-trifluorometylofenylo/ -1-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego i 20,5 ml /89,5 mmola d = 0,945, 4,6 równoważnika/ 25% wagowo roztworu metanolanu sodu w 100 ml metanolu i 100 ml suchego dimetyloformamidu utrzymywano we wrzeniu /około 95°C/ przez 4 godziny. Mieszając dodano ln kwas solny. Wytworzył się osad, który odsączono przez odessanie, przemyto trzykrotnie wodą i osuszono pod próżnią otrzymując około 10 g związku tytułowego w postaci ciała stałego. Produkt ten w tej postaci zastosowano dalej.

150 461 13

Ε/ 1,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

11,98 g /89,44 mmola/jodku litu dodano do 9,69 g /22,36 mmola/ l,3,4,5-tetrahydro-3/ metoksykarbonylo/ -4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin2-onu w 40 ml pirydyny i kilku kroplach wody. Mieszaninę utrzymywano we wrzeniu mieszając przez 11 godzin. Pirydynę oddestylowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w metanolu, przemyto trzykrotnie ln kwasem solnym, nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Zatężona pozostałość była czarna wskazując, że pojawił się rozkład. 9,67 g czarnej pozostałości chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 1:1 heksan/octan etylu. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono otrzymując 5,87 g związku tytułowego w postaci ciała stałego.

F/ /cis/-l-[2-/dimetyloamino/ etylo]-l,3,4,5-tetrahydro- 4-/4-metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-6-trifluorometylo/-2H-l-benzazepin-2-on.

Do 3,40g/9,05 mmola/ l,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu, 1,81 g/18,1 mmola/ wodorowęglanu potasu, katalitycznej ilości jodku potasu, zawieszonych w 55 ml ketonu metylowo-etylowego mieszając dodano 5,1 ml /10,9 mmola/ 2,15 m roztworu chlorku 2-dimetyloaminoetylu w toluenie. Utrzymywano we wrzeniu przez 30 minut, po czym dodano dodatkowo 5,1 ml aminy i 1,81 g wodorowęglanu potasu w przeciągu 1,5 godziny. Po 6 godzinach utrzymywania we wrzeniu miszaninę odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 4,07 g związku tytułowego w postaci lepkiej oleistej wolnej aminy, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 0,5-3% w gradiencie metanol/dichlorometan. Frakcje zawierające izomer cis połączono, zatężono, rozpuszczono w etrze, przemyto ln wodorowęglanem sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i zakwaszono przez dodanie eteru nasyconego chlorowodorem. Mieszaninę zatężono i białe ciało stałe roztarto w eterze. Produkt stały odsączono przez odessanie otrzymując 1,34 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 226-228°C.

Analiza dla CzsHaoNzClFsOa-O^HzO obliczono: C 61,63 H 6,30 N 5,75 F 11,70 Cl 7,28 oznaczono: C 61,63 H 6,26 N 5,62 F 11,60 Cl 7,53

Przykład VIII. Monochlorowodorek /cis/-l-[2-/dimetyloamino/ etylo]-1,3,4,5-tetrahydro 4-/4-metoksyfenylo/ -3-propylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

A/ l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-propylo-6-/trifluorometylo/-2H-l-benzazepin-2-on.

4,25 g /11,3 mmola/ /cis/-l-[2-/dimetyloamino/ etylo]-l,3,4,5-tetrahydro- 4-/4-metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu rozpuszczono w 65 ml octanu etylu. Do odgazowanego roztworu dodano 0,86 g palladu na węglu i mieszaninę umieszczono na 4 godziny w aparacie Parra, po czym przesączono przez złoże Celite i zatężono otrzymując 4,3 g krystalicznego ciała stałego.

B/ Monochlorowodorek /cis/-l-[2-/dimetyloamino/ etylo]-l,3,4,5-tetrahydro- 4-/4-metoksyfenylo/ -3-propylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

Do 4,23 g /11,21 mmola/ l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-propylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu, 4,49 g /44,8 mmola, 4 równoważniki/ wodorowęglanu potasu i katalitycznej ilości jodku potasu zawieszonych w 70 ml ketonu metylowo-etylowego mieszając dodano 12,6 ml /27,0 mmola, 2,4 równoważników/ 2,15 m roztworu chlorku 2-dimetyloaminoetylu w toluenie. Mieszaninę utrzymywano we wrzeniu przez 10,5 godziny, po czym zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 0,5% metanol/dichlorometan, a następnie 2,0% metanol/dichlorometan. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze i dodano eteru nasyconego chlorowodorem. Mieszaninę zatężono i kilkakrotnie współodparowano z eterem. Ciało stałe rozdzielono między warstwy eteru i ln wodorowęglanu sodu. Warstwę eterową osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Po odstawieniu na noc stała pozostałość była znacznie mniej rozpuszczalna w eterze. Ciało stałe roztarto w eterze i mieszaninę odwirowano otrzymując

150 461 stałą pozostałość. Po konwersji do chlorowodorku przy użyciu eteru nasyconego chlorowodorem otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 180,5-182,5°C.

Analiza elementarna dla C25H31F3N2O2 · HCl · 0,4H2O obliczono: C 60,94 H 6,71 N 5,69 Cl 7,20 F 11,57 oznaczono: C 60,94 H 6,58 N 5,65 Cl 7,38 F 11,32

Przykład IX. Monochlorowodorek /d-cis/-l-[2-/dimetyloamino/ etylo]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-/4-metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

A/ Ester dimetylowy kwasu [2-/2-amino-6-trifluorometylofenylo/ -l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego.

Zawiesinę 40,4 g /0,088 mola/ estru dimetylowego kwasu [2-/2-nitro-6-trifluorometylofenylo/ -l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metylodikarboksylowego /patrz przykład VIIA/ w metanolu zadano zimną zawiesiną 5% palladu na węglu drzewnym w metanolu w atmosferze azotu i umieszczono w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 265 kPa. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50-55°C przez 1 godzinę dla upewnienia się, że cały materiał wyjściowy rozpuścił się. Mieszaninę usunięto z aparatu Parra i odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Kolbę ogrzano w celu rozpuszczenia wykrystalizowango produktu, gorący roztwór przesączono przez Celite w atmosferze azotu i przemyto gorącym metanolem. Bezbarwny przesącz zatężono w wyparce obrotowej otrzymując 36,9 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 111-113°C. Próbka wykrystalizowana z metanolu miała temperaturę topnienia 112-114°C.

Β/1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/ -4-/metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-1benzazepin-2-on.

Do suchej 2 litrowej trójszyjnej kolby wprowadzono 34,5 g/0,081 mola/ estru dimetylowego kwasu [2-/2-amino-6-trifluorometylofenylo/ -l-/4-metoksyfenylo/ etylo] metanodikarboksylowego i 350 ml metanolu. Zawiesinę ogrzano do temperatury 45°C, po czym uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury 30°C i zadano 23 ml 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu. Mieszaninę tę ogrzewano i utrzymywano we wrzeniu przez 1 godzinę. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 15°C i zadano 30 ml 6n roztworem kwasu solnego w 350 ml wody. Mieszano na łaźni lodowej przez 2 godziny, po czym odsączono blado szare ciało stałe i osuszono. Otrzymano 30,8 g produktu o tempraturze topnienia 214-216°C. Próbka krystalizowana z metanolu miała temperaturę topnienia 218-220°C.

C/ 3-karboksy-1,3,4,5-tetrahydro-4- /metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin2-on.

Do mieszanego ciepłego roztworu 58,0 g /0,88 mola/ 85% wodorotlenku potasu w 500 ml metanolu porcjami dodano 81,7g /0,21 mola/ l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/ -4/metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu. Większość ciała stałego rozpuściła się. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml dioksanu i otrzymany roztwór utrzymywano we wrzeniu przez 6 godzin. Po odstawieniu na noc w temperaturze pokojowej usunięto w wyparce obrotowej około 50% rozpuszczalnika, a pozostałość rozcieńczono 4 litrami zimnej wody. Substancje nierozpuszczalne odsączono i osuszono /10 g/, a przesącz ochłodzono i porcjami zadano 270 ml kwasu octowego otrzymując bezbarwne granulowane ciało stałe, które odsączono, przemyto zimną wodą i osuszono w eksykatorze. Otrzymano 69,0 g produktu o temperaturze topnienia 179-181°C /s. 128°C/.

D/ Sól /-/-a-metylobenzyloaminowa /d-trans/-3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4- /metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

Mieszaninę 67,0 g /0,176mola/ 3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4- /metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu i 1 litra etanolu ogrzano i otrzymany roztwór o temperaturze 52°C zadano roztworem 21,4g /0,176mola/ /-/-a-metylobenzyloaminy w lOOml etanolu. Roztwór ten zaszczepiono i odstawiono bez poruszania na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Produkt wydzielił się w postaci dobrze uformowanych kryształów na ściankach kolby. Roztwór macierzysty zdekantowano znad ciała stałego, które zawieszono w 70 ml etanolu, przesączono i przemyto świeżym etanolem otrzymując 34,6 g bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 156°C z rozkładem. [ct]d -10,3° /c, 1% metanol/.

E/ /d-trans-/3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4- /metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-1benzazepin-2-on.

150 461

34,0 g /67,9 mmola/ soli /-/-a-metylobenzyloaminowej /d-trans/-3-karboksy-1,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu mieszano w 780 ml dichlorometanu i 390 ml wody i zadano 78 ml ln kwasu solnego. 195 ml metanolu dodano we wzrastających dawkach do całkowitego rozpuszczenia. Po 15-20 minutach otrzymano 2 kalrowne warstwy, warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem i połączone warstwy organiczne przemyto 200 ml wody. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość 3-krotnie odparowano wraz z acetonem. Otrzymano 27,1 g surowego produktu.

F/ /d-trans/-1,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

25,75 g /67,87 mmola/ /d-trans/-3-karboksy- 1,3,4,5-tetrahydro -4-/metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu rozpuszczono w 200 ml acetonu i mieszając dodano 10,54 g /10,4 ml, 69,22 mmola 1,01 równoważnika, d = 1,018/ l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu w temperaturze pokojowej. W przeciągu mniej niż 1 minuta wytrącił się biały osad. Dodano 43 ml /96,3 g, c.wł. 2,24-2,26,678,7 mmola, 10 równoważników/ i mieszaninę ogrzewano w temperaturze około 45°C. Po około 1 minucie roztwór stał się homogeniczny i żółty. Mieszaninę pozostawiono do mieszania na 15 minut, a następnie zatężono i pozostałość rozdzielono między fazy chloroformu i nasyconego roztworu wodorosiarczynu potasu. Fazę wodną wyekstrahowano czterokrotnie w chloroformie i połączono fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 51,74g żółtego lepkiego oleju. Przez współodparowywanie pozostałości z eterem otrzymano lekko żółte ciało stałe, które zaabsorbowano wstępnie na żelu krzemionkowym o uziarnieniu 0,076-0,252 mm i nałożono warstwę na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym na wysokość 10 cm. Do wypłukania produktu użyto mieszaniny 1:1 heksan/octan etylu pozostawiając zanieczyszczenia pierwotne na linii zerowej. Przesącz osuszono nad siarczanem magnezu, zatężono przez dwukrotne współodparowanie z eterem i osuszono pod próżnią otrzymując 24,78 g związku tytułowego.

G/ /d-trans/-l,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/ -4-/metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Postępując sposobem według przykładu V, metoda I, część c, ale stosując 10,87 g /27,63 mmola/ /d-trans/-l,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu, 25ml /3,8g, 30,39mola, d= 1,531, 1,1 równoważnika/ świeżo przedestylownego bromku metoksymetylu, 0,86 g /35,92 mmola, 1,3 równoważnika/ przemytego wstępnie eterem wodorku sodu i 110 ml dimetyloformamidu otrzymano 15,83 g surowego produktu tytułowego, który chromatografowano rzutowo stosując mieszaninę 10-20% w gradiencie octan etylu/heksan. Wydajność czystego produktu wynosiła 4,23 g. Otrzymano również mieszaninę 4,44 g materiału wyjściowego i produktu oraz 1,98 g czystego odzyskanego materiału wyjściowego.

H/ /d-1,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetyloA4-/metoksyfenylo/-3/2-propenylo/ -6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Postępując sposobem według przykładu V, metoda I część D, ale stosując 10,39 g /23,7mmola/ /d-trans/-l,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on, 4,1 ml /5,75 g, 47,5 mmola, d = 1,398,2 równoważniki/ bromku allilu, 2,28 g /47,5 mmola, 2 równoważniki/ 50% wodorku sodu i 110 ml suchego dimetyloformamidu otrzymano 17,84 g surowego związku tytułowego w postaci żółtego oleju. Po współodparowaniu z eterem olej zestalił się.

1/ /d/-1,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/-6/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Postępując sposobem według przykładu V, metoda I, część E, ale stosując 11,27 g /23,62 mmola/ /d/-1,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/ -4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/- 6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu, 240 ml metanolu, 40 ml kwasu siarkowego, 8,65 g /99,6 mmola/ suchego bromku litu otrzymano surowy związek tytułowy w postaci żółtej oleistej pozostałości. Pozostałość tę rozpuszczono w octanie etylu i przesączono

150 461 przez złoże żelu krzemionkowego przez odessanie. Klarowny żółty przesącz zatężono tworząc jasnożółte ciało półstałe.

J/ /d-cis/-1,3,4,5-tetrahydro /-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-6-/trifluorometylo/-2H-l-benzazepin -2-on.

Postępując sposobem według przykładu V, metoda I, część F, ale stosując 10,20 g /23,53 mmola/ /d/ -1,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/ -4-/-metoksyfenylo/-3-/2- propenylo/-6-/trifluorometylo/2H-l-benzazepin-2-onu, 12,60 g/94,12 mmola/4 równoważniki/, jodku litu, 210 ml pirydyny i 4 ml wody otrzymano 8,95 g surowego związku tytułowego.

K/ Monochlorowodorek /cis/-l-[2-/dimetyloamino/-etylo] -l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-propylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

Postępując sposobem według przykładu V, metoda I, część G, ale stosując 8,79 g /23,42 mmola/ /d-cis/-1,3,4,5-tetrahydro -4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/ -6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu, katalityczną ilość jodku potasu, 9,47 g /93,68 mmola/ wodorowęglanu potasu, 105 ml ketonu metylowo-etylowego, 27,2 ml /58,55 mmola/ 2,15 m N,N-dimetylo-2chloroetyloaminy w toluenie otrzymano surowy związek tytułowy. Po rekrystalizacji surowego produktu z heksanu i następnym roztarciu osadu w heksanie otrzymano czysty produkt cis, który rozpuszczono w eterze i zadano kwasem solnym. Otrzymany chlorowodorek rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując 3,55 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 225-227°C /z rozkładem/, [ct]d +96,7°.

Analiza dla C25H29F3N2O2 · HCI · 1,8H₂O obliczono: C 58,28 H 6,57 N 5,43 Cl 6,88 F 11,06 oznaczono: C 58,25 H 6,15 N 5,39 Cl 6,70 F 11,00

Przykład X. Monochlorowodorek /d-cis/-l-[2-/dimetyloamino/etylo] -1,3,4,5-tetrahydro4-/4-metoksyfenylo/ -3-etylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu,

A/ /d/-l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/ -l-/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/ 3-etylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do zawiesiny 1,2 g wodorku sodu /25 mmola, 50% dyspersja w oleju, przemytego uprzednio eterem/ w 50 ml dimetyloformamidu, ochłodzonego do temperatury 0-5°C w łaźni lodowatej wody dodano w trakcie mieszania 5,2 g surowego stałego /d-trans/-1,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-1 -/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu /patrz przykład IXG/ małymi procjami. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0-5°C przez 20 minut, po czym wkroplono 2 ml /25 mmola, 2 równoważniki/ jodoetanu. Mieszaninę reakcyjną odstawiono na 2 godziny w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej, po czym nadmiar wodorku rozłożono przez ostrożne dodanie wody. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przemyto wodą. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano 1 raz eterem. Warstwę eterową osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Surową żółtą pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując 5-20% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 5,01 g związku tytułowego w postaci oleju.

B/ /d/-1,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-3-etylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do roztworu 4,85 g /10,7 mmola/ /d/-l,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/-3-etylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w 100 ml metanolu ochłodzonego na łaźni lodowatej wody. Wkroplono 20 ml stężonego kwasu siarkowego. Do rotzworu tego dodano 2,7 g bezwodngo bromku litu. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w warunkach wrzenia /temperatura łaźni 80°C/. Grzanie kontynuowano przez 2,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowatej wody i rozcieńczono wodą. Zaobserwowano biały osad. Kwas starannie zobojętniono przez dodanie stałego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano starannie czterokrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu przemyto nasyconym roztworem solanki, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Surową pozostałość chromatografowano na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym i eluowano 20-50% octanem etylu w heksanie otrzymując 4,36 g białego produktu krystalicznego o temperaturze topnienia 77-81°C.

150 461 17

C//d-trans/-l,3,4,5-tetrahydro -4-/metoksyfenylo/-3-etylo-6-/trifluorometylo/-2H-ł-benzazepin-2-on.

3,96 g /29,6 mmola/ jodku litu dodano do 3,12g /7,4mmola/ /d/-l,3,4,5-tetrahydro -3/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/ -3-etylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w 40 ml pirydyny i 3 ml wody i mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu w temperaturze 133°C przez 4,5 godziny. Dodano dodatkowo 1,0 g jodku litu i 10 ml dimetylu, po czym kontynuowano ogrzewania w warunkach wrzenia przez noc. Mieszaninę ochłodzono i rozdzielono między’ fazy w eterze i ln kwasie solnym. Warstwę wodną wyekstrahowano kilkakrotnie eterem i połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surową, ciemną pozostałość oelistą chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 1-10% pirydyną/heksan. Otrzymano 2,65g surowego /d-cis/-l,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/ -3-etylo-6/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w postaci mieszaniny izomerów w przybliżeniu 80:20 -cis:trans.

D/ Monochlorowodorek /d-cis/-l-[2-/dimetyloamino/-etylo]- l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-etylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

0,26 g /10,7 mmola/ wodorku sodu przemytego wstępnie heksanem i 2,60 g /7,15 mmola/ /d-cis/-l,3,4,5-tetrahydro -4-/metoksyfenylo/ -3-etylo-6-/trifluorometylo/ -2H-benzazepin-lonu w 50 ml suchego dimetyloformamidu mieszano przez 35 minut. Następnie dodano 13,3 ml /28,6 mmola/ 2,15 m toluenowego roztworu N,N-dimetylo-2-chloroetyloaminy i mieszaninę ogrzewano mieszając w temperaturze 80°C przez 4,5 godziny. Reakcję przerwano dodaniem ln kwasu solnego, zalkalizowano 50% roztworem wodorotlenku sodu i rozdzielono między fazy w octanie etylu i wody. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Wolną aminę trzykrotnie rekrystalizowano z gorącego heksanu, rozpuszczono w octanie etylu i przemyto ln wodorowęglanu sodu. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zadano eterem nasyconym chlorowodorem. Zatężoną mieszaninę suszono pod próżnią przez noc otrzymując 0,52 g białego produktu stałego o temperaturze 162-164°C, [ćt]d +112°C /Roztwór macierzysty zawierał dodatkowy produkt/.

Analiza dla C24H29N2O2F3 · HCl · 0,95H₂O obliczono: C 59,07 H 6,59 N 5,74 F 11,67 Cl 7,26 oznaczono: C 59,07 H 6,71 N 5,76 F 11,89 Cl 7,51

Przykład XI. Monochlorowodorek /d-cis/-l-[2-/dimetyloamino/etylo]- 1,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-etylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

A/ /d/-l,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/ 3-metylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do zawiesiny 1,2 g /25 mmola/ wodorku sodu w 50 ml suchego dimetyloformamidu ochłodzonej na łaźni lodowatej wody mieszając dodano małymi porcjami 5,2 g /12 mmola, surowego, patrz przykład IXG/ /d-trans/-l,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/ -4-/metoksyfenylo/-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu. Mieszano 20 minut w temperaturze 0-5°C, po czym szybko dodano 1,6 ml /25 mmola/jodometanu. Mieszaninę reakcyjną odstawiono na 3 godziny w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, po czym nadmiar wodorku rozłożono przez ostrożne dodanie wody. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przemyto wodą. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty eterowe osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Surowy żółty olej chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym i eluowano 5-20% octanem etylu w heksanie, otrzymując 4,68 g związku tytułowego.

B/ /d/-l,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/ -3-metylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do roztworu 4,37 g/9,7 mmola//d/-l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/ -4-/metoksyfenylo/-3-metylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu w 100 ml metanolu ochłodzonego na łaźni z lodowatą wodą dodano 2,7 g bezwodnego bromku sodu, a następnie wkroplono 20 ml stężonego kwasu siarkowego. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną /temperatura łaźni 80-85°C/

150 461 przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcieńczono zimną lodowatą wodą. Kwas zneutralizowano przez ostrożne dodanie stałego wodorowęglanu sodu, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 1 raz solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem pozostała żółta oleista pozostałość, którą chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym. Eluowano 5-25% octanem etylu w heksanie otrzymując 1,6 g pożądanego białego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 71-76°C.

C/ / d-cis/-1,3,4,5-tetrahydro -4-/metoksyfenylo/-3-metylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-on.

Do roztworu 1,5 g /4 mmole/ /d/-1,3,4,5-tetrahydro -3-/metoksykarbonylo/-2H-l-benzazepin-2-onu w 12 ml dimetyloformamidu mieszając dodano 2 g bezwodnego bromku litu i 920 mg /około 8 mmoli/ p-aminotiofenolu. Mieszaninę reakcyjną umieszczono na łaźni olejowej i ogrzewano do temperatury 135°C w atmosferze argonu przez 5 godzin, po czym ochłodzono ją i rozcieńczono wodą lodowatą. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano trzykrotnie eterem i połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą, dwukrotnie ln roztworem kwasu solnego i w końcu nasyconym roztworem chlorku sodu. Warstwę eterową osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 1,3 g jasno żółtego lepkiego oleju. Widmo NMR surowego produktu wykazało, że stosunek izomerów cis/trans wynosił w przybliżeniu 20:1.

D/ Monochlorowodorek /d-cis/-l-[2-/dimetyloamino/-etylo]- l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-metylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu.

Do zawiesiny 0,13 g /5,58 mmola/ przemytego eterem wodorku sodu w 15 ml suchego dimetyloformamidu dodano 1,27 g /3,64 mmola/ /d-cis/-1,3,4,5-tetrahydro -4-/metoksyfenylo/ -3metylo-6-/trifluorometylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 35 minut, po czym dodano 5,2 ml /11,2 mmola/ 2,15m toluenowego roztworu N,N-dimetylo-2-chloroetyloaminy i ogrzewano roztwór przez 6 godzin w temperaturze 80°C. Reakcję przerwno dodaniem ln kwasu solnego, zalkalizowano 50% roztworem wodorotlenku sodu, wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i osuszono nad siarczanem magnezu. Zatężoną pozostałość trzykrotnie współodparowano z heksanem i umieszczono na noc pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono za pomcoą preparatywnej chromatografii płytowej na żelu krzemionkowym 3-krotnie wywołując 5% metanolem/dichlorometanem, rozpuszczono w octanie etylu, przemyto ln wodorowęglanem sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zadano eterowym roztworem chlorowodoru, zatężono, czterokrotnie współodparowano eterem i osuszono pod próżnią otrzymując 870 mg białego produktu stałego o temperaturze topnienia 146-148°C. [a]D + 100,4° /metanol/.

Analiza dla C23H27N2O2F3 · HCl · 1,91H₂O obliczono: C 56,23 H 6,53 N 5,70 Cl 11,60 F 7,22 oznaczono: C 56,44 H 6,69 N 5,83 Cl 11,62 F 7,04

Innymi związkami otrzymanymi sposobem według wynalazku są:

dwuchlorowodorek /cis/-l-[2-/dwumetyloamino/etylo]- l,3,4,5-tetrahydro-3-metylo-4- [4/metyloamino/fenylo]-6-trójfluorometylo -2H-l-benzazepin-2-onu o temperaturze topnienia 197-200°C, monochlorowodorek / cis/-1,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-metylo-1 - {2-[/1 -metyloetylo/aminojetylo} -6-trójfluorometylo -2H-l-benzazepin-2-onu o temperaturze topnienia 278280°C /z rozkładem/, monochlorowodorek /cis/-1,3,4,5-tetrahydro -4-/4-metoksyfenylo/-3-metylo-l- {2-[metylo/l-metyloetylo/amino]etylo} -6-trójfluorometylo -2H-l-benzazepin-2-onu o temperaturze topnienia 226-228°C /z rozkładem/, miękniejący w temperaturze 223°C, monochlorowodorek /trans/-l-[2-/dwumetyloamino/etylo] -l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-metylo-6-trójfluorometylo -2H-l-benzadiazepin-2-onu o temperaturze topnienia

223,5-224,5°C, monochlorowodorek /cis/-l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-metylo-1-[^-/metyloamino/etylo] -6-trójfluorometylo -2H-l-benzazepin-2-onu o temperaturze topnienia 246-248°C /z rozkładem/, ulegający spieczeniu w temperaturze 243°C,

150 461 monochlorowodorek /cis/-1 -[2-/dwuizopropyloamino/etylo] -1,3,4,5-tetrahydro-4-/4~metoksyfenylo/ -3-metylo-6-trójfluorometylo -2H-l-benzazepin-2-onu o temperaturze topnienia 81-84°C, monochlorowodorek /cis/-1-[2-/dwumetyloamino/etylo] -1,3,4,5-tetrahydro-3-metylo-4-/4metoksyfenylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu o temperaturze topnienia 211-216°C /z rozkładem/ /pienienie się/, monochlorowodorek /cis/-1-[2-/dwumetyloamino/etylo] -1,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-/2-propenylo/ -2H-l-benzazepin-2-onu o temperaturze topnienia 154-157°C /z rozkładem/, monochlorowodorek /cis/-l-[2-/dwumetyloamino/etylo] -l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-propylo-2H-l-benzazepin-2-onu o temperaturze topnienia 178-180°C /z rozkładem/, /d-cis/-1 -[2-/dwumetyloamino/etylo] -1,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/ -3-/fenylometylo/-6-trójfluorometylo -2H-l-benzazepin-2-on o temperaturze topnienia 155-159°C, sól fumarowa /1:1 / /cis/-6-chloro-1 -[2-/dwumetyloamino/etylo]-3-etylo-1,3,4,5-tetrahydro-4-4-metoksyfenylo/-2H-l-benzazepin-2-onu o temperaturze topnienia 179-180,5°C.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 2 lub 3, R oznacza atom wododru lub grupę alkilową, Ri ozancza atom wodoru, grupę alkilową, alkenylową, fenylową lub alkilofenylową i R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę alkilową, a R4 oznacza atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, R5 oznacza grupę alkoksylową albo grupę o wzorze -ΝΧ1Χ2, przy czym we wzorze tym Χ1 i Χ2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze 12, w którym R, R1, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze chlorowiec-/CH2/nNR2R3, w którym n, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza grupę winylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R2 i R3 oznaczają grupy metylowe.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym R4 oznacza atom chloru lub grupę trójfluorometylową i usytuowane jest w pozycji 7 pierścienia benzazepinowego.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym podstawnik R5 oznacza grupę metoksylową i usytuowany jest w pozycji 4 pierścienia fenylowego, do którego jest przyłączony.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12 w postaci izomeru d-cis i otrzymuje izomer d-cis związku o wzorze 1.

R.

ch-c-(ć-oy)₂

AzOr3

R,

CH₂-CH n ' ^XCH-(Ć-OY) no₂

Azor 4

AzOr 7

CH₂-CH r r₄r₅

C,Hf'CH R

NH;

\_C/^CH-R, no₂ tę-OY); o

Azor 8

Azór 9 ^^CH-Rt ''(C-OY';,

II o

150 461