CZ278686B6 - Benzazepine derivatives and process for preparing thereof - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů benzazepinu a způsobu jejich výroby.

Podstata vynálezu

Vynález se týká derivátů benzazepinu obecného vzorce I

a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí. Tyto sloučeniny vykazují užitečnou vasodilatační účinnost.

V obecném vzorci I a v celém následujícím textu mají jednotlivé obecné symboly následující významy:

R a nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R₄ představuje atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu a

R₅ znamená alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Shora uvedené alkylové a alkoxylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.

Sloučeniny obecného vzorce I tvoří adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami. Tyto adiční soli s kyselinami často

-1CZ 278686 B6 představují užitečný prostředek pro izolaci produktů z reakčních směsí, přičemž se postupuje tak, že se vytvoří příslušná sůl v reakčním prostředí, v němž je nerozpustná. Volnou bázi lze potom z této soli získat neutralizací, například za použití zásady, jako hydroxidu sodného. Z volné báze a příslušné anorganické nebo organické kyseliny lze potom vyrobit libovolnou jinou sůl. Jako příklady shora uvedených solí lze uvést hydrohalogenidy, zejména hydrochloridy a hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, boráty, acetáty, tartráty, maleáty, citráty, sukcináty, benzoáty, askorbáty, salicyláty, methansulfonáty, benzensulfonáty, toluensulfonáty a podobně.

Uhlíkové atomy v polohách 3 a 4 benzazepinového jádra sloučenin obecného vzorce I jsou asymetrické a sloučeniny obecného vzorce I tedy existují v enantiomerních a diastereomerních formách a jako racemické směsi těchto forem. Všechny shora uvedené případy spadají do rozsahu vynálezu. Má se za to, že sloučeniny obecného vzorce I s d-cis-konfigurací jsou nejúčinnější, a proto výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli jsou užitečné jako kardiovaskulární činidla. Tyto sloučeniny působí jako vasodilatační činidla a jsou zvlášť užitečné jako antihypertensivní prostředky. Aplikací prostředku obsahujícího jednu sloučeninu podle vynálezu nebo kombinaci těchto sloučenin hypertensivnímu savci (například člověku) se sníží krevní tlak tohoto pacienta. Ke snižování krevního tlaku jsou vhodné denní dávky pohybující se zhruba od 0,1 do 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti, s výhodou zhruba 1 až 50 mg/kg, přičemž tyto celkové denní dávky je možno aplikovat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Účinné látky se s výhodou podávají orálně, lze je však podávat i parenterálně, jako subkutánně, intramuskulárně nebo intravenosně.

Předpokládá se, že v důsledku vasodilatační účinnosti sloučenin obecného vzorce I je možno tyto látky, kromě použití jako hypertensiva, užívat také jako antiarytmická činidla, jako činidla proti angíně pectoris, jako antifibrilační činidla, jako antiastmatická činidla a jako prostředky omezující výskyt infarktu myokardu.

Sloučeniny podle vynálezu lze v příslušných lékových formách také kombinovat s diuretiky, B-adrenergními činidly nebo inhibitory enzymu konvertujíčího angiotensin. Mezi vhodná diuretika náležejí thiazidová diuretika, jako hydrochlorothiazid a bendroflumethiazid, vhodným β-adrenergním činidlem je například nadolol a jako příklad vhodných inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin lze uvést captopril.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, jejich individuálních enantiomerů nebo/a farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XV

-2CZ 278686 B6

(XV) ve kterém

R, R]_, R₄ a R₅ mají shora uvedený význam, popřípadě ve formě enantiomeru, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII hal™(CH₂)2”NR2^R3 (XII) ve kterém

R2 a R₃ mají shora uvedený význam a hal znamená atom halogenu, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

Výchozí látky obecného vzorce XV je možno připravit tak, že se nejprve 2-nitrotoluen obecného vzorce II

(II) nechá reagovat s benzyliden-malonátem obecného vzorce III

(III)

-3CZ 278686 B6 ve kterém

Y znamená alkylovou skupinu.

Tuto reakci je možno uskutečnit v polárním aprotickém rozpouštědle (například v dimethylformamidu), v přítomnosti silné báze, jako natriumhydridu, a vzniká při ní produkt odpovídající obecnému vzorci .IV

(IV)

Redukcí sloučeniny obecného vzorce sloučenina obecného vzorce V

IV se získá odpovídající

Tuto redukci je možno uskutečnit katalytickou hydrogenací (v přítomnosti například paladia na uhlí jako katalyzátoru) nebo za použití chemického redukčního činidla (například síranu železnatého nebo chloridu cínatého).

Reakcí aminu obecného vzorce V s alkoxidem alkalického kovu (například methoxidem sodným) a alkoholem (například methanolem) se získá odpovídající benzazepin obecného vzorce VI

-4CZ 278686 B6

Na sloučeninu obecného vzorce VI se působí silnou bází (například lithiumdiisopropylamidem nebo kaliumhexamethyldisilazidem) v etherovém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, při snížené teplotě, potom se provede alkylace přidáním alkylačního činidla (například sloučeniny obecného vzorce

R

I

R-^-CH-hal, kde hal znamená atom halogenu). Získá se sloučenina obecného vzorce VII

(VII)

V některých případech může alkylační reakce proběhnout úplněji, zabrání-li se dusíkovému atomu v benzazepinovém jádru sloučeniny obecného vzorce VI v účasti na této reakci zavedením chránící skupiny, což se provede například reakcí benzazepinu obecného vzorce VI nejprve s bází, jako s natriumhydridem a potom s alkoxymethylbromidem. Po ukončení alkylační reakce se potom chránící skupina z dusíkového atomu odštěpí.

Přípravu sloučeniny obecného vzorce VII ze sloučeniny obecného vzorce IV je možno uskutečnit také alternativním postupem. Alkylací sloučeniny obecného vzorce IV nejprve působením báze, jako natriumhydridu, a potom reakcí s alkylačnim činidlem

-5CZ 278686 B6 (například se sloučeninou R

I

R₁~CH-hal) se získá sloučenina obecného vzorce VIII

(VIII)

Sloučenina obecného vzorce VIII poskytne redukcí odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX

Tuto redukci je možno uskutečnit za použití chemického redukčního činidla (například síranu železnatého nebo chloridu cínatého) nebo katalytickou halogenací v přítomnosti například paladia na uhlí jako katalyzátoru.

Reakcí aminu obecného vzorce IX s alkoxidem alkalického kovu (například s methoxidem sodným) a alkoholem (například methanolem) se získá odpovídající benzazepin obecného vzorce VII.

Dekarboxylaci sloučeniny obecného vzorce VII je možno uskutečnit tak, že se na tuto sloučeninu působí nadbytkem jodidu lithného v horkém pyridinu, čímž se získá žádaná výchozí látka shora uvedeného obecného vzorce XV, která je tvořena směsí isomerů odpovídajících obecným vzorcům X a XI

-6CZ 278686 B6 cis-isomer

(XI) trans-isomer

Při shora popsané reakci se jako převládající isomer obecně tvoří výhodný cis-isomer. Přidáním několika kapek vody ke shora popsané reakční směsi se zvýší poměr cis-isomeru k trans-isomeru. Vzniklé isomery je možno oddělit známými technikami, jako krystalizací nebo chromatografií.

Vlastní reakci podle vynálezu je možno uskutečnit za použití jak směsi shora uvedených isomerů (obecný vzorec XV), tet individuálních isomeru odpovídajících obecným vzorcům X a XI. Směs isomerú je možno na individuální isomery rozdělit v libovolném stupni shora uvedeného sledu reakcí nebo i po vlastní reakci podle vynálezu.

V souladu se způsobem podle vynálezu se reakcí sloučeniny obecného vzorce XV (nebo obecného vzorce X nebo obecného vzorce

-7CZ 278686 B6

XI) s hydridem alkalického kovu (například s natriumhydridem) v inertním rozpouštědle, jako v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, a následující reakcí se sloučeninou obecného vzorce XII hal-(CH₂)₂-NR₂R₃ (XII) získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, která může být tvořena cis-isomerem odpovídajícím obecnému vzorci XIII

nebo odpovídajícím trans-isomerem nebo směsí těchto isomerů.

Rozštěpené enantiomery sloučenin podle vynálezu je možno připravit tak, že se nejprve hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce VI, za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce XIV

-8CZ 278686 B6

Hydrolýzu je možno uskutečnit například reakční sloučeniny obecného vzorce VI s hydroxidem alkalického kovu v alkoholu (například s hydroxidem draselným v methanolu).

Karboxylovou kyselinu obecného vzorce XIV je možno rozštěpit za použití chirálního aminu. Reakcí kyseliny a aminu ve vhodném rozpouštědle se získají diastereomerní soli, které lze oddělit běžnými technikami, jako krystalizací. Regenerací karboxylové kyseliny z čisté diastereomerní soli a následující esterifikací se získá žádaná neracemická forma sloučeniny obecného vzorce VI. Tuto neracemickou sloučeninu lze převést na odpovídající neracemický produkt obecného vzorce I přes neracemické formy meziproduktů obecných vzorců X a XI za použití shora popsaných postupů.

Další způsoby přípravy shora popsaných sloučenin budou jistě odborníkům zřejmé. Tak například ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž znamená alkylovou skupinu, lze připravit redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce X nebo XI, kde R^_ znamená alkenylovou nebo alkinylovou skupinu a potom reakcí výsledné sloučeniny nejprve s hydridem alkalického kovu a potom se sloučeninou obecného vzorce XII.

Jednotlivé substituenty v benzazepinech obecného vzorce I mají následující výhodné významy:

R a Rj_ znamenají atomy vodíku nebo R znamená atom vodíku a Rj_ představuje methylovou skupinu,

R₂ a R₃ znamenají methylové skupiny,

R₄ představuje atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu (zejména 6- nebo 7-trifluormethyl) a

Rg představuje p-methoxyskupinu.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1 (cis)-7-chlor-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydlo-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A) Dimethylester [2-(5-chlor-2-nitrofenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethylJpropandiové kyseliny

K míchané směsi 40 g (0,16 mol) dimethyl-p-methoxybenzyliden-malonátu a 60% disperze natriumhydriIn (9,6 g, 0,24 mol) ve 350 ml suchého dimethylformamidu se během 2 hodin přikape roztok 30 g (0,176 mol) 5-chlor-2-nitrotoluenu ve 30 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se k ní přidá 15,4 ml (0,26 mol) ledové kyseliny octové, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s vodou. Žlutý pevný materiál se odfiltruje a po trituraci s methanolem poskytne 50,3 g bílé pevné látky o teplotě táni 128,5 až 130,5 °C.

-9CZ 278686 B6

B) Dimethylester [2-(2-amino-5-chlorfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethylJpropandiové kyseliny

K směsi 40 g (95,0 mmol) dimethylesteru [2-(5-chlor-2-nitrofenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethylJpropandiové kyseliny a 184,5 g (0,663 mol) hydratovaného síranu železnatého v 1,2 litru roztoku methanolu ve vodě (1 : 10) se za varu pod zpětným chladičem přidá během 30 minut 142,5 ml koncentrovaného, hydroxidu amonného. Reakční směs se 20 minut míchá za varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní ethylacetát a křemelina a směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se roztřepe mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získaný produkt poskytne po překrystalování z isopropylalkoholu 28,22 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 114 až 116 °C.

C) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K roztoku 23,2 g (59,2 mmol) dimethylesteru [2-(2-amino-5-chlorfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny ve 200 ml methanolu se přidá 16 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu (69,97 mmol). Výsledný roztok se v argonové atmosféře 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá sek němu 200 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a methanolem, a vysuší se ve vakuu. Získá se 19,5 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 189 až 190,5 C.

D) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-2H-l-benzazepin-2-on

K čerstvě připravenému roztoku 25 mmol (3 ekvivalenty) lithiumdiisoprqpylamidu v tetrahydrofuranu (připraven přidáním 9,6 ml 2,6M roztoku n-butyllithia v hexanu k 7,5 ml čerstvě destilovaného diisopropylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C) se přidá 3,0 g (8,35 mmol) 7-chlor-l,3,4,5.tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(4-methoxyf enyl)-2H-1-ben z a z ep in-2-onu. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě -78 °C, potom se k ní přidá 1,5 ml hexamethylfosfortriamidu společně s 5,9 g (41,7 mmol, 5 ekvivalentů) jodmethanu, reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě od -78 °C do 20 ’C, potom se k ní přidá 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se ještě 30 minut míchá při teplotě 50 °C, potom se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát vždy 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom 20 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí sloupce 25% ethylacetátem v hexanu se získá 1,4 g 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(4-methoxyfenyl)-3-mqt»hyl-2H-l-benzazepin-2-onu ve formě bílé pevné látky.

E) (cis)-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-2H-l-benzazepin-2-on

Směs 800 mg (2,16 mmol) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl )-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-2H-l-benzazepin-2-onu a 1,14 g (8,56 mmol, 4 ekvivalenty) jodidu lithného se ve 20 ml

-10CZ 278686 B6 pyridinu 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená směs se zředí 200 ml ethylacetátu a promyje se postupně čtyřikrát vždy 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 30 ml nasyceného roztoku síranu měďnatého a 30 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek poskytne po trituraci s etherem 400 mg (cis)-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-2H-l-benzazepin-2-onu ve formě bílé pevné látky.

F) (cis)-7-chlor-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

K suspenzi natriumhydridu (132 mg 50% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, 2,74 mmol) promytého hexanem ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 25 ’C přidá 720 mg (2,28 mmol) (cis)-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-onu. Po jednohodinovém míchání při teplotě 25 °C vznikne čirý roztok, k němuž se přidá 6,7 ml 1,7M roztoku 2-dimethylaminoethylchloridu (11,4 mmol, 5 ekvivalentů) v toluenu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 80 ’C, potom se ochladí na 25 °C, reakce se přeruší přidáním IN kyseliny chlorovodíkové, směs se zalkalizuje IN hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se zředí etherem, k tomuto roztoku se přidá nasycený etherický roztok chlorovodíku a směs se zahustí. Odparek se trituruje s etherem, pevný produkt se odfiltruje a po promytí etherem se vysuší. Získá se 780 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 228 až 231 °C.

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, 10% methanol v dichlormethanu): R_f = 0,48.

Analýza:pro C₂2^H28^N2°2^C1* ⁰'^8H2° vypočteno 60,36 % C, 6,82 % H, 6,40 % N, 16,20 % Cl; nalezeno 60,39 % C, 6,45 % H, 6,32 % N, 16,40 % Cl.

Příklad 2 (cis)-7-chlor-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-ethyl-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A) 7-chlor-3-ethyl-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K čerstvě připravenému roztoku lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrofuranu (6 ekvivalentů, připraven přidáním 19,2 ml 2,6M roztoku n-butyllithia v hexanu k 15 ml čerstvě destilovaného diisopropylaminu v 80 ml tetrahydrofuranu) se při tenlotě -78 °C přidá 3,0 g (8,35 mmol) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-onu (viz příklad 1C). Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě -78 °C, potom se k ní přidají 3 ml hexamethylfosfortriamidu společně s 13,6 ml jodethanu (zfiltrovaného přes oxid hlinitý k odstranění jodu). Výsledná směs se 30 minut míchá pod argonem při teplotě -78 °C a potom 6 dnů při teplotě -20 °C (chlazení pevným oxidem uhličitým v tetrachlormethanu). K reakční směsi se přidá 50 ml IN kyseliny

-11CZ 278686 B6 chlorovodíkové a vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí s tetrahydrofuranovou vrstvou, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se spojí s 0,31 g dříve připraveného surového produktu a podrobí se velmi rychlé chromatografii na silikagelu. Elucí směsí hexanu a ethylacetátu (3 : 1) se získá 0,61 g žádaného produktu.

B) 7-chlor-3-ethyl-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-2H-1-benzazepin-2-on

K 0,47 g (1,21 mmol) 7-chlor-3-ethyl-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-onu v 15 ml pyridinu obsahujícího 3 kapky vody se přidá 0,65 g (4,84 mmol) jodidu lithného, směs se za míchání 33 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí, rozpustí se v ethylacetátu a třikrát se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 0,40 g surového materiálu, který se smísí se surovým materiálem z jiného pokusu (celkem 0,49 g) a vyčistí se velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Elucí sloupce směsí stejných dílů hexanu a ethylacetátu se získá 0,38 g sloučeniny uvedené v názvu.

C) (cis)-7-chlor-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-ethyl-l,3;4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

K suspenzi 0,064 g (1,34 mmol, 1,2 ekvivalentu) natriumhydridu (cca 50% disperze v minerálním oleji, promytá hexanem) v 10 ml suchého dimethylformamidu se přidá 370 mg (1,12 mmol) 7-chlor-3-ethyl-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-onu. Po jednohodinovém míchání při teplotě 25 °C se přidá 3,2 ml (5,6 mmol) 1,7N roztoku N,N-dimethyl-2-chlorethylaminu v toluenu a výsledný roztok se 24 hodiny zahřívá na 80 °C. Reakce se přeruší přidáním IN kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,49 g hnědého olejovitého zbytku. Tento surový produkt se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu, za použití nejprve směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, potom směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1a směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu, a nakonec samotného ethylacetátu jako elučních činidel. Frakce obsahující žádaný cis-amin se odpaří, odparek se rozpustí v etheru a přikapáním nasyceného etherického roztoku chlorovodíku se vysráží hydrochlorid. Bílý pevný materiál se odsaje, čímž se získá 200 mg produktu. Analogicky se získá 10 mg trans-isomeru sloučeniny uvedené v názvu o nižším Rf, jakož i 50 mg směsi cis- a trans-isomerů a 40 mg nezreagovaneho výchozího materiálu.

Analýza: pro C₂₃H_2gClN₂O₂-HC1.0,23H₂O vypočteno 62,56 % C, 6,95 % H, 6,36 % N, 16,06 % Cl; nalezeno 62,56 % C, 6,80 % H, 6,22 % N, 16,00 % Cl.

-12CZ 278686 B6

Přiklad 3 (cis)-7-chlor-l-[2-(dimethylamino)ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K roztoku 270 mg (0,75 mmol) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(4-methoxyf enyl)-2H-1-ben za z ep in-2-onu (viz přiklad 1C) v 10 ml dimethylformamidu, jehož teplota se chlazením vodou s ledem udržuje mezi 0 a 5 °C, se přidá 50% natriumhybrid (72 mg; 1,5 mmol). Směs se 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, potom se k ní přikape 240 μΐ (3 mmol) methoxymethylbromidu. Reakční směs se ještě další 2 hodiny míchá při teplotě 0 až 5 °C, potom se nadbytek natriumhybridu rozloží přidáním vody a výsledná směs se extrahuje etherem. Vodná vrstva se třikrát extrahuje etherem, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Surový zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití 5 až 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 233 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

B) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K suspenzi 50% natriumhydridu (48 mg; 1 mmol) v 5 ml dimethylf ormamidu se za chlazení na o až 5 ’C přikape roztok 102 mg (0,25 mmol) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-l-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-onu v 1 ml dimethylformamidu. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě 0 až 5 ”C se přikape 360 μΐ (4 mmol) allylbormidu a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě od 0 °C do teploty místnosti. Nadbytek natriumhydridu se rozloží přidáním vody a směs se extrahuje etherem. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje etherem, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Surový zbytek poskytne po trituraci s 20 ml hexanu 93 mg bílé krystalické sloučeniny uvedené v názvu. Matečný louh obsahuje další produkt.

C) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K suspenzi 715 mg (1,61 mmol) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxykarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-onu ve 40 ml methanolu se za míchání přidá 6 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 75 až 80 ’C) a potom se zředí dichlormethanem. Přítomná kyselina sírová se opatrně neutralizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného,' směs se dvakrát extrahuje dichlormethanem, spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití 10 až 30% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla 700 mg sloučeniny uvedené v názvu.

D) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

-13CZ 278686 B6

K 670 mg (1,68 mmol) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-onu v 5 ml pyridinu se přidá 0,90 g (6,7 mmol) jodidu lithného, potom se přidají 3 kapky vody a směs se přes noc míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se rozpustí v ethylacetátu a třikrát se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Surový nahnědlý pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se vakuově zfiltruje přes vrstvu silikagelu, čímž se poněkud odstraní hnědé zbarvení. Silikagel se několikrát propláchne ethylacetátem a organický roztok se zahustí. Odparek poskytne po vysušení ve vakuu 0,52 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě špinavě bílé pevné látky.

E) (cis)-7-chlor-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

K suspenzi 0,09 g (1,83 mmol; 1,2 ekvivalentu) 50% disperze natriumhydridu v oleji, promyté hexanem, ve 13 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 520 mg (1,52 mmol) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-onu. Po jednohodinovém míchání při teplotě 25 °C se přidá 4,5 ml (7,60 mmol) 1,7N roztoku N,N-dimethyl-2-chlorethylaminu v toluenu a směs se za míchání 3 hodiny zahřívá na 80 °C. Reakce se přeruší přidáním IN kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se dvakrát ethylacetátem, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se a zbytek se vysuší ve vakuu. Surový materiál se podrobí velmi rychlé ohromatografii na silikagelu, za použití nejprve 1% methanolu v dichlormethanu a potom 2% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce obsahující cis-isomer se spojí a zahustí se, čímž se získá cca 400 mg polotuhé látky, která po odpaření s etherem poskytne 310 mg chmýřité bílé pevné látky. Tento materiál se rozpustí v etheru a k tomuto roztoku se přidá nasycený etherický roztok chlorovodíku. Po odsátí vyloučené bílé sraženiny se získá 200 mg sloučeniny uvedené v názvu. Při shora popsané velmi rychlé ohromatografii se také získá směs cis- a trans-isomerů a určité množství čistého trans-isomerů.

Analýza: pro C₂4^H29^C1N2°2-^HC1 vypočteno 64,14 % C, 6,73 % H, 6,23 % N, 15,78 % Cl; nalezeno 63,92 % C, 6,72 % H, 6,13 % N, 15,74 % Cl.

Příklad 4 (cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-ben/azepin-2-on-monohydrochlorid

A) Dimethylester [2-(2-nitro-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny

Do dvoulitrové tříhrdlé baňky se pod dusíkem předloží 67,0 g (0,293 mol) dimethyl-p-methoxybenzylidenmalonátu a 450 ml dimethylformamidu, k tomuto roztoku se za míchání přidá 18,7 g — 14 — (0,39 mol) 50% disperze natriumhydridu a k směsi se během 1 hodiny přikape roztok 60,5 g (0,253 mol) 2-nitro-5-(trifluormethyl)toluenu v 50 ml dimethylformamidu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí od 28 do 32 °C (ke konci přidávání teplota vystoupí na 38 °C, ale intensivním chlazením se rychle sníží na 30 ’C). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se ochladí, po částech se k ní přidá 25 ml kyseliny octové a výsledná směs se vylije do 2,5 litru vody s ledem. Vodná směs se extrahuje třikrát vždy 250 ml dichlormethanu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se rozpouštědlo odpaří. Získá se 126 g světlehnědé polotuhé látky, která se rozpustí ve 270 ml methanolu, roztok se ochladí a vyloučený materiál se odfiltruje. Získá se 72,8 g světle žlutého produktu o teplotě tání 110 až 112 ’C. Rf = 0,74 (ethylacetát - hexan 1:1). Vzorek produktu taje po prekrystalování z methanolu při 111 až 113 °C.

B) Dimethylester a-methyl-[2-(2-nitro-5-trifluormethylfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)ethyljpropandiové kyseliny

7,00 g (15,4 mmol) dimethylesteru [2-(2-nitro-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyljpropandiové kyseliny se pod argonem rozpustí ve 35 ml suchého dimethylformamidu a k roztoku se za míchání přidá 0,89 g (18,4 mmol) 50% disperze natriumhydridu, předem promyté hexanem, v míchání se pokračuje ještě 20 minut, potom se přikape 11,6 g (5,1 ml; 81,5 mmol; hustota 2,24 až 2,27; 5 ekvivalentů)jodmethanu. Směs se míchá celkem 4,5 hodiny, roztřepe se mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou, organická vrstva se shromáždí, znovu se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem uhličitanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu, za použití nejprve směsi hexanu a ethylacetátu (9 : : 1) a potom směsi hexanu a ethylacetátu (8 : 2) jako elučních činidel. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se. Získá se 6,90 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě viskosního oleje.

C) Dimethylester α-methyl-[2-(2-amino-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny

Ve 200 ml methanolu se pod argonem při teplotě místnosti rozpustí 6,80 g (14,9 mmol) dimethylesteru a-methyl-[2-(2-nitro-5-trifluormethyl-fenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl] propandiové kyseliny a k roztoku se za míchání přidá nejprve 17,48 g (77,5 mmol) práškového dihydrátu chloridu cínatého a potom 19 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 1,5 hodině se k směsi za míchání přidá křemelina, ethylacetát a po částech nasycený roztok uhličitanu draselného. Výsledná suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a tato vrstva se potom třikrát promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí a pevný bílý odparek se trituruje s 10% vodným methanolem. Po vysušení se získá 6,02 g sloučeniny uvedené v názvu.

D) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Směs 14,2 ml 25 % (hmot. %) roztoku methoxidu sodného v methanolu (hustota 0,945; 625 mmol; 4,6 ekvivalentu) a 5,96 g

-15CZ 278686 B6 (13,56 mmol) dimethylesteru a-methyl-[2-(2-amino-5-trifluormethylfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)ethylJpropandiové kyseliny ve 30 ml methanolu a 35 ml suchého dimethylformamidu se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem (cca 95 ’C). K reakční směsi se za míchání přidá IN kyselina chlorovodíková, přičemž se vyloučí bílá sraženina, která se odsaje a po trojnásobném promytí vodou se vysuší ve vakuu. Získá se 4,88 g bílé pevné látky, která podle NMR spektroskopie obsahuje nečistoty. Po skladování produktu přes noc tyto nečisty zmizí.

E) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on

K 4,00 g (9,82 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu ve 40 ml pyridinu obsahujícího 5 kapek vody se přidá 5,26 g (39,3 mmol) jodidu lithného a směs se za míchání 8,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se rozpustí v ethylacetátu a promyje se třikrát IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se, čímž se získá 3,43 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

F) (cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

K roztoku 3,37 g (9,65 mmol) l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu v 75 ml suchého dimethylformamidu se za míchání přidá 5,56 g (11,58 mmol; 1,2 ekvivalentu) 50% natriumhydridu promytého hexanem. Zhruba po 20 minutách se přidá 24,0 ml (40,8 mmol) 1,7N roztoku N,N-dimethyl-2-chlorethylaminu v toluenu a směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 85 °C. Reakční směs se zalkalizuje 50% hydroxidem sodným a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se a tmavý olej ovitý zbytek se vysuší ve vakuu. Surový materiál se podrobí velmi rychlé chromatograf ii na silikagelu, za použití nejprve 1% methanolu v dichlořmethanu a potom 3% methanolu v dichlořmethanu jako elučních činidel. Po okyselení etherickým roztokem chlorovodíku se získá 1,06 g žádaného produktu.

Analýza: pro C23H27F-jN2O2.H2O.HCl vypočteno 58,10 % C, 6,36 % H, 5,89 % N, 7,46 % Cl, 12,0 % F; nalezeno 58,10 % C, 5,90 % H, 5,75 % N, 7,94 % Cl, 11,5 % F.

Příklad 5 (cis ) -1- [ 2- (.4imethylamino) ethyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormethylj-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Metoda I

A) Dimethylester [2-(2-amino-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny

-16CZ 278686 B6

K suspenzi 25,0 g (0,055 mol) dimethyleteru [2-(2-nitro-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny (viz příklad 4A) ve 200 ml methanolu se pod dusíkem přidá studená suspenze 2,5 g 5% paladia na uhlí v 50 ml methanolu a směs se hydrogenuje v Parrově aparatuře za tlaku vodíku 0,4 MPa. Teoretické množství vodíku se spotřebuje zhruba za 30 minut, potom se směs ještě 1 hodinu zahřívá na 50 až 55 ’C, aby se zajistilo, že se rozpustí všechna nitrosloučenina. Reakční směs se vyjme z Parrovy aparatury a nechá se přes noc stát při teplotě místnosti. Reakční baňka se zahřeje k rozpuštění vykrystalovaného materiálu, horký roztok se pod dusíkem zfUtruje přes křemelinu a křemelina se promyje horkým methanolem. Bezbarvý filtrát se zahustí na rotační odparce, čímž se získá 22,2 g téměř bezbarvého materiálu. Tento pevný materiál se trituruje nejprve se 100 ml hexanu a potom s 50 ml hexanu. Rozpouštědlo se oddekantuje a zbytky rozpouštědla se potom odpaří na rotační odparce. Získá se 21,3 g produktu o teplotě tání 124 až 127 ’C. Vzorek tohoto materiálu taje po krystalizaci z methanolu při 125 až 127 ’C.

B) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-7-

-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K roztoku 20,0 g (0,047 mol) dimethylesteru [2-(2-amino-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny ve 200 ml methanolu se v argonové atmosféře za míchání přidá 13,3 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu a směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Zhruba po 2,75 hodiny, kdy se pokračuje v zahřívání pod zpětným chladičem k varu, se směs ochladí ve vodě s ledem a k vysrážení produktu se k ní přidá IN kyselina chlorovodíková. Výsledná směs se promíchá za chlazení v lázni tvořené vodou s ledem, potom se zfiltruje, produkt se promyje vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se 19,0 g materiálu, který se suspenduje ve 30 ml isopropanolu, suspenze se nechá 1 hodinu stát, potom se zfiltruje a materiál na filtru se promyje isopropanolem a hexanem. Získá se 13,64 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 161 až 163 °C.

C) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-l-(methoxymethyl)-4-

-(methoxyfenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K suspenzi natriumhydridu (360 mg 50% olejové disperze několikrát promyté suchým etherem; (7,5 mmol) ve 30 ml suchého dimethylformamidu, ochlazené na 0 až 5 °C, se za míchání přikape roztok 1,9 g (5 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu v 15 ml suchého dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá ještě dalších 20 minut při teplotě 0 až 5 °C, potom se k ní přikape 800 μΐ (10 mmol) brommethyl-methyletheru a v míchání při shora uvedené teplotě se pokračuje ještě další hodinu. Nadbytek natriumhydridu se rozloží přidáním vody, směs se zředí etherem a promyje se vodou. Vodná vrstva se extrahuje třikrát etherem, spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový olejovitý zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu, za použití 5 až 25% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 1,67 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

-17CZ 278686 B6

D) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-l-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propeny1)-7-(trifluormethy1)-2H-1-benzazepin-2-on

K suspenzi 384 mg (8 mmol) natriumhydridu (50% olejová disperze) ve 35 ml suchého dimethylformamidu, chlazené v lázni tvořené vodou s ledem, se za míchání přidá roztok 917 mg (21 mmol)1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu v 8 ml dimethylformamidu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě 0 až 5 °C se v jediné dávce přidá 1,5 ml allylbromidu, směs se nechá ještě 3 hodiny stát při teplotě 0 až 5 °C, potom se nadbytek hydridu rozloží přidáním vody. Výsledná směs se zředí etherem a promyje se vodou. Vodná vrstva se třikrát extrahuje etherem, spojené etherické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Surový zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu, za použití 5 až 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 905 mg sloučeniny uvedené v názvu, v krystalickém stavu.

E) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethy1)-2H-l-benzazepin-2-on

K suspenzi 905 mg (1,9 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl )-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl) - 7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu ve 40 ml methanolu se za míchání přidá 8 ml koncentrované kyseliny sírové a 720 mg (8 mmol) bezvodého bromidu lithného. Reakční směs se 9 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 80 až 85 °C) a potom se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Kyselina se opatrně neutralizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 858 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

F) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(tri- fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K 870 mg (2,01 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu ve 14 ml pyridinu se přidá nejprve 1,08 g (8,04 mmol) jodidu lithného a potom 3 kapky vody. Směs se za míchání 6,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se rozpustí v ethylacetátu a třikrát se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 0,79 g pevného surového produktu, který se používá v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění.

G) (cis)—1— [2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormethyl]-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

K suspenzi 0,10 g 50% disperze natriumhydridu v minerálním oleji (2,11 mmol), promyté hexanem, ve 13 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 660 mg (1,76 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyf enyl )-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu. Po jednohodinové reakci při teplotě 25 ’C se přidá 5,2 ml (8,80 mmol) 1,7N roztoku N,N-dimethyl-2-chlorethylaminu v tolue

-18CZ 278686 B6 nu, reakční směs se za míchání přes noc zahřívá na 80 °C, potom se reakce přeruší přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové, směs se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 0,77 g surového pevného zbytku, který se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu, za použití nejprve 1% methanolu v dichlormethanu, potom 2% methanolu v dichlormethanu a nakonec 3% methanolu v dichlormethanu jako elučních činidel. Příslušné frakce obsahující žádaný cis-amin ve volné formě se shromáždí, odpaří se na rotační odparce a zbytek se rozpustí v etheru. Materiál nerozpustný v etheru (pravděpodobně silikagel) se odfiltruje a k filtrátu se přidá nasycený etherický roztok chlorovodíku. Vyloučená sraženina se odsaje a promyje se etherem. Získá se 190 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Ze shora popsané velmi rychlé chromatografie se získá také směs cis- a trans-isomerů, jakož i čistý trans-produkt.

Analýza: pro C₂₅H_2gF₃N₂O₂.HC1.0,44H₂0 vypočteno 61,17 % C, 6,34 % H, 5,71 % N, 7,22 % Cl, 11,61 % F; nalezeno 61,17 % C, 6,07 % H, 5,58 % N, 6,98 % Cl, 11,32 % F.

Metoda II

A) Dimethylester a-(2-propenyl)-[2-(2-nitro-5-trifluormethyl- fenyl)-l-(4-methoxyfenyl)ethylJpropandiové kyseliny

46,54 g (0,102 mol) dimethylesteru [2-(2-nitro-5-trifluormethylfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)ethylJpropandiové kyseliny (viz příklad 4A) se pod argonem rozpustí ve 290 ml suchého dimethylformamidu, k roztoku se za míchání přidá 5,89 g 50% natriumhydridu (0,123 mol, předem promyt hexanem), v míchání se pokračuje 20 minut, potom se k směsi přikape 44 ml (61,7 g; 0,510 mmol; 5 ekvivalentů; hustota 1,398) allylbromidu. Po 6 hodinách a 40 minutách se reakce přeruší přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové a reakční roztok se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Extrakt se dvakrát promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasyceným roztokem uhličitanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Viskosní olejovitý zbytek se rozdělí na dva díly, které se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu, za použití nejprve směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1a potom směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla. Po odpaření příslušných frakcí a vysušení odparku přes noc ve vakuu se získá 54,77 g produktu ve formě žlutého viskosního oleje, který se používá v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění.

B) Dimethylester a-(2-propenyl)-[2-(2rramino-5-trifluormethylfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)ethylJpropandiové kyseliny /

50,49 g (0,102 mol) dimethylesteru a-(2-propenyl)-[2-(2-nitro-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethylpropandiové kyseliny se v argonové atmosféře při teplotě místnosti rozpustí ve 350 ml methanolu a k roztoku se za míchání přidá nejprve 119,67 g (0,53 mol; 5,2 ekvivalentu) práškového dihydrátu chloridu cínatého a potom 155 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K reakční směsi se za míchání přidá křemelina, ethylacetát a po

-19CZ 278686 B6 částech nasycený roztok uhličitanu draselného, suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, pomocný filtrační prostředek se třikrát promyje ethylacetátem a filtrát se odpaří na rotační odparce. Bílý pevný produkt se promyje 10% vodným methanolem a vysuší se. Získá se 51,97 g sloučeniny uvedené v názvu.

C) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Směs 47,47 g (0,102 mol) dimethylesteru a-(2-propenyl)-[2-(2-amino-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethylJpropandiové kyseliny a 107 ml 25 % (hmot. %) roztoku methoxidu sodného v methanolu (0,469 mol; hustota 0,945; 4,6 ekvivalentu) ve

200 ml methanolu a 200 ml suchého dimethylformamidu se přes noc zahřívá k teplotě varu pod zpětným chladičem (cca 95 °C). K reakční směsi se za míchání přidá IN kyselina chlorovodíková, přičemž se vylučuje sraženina, která se odsaje a dvakrát se trituruje s vodou. Pevný produkt se rozmíchá v tetrachlormethanu a suspenze se odpaří na rotační odparce. Po vysušení odparku ve vakuu se získá 42,99 g surového produktu.

D) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(tri- fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K 42,94 g (99 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu ve 300 ml pyridinu se přidá nejprve 13,75 g (102,6 mmol) jodidu lithného, potom několik kapek vody a směs se za míchání vody 2 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Pyridin se oddestiluje ve vakuu, téměř suchý zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje čtyřikrát IN kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Organický roztok se zahustí a zbytek se přes noc suší ve vakuu. Získá se 35,12 g načervenalého surového produktu. Tento materiál poskytne po trituraci s methanolem 19,87 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

E) (cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-

-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormethylJ-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

K suspenzi 320 mg 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, předem promyté hexanem, ve 30 ml dimethylformamidu se při teplotě 25 ^aC přidá 2,5 g 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu. Po jednohodinovém míchání při teplotě 25 °C se přidá 4,65 ml 2,15M roztoku (9,99 mm, 1,5 ekvivalentu) 2-dimethylaminoethylchloridu v toluenu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 80 °C, potom se ochladí na 25 °C, reakce se přeruší přidáním IN kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se zalkalizuje IN hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se a odparek se podrobí velmi rychlé chromatografii na předem promytém sloupci silikagelu. Příslušné frakce se spojí, zahustí se a zbytek se přes noc suší ve vakuu. Získá se 1,92 g žádaného aminu ve formě volné báze. Tento materiál se rozpustí v etheru a k roztoku se přidá nasycený etherický roztok chlorovodíku. Získá se 2,08 g sloučeniny uvedené v názvu.

-20CZ 278686 B6

Analýza: pro ^C25^H29^F3^N2°2*^HC1* ^0z22H2° vypočteno 61,66 % C, 6,30 % H, 5,75 % N, 7,28 % Cl, 11,70 % F; nalezeno 61,66 % C, 6,15 % H, 5,73 % N, 7,17 % Cl, 11,46 % F.

Příklad 6 (cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on

3,50 g (9,32 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu (viz příklad 5, metoda II, část D) se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové a 50 ml kyseliny trifluoroctové, roztok se odplyní, přidá se k němu 0,71 g paladia na uhlí a směs se 4 hodiny hydrogenuje v Parrově aparatuře. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se potom několikrát promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí a zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se 3,53 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

B) (cis )-1-(2-(dimethylamino)ethyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

V 55 ml methylethylketonu se suspenduje 1,86 g (18,5 mmol) hydrogenuhličitanu draselného, 3,50 g (9,27 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu a katalytické množství jodidu draselného, k suspenzi se za míchání přidá 5,5 ml 2,15M roztoku 2-dimethylaminoethylchloridu v toluenu (11,9 mmol), směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přidá se k ní dalších 5,5 ml shora zmíněného roztoku 2-dimethylaminoethylchloridu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 2 hodiny. Po přidání 10 ml dimethylformamidu a dalším čtyřhodinovém varu pod zpětným chladičem se reakční roztok odpaří na rotační odparce a dimethylformamid se odstraní za použití vysoce účinné vakuové vývěvy. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 4,29 g surové volné aminové báze sloučeniny uvedené v názvu, která velmi rychlou chromatografií za použití 0,1 až 2,0% methanolu v chloroformu jako elučního činidla poskytne 2,28 g produktu. Tento produkt se za použití nasyceného etherického roztoku chlorovodíku převede na hydrochlorid uvedený v názvu, tající při 233,5 až 235 “C.

Analýza: pro ^C25^H31^P^2°2-^HC1 vypočteno 61,91 % C, 6,65 % H, 5,78 % N, 7,31 % Cl, 11,75 % F; nalezeno 61,79 % C, 6,31 % H, 5,73 % N, 7,05 % Cl, 11,71 % F.

-21CZ 278686 B6

Příklad 7 (cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

A) Dimethylester [2-(2-nitro-6-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny

Do suché dvoulitrové tříhrdlé baňky se předloží 52,7 g (0,21 mol) p-methoxybenzyliden-malonátu a 350 ml dimethylformamidu, k roztoku se za míchání pod dusíkem přidá 11,0 g (0,27 mol) 60% disperze natriumhydridu a k výsledné suspenzi se během 30 minut za udržování teploty mezi 28 a 30 ’C přikape roztok 43,0 g (0,21 mol) 2-nitro-6-(trifluormethyl)toluenu v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, ochladí se a po částech se k ní přidá 20 ml kyseliny octové. Vzniklá suspenze se vylije do 2 litrů vody s ledem a extrahuje se 500 ml dichlormethanu. Vodná vrstva se extrahuje nejprve 250 ml dichlormethanu a potom dvakrát vždy 100 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, extrahují se třikrát vždy 500 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se rozpouštědlo odpaří. Získá se 99,1 g granulované pevné látky, která se digeruje se 150 ml horkého methanolu. Suspenze se nechá vychladnout na teplotu místnosti, přes noc se chladí, potom se zfiltruje, produkt se promyje studeným methanolem a vysuší se. Získá se 78,3 g pevné látky o teplotě tání 117 až 119 °C.

B) Dimethylester a-(2-propenyl)-[2-(2-nitro-6-trifluormethyl- fenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny

14,55 g (31,96 mmol) dimethylesteru [2-(2-nitro-6-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny se pod argonem rozpustí v 90 ml suchého dimethylformamidu, za míchání se přidá 1,85 g (38,5 mmol) předem promytého 50% natriumhydridu, v míchání se pokračuje ještě 20 minut, potom se k směsi přikape 19,33 g (159,8 mmol) allylbromidu (13,8 ml; hustota 1,398; 5 ekvivalentů). Po několika minutách se reakce přeruší přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se dvakrát promyje nasyceným roztokem uhličitanu draselného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Organický roztok se zahustí ve vakuu vysoce účinné vývěvy a zbytek o hmotnosti 23,0 g podrobí velmi rychlé chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (9 : 1) jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a po zahuštění se z nich získá 15,45 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

C) Dimethylester a-(2-propenyl)-[2-amino-6-trifluormethylfenyl)-

-l-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny <

15,42 g (31,12 mmol) dimethylesteru a-(2-propenyl)-[2-(2-nitro-6-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny se pod argonem při teplotě místnosti rozpustí ve 110 ml methanolu a k roztoku se za míchání přidá nejprve 36,52 g (161,8 mmol; 5,2 ekvivalentu) práškového dihydrátu chloridu cínatého a potom 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Zhruba po 1,5 hodiny se za míchání přidá k směsi křemelina, ethylacetát

-22CZ 278686 B6 a po částech nasycený roztok uhličitanu draselného, výsledná suspenze se zfiltruje a pevný materiál se třikrát promyje ethylacetátein. Filtrát se zahustí a zbytek se promyje 10% vodným methanolem. Promývací kapaliny se zahustí a odparek se vysuší ve vakuu, čímž se získá cca 16 g žlutého olej ovitého materiálu. Pevné podíly (soli cínu, křemelina, hydrogenuhličitan sodný a podobně), které byly z reakční směsi odfiltrovány, se několikrát triturují v acetonu a kapalné podíly se zfiltrují přes vrstvu křemeliny. Acetonový filtrát se zahustí a zbytek se roztřepe mezi chloroform a vodu. Chloroformová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 9,06 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky. Předpokládá se, že zbývající produkt je obsažen v cca 16 g shora získaného žlutého oleje. Tento žlutý olejovitý materiál se používá bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni, stejně jako shora získaných 9,06 g pevného produktu.

D) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

9,03 g (19,4 mmol) dimethylesteru a-(2-propenyl)-[2-(2-amino-6-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny a 20,5 ml 25 % (hmot. %) methoxidu sodného v methanolu (hustota 0,945; 89,5 mmol; 4,6 ekvivalentu) ve 100 ml methanolu a 100 ml suchého dimethylfonuamidu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem (cca 95 ’C). K reakční směsi se za míchání přidá 1N kyselina chlorovodíková, čímž se vyloučí sraženina, která se odsaje, třikrát se promyje vodou a vysuší se ve vakuu. Získá se cca 10 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky. Tento surový materiál se používá v následujícím reakčním stupni bez dalších úprav.

E) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(tri- fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K 9,69 g (22,36 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu ve 40 ml pyridinu obsahujícího několik kapek vody se přidá 11,98 g (89,44 mmol) jodidu lithného. Reakční směs se za míchání 11 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se pyridin oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolu. Roztok se třikrát promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek je černě zbarven, což svědčí o určitém stupni rozkladu .produktu. 9,67 g tohoto černého zbytku se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu, za použití nejprve směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1a potom směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu jako elučních činidel. Příslušné frakce se spojí a po zahuštění se z nich získá 5,87 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

F) (cis)— 1—[2-(dimethylamino)ethyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

K suspenzi 3,40 g (9,05 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu, 1,81 g (18,1 mmol) hydrogenuhličitanu draselného a katalytického

-23CZ 278686 B6 množství jodidu draselného v 55 ml methylethylketonu se přidá 5,1 ml (10,9 mmol) 2,15M roztoku 2-dimethylaminoethylchloridu v toluenu. Toto přidávání se provádí za míchání. Zhruba po třicetíminutovém varu pod zpětným chladičem se přidá dalších 5,1 ml aminu a po dalším l,5hodinovém varu pod zpětným chladičem dalších 1,81 g hydrogenuhličitanu draselného. Reakčni směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se odpaří na rotační odparce, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se, čímž se získá 4,07 g volné aminové báze sloučeniny uvedené v názvu, ve formě viskosního oleje. Tento materiál se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu, za použití gradientově eluce 0,5 až 3% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující žádaný cis-isomer se spojí a zahustí se, odparek se rozpustí v etheru, roztok se promyje IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a okyselí se nasyceným etherickým roztokem chlorovodíku. Směs se zahustí a bílý pevný zbytek se trituruje s etherem. Odfiltrováním pevného produktu ve vakuu se získá 1,39 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 226 až 228 °C.

Analýza: pro C25H3QN2CIF3O2.0,23H₂O vypočteno 61,63 % C, 6,30 % H, 5,75 % N, 11,70 % F, 7,28 % Cl; nalezeno 61,63 % C, 6,26 % H, 5,62 % N, 11,60 % F, 7,53 % Cl.

Příklad 8 (cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on

4,25 g (11,3 mmol) (cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu se rozpustí v 65 ml ethylacetátu, roztok se odplyní, přidá se k němu 0,86 g paladia na uhlí a směs se 4 hodiny hydrogenuje v Parrově aparatuře. Reakčni směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se zahustí. Získá se 4,3 g krystalického produktu.

B) (cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

K suspenzi 4,23 g (11,21 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfeny1)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu, 4,49 g (44,8 mmol; 4 ekvivalenty) hydrogenuhličitanu draselného a katalytického množství jodidu draselného v 70 ml methylethylketonu se za míchání přidá 12,6 ml 2,15M roztoku 2-dimethylaminoethylchloridu v toluenu (27,0 mmol; 2,4 ekvivalentu). Směs se 10,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a potom se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Odparek se podrobí velmi rychlé chromatografii na sloupci silikagelu, za

-24CZ 278686 B6 použití nejprve 0,5% methanolu v dichlormethanu a potom 2,0% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí, zahustí se, zbytek se rozpustí v etheru a k tomuto roztoku se přidá nasycený etherický roztok chlorovodíku. Směs se zahustí a zbytek se ještě několikrát odpaří s etherem. Pevný produkt se roztřepe mezi ether a 1N hydrogenuhličitan sodný, etherová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Po stání přes noc je pevný zbytek mnohem méně rozpustný v etheru. Pevný materiál se trituruje s etherem a odstředěním směsi se získá pevný materiál, který po konverzi na hydrochlorid (za použití nasyceného etherického roztoku chlorovodíku) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 180,5 až 182,5 °C.

Analýza: pro ^C25^H31^R3^N2°2.HC1.0,4H₂O vypočteno 60,94 % C, 6,71 % H, 5,69 % N, 7,20 % Cl, 11,57 % F; nalezeno 60,94 % C, 6,58 % H, 5,65 % N, 7,38 % Cl, 11,32 % F.

Příklad 9 (d-cis)-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyf enyl )-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A) Dimethylester [2-(2-amino-6-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethylJpropandiové kyseliny

K suspenzi 40,4 g (0,088 mol) dimethylesteru [2-(2-nitro-6-trifluormethylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]propandiové kyseliny (viz příklad 7A) v methanolu se pod dusíkem přidá studená methanolická suspenze 5% paladia na uhlí a směs se vloží do Parrovy hydrogenerační aparatury, v níž je tlak vodíku 0,4 MPa. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 50 až 55 °C, aby se zajistilo rozpuštění všeho výchozího materiálu, potom se z Parrovy aparatury vyjme a nechá se přes noc stát při teplotě místnosti. Baňka se zahřeje k rozpuštění krystalického materiálu a horký roztok se pod dusíkem zfiltruje přes vrstvičku křemeliny, která se potom promyje horkým methanolem. Zahuštěním bezbarvého filtrátu na rotační odparce se získá 36,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 111 až 113 °C. Vzorek tohoto produktu taje po krystalizaci z methanolu při 112 až 114 °C.

B) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-6-

-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Do suché dvoulitrové tříhrdlé baňky se předloží 34,5 g (0,081 mol) dimethylesteru [2-(2-amino-6-trifluormethylfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)ethylJpropandiové kyseliny a 350 ml methanolu. Suspenze se zahř.-je na 45 °C, vzniklý roztok se ochladí na 30 °C a přidá se k němu 23 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu. Směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, výsledná suspenze se ochladí na 15 °C a přidá se k ní roztok 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové ve 350 ml vody. Po dvouhodinovém míchání v ledové chladicí lázni se světlešedý pevný materiál odfiltruje a vysuší se. Získá se 30,8 g žádané sloučeniny o teplotě tání 214 až 216 °C. Vzorek produktu taje po krystalizaci z methanolu při 218 až 220 °C.

-25CZ 278686 B6

C) 3-karbonyl-l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on

K míchanému teplému roztoku 58,0 g (0,88 mol) 85% hydroxidu draselného v 500 ml methanolu se po částech přidá 81,7 g (0,21 mol) l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-6-trifluormethyl-2H-l-benzazepin-2-onu, přičemž se většina pevného materiálu rozpustí. Směs se zředí 100 ml dioxanu a výsledný roztok se 6 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Zhruba 50 % rozpouštědla se odpaří na rotační odparce a zbytek se zředí 4 litry studené vody. Nerozpustný materiál se odfiltruje a vysuší se (10 g), filtrát se ochladí a po částech se k němu přidá 270 ml kyseliny octové. Vyloučený bezbarvý granulovaný pevný produkt se odfiltruje a po promytí studenou vodou se vysuší v exsikátoru. Získá se 69,0 g produktu o teplotě tání 179 až 181 ’C (slinuje od 128 °C).

D) Sůl (d-trans)-3-karboxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu s (-)-a-methylbenzylaminem

Směs 67,0 g (0,176 mol) 3-karboxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyf enyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-onu a 1 litru ethanolu se zahřeje a k vzniklému roztoku o teplotě 52 “C se přidá roztok 21,4 g (0,176 mol) (-)-α-methylbenzylaminu ve 100 ml ethanolu. Výsledný roztok se naočkuje a nechá se v klidu 24 hodiny stát při teplotě místnosti, přičemž se na stěnách baňky vyloučí produkt ve formě pěkných krystalů. Matečný louh se od pevného materiálu oddekantuje, pevný materiál se suspenduje v 70 ml ethanolu, potom se odfiltruje a promyje se čerstvým ethanolem. Získá se 34,6 g bezbarvého pevného produktu tajícího za rozkladu při 156 ’C, s optickou rotací [a]_D = -10,3° (c = 1 %, methanol).

E) (d-trans)-3-karboxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-6-

-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K 34,0 g (67,9 mmol) soli (d-trans)-3-karboxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-omu s (-)-a-methylbenzylaminem se za míchání v 780 ml dichlormethanu a 390 ml vody přidá 78 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. K usnadnění rozpuštění se potom ještě přidá 195 ml methanolu. Po vytvoření dvou čirých vrstev (15 až 20 minut) se organická Vrstva oddělí, vodná vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanem, spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí 200 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí. Zbytek se potom ještě třikrát odpaří s acetonem. Získá se 27,1 g surového produktu.

F) (d-trans)-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxy- fenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

25,75 g (67,87 mmol) (d-trans)-3-karboxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu se rozpustí ve 200 ml acetonu a k roztoku se za míchání při teplotě místnosti přidá 10,54 g (10,4 ml; hustota 1,018; 69,22 mmol; 1,01 ekvivalentu) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Za méně než 1 minutu se vyloučí bílá sraženina. Přidá se 43 ml methyljodidu

-26CZ 278686 B6 o hustotě 2,24 až 2,26 (96,3 g; 678,7 mmol; 10 ekvivalentů) a směs se zahřeje zhruba na 45 ^CC (asi po 1 minutě vznikne žlutý homogenní roztok). Reakční směs se 15 minut míchá, potom se zahustí a odparek se roztřepe mezi chloroform a nasycený roztok hydrogensíranu draselného. Vodná fáze se čtyřikrát extrahuje chloroformem, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 51,74 g žlutého viskosního oleje, který po odpaření s etherem poskytne nažloutlý pevný produkt. Tento materiál se naadsorbuje na silikagel (60 až 200 mesh) a nanese se na sloupec silikagelu o výšce 10 cm. Po vymytí nečistot se směsí stejných dílů hexanu a ethylacetátu vymyje produkt. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se a zbytek se dvakrát odpaří s etherem. Po vysušení ve vakuu se získá 24,78 g sloučeniny uvedené v názvu.

G) (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Pracuje se postupem popsaným v části C Metody I příkladu 5, ale za použití 10,87 g (27,63 mmol) (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onu, 2,5 ml čerstvě destilovaného methoxymethylbromidu o hustotě 1,531 (3,8 g; 30,39 mol; 1,1 ekvivalentu), 0,86 g (35,92 mmol; 1,3 ekvivalentu) natriumhydridu předem promytého etherem a 110 ml dimethylformamidu. Získá se 15,83 g surové sloučeniny uvedené v názvu. Tento surový materiál se podrobí velmi rychlé chromatografii za použití gradientově eluce od 10% ethylacetátu v hexanu do 20% ethylacetátu v hexanu. Výtěžek čistého produktu činí 4,23 g. Získá se také 4,44 g směsi výchozího materiálu a produktu, a dále 1,98 g čistého výchozího materiálu.

H) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Pracuje se postupem popsaným v části D Metody I příkladu 5, ale za použití 10,39 g (23,7 mmol) (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu, 4,1 ml allylbromidu o hustotě 1,398 (5,75 g; 47,5 mmol; 2 ekvivalenty), 2,28 g 50% natriumhydridu (47,5 mmol; 2 ekvivalenty) a 110 ml suchého dimethylformamidu. Získá se 17,84 g surové sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutého oleje. Tento olejovitý materiál ztuhne po odpaření s etherem.

I) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Pracuje se postupem popsaným v části E Metody I příkladu 5, ale za použití 11,27 g (23,62 mmol) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu, 240 ml methanolu, 40 ml kyseliny sírové a 8,65 g (99,6 mmol) suchého bromidu lithného. Získá se surová sloučenina uvedená v názvu, ve formě žlutého olej ovitého zbytku. Tento zbytek se rozpustí v ethylacetátu a za použití vakua se zfiltruje přes vrstvu silikagelu. Z čirého žlutého filtrátu se po zahuštění získá žlutý polotuhý produkt.

-27CZ 278686 B6

J) (d-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-

-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Pracuje se postupem popsaným v části F Metody I příkladu 5, ale za použití 10,20 g (23,53 mmol) (d)-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl )-2H-l-benzazepin-2-onu, 12,60 g (94,12 mmol; 4 ekvivalenty) jodidu lithného, 210 ml pyridinu a 4 ml vody. Získá se 8,95 g surové sloučeniny uvedené v názvu.

K) (cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Pracuje se postupem popsaným v části G Metody I příkladu 5, ale za použití 8,79 g (23,42 mmol) (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu, katalytického množství jodidu draselného, 9,47 g (93,68 mmol) hydrogenuhličitanu draselného, 105 ml methylethylketonu a 27,2 ml (58,55 mmol) 2,15M N,N-dimethyl-2-chlorethylaminu v toluenu. Získá se surová sloučenina uvedená v názvu, která se čistí překrystalováním z hexanu a potom triturací s hexanem. Získá se čistý cis-isomer, který se rozpustí v etheru a k roztoku se přidá kyselina chlorovodíková. Vzniklý hydrochlorid se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 3,55 sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 225 až 227 °C, s optickou rotací [a]_D = +96,7°.

Analýza: pro C₂₅H₂gF₃N₂O₂.HCl.l,8H₂O vypočteno 58,28 % C, 6,57 % H, 5,43 % N, 6,88 % Cl, 11,06 % F; nalezeno 58,25 % C, 6,15 % H, 5,39 % N, 6,70 % Cl, 11,00 % F.

Příklad 10 (d-cis)-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K suspenzi 1,2 g natriumhydridu (25 mmol; 50% olejová disperze předem promytá etherem) v 50 ml dimethylformamidu se za chlazení ve vodě s ledem na 0 až 5 °C a za míchání přidá po malých dávkách 5,2 g surového pevného (d-trans)-l,3,4,5-tetra-hydro-3-(methoxykarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu (viz příklad 9G). Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, potom se k ní přikapou 2 ml jodethanu (25 mmol; 2 ekvivalenty). Směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě zvyšující se od 0 °C do teploty místnosti, potom se nadbytek hydridu rozloží opatrným přidáním vody. Výsledná směs se zředí etherem a promyje se vodou. Spojené vodné vrstvy se jednou extrahují etherem, etherická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Surový žlutý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, za

-28CZ 278686 B6 použití 5 až 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 5,01 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

B) (d)-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbony1)-4-(methoxyfenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K roztoku 4,85 g (10,7 mmol) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbony 1 )-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu ve 100 ml methanolu se za chlazení ve vodě s ledem přikape 20 ml koncentrované kyseliny sírové a k výslednému roztoku se přidá 2,7 g bezvodého bromidu lithného. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 80 °C), v tomto zahřívání se pokračuje 2,5 hodiny, potom se reakční směs ochladí v chladicí lázni tvořené vodou s ledem a zředí se vodou, přičemž se vyloučí bílá sraženina. Kyselina se opatrně neutralizuje přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se čtyřikrát důkladně extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Surový zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, za použití 20 až 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 4,36 g bílého krystalického produktu o teplotě tání 77 až 81 °C.

C) (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-3-ethyl-6-(tri- fluormethyl)-2H-l-benzazepin-l-on

K 3,12 g (7,4 mmol) (d)-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbony 1 )-4-(methoxyfenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu ve 40 ml pyridinu a 3 ml vody se přidá 3,96 g (29,6 mmol) jodidu lithného a směs se 4,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem při teplotě 133 C. Po přidání dalších 1,00 g jodidu lithného a 10 ml dimethylformamidu se ve varu pod zpětným chladičem pokračuje přes noc, potom se reakční směs ochladí a roztřepe se mezi ether a IN kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva se několikrát extrahuje etherem, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Surový tmavý olej ovitý zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití 1 až 10% pyridinu v hexanu. Získá se 2,65 g surového (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-1-onu ve formě směsi cis- a trans-isomerů v poměru zhruba 80 : : 20.

D) (d-cis)-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

0,26 g (10,7 mmol) natriumhydridu předem promytého hexanem a 2,60 g (7,15 mmol) (d-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(mcthoxyfenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-l-onu se v 50 ml suchého dimethylformamidu 35 minut míchá, potom se přidá 13,3 ml (28,6 mmol) 2,15M toluenového roztoku N,N-dimethyl-2-chlorethylaminu a směs se 1,5 hodiny zahřívá za míchání na 80 °C. Reakce se přeruší přidáním IN kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného a roztřepe se mezi etylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se.

-29CZ 278686 B6

Získaný volný amin se třikrát překrystaluje z horkého hexanu, potom se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a potom se k ní přidá nasycený etherický roztok chlorovodíku. Směs se zahustí a zbytek se suší ve vakuu přes noc. Získá se 0,52 g bílého pevného produktu o teplotě tání 162 až 164 °C a optické rotaci [α]θ = +112°.

V matečném louhu je obsažen další produkt.

Analýza: pro ^C24^H29^N2°2^F3 .HC1.0,95H₂O vypočteno 59,07 % C, 6,59 % H, 5,74 % N, 11,67 % F, 7,26 % Cl; nalezeno 59,07 % C, 6,71 % H, 5,76 % N, 11,89 % F, 7,51 % Cl.

Příklad 11 (d-cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyf enyl )-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K suspenzi 1,2 g (25 mmol) natriumhydridu v 50 ml suchého dimethylformamidu se za chlazení ve vodě s ledem a za míchání přidá po malých dávkách 5,2 g (12 mmol) surového (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-l-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu (viz příklad 9G). Po dvacetiminutovém míchání při teplotě 0 až 5 °C se rychle přidá 1,6 ml (25 mmol) jodmethanu, reakční směs se nechá 3 hodiny stát při teplotě zvyšújící se od 0 °C do teploty místnosti, potom se nadbytek hydridu rozloží opatrným přidáním vody. Výsledná směs se zředí etherem a promyje se vodou. Vodná vrstva se extrahuje etherem, spojené etherické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za snížení tlaku. Surový žlutý olej se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu, za použití 5 až 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 4,68 g sloučeniny uvedené v názvu.

B) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl)-4-(methoxyf enyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K roztoku 4,37 g (9,7 mmol) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl )-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu ve 100 ml methanolu se za chlazení ve vodě s ledem přidá nejprve 2,7 g bezvodého bromidu lithného a potom se k němu přikape 20 ml koncentrované kyseliny sírové. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 80 až 85 °C), potom se ochladí a zředí se ledově chladnou vodou. Kyselina se neutralizuje opatrným přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se jednou promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Žlutý olej ovitý zbytek se chromatografuje na sloupci sili

-30CZ 278686 B6 kagelu, za použití 5 až 25% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 1,6 g žádaného bílého krystalického produktu o teplotě tání 71 až 76 °C.

C) (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-3-methyl-6-(tri- fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

K roztoku 1,5 g (4 mmol) (d)-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxykarbonyl )-4-(methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on ve 12 ml dimethylformamidu se za míchání přidají 2 g bezvodého bromidu lithného a 920 mg (cca 8 mmol) p-aminothiofenolu. Reakční směs se vloží do olejové lázně a v argonové atmosféře se 5 hodin zahřívá na 135 °C. Po ochlazení se směs zředí vodou s ledem a extrahuje se etherem (třikrát). Spojené etherické extrakty se promyjí vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát) a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Etherová vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 1,3 g slabě žlutého viskosního oleje. Podle NMR spektra je v surovém produktu poměr cis- a trans-isomerů zhruba 20 : 1.

D) (d-cis)— 1—[2-(dimethylamino)ethyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

K suspenzi 0,13 g (5,58 mmol) etherem promytého natriumhydridu v 15 ml suchého dimethylformamidu se přidá 1,27 g (3,64 mmol) (d-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu. Směs se 35 minut míchá při teplotě místnosti, potom se k ní přidá 5,2 ml (11,2 mmol) 2,15M toluenového roztoku N,N-dimethyl-2-chlorethylaminu a reakční roztok se 6 hodin zahřívá na 80 °C. Reakce se přeruší přidáním IN kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se a zbytek se třikrát odpaří s hexanem. Odparek se přes noc suší ve vakuu, potom se surový materiál vyčistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (5% methanol v dichlormethanu, vyvíjeno třikrát), rozpustí se v ethylacetátu, roztok se promyje IN hydrogenuhličitaném sodným a vysuší se síranem hořečnatým. K organickému roztoku se přidá etherický roztok kyseliny chlorovodíkové, směs se zahustí, zbytek se čtyřikrát odpaří s etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 870 mg bílého pevného produktu o teplotě tání 146 až 148 °C a optické rotaci [a]_D = +100,4° (methanol).

Analýza: pro C₂₃H₂7N₂O₂F₃.HC1.1,91H₂O vypočteno 56,23 % C, 6,53 % H, 5,70 % N, 11,60 % Cl, 7,22 % F; nalezeno 56,44 % C, 6,69 % H, 5,83 % N, 11,62 % Cl, 7,04 % F.

-31CZ 278686 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty benzazepinu obecného vzorce I ve kterém

   R a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6· atomy uhlíku,

   R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

   R₄ představuje atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu a

   Rg znamená alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jejich individuální enantiomery nebo/a farmaceuticky upotřebitelné soli.
2. 2. Způsob výroby derivátu benzazepinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XV (XV)

   -32CZ 278686 B6 ve kterém

   R, R·^, R₄ a R₅ mají shora uvedený význam, popřípadě ve formě enantiomeru, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII hal-(CH₂)₂-NR₂R₃ (XII) ve kterém

   R₂ a R₃ mají shora uvedený význam a hal znamená atom halogenu, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí d-cis-enantiomery výchozích látek obecného vzorce XV, za vzniku d-cis-enantiomerů sloučenin obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky, za vzniku (cis)-7-chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-2H-l-benzazepin-2-onu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelné soli.
5. 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (cis)-7-chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-ethyl-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-onu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelné soli.
6. 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (cis)-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu a jeho farmaceuticky upotřebitelné soli.
7. 7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (cis)-l-(2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu a jeho farmaceuticky upotřebitelné soli.
8. 8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (cis)-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelné soli.
9. 9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (d-cis)-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelné soli.

   -33CZ 278686 B6
10. 10.Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (d-cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelné soli.