JPS61286367A - ベンズアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野一 本発明はベンズアゼピン誘導体、更に詳しく（」、有用
な血管拡張活性を有少ろ新規なベンズアゼピン化合物に
関する。

発用卑構成−ζ劾坐 本発明に係る新規化合物は、下記式［１］で示され、そ
の医薬的に許容しうる塩をも包含する。

［足代１’　＋　１において、および本明細書を通して
用いろ各種記号の定義は、以下の通りである。

Ｒ＋は水素、アルギル、アルカノイル、アルケニル、ア
リールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、または
−Ｃ−Ｎ　Ｘ　＋　Ｘ　２．１？ｚおよびＲ３（Ｊそイ
１ぞれ独立して、アルキルまた（」シフ〔ｌアルギル、
またはＲ２とＲ３はそイ１らか結合する窒素原子と合し
てピロリンニル、ピペリジニルまたはモルホリニル、 Ｉｔ、およびＲ５けそれぞれ独立して、水素、ハロゲン
、アルキル、アルーｊキシ、アリールオキソ、アリール
アルコキシ、アリールアルキル、ヒドロギル、アルカノ
イルオキシ、　ＯＣＮＸｌＸ２、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメチル、−ＮＸ３Ｘ、、−９（０）ｍアル
キル、または−Ｓ（０）ｍアリール、 ｎは２または３、 ｍは０．１または２、 Ｘ、および×２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
アリールまたはへテロアリール、またはＸｌとＸ２はそ
れらが結合する窒素原子と合して窒素含有へテロアリー
ル、 Ｘ３およびｘ４はそれぞれ独立して、アルキル、アルカ
ノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリ−ルカルボニ
ルまたはカルバモイル（Ｎｌｌ、−Ｃ−）である。但し
、Ｒ４が７−アルキル基の場合、それは環に結合する第
３級炭素原子を有しなければならない。

本発明のベンズアゼピン化合物を説明するのに用いろ各
種語句の定義を以下に列挙する。これらの定義は、（１
ｈに特別な指示がなければ、本明細書を通ｊ、て個別的
にまたはより大なる基の一部として用いらイする語句に
適用する。

「アルギル−１おｊ；び「アルコキシ」とは、直鎖およ
び分枝鎖基の両方を指称し、炭素数［１ｎの基が好まし
い。

［−アルケニル土とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指
称し、炭素数２〜ｌＯの基が好ましい。

「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルヲ指称
オろ。置換フェニルの具体例は、１，２またけ３個のア
ミノ（−Ｎ　Ｉ−Ｉ　２）、アルキルアミノ、シアルギ
ルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフル
オロメチル、アルキル（炭素数１〜４）、アルコキシ（
炭素数１〜４）、アルカノイルオキシ、カルバモイルま
たはカルボキシル基で置換されたフェニルである。

「アルカノイル」とは、式：アルキル−Ｃ−の基を指称
ずろ。これらのアルカノイル基の好ましい炭素数は２〜
１１である。

「ヘテロアリールｊとは、環に少なくとも１個のへテロ
原子を有する芳香族複素環基を指称する。

好ましい基は、ピリジニル、ピロリル、イミダ１９１区
フリル、チェニルまたはデアゾリルである。

「窒素含有へテロアリール」とは、環に少なくとも１個
の窒素原子を有する芳香族複素環基を指称する。好まし
い基は、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリルまたはチ
アゾリルである。

「シクロアルキル」とは、炭素数３．４，５．６または
７の基を指称する。

「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称
する。

本発明化合物［Ｉ］は、無機および有機酸と共に酸付加
塩を形成する。これらの酸付加塩は、該塩をそれが溶解
しない媒体中で形成することにより、反応混合物から目
的化合物を単離する有用な手段となることがしばしばあ
る。水酸化ナトリウムなどの塩基で中和するなどして、
遊離塩基を得ることができる。また遊離塩基と適当な無
機または有機酸から、ｆｌｌｕの塩を形成してらよい。

具体例と１゜では、ハロゲン化水素酸塩（特に塩酸塩お
よび臭酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、
酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク
酸塩、安県香酸塩、アスコルビン酸塩、ザリチル酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルポン酸塩、トルエン
スルポン酸塩等が挙げられろ。

本発明化合物［１］のベンズアセビン核の３位および４
位の炭素原子は、不整炭素である。従って、本発明化合
物［１］はエナンチオマーおよびノアステレオマ一体で
、またそのラセミ混合物として存在ずろ。これらは全て
本発明の技術的範囲に属する。本発明化合物［＋１にあ
って、α−シス配装を有するものが活性が最も強く、好
ましいと思イつれる。

本発明化合物［１］およびその医薬的に許容しろろ塩（
ｊ、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は血
管拡張剤として作用し、特に血圧降Ｆ剤として有用であ
る。本発明化合物の１種（または混合物）を含有する組
成物の投与により、高血圧症哺乳動物（たとえばヒト）
宿主の血圧が降下する。血圧を降下するのに、１日用量
的ＯＩ〜１００ｍｇ／体重（ｋｙ）／日、好ましくは約
１〜５０ｕ＠／体重Ｃｋｇ）／口が適当で、単一または
分割用けで投与することができる。有効物質を経口投与
することが好ましいが、皮下注射、筋肉注射または静脈
注射などの非経口投与も採用ずろことができる。

本発明化合物［Ｉ］は、血圧降下剤としての用途以外に
、その血管拡張活性に括づき、抗不整脈剤、抗狭心剤、
抗原線維収縮剤、抗喘息剤として、また心筋梗塞の抑制
にも用いることができろ。

また本発明化合物は、利尿薬、アドレナリンβ興奮剤ま
たはアンギオテンシン変換酵素抑制剤と組合わせて調合
することができる。適当な利尿薬としては、ヒドロクロ
ロチアジドやヘントロフルメチアジドなどのチアノド利
尿薬、適当なアドレナリンβ興奮剤としてはナドロール
、また適当なアンギオテンンン変換酵素抑制剤としては
カプトプリルが挙げられる。

本発明化合物［１］は、以下の手順に従って製造−１＋
− オろことができろ。先ず、式： の２−二Ｉ−ｔｌ−１［ルエンを、式：（Ｙはアルギル
） のベンシリノンマロネートと反応さｌ−る。反応（よ極
性非プロトン溶媒（たとえばノメチフレ７１：）レムア
ミド）中、水素化ナト１功ムなどの強塩基の存在下で行
うことができ、これによって式・の生成物を得る。

生成物［ＩＶ］を還元して、式： の対応化合物を得る。還元は、接触水素添加（たとえば
触媒としてパラジウム／活性炭を使用）または化学的還
元剤（たとえば硫酸第一鉄または金属錫）を用いて行う
ことができる。

アミン［Ｖ］をアルカリ金属アルコキッド（たとえばナ
トリウムメトキッド）およびアルコール（たとえばメタ
ノール）で処理して、式： ＩＩ の対応ベンズアゼピンを得ろ。

化合物Ｉ　Ｖｌ　’Ｉをエーテル性溶媒（たとえはテト
ラヒドロフラン）中、無水酸素カスの（ｆ注下低温にて
強塩塙（たとえばりヂウムジイソプ［１ピルアミドまた
はカリウムへキサメチルノンランド）と反応させて、式
： の対応化合物を得ろ。

別法として、化合物［Ｖ［］をテトラヒドロフランなと
の溶媒中、極めて低い温度（たとえば−７８’Ｃ）まで
冷却し、これを強塩Ｊル（たとえばリヂ１゛ツノ、ジイ
ソプロピルアミドまたはカリウノ、ヘギザメチルンンラ
ンド）で処理することにより、化合物［■１］を製造す
ることができる。化合物をトリエチルホスファイトの存
在下、無水酸素ガスで処理して、所望化合物［■］を得
る。

化合物［■］を温ピリノン中、過剰の沃化リヂウムで処
理して脱カルボキシル化を行い、式。

（シス異性体） および （トランス異性体） の異性体混合物を得ろことかできる。

［記反応中に形成する優先的異性体は、一般にンス異性
体である３、これらの異性体は、結晶化またはりυｌｌ
マドララフィーなどの通常の方法で分離することができ
ろ。また別法として、ジアステレオマー混合物（化合物
［■ａ］お３Ｌび［■ｂ］の混合物）を用いて、後記反
応を行うことができろ。異性体混合物は、反応工程中の
いずれの時点においてもその構成異性体に分離すること
ができる。

化合物［■ａ］または「■ｂ１をジメチルホル１８アミ
ドまたはジメヂルスルホキンドなどの不活性溶媒中、水
素化アルカリ金属（たとえば水素化すｌ・リパ）ｌ、）
で処理した後、式。

バロゲ：／　　（ＣＩ４，）ｎ　　ＮＲｐＲ３ｒｌｘｌ
の化合物と反応させて、式・ の対応化合物（または対応トランス異性体）、４−なわ
ちＲ５が水素である生成物［１］を得ろ。

化合物［Ｘ］（または対応トランス異性体）を通常の方
法でアンル化またはアルギル化に付し、ＬＮｌが水素以
外である生成物［１］を得ることができる。

たとえば、化合物［Ｘ］（または対応ｌ・ランス異性体
）を塩基の存在下、式： ％式％［］ のハライドと反応させる。他方、アノル化は酸無水物を
用いて行うことができろ。

本発明のベンズアゼピン化合物［］］の置換！１を等に
あって、［？１かアセチル、ｎか２．１７．およＯｊ＋
２３がそれぞれメチル、［１４か水素」：八はハ［７Ｉ
ｆン（特（こ７−りＣ７［−７）、お上びＲ，か４　メ
トギソか打上しい。

次に挙げる実施例（Ｊ１本発明の特別な具体例である。

実施例１ （シス）−３−（アセチルオキン）−７−りＵｊ　Ｃ７
−１［２−（ツメデルアミノ）エチルｌ−１，３，４゜
５−テトラヒト［ノー４−（４−メトキノフェニル）−
２■［［ベンズアセピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造
、一 方法上 Ａ）［２−、（５−クロロ−２−二トロフＪニル）−［
（４−メ］・キンフェニル）エチル１プロパンジカルボ
ン酸ジメチルエステル ツメチルｐ−メトギシベンンリデンマロネーＩ・（４０
ｇ、０１６モル）および３５０１１％）乾燥ジメチルポ
ルムアミド中の水素化ナトリウノ、（９，６９，０２４
モル）の６０％分散液の攪拌混合物に、３０ｍＱのりメ
チルホルムアミド中の５−クロロ−２−二トロトルＪ、
ン（３０９，０，１７６モル）の溶液を２時間にわたっ
て滴ト″オろ。反応液を室温で６時間攪拌し、氷酢酸（
１５，４ｕρ、０２６モル）で反応を抑えろ。溶媒を減
圧除去し、残渣を水でトリヂュレートする。黄色固体を
濾過し、メタノールでトリチュレ−１・して５０３ｇの
白色固体を得ろ。融点１２Ｈ．５〜１３０．５°Ｃ６［
３）ｔ−２−（２−アミノ−５−クロ［１フエニル）−
［（４−メトキノフェニル）エチルコブ［Ｊパンツカル
ボン酸ツメデルエステル メタノール／水（１：Ｉ　Ｏ）溶液（１，２１り中の［
２−（５−クロロ−２−ニド〔７フエニル）−［（４−
メトキシフェニル）エチル］プ〔Ｊパンジカルボン酸ツ
メチルエステルＣ４０９，９５，０ミリモル）および硫
酸第−鉄永和物（１８４，５ｇ、０．６６３モル）の還
流混合物に、農水酸化アンモニウノ・（１４２，５ｆｆ
ｌりを３０分にわたって添加する。反応液を還流温度で
２０分攪拌し、次いで室温まで冷却４″る。酢酸エチル
およびセライトを加え、混合物をセライトで濾過する。

濾液を酢酸エチルと水門に分配する。有機相を硫酸マグ
ネシウム−［、て乾燥し、減圧濃縮する。生成物をイソ
プロピルアルコールより再結晶して、２Ｈ．２２９の標
記化合物を得ろ。融点１１４〜１１６℃。　　　□Ｃ）
７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メ
トキノカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）−
２Ｈ−［ベンズアゼピンー２−オンン メタノール（２００ｍの中の［２−（２−アミノ−５−
クロロフェニル）−［（４−メトギンフェニル）エチル
］プロパンジカルボン酸ツメチルエステル（２３，２ｇ
、５９２ミリモル）の溶液に、ナトリウトメトキシドの
２５％メタノール溶液（１６ｔｈＱ、　　６９．　９７
　ミリモル）を加える。溶液をアルゴン１３時間還流す
る。反応液を室温まで冷却し、２００ｉｆ！のＩＮ塩酸
で処理する。白色沈澱物をＩｌ＆過し、水、メタノール
で洗い、減圧乾燥して１９．５ｇの標記化合物を得る。

融点１８９〜ｌ９０．５℃。

Ｄ）７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒト〔［３−
ヒドロギン−３−（メトギンカルボニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−２Ｔ−（−［ベンズアゼピン−２
−オン １００ｎρの乾燥テトラヒドロフラン中の７−クロロ−
１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボ
ニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−［ベン
ズアゼピン−２−オン（７，０ｑ、１９．４６ミリモル
）の溶液に０℃にて酸素を吹き込み、その間カリウムへ
キザメチルジシラジドの０．６７Ｍ）ルエン溶液（８７
，６４ｍ１！、５８゜フロミリモル）を１５分にわたっ
て滴下する。酸素の吹き込みを０℃で続けながら、反応
を１時間継続する。７５尻ρの重硫酸カリウム５％溶液
で反応を抑えた後、亜硫酸ナトリウム固体およびｌＯ肩
ｇのメタノールを加える。反応液を３０分攪拌し、酢酸
エチルで２回抽出する。コンバインした何機層をＩＮ塩
酸、飽和重炭酸ナトリウｌえて洗い、硫酸マグネシウム
」二で乾燥する。溶媒を減圧除去１７、残渣をイソプ［
フピルアルコールより再結晶して、４，５ｇの標記化合
物を得ろ。

Ｉ−ｅ）（シス）−７−タ〔１ｃｌ−Ｉ　、３，４，５
−テトラヒト〔Ｊ　３−ヒト［１ギン−４−（４−メト
キシフェニル）−２ｌｌ−［ベンズアゼピン−２−オン
乾燥ピリジン（２０屑ρ）中の７−クロロ−１，３゜４
，５−テＩ・ラヒドロー３−ヒドロキン−３−（メトキ
シカルボニル）−４−（４−メトギンフェニル）−２１
［［ベンズアゼピン−２−オン（ｏ、５＠、１８３３ミ
リモル）おにび沃化リチウム（０，１７８ＬＩＩ、１．
３３ミリモル）の溶液をアルゴン下、Ｔｌ７０により生
成物への変換が終了ずろまで還流する。反応液を室温ま
で冷却し、減圧濃縮する。残渣をり［１０ポルムに溶解
し、ＩＮ塩酸で２回、飽和塩化すｌ・リウムで１回抽出
し、硫酸マグネソウ１５［で乾燥する。溶媒を減圧除去
し、残渣をエーテルでトリヂュレートして、０２２ｇの
シス生成物を得ろ。

ＦＸＸスス−７−クロロ−３−ヒドロキン−［［２−（
ジメチルアミノ）エチル］，３，４，５−テトラヒト〔
ｌ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−［ベンズア
ゼピンー２−オン・モノ塩酸塩塩 乾燥ジメチルポルムアミド（２６，１２ｓ＆）中の（シ
ス）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３
−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｉｌ
−［ベンズアゼピン−２−オン（０゜８３ｇ、２．６１
２ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（０，１’ｌ
り、２．７４ミリモル）の６０％分散液を加える。反応
液をアルゴン下室温で１時間攪拌し、ジメチルアミノエ
チルクロリドの１７Ｎ）ルエン溶液（２’、３０ｉｌ！
、３．９２ミリモル）を加え、７５℃で２時間攪拌する
。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルとＩＮ塩酸間に
分配する。有機相をＩＮ塩酸で洗い、硫酸マグネシウム
−Ｌで乾燥する。水性相を６Ｎ水酸化ナトリウムで処理
して、ｐｌ−１１１に調整する。生成物を酢酸エチルで
３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減
圧除去する。残渣を２１１１θの酢酸エチルおよび５ｙ
ｎＱのエーテルに溶解し、０℃にてｌ。

２当晴の１．３９Ｎ塩酸／エーテルで処理する。

固体を濾過ｊ７、エーテルで洗って、０６５ｇの標記化
合物を得る。

ＧＸランス−３−（アセチルオキノ）−７−クロ［）−
用用２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３゜４，５
−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ
−［ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 乾燥無水酢酸（２５屑ρ）中の（シス）−７−クロロ−
３−ヒドロキン−［［２−ジメチルアミノ）エチル］−
１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２Ｉ−Ｔ−［ベンズアゼピン−２−オン・モ
ノ塩酸塩（０，６２ｇ、１．５ミリモル）の溶液をアル
ゴン下１１０℃にて、Ｔ　Ｌ　Ｃにより終点が判るまで
加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、２ｍ（ｌの飽和塩酸／エーテルを加えろ。白色沈澱
物を濾過し、乾燥する（収量ｏ、５！７）。かかる反応
を繰り返して、別途０．２７ｇの生成物を得る。これら
のバッチをコンバインする。融点２０７５〜２０９℃。

元素分析（Ｃｔ　３Ｈ２ａ　Ｎ　２　ＣＱ　２０４・０
．７ｔ１２０として） 計算値・Ｃ５７，５５，１１６，１７、Ｎ５．８４、（
Ｊ！１４，７７ 実測値：　Ｃ５７，５４，１１５，８６、Ｎ５６３、Ｃ
ａＩ２．９２ 方法■ この方法■は、下記の工程りおよびＥを採用する以外は
、前記方法■と同じである。

Ｄ）７−クロロ−１，３，４’、５−テトラヒドロ−３
−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）−４−（４
−メトキシフェニル）−２０−［ベンズアゼピン−２−
オン ７８０１のテトラヒドロフラン中の７−クロロ−１，３
，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）
−［（４−メトキシフェニル）−２１［［ベンズアゼピ
ン−２−オン（１５ｇ、４１゜７ミリモル）の溶液を一
７８℃に冷却し、カリウムへキサメチルジシラジドのテ
トラヒドロフラン溶液（１４７ｍ（！、１ロアミリモル
）を加える。１時間攪拌後、２Ｈ．７７１！（２のトリ
エチルホスファイト（Ｉｆｉ６．７ミリモル）を加え、
得られろ溶ｔＩＩにブ（１（水酸素ガスを急速に吹き込
む。次いて反応温度を０°（゛に−［げ、更に１時間攪
拌４−ろ。次いて酸素添加を中Ｉ卜シ、５　０　Ｉ）　
ｍ夕の酢酸を加えて反応を抑えろ。次いで反応混合物を
濃縮し、残渣を酢酸」−チルに溶解する。有機溶液をＩ
Ｎ塩酸、飽和重炭酸すトリウ１３、塩水で連続して洗い
、無水硫酸ナトリウノ、［で乾燥４−ろ。乾燥１，に有
機溶液を濃縮して固体を得、ベキ４ノ゛ンにてトリチコ
レート１，て１４、８ｇの標記化合物を得る。

トＣ）（シス）−７−クロロ，３，４，５−テトラヒド
ロ−３−ヒドロギン−４−（４−メＩ・キンフェニル）
−２１１［ベンズアゼピン−２−オン水１％含有する２
９０ｎρのピリンン中の７−り［１〔ノー１．３，４，
５−テトラヒドロ−３−ヒドロキソ−３−（メトキシカ
ルボニル）−４−（４−メトギンフェニル）−２Ｈ−［
ベンズアセピン−２−オン（＋６、４Ｌｉ，４３．７ミ
リモル）および沃化リヂウｌ，Ｃ２３。７９、１７４，
６ミリモル）の溶液をアルゴン下、Ｔ　Ｌ　Ｃにより生
成物への変換が終了ずろ士で還流オろ（約１　５時間）
。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、ＩＮ塩酸、飽和重炭酸すトリウムおよ
び飽和塩化すトリウド 硫酸マグネシウム−にで乾燥し、濃縮４−ろ。残渣を酢
酸エチルより再結晶して、６．８９の純粋なシス生成物
を得る。

実施例２ （シス）−３−（アセチルオギン）−１　−　［２　−
、（ジメチルアミノ）エチルｌ，３，４，５ーテトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−［ベンズ
アゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造Ａ）［＋−（４
−メトギンフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）エ
チル］プロパンンカルポン酸ジメチルエステル ジメチルｐーメトキシベンンリデンマ［Ｊネート（９０
ｉ７、３６０ミリモル）をアルゴン下、７００ｎρの乾
燥ジメチルホルムアミドに溶解Ｌ、２　１　、　６＠（
５４０ミリモル）の水素化ナトリウトを６０％浦状分散
液で加えろ。次いで懸濁液を室温にて３３。

９　ｍＱ（　４　（１　（］ミリモル）の２−二トロト
ルエンで処理し、触媒ｍのｔ−ブタノールを加える。１
６時間攪拌後、３ｉ！のＩＮ塩酸を加えて反応を抑え、
エーテルで４回抽出する。コンバインした有機相を硫酸
ナトワウ１１上で乾燥し、蒸発して１７１ＬＩＩの暗色
油状物を得ろ。１　５ｋｇの６０−２００ンリカにてヘ
ギ→Ｊ゛ン／酢酸エチル（４：Ｉ）を用いるクロマトグ
ラフィーに付し、ｔρＣ分析で判定Ｉ７た２２ｇの高純
度生成物、更に少し不純な２２９の物質を得ろ。

［３）［２−（２−アミノフェニル）−　［（４−メト
ギンフェニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメチル
エステル ２２ｇの［＋−（４−メトキシフェニル）−２−（２−
ニトロフェニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメチ
ルエステルを４５０１のメタノール／酢酸（５　ｌ）中
、大気圧にて１６時間水素添加した後、粗生成物をイソ
プロパツールより再結晶して、１３ｇの所望生成物を得
る。濃縮した母液をＬ　Ｐ　Ｓ−１ンリカにて、ヘキザ
ン／酢酸エチル（７　３）を用いるクロマトグラフィー
に付し、別途２．２４ｇの生成物を得る。

Ｃ）１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカ
ルボニル）−４＝（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−［
ベンズアゼピン−２−オン８ ０ｍ（！のメタノールにＩ　１．９７Ｊ（３３．５ミリ
モル）の［２−（２−アミノフェニル）−　１　−（４
−メトキシフェニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジ
メチルエステルおよび９．２ｉ（！の２５％ナトリウム
メトキシド（４０　２ミリモル）を含有する溶液を１．
５時間還流し、室温まで冷却ずろ。次いで、過剰１Ｍ塩
酸を加え、生成する沈澱物を濾去して、９．１８９の純
粋物質を得る。融点２１７〜２１９℃。

Ｄ）１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒトロギシー
３−（メトキンカルボニル）−４−（４−メトキシフェ
ニル）−：Ｎ−［［ベンズアゼピン−２−オン １３０１Ｒρの乾燥テトラヒトトノフラン中の１，３゜
４，５−テトラヒト［７−３−（メトキシカルボニル）
４　（４−メトキシフェニル）〜２［Ｉ　−［ペシスア
セピンー２−オン（１３ｇ、　４０．２ミリモルの冷却
溶液（水浴）に、乾燥酸素カスを３０分吹き込む。酸素
の連続流の下で、カリウノ・ヘキザメチルジンラノド／
トルエン溶Ｎ＆（１８０／１ρ、０６７Ｍ、１２０．５
ミリモル）７分にわた−）で添加オろ１．２５時間攪拌
後、酸素流を１［め、２００ｍＱの５％重硫酸カリウム
を添加して反応を抑えろ。

次いで亜硫酸ナトリウム固体（＋５９）を加えた後、１
００７［〇のメタノールを加え、混合物を更に３０分攪
拌する。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、コンバイン
した何機層を１Ｍ塩酸で３回、飽和重炭酸塩溶液で１回
、次いで塩水で洗い、硫酸すトリウム［で乾燥づ−る。

濃縮して１５この粗生成物を得、これを」゛４−チル／
ヘキサンでトリチュレートして、９３９の高純度生成物
を得ろ、。

Ｅ）（シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒ
［［１ギノ−４（４−メトキシフェニル：）−２Ｈ−［
ベンズアゼピン−２−オン１５ ０ｍ（ｉの乾燥ピリジンに５．２６９（１４，６ミリモ
ル）の１．３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ
−３−（メトキシカルボニル）−［（４−メトキシフェ
ニル）−２０−［ベンズアゼピン−２−オンおよび１９
．　６９ＣＩ　４７ミリモル）の無水沃化リチウムを含
有する溶液を１時間還流する。濃縮後、粗生成物を酢酸
エチルに溶解し、６Ｍ塩酸、次いで飽和重炭酸塩で洗い
、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ａ縮、次いで、エーテ
ルでトリチュレートして２．８１ｇの実質的に純粋なシ
ス異性体を得る。融点１７３．５〜１７５．５℃（分解
）。

Ｆ）（シス）−３−ヒドロキシ−［［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（
４−メトキシフェニル）−２０−［ベンズアゼピン−２
−オン・モノ塩酸塩３５ ｍＱの乾燥ジメチルホルムアミドに１．０ｇの（シス）
−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４
−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−［ベンズアセピン
−２−オン（３，５３ミリモル）を含有ｌＪ−ろ溶液を
、０．１５ｇ（３，７１ミリモル）の水素化すｌ・リウ
ムの６０％油状分散液で処理し、１時間攪拌オろ。次い
でＮ、Ｎ−ジメチル−２−クロロエチルアミン／トルエ
ン溶液（１゜７Ｍ、３．ＩｍＬ　　５．３ミリモル）を
加え、混合物を７５℃で１５時間加熱する。次に反応液
を真空ポンプで濃縮し、残渣を酢酸エチルとＩＭ塩酸間
に分配する。有機相を更に水性塩酸で２回洗い、コンバ
インした水性相をｒ）Ｈｌｌに調整し、酢酸エチルで３
回抽出する。コンバインした酢酸エチル層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮してり、１７ｇの所望物質を得る
。粗生成物を最小量のクロＬ１ホルムに溶解し、０℃に
て飽和塩化水素／エーテル溶液で酸性化して、１．２７
ｇのオフホワイト粉末を形成する。

Ｇ）（シス）−３−（アセチルオキシ）−［［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］，３，４，５−テトラヒドロ−
４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１＝ベンズアゼ
ピン−２−オン・モノ塩酸塩（シス）−３−ヒドロキシ
〜Ｊ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］，３，４，５
−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−２１
（−［ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩（１，２
７ｙ、２Ｈ３ミリモル）を２ＨｍＱの無水酢酸中でスラ
リー化し、アルゴン下１００℃にて３時間加熱する。

得られる溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。

晶出が始まってから、飽和塩化水素／エーテル溶液を加
え、混合物を濾過して１．２５ｇの所望物質をオフホワ
イト粉末で得る。融点２１５〜２１６℃。

元素分析（Ｃ２３ＨｚｅＣρＮ２０４−０．４Ｈ２０と
して） 計算値：　Ｃ６２，７６、Ｈ６，１１！２、〜６．３６
、ＣＱ８．０５ 実測値：　Ｃ６２，７６、Ｈ６，６５、〜６，４０、Ｃ
（７，９７ 実施例３ （トランス）−３−（アセチルオキシ）−［［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−４−（４−メトキシフェニル）　−２１［［ベンズ
アゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造・− Ａ）（トランス）−３−ヒト〔１キソ−１，３，４，５
−テ］・ラヒドロ−４−（４−メトギンフェニル）−２
Ｎ　−［ベンズアゼピン−２−オン粗（シス）−３−ヒ
ドロキシ−１，３，４，５−テトラヒト［ｌ−４−（４
−メトギンフェニル）　−２Ｈ＝［ベンズアゼピン−２
＝オン（実施例２Ｅ参照）をｊ′、−チルよりｌ・リチ
ュレートして得られろ母液を、フラッシュクロマトグラ
フィー（ＬＰＳ−１ンリカゲル、ヘキザン／酢酸エチル
−７０：３０）に付１２、標記トランス異性体を得る。

融点１６８〜１７０℃。

Ｂ）（トランス）−３−ヒドロキソ＝［［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−
４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−［ベンズアゼピ
ン−２−オン ０．５７９（２，０１ミリモル）の（トランス）−３−
ヒドロキン−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４
−メトキシフェニル）−２ｔＴ−［ベンズアゼピン−２
−オンを対応シス異性体の代わりに用いろ以外は、実施
例２Ｆと同様にして０．６６９の標記化合物を油状物で
得る。

Ｃ）（トランス）−３−（アセチルオキシ）−［ｆ：２
〜（ジメチルアミノ）エチル］，３，４，５−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−２［［［ベンズ
アゼピン−２−オン・モノ塩酸塩０．６５４９（１，８
３ミリモル）の（トランス）＝３−ヒドロキシ−１［２
−（ジメチルアミノ）エチル］，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１（４−メトキシフェニル）−２［［［ベンズア
ゼピン−２−オンを対応シス異性体のモノ塩酸塩の代わ
りに用いる以外は、実施例２Ｇと同様に１．て標記化合
物を白色結晶固体で得る（酢酸エチルよりトリチュレー
トおよびメタノール／イソプロパツールより再結晶後に
）。

融点２５４〜２５６．５°Ｃ０ °Ｃ０ 元素分析（Ｃ２３Ｈ２ｅＣρＮ２Ｏ４・０．２＋１，０
として） 計算値二Ｃ６３，３１、Ｉ（６，７９、Ｎｏ、４２、Ｃ
＆８．１２ 実測値：　Ｃ６３，３１、Ｈ６，９０、Ｈ６，’２９、
Ｃ＆８．１３ 実施例４〜８ ジメチルｐ−メトキシベンジリデンマロネートの代わり
に下記欄ｌに挙げる化合物を用いる以外は、実施例１（
方法■）と同様にして欄■の化合物を得ろ。

欄Ｉ ４　ジメチルｐ−（［リフルオロメチル）ベンジリデン
マロネート ５、ジメチルベンジリデンマロネート ６　ジメチル０−メトキシベンジリデンマロネート ７、ジメチルｍ−メトキシベンジリデンマロネート ８　ジメチルｐ−クロロベンジリデンマロネート 一−■− ４、（シス）−３−（アセチルオキシ）−７−り［１０
−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３゜４，
５−テトラヒドロ−４−［４−０リフルオロメチル）フ
ェニル］−２Ｈ−［ベンズアゼピン＝２−オン・モノ塩
酸塩、融点２２５．５〜２２７℃（分解） ５、（シス）−３−（アセチルオキシ）−７−クロロ−
［［：２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３゜４，
５−テトラヒドロ−４−フェニル−２Ｈ−［ベンズアゼ
ピン−２−オン・モノ塩酸塩、融点２４７〜２５０℃（
分解） ６、（シス）−３−（アセチルオキシ）−７−クロロ−
１′−［２−（ジメチルアミノ）エチルｌ−１，３゜４
，５−テトラヒドロ−４−（２−メトギンフェニル）−
２Ｈ−［ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩、融点
２５０〜２５２ＨＣ（分解）７、（シス）−Ｌ−（アセ
チルオキシ）−７−クロロ−［［２−（ジメチルアミノ
）エチル］−１，３゜４，５−テトラヒドロ−４−（３
−メトキシフェニル）−２ＴＩ”　Ｉ−ベンズアゼピン
−２−オン・モノ塩酸塩、融点２２５〜２２６℃８． （シス）−、−３−（アセチルオキシ）−７−り〔ノロ
−４（４−り〔１（１〕」ニル）−［１２，−（ジメチ
ルアミノ）エチル１．−、，３，４，５−テトラヒト〔
ノー２Ｉ■−［ベンズアセピンー２−オン・メタンスル
ホネーｉ・塩（１：Ｉ）、融点２５０〜２５０゜５°Ｃ
５°Ｃ 実施例９〜Ｉ４ ５−りＬ−１［［２−二１・［！トルＪ、）の代わりに
下記側１に挙げろ化合物を用いろ以外は、実施例１（方
法Ｉ＋）と同様にして欄Ｈの化合物を得る。

欄−１゜ ９．６−メチル−２−二トロトルエン １０．５−（トリフルオ［１メチル］−２−二トロトル
」、ン １１．６−−クロロー２−二トロトルエン１２．４−ク
ロｌニア−２−二トロトルエン１３．５−（）Ｊニルメ
トギソ）−２−二トロトルエン １４、　６−０リフルオロメチル）−２−ニトロトルエ
ン 爛↓ ９　（シス）−３−（アセチルオキシ）−１［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］，３，４，５−テトラヒドロ−
４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２［［［
ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩、融点１７６〜
１７８℃、１７２℃で焼結結 １０、（シス）−３−（アセチルオキシ）−［［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ、３，４，５−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフル
オロメチル）−２Ｈ−［ベンズアゼピン−２−オン・モ
ノ塩酸塩、融点２３０〜２３２°Ｃ（分解）、２２７℃
で焼結 １１、（シス）−３−（アセチルオキシ）−６−クロロ
−ｋ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３゜４，
５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−２
Ｉ（−［ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩、融点
＋５［１５３℃、１４８℃で焼結結 １２、（シス）−３−（アセチルオキシ）−８−クロ［
Ｊ−［「２〜（ジメチルアミノ）エチル］−１，３゜４
，５−テＩ・ラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）
−２［［［ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩、融
点１７３〜１７６℃、１６４℃で焼結結 １３、（シス）−３−（アセチルオキシ）−［［２＝（
ジメチルアミノ）エチル］−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−７−（フェニル
メトキン）−２１（−［ベンズアゼピン−２−オン・モ
ノ塩酸塩１融点１１７〜１２０℃、Ｉｎ７℃で焼結 １４、（シス）−３−（アセチルオキシ）−［［２−（
ジメチルアミノ）エチル］，３，４，５−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロ
メチル）−２Ｈ−［ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩
酸塩、融点２２２〜２２４°Ｃ（分解） 実施例１５ （シス）−３−（アセチルオキシ）−［［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］，３，４，５−テトラヒドロ−７−
ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−［
ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造ニー ３０ｉρのメタノール中の０．５９（０，８７ミリモル
）の（シス）−３−（アセチルオキシ）−［［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］，３，４，５−テトラヒドロ−
４−（４−メトキシフェニル）−７−（フェニルメトキ
シ）−２１（−［ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸
塩（実施例１３参照）の溶液をアルゴン下、１５０ｍｇ
の１０％パラジウム／活性炭で処理し、パール（Ｐａｒ
ｒ）水素添加装置にて５０ｐ、　ｓ、　ｊで５時間振と
うする。アルゴン下触媒を濾去し、メタノールで洗い、
コンバインした濾液を蒸発させる。固化し始める残渣を
エーテル下で摩砕し、繰り返して蒸発する。固体を数時
間減圧乾燥して、０．４０ｇの標記化合物を得る。融点
２２９〜２３１’Ｃ（分解、その前に徐々に焼結）。

元素分析（Ｃｘ３ＨｔａＮ２０．・ＨＣρ・１．５［１
２０として） 計算値：　Ｃ５８，０４、ＩＩＢ、５８、Ｈ５，８９、
Ｃａ２４５ 実測値：　Ｃ５８，２９、ＩＩＢ、３３、Ｈ５，７０、
Ｃ（！７．６３ 実施例１６ （シス）−７−クロロ−３−［（２−クロｏ　−４−ニ
トロベンゾイル）オキソ］−［［２−（ジメチルアミノ
）エヂノ四，３，４，５−テトラヒト［ノー４−（４−
メトギンフェニル）−２［■−［ベンズアゼピンー２−
オン・メタンスルホネート塩（ｌ−１）の製造ニー ｏ、８０ｇ（２，０６ミリモル）の（シス）−７−クロ
ロ−３−ヒドロキン−１［［（ジメチルアミノ）エチル
］，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２０−［ベンズアゼピン−２−オン（実施例
ＩＦ参照）の溶液を、０゜６５９（３，２ミリモル）の
２−クロロ−４−二ｉ・口安１Ｑ香酸０．５２ｇ（２，
５ミリモル）のシンクロヘキシルカルボジイミドおよび
００４ｇの４−ジメチルアミノピリジンで処理する。溶
液から沈澱したジシクロヘキシル尿素を分離する。室温
で一夜静置後、反応液を濾過する。濾液をｌ０ｉｉ！の
１０％炭酸カリウム、５屑ρの５％炭酸カリウ１２（２
回）、５ｉＱの水および５ｍ（ｌの飽和塩化ナトリウム
溶液で抽出する。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し
、濾過（７、溶媒蒸発して１３９の淡黄色固体を得る。

混合物を５０ｇのシリカゲルにて、溶剤としてジクロロ
メタン／酢酸エチル（１：ｌ）を用いるクロマトグラフ
ィーで精製し、１．０９のシスエステル（少量のトラン
スエステル含有）を得る。混合物を５ｉＱのエーテルに
懸濁し、冷却および濾過して０９ｇのほぼ無色の固体を
得る。

次いで３ｍ（ｌのイソプロパツールに懸濁し、室温で１
時間攪拌し、濾過し、イソプロパツールおよびエーテル
で洗って、なお存在する少量のトランスエステルを除去
して、０７６ｇの遊離塩基を得る（融点１６４〜１６６
℃）。この物質をＩＯｍｆ！の温酢酸エチルに溶解し、
次いで５ｉＣの酢酸エチル中の０．１３５１？のメタン
スルボネートの溶液で処理して、メタンスルホネート塩
に変換する。得られる溶液をエーテルで徐々に希釈して
、無色結晶物を得ろ。−夜冷却後、固体を濾取（２、エ
ーテルで洗い、乾燥する。重量０．８４ｇ、融点２１５
〜２１７℃。

元素分析（Ｃ７ａｔＬ７ＮａＣ（！、ｏ８・ＣＩ■３Ｓ
０３■−■として） 計算値：　Ｃ５２，０９、Ｔ（４，６７、Ｈ６，２Ｈ、
Ｃ１！１０．６＋、８４，８ 実１１１１１値：Ｃ５１，８７、Ｈ４，６２、Ｈ６，１
４、Ｃａ２Ｏ５９、Ｓ４，８＋ 実施例１７ （シス）−７−クロロ−［［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−２．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メ
トキシフェニル）−２−オキソ−Ｉ　Ｈ−１＝ベンズア
セピンー３−イル・メチルカルバメート・モノ塩酸塩の
製造・− ６ｉＱのジクａａメタン中のｏ、８（１ｇ（２，０６ミ
リモル）の（シス）−７−クロロ−３−ヒドロキン−［
４２−（ジメチルアミノ）エチル］−，１，３゜４，５
−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフエニ＝４４− ル）−２［［［ベンズアゼピン−２−オン（実施例ＩＦ
参照）の攪拌懸濁液を、１．２９（２１ミリモル）のメ
チルイソノアネートで処理し、得られる溶液を室温で２
２時門静置せしめろ。’Ｉ’　Ｌ　Ｃにより、少量の出
発物質の存在が認められる。混合物を６ｎρのアセトニ
トリルおよび１．２９のメチルイソシアネートで処理し
、室温で２０時門静置せしめる。溶液を層線して１．１
９の固体を得、これを３５１の酢酸エチルに溶解し、５
ｉＱの水（２回）で抽出し、硫酸マグネシウム」−で乾
燥し、濾過し、溶媒蒸発して０．９３９の固体を得る。

この物質を５友Ｑのヘキサンに懸濁し、濾過して０゜７
９ｇの固体を得る。この物質を５ｎＱのエーテルに懸濁
し、冷却および濾過して０．６２９の固体を得る。この
物質を３１のエタノールに溶解し、０．２６ｘＣの５．
７Ｎエタノール性塩酸で処理し、約５０ｘρのエーテル
で徐々に希釈して０．６１９結晶物を得る。融点２３８
〜２４０℃（分解）。

元素分析（Ｃ２３１１２ｓＮ３ＣＩ２０．・ＨＣ（！・
■Ｉ、０として） 計算値：Ｃ５６，２＋、１１６．＋５、Ｎ８．５５、Ｃ
（１４，４３ 実測値・Ｃ５６，４２、ＩＩ６．＋４、Ｎ８．５８、Ｃ
ａ２４　４８ なお、本発明の技術的範囲に属する他の化合物を、以下
に列挙゛４゛ろ。

（シス）−３−（アセチルオキシ）−７−（ジフルオロ
メトギン）−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］，３
，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキノフェニル
）−２１［［ベンズアゼピン−２−オン２−オン （シス）−：３−（アセチルオキシ）−７−（メチルチ
オ）−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１゜３．
４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）
、−２Ｈ−［ベンズアゼピン−２−オン（シス）−３−
（アセチルオキシ）−［［２−（ツメデルアミノ）エチ
ルｌ−１，３，４，５−テトラヒドロ−７−（メトギン
）−４−（４−メトキノフェニル）−２Ｈ［ベンズアゼ
ピン−２−オン・モノ塩酸塩、融点２１５〜２１７℃（
分解）、２０５°Ｃで焼結 （シス）−３−（アセチルオキシ）−７−［（２，２−
ジメチルプロピオニル）オキシコ−［［２−（ジメチル
アミノ）エチル］１，３．／１．，５−テトラヒドロ−
４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１ベンズアゼピ
ン−２−オン （シス）−３−（アセチルオキシ）−７−［［（ジメチ
ルアミノ）カルボニル］オキン］−１”［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］，３，４，，５−テトラヒドロ−４
−（４−メトキシフェニル）−２［［［ベンズアゼピン
−２−オン （シス）−３−（アセチルオキシ）−７−クロロ−［［
２−（ジメチルアミノ）エチルコ−１，３，４゜５−テ
トラヒドロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２
Ｈ−［ベンズアセピン−２−オン（シス）−［［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−３−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−
２Ｈ−［ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩、融点
２２３〜２２４℃（分解） ＝４７− （シス）−３−（アセチルオキシ）−［［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］，３，４，５−テトラヒト［７−７
−［［（メヂルアミノ）カルボニル］オキシ］−４−（
４−メトキノフェニル）−２［［［ベンズアゼピン−２
−オン・モノ塩酸塩、融点２１６〜２１８°Ｃ（分解）
、２１２℃で焼結（シス）−３−（アセチルオキシ）−
［［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−［（２，２
−′）メチル−１〜オキソプロポキシ）−１，３，４’
、５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−
２Ｈ−［ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩、融点
１９８〜２００℃（分解）、１６０℃で焼結（シス）−
３−（アセチルオキシ）−［［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−２．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｉｌｌ−［ベンズア
ゼピン−７−オール・ジメチルカルバメートエステル・
モノ塩酸塩、融点１７８〜１８１°Ｃ（泡状化）、１６
８℃で焼結（シス）−３−（アセチルオキシ）−１，３
，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル
）−［［２−（＋−ピロリジニル）エチルコー７−（ト
リフルオロメチル）−２Ｈ−［ベンズアゼピン−２−オ
ン・モノ塩酸塩、融点２２Ｈ〜２３０　℃（分解）、２
２５℃で焼結 （シス）−３−（アセチルオキソ）−７−クロロ−１［
３−（ジメチルアミノ）プロピルＬ−１，３，４。

５−テトラヒドロ−４−（４−メトキノフェニル）−２
Ｈ−［ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩、融点２
１２〜２１５℃（分解）、２００℃で焼結 （ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−７−クロロ−
１［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３゜４，５
−テトラヒドロ−４−（４−メトキノフェニル）−２Ｈ
−［ベンズアセピン−２−オン・モノ塩酸塩、融点２５
２〜２５４℃（分解）（ρ−シス）−３−（アセチルオ
キシ）−７−クロロ−［［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル［１，３゜４，５−テトラヒドロ−４＝（４−メトキ
シフェニル）−２Ｈ−［ベンズアゼピン−２−オン・モ
ノ塩酸塩、融点２５３〜２５５℃（分解）（ｄ−シス）
−３−（アセチルオキシ）−、−［［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４
−メトキシフェニル）−７−（）リフルオロメチル）−
２Ｈ−［ベンズアセピン−２−オン・モノ塩酸塩、融点
２５７〜２５９℃（分解） （分解） （ρ−シス）−３−（アセチルオキシ）−［［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］，３，４，５−テトラヒドロ−
４−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメ
チル）−２ｌ−［［ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩
酸塩、融点２５８〜２６０℃（分解）（分解） 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・ザンズ
・インコーホレイテッド 代理人弁理士青　山　葆　外１名 〜５［

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は水素、アルキル、アルカノイル、アル
   ケニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニ
   ル、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立して、アルキルまた
   はシクロアルキル、またはＲ＿２とＲ＿３はそれらが結
   合する窒素原子と合してピロリジニル、ピペリジニルま
   たはモルホリニル、 Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲ
   ン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール
   アルコキシ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルカノ
   イルオキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、 ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＮＸ＿３
   Ｘ＿４、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｍア
   リール、 ｎは２または３、 ｍは０、１または２、 Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれ独立して、水素、アルキ
   ル、アリールまたはヘテロアリール、またはＸ＿１とＸ
   ＿２はそれらが結合する窒素原子と合して窒素含有ヘテ
   ロアリール、 Ｘ＿３およびＸ＿４はそれぞれ独立して、アルキル、ア
   ルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカル
   ボニルまたはカルバモイルである。但し、Ｒ＿４が７−
   アルキル基の場合、それは環に結合する第３級炭素原子
   を有しなければならない］で示される化合物、またはそ
   の医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が水素である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がアルキルである前記第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１がアルカノイルである前記第１項記載の化合
   物。 ５、Ｒ＿１がアセチルである前記第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１がアルケニル、アリールカルボニル、ヘテロ
   アリールカルボニルまたは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ である前記第１項記載の化合物。 ７、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれアルキルである前記
   第１項乃至第６項のいずれか１つに記載の化合物。 ８、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれメチルである前記第
   １項乃至第６項のいずれか１つに記載の化合物。 ９、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれシクロアルキルであ
   る前記第１項乃至第６項のいずれか１つに記載の化合物
   。 １０、Ｒ＿２とＲ＿３がそれらが結合する窒素原子と合
   して、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル
   である前記第１項乃至第６項のいずれか１つに記載の化
   合物。 １１、Ｒ＿４が水素である前記第１項乃至第１０項のい
   ずれか１つに記載の化合物。 １２、Ｒ＿４がハロゲンである前記第１項記載の化合物
   。 １３、Ｒ＿４が塩素で、ベンズアゼピン核の７位に位置
   している前記第１項乃至第１０項のいずれか１つに記載
   の化合物。 １４、Ｒ＿５がアルコキシである前記第１項乃至第１３
   項のいずれか１つに記載の化合物。 １５、Ｒ＿５がメトキシで、それが結合するフェニル環
   の４位に位置している前記第１項乃至第１３項のいずれ
   か１つに記載の化合物。 １６、ｎが２である前記第１項乃至第１５項のいずれか
   １つに記載の化合物。 １７、ｎが３である前記第１項乃至第１５項のいずれか
   １つに記載の化合物。 １８、（シス）−３−（アセチルオキシ）−７−クロロ
   −１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３，４
   ，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−
   ２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンである前記第１項
   記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 １９、（シス）−３−（アセチルオキシ）−１−［２−
   （ジメチルアミノ）エチル］−１，３，４，５−テトラ
   ヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベ
   ンズアゼピン−２−オンである前記第１項記載の化合物
   またはその医薬的に許容しうる塩。 ２０、（トランス）−３−（アセチルオキシ）−１−［
   ２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３，４，５−テ
   トラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１
   −ベンズアゼピン−２−オンである前記第１項記載の化
   合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ２１、（シス）−３−（アセチルオキシ）−１−［２−
   （ジメチルアミノ）エチル］−１，３，４，５−テトラ
   ヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフ
   ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
   である前記第１項記載の化合物またはその医薬的に許容
   しうる塩。 ２２、（シス）−３−（アセチルオキシ）−７−（メト
   キシ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
   ３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニ
   ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンである前記
   第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。