JPH0686434B2 - ベンズアゼピン誘導体 - Google Patents
ベンズアゼピン誘導体Info
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- JPH0686434B2 JPH0686434B2 JP61137235A JP13723586A JPH0686434B2 JP H0686434 B2 JPH0686434 B2 JP H0686434B2 JP 61137235 A JP61137235 A JP 61137235A JP 13723586 A JP13723586 A JP 13723586A JP H0686434 B2 JPH0686434 B2 JP H0686434B2
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- JP
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- methoxyphenyl
- tetrahydro
- ethyl
- benzazepin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はベンズアゼピン誘導体、更に詳しくは、有用な
血管拡張活性を有する新規なベンズアゼピン化合物に関
する。
血管拡張活性を有する新規なベンズアゼピン化合物に関
する。
発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式[I]で示され、そ
の医薬的に許容しうる塩をも包含する。
の医薬的に許容しうる塩をも包含する。
上記式[I]において、および本明細書を通じて用いる
各種記号の定義は、以下の通りである。
各種記号の定義は、以下の通りである。
R1は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アリ
ールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、 R2およびR3はそれぞれ独立して、アルキルまたはシクロ
アルキル、またはR2とR3はそれらが結合する窒素原子と
合してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニ
ル、 R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アル
キル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
シ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルオキ
シ、 ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−NX3X4、
−S(O)mアルキル、または−S(O)mアリール、 nは2または3、 mは0、1または2、 X1およびX2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリ
ールまたはヘテロアリール、またはX1とX2はそれらが結
合する窒素原子と合して窒素含有ヘテロアリール、 X3およびX4はそれぞれ独立して、アルキル、アルカノイ
ル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルま
たはカルバモイル である。但し、R4が7−アルキル基の場合、それは環に
結合する第3級炭素原子を有しなければならない。
ールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、 R2およびR3はそれぞれ独立して、アルキルまたはシクロ
アルキル、またはR2とR3はそれらが結合する窒素原子と
合してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニ
ル、 R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アル
キル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
シ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルオキ
シ、 ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−NX3X4、
−S(O)mアルキル、または−S(O)mアリール、 nは2または3、 mは0、1または2、 X1およびX2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリ
ールまたはヘテロアリール、またはX1とX2はそれらが結
合する窒素原子と合して窒素含有ヘテロアリール、 X3およびX4はそれぞれ独立して、アルキル、アルカノイ
ル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルま
たはカルバモイル である。但し、R4が7−アルキル基の場合、それは環に
結合する第3級炭素原子を有しなければならない。
本発明のベンズアゼピン化合物を説明するのに用いる各
種語句の定義を以下に列挙する。これらの定義は、他に
特別な指示がなければ、本明細書を通じて個別的にまた
はより大なる基の一部として用いられる語句に適用す
る。
種語句の定義を以下に列挙する。これらの定義は、他に
特別な指示がなければ、本明細書を通じて個別的にまた
はより大なる基の一部として用いられる語句に適用す
る。
「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称し、炭素数1〜10の基が好ましい。
枝鎖基の両方を指称し、炭素数1〜10の基が好ましい。
「アルケニル」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称
し、炭素数2〜10の基が好ましい。
し、炭素数2〜10の基が好ましい。
「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称
する。置換フェニルの具体例は、1,2または3個のアミ
ノ(−NH2)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニ
トロ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、
アルキル(炭素数1〜4)、アルコキシ(炭素数1〜
4)、アルカノイルオキシ、カルバモイルまたはカルボ
キシル基で置換されたフェニルである。
する。置換フェニルの具体例は、1,2または3個のアミ
ノ(−NH2)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニ
トロ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、
アルキル(炭素数1〜4)、アルコキシ(炭素数1〜
4)、アルカノイルオキシ、カルバモイルまたはカルボ
キシル基で置換されたフェニルである。
「アルカノイル」とは、式: を指称する。これらのアルカノイル基の好ましい炭素数
は2〜11である。
は2〜11である。
「ヘテロアリール」とは、環に少なくとも1個のヘテロ
原子を有する芳香族複素環基を指称する。好ましい基
は、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チ
ェニルまたはチアゾリルである。
原子を有する芳香族複素環基を指称する。好ましい基
は、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チ
ェニルまたはチアゾリルである。
「窒素含有ヘテロアリール」とは、環に少なくとも1個
の窒素原子を有する芳香族複素環基を指称する。好まし
い基は、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリルまたはチ
アゾリルである。
の窒素原子を有する芳香族複素環基を指称する。好まし
い基は、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリルまたはチ
アゾリルである。
「シクロアルキル」とは、炭素数3、4、5、6または
7の基を指称する。
7の基を指称する。
「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称
する。
する。
本発明化合物[I]は、無機および有機酸と共に酸付加
塩を形成する。これらの酸付加塩は、該塩をそれが溶解
しない媒体中で形成することにより、反応混合物から目
的化合物を単離する有用な手段となることがしばしばあ
る。水酸化ナトリウムなどの塩基で中和するなどして、
遊離塩基を得ることができる。また遊離塩基と適当な無
機または有機酸から、他の塩を形成してもよい。具体例
としては、ハロゲン化水素酸塩(特に塩酸塩および臭酸
塩)、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、
酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等が挙げられる。
塩を形成する。これらの酸付加塩は、該塩をそれが溶解
しない媒体中で形成することにより、反応混合物から目
的化合物を単離する有用な手段となることがしばしばあ
る。水酸化ナトリウムなどの塩基で中和するなどして、
遊離塩基を得ることができる。また遊離塩基と適当な無
機または有機酸から、他の塩を形成してもよい。具体例
としては、ハロゲン化水素酸塩(特に塩酸塩および臭酸
塩)、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、
酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等が挙げられる。
本発明化合物[I]のベンズアゼピン核の3位および4
位の炭素原子は、不整炭素である。従って、本発明化合
物[I]はエナンチオマーおよびジアステレオマー体
で、またそのラセミ混合物として存在する。これらは全
て本発明の技術的範囲に属する。本発明化合物[I]に
あって、α−シス配置を有するものが活性が最も強く、
好ましいと思われる。
位の炭素原子は、不整炭素である。従って、本発明化合
物[I]はエナンチオマーおよびジアステレオマー体
で、またそのラセミ混合物として存在する。これらは全
て本発明の技術的範囲に属する。本発明化合物[I]に
あって、α−シス配置を有するものが活性が最も強く、
好ましいと思われる。
本発明化合物[I]およびその医薬的に許容しうる塩
は、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は血
管拡張剤として作用し、特に血圧降下剤として有用であ
る。本発明化合物の1種(または混合物)を含有する組
成物の投与により、高血圧症哺乳動物(たとえばヒト)
宿主の血圧が降下する。血圧を降下するのに、1日用量
約0.1〜100mg/体重(kg)/日、好ましくは約1〜50mg/
体重(kg)/日が適当で、単一または分割用量で投与す
ることができる。有効物質を経口投与することが好まし
いが、皮下注射、筋肉注射または静脈注射などの非経口
投与も採用することができる。
は、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は血
管拡張剤として作用し、特に血圧降下剤として有用であ
る。本発明化合物の1種(または混合物)を含有する組
成物の投与により、高血圧症哺乳動物(たとえばヒト)
宿主の血圧が降下する。血圧を降下するのに、1日用量
約0.1〜100mg/体重(kg)/日、好ましくは約1〜50mg/
体重(kg)/日が適当で、単一または分割用量で投与す
ることができる。有効物質を経口投与することが好まし
いが、皮下注射、筋肉注射または静脈注射などの非経口
投与も採用することができる。
本発明化合物[I]は、血圧降下剤としての用途以外
に、その血管拡張活性に基づき、抗不整脈剤、抗狭心
剤、抗原線維収縮剤、抗喘息剤として、また心筋梗塞の
抑制にも用いることができる。
に、その血管拡張活性に基づき、抗不整脈剤、抗狭心
剤、抗原線維収縮剤、抗喘息剤として、また心筋梗塞の
抑制にも用いることができる。
また本発明化合物は、利尿薬、アドレナリンβ興奮剤ま
たはアンギオテンシン変換酵素抑制剤と組合わせて調合
することができる。適当な利尿薬としては、ヒドロクロ
ロチアジドやベンドロフルメチアジドなどのチアジド利
尿薬、適当なアドレナリンβ興奮剤としてはナドロー
ル、また適当なアンギオテンシン変換酵素抑制剤として
はカプトプリルが挙げられる。
たはアンギオテンシン変換酵素抑制剤と組合わせて調合
することができる。適当な利尿薬としては、ヒドロクロ
ロチアジドやベンドロフルメチアジドなどのチアジド利
尿薬、適当なアドレナリンβ興奮剤としてはナドロー
ル、また適当なアンギオテンシン変換酵素抑制剤として
はカプトプリルが挙げられる。
本発明化合物[I]は、以下の手順に従って製造するこ
とができる。先ず、式: の2−ニトロトルエンを、式: (Yはアルキル) のベンジリジンマロネートと反応させる。反応は極性非
プロトン溶媒(たとえばジメチルホルムアミド)中、水
素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で行うことがで
き、これによって式: の生成物を得る。
とができる。先ず、式: の2−ニトロトルエンを、式: (Yはアルキル) のベンジリジンマロネートと反応させる。反応は極性非
プロトン溶媒(たとえばジメチルホルムアミド)中、水
素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で行うことがで
き、これによって式: の生成物を得る。
生成物[IV]を還元して、式: の対応化合物を得る。還元は、接触水素添加(たとえば
触媒としてパラジウム/活性炭を使用)または化学的還
元剤(たとえば硫酸第一鉄または金属錫)を用いて行う
ことができる。
触媒としてパラジウム/活性炭を使用)または化学的還
元剤(たとえば硫酸第一鉄または金属錫)を用いて行う
ことができる。
アミン[V]をアルカリ金属アルコキシド(たとえばナ
トリウムメトキシド)およびアルコール(たとえばメタ
ノール)で処理して、式: の対応ベンズアゼピンを得る。
トリウムメトキシド)およびアルコール(たとえばメタ
ノール)で処理して、式: の対応ベンズアゼピンを得る。
化合物[VI]をエーテル性溶媒(たとえばテトラヒドロ
フラン)中、無水酸素ガスの存在下低温にて強塩基(た
とえばリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムヘ
キサメチルジシラジド)と反応させて、式: の対応化合物を得る。
フラン)中、無水酸素ガスの存在下低温にて強塩基(た
とえばリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムヘ
キサメチルジシラジド)と反応させて、式: の対応化合物を得る。
別法として、化合物[VI]をテトラヒドロフランなどの
溶媒中、極めて低い温度(たとえば−78℃)まで冷却
し、これを強塩基(たとえばリチウムジイソプロピルア
ミドまたはカリウムヘキサメチルジシラジド)で処理す
ることにより、化合物[VII]を製造することができ
る。化合物をトリエチルホスファイトの存在下、無水酸
素ガスで処理して、所望化合物[VII]を得る。
溶媒中、極めて低い温度(たとえば−78℃)まで冷却
し、これを強塩基(たとえばリチウムジイソプロピルア
ミドまたはカリウムヘキサメチルジシラジド)で処理す
ることにより、化合物[VII]を製造することができ
る。化合物をトリエチルホスファイトの存在下、無水酸
素ガスで処理して、所望化合物[VII]を得る。
化合物[VII]を温ピリジン中、過剰の沃化リチウムで
処理して脱カルボキシル化を行い、式: の異性体混合物を得ることができる。
処理して脱カルボキシル化を行い、式: の異性体混合物を得ることができる。
上記反応中に形成する優先的異性体は、一般にシス異性
体である。これらの異性体は、結晶化またはクロマトグ
ラフィーなどの通常の方法で分離することができる。ま
た別法として、ジアステレオマー混合物(化合物[VIII
a]および[VIIIb]の混合物)を用いて、後記反応を行
うことができる。異性体混合物は、反応工程中のいずれ
の時点においてもその構成異性体に分離することができ
る。
体である。これらの異性体は、結晶化またはクロマトグ
ラフィーなどの通常の方法で分離することができる。ま
た別法として、ジアステレオマー混合物(化合物[VIII
a]および[VIIIb]の混合物)を用いて、後記反応を行
うことができる。異性体混合物は、反応工程中のいずれ
の時点においてもその構成異性体に分離することができ
る。
化合物[VIIIa]または[VIIIb]をジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、水
素化アルカリ金属(たとえば水素化ナトリウム)で処理
した後、式: ハロゲン−(CH2)n−NR2R3 [IX] の化合物と反応させて、式: の対応化合物(または対応トランス異性体)、すなわち
R1が水素である生成物[I]を得る。
ドまたはジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、水
素化アルカリ金属(たとえば水素化ナトリウム)で処理
した後、式: ハロゲン−(CH2)n−NR2R3 [IX] の化合物と反応させて、式: の対応化合物(または対応トランス異性体)、すなわち
R1が水素である生成物[I]を得る。
化合物[X](または対応トランス異性体)を通常の方
法でアシル化またはアルキル化に付し、R1が水素以外で
ある生成物[I]を得ることができる。たとえば、化合
物[X](または対応トランス異性体)を塩基の存在
下、式: R1−ハロゲン [XI] のハライドと反応させる。他方、アシル化は酸無水物を
用いて行うことができる。
法でアシル化またはアルキル化に付し、R1が水素以外で
ある生成物[I]を得ることができる。たとえば、化合
物[X](または対応トランス異性体)を塩基の存在
下、式: R1−ハロゲン [XI] のハライドと反応させる。他方、アシル化は酸無水物を
用いて行うことができる。
本発明のベンズアゼピン化合物[I]の置換基等にあっ
て、R1がアセチル、nが2、R2およびR3がそれぞれメチ
ル、R4が水素またはハロゲン(特に7−クロロ)、およ
びR5が4−メトキシが好ましい。
て、R1がアセチル、nが2、R2およびR3がそれぞれメチ
ル、R4が水素またはハロゲン(特に7−クロロ)、およ
びR5が4−メトキシが好ましい。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。
実施例1 (シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1−
[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベン
ズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩の製造:− 方法I A)[2−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−1−
(4−メトキシフェニル)エチル]プロパンジカルボン
酸ジメチルエステル ジメチルp−メトキシベンジリデンマロネート(40g、
0.16モル)および350mlの乾燥ジメチルホルムアミド中
の水素化ナトリウム(9.6g、0.24モル)の60%分散液の
攪拌混合物に、30mlのジメチルホルムアミド中の5−ク
ロロ−2−ニトロトルエン(3.0g、0.176モル)の溶液
を2時間にわたって滴下する。反応液を室温で6時間攪
拌し、氷酢酸(15.4ml、0.26モル)で反応を抑える。溶
媒を減圧除去し、残渣を水でトリチュレートする。黄色
固体を濾過し、メタノールでトリチュレートして50.3g
の白色固体を得る。融点128.5〜130.5℃。
[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベン
ズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩の製造:− 方法I A)[2−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−1−
(4−メトキシフェニル)エチル]プロパンジカルボン
酸ジメチルエステル ジメチルp−メトキシベンジリデンマロネート(40g、
0.16モル)および350mlの乾燥ジメチルホルムアミド中
の水素化ナトリウム(9.6g、0.24モル)の60%分散液の
攪拌混合物に、30mlのジメチルホルムアミド中の5−ク
ロロ−2−ニトロトルエン(3.0g、0.176モル)の溶液
を2時間にわたって滴下する。反応液を室温で6時間攪
拌し、氷酢酸(15.4ml、0.26モル)で反応を抑える。溶
媒を減圧除去し、残渣を水でトリチュレートする。黄色
固体を濾過し、メタノールでトリチュレートして50.3g
の白色固体を得る。融点128.5〜130.5℃。
B)[2−(2−アミノ−5−クロロフェニル)−1−
(4−メトキシフェニル)エチル]プロパンジカルボン
酸ジメチルエステル メタノール/水(1:10)溶液(1.2l)中の[2−(5−
クロロ−2−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフ
ェニル)エチル]プロパンジカルボン酸ジメチルエステ
ル(40g、95.0ミリモル)および硫酸第一鉄水和物(18
4.5g、0.663モル)の還流混合物に、濃水酸化アンモニ
ウム(142.5ml)を30分にわたって添加する。反応液を
還流温度で20分攪拌し、次いで室温まで冷却する。酢酸
エチルおよびセライトを加え、混合物をセライトで濾過
する。濾液を酢酸エチルと水間に分配する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。生成物をイ
ソプロピルアルコールより再結晶して、28.22gの標記化
合物を得る。融点114〜116℃。
(4−メトキシフェニル)エチル]プロパンジカルボン
酸ジメチルエステル メタノール/水(1:10)溶液(1.2l)中の[2−(5−
クロロ−2−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフ
ェニル)エチル]プロパンジカルボン酸ジメチルエステ
ル(40g、95.0ミリモル)および硫酸第一鉄水和物(18
4.5g、0.663モル)の還流混合物に、濃水酸化アンモニ
ウム(142.5ml)を30分にわたって添加する。反応液を
還流温度で20分攪拌し、次いで室温まで冷却する。酢酸
エチルおよびセライトを加え、混合物をセライトで濾過
する。濾液を酢酸エチルと水間に分配する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。生成物をイ
ソプロピルアルコールより再結晶して、28.22gの標記化
合物を得る。融点114〜116℃。
C)7−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−3−(メト
キシカルボニル)−4−(4−メトキシフェニル)−2H
−1−ベンズアゼピン−2−オン メタノール(200ml)中の[2−(2−アミノ−5−ク
ロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチ
ル]プロパンジカルボン酸ジメチルエステル(23.2g、5
9.2ミリモル)の溶液に、ナトリウムメトキシドの25%
メタノール溶液(16ml、69.97ミリモル)を加える。溶
液をアルゴン下3時間還流する。反応液を室温まで冷却
し、200mlの1N塩酸で処理する。白色沈澱物を濾過し、
水、メタノールで洗い、減圧乾燥して19.5gの標記化合
物を得る。融点189〜190.5℃。
キシカルボニル)−4−(4−メトキシフェニル)−2H
−1−ベンズアゼピン−2−オン メタノール(200ml)中の[2−(2−アミノ−5−ク
ロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチ
ル]プロパンジカルボン酸ジメチルエステル(23.2g、5
9.2ミリモル)の溶液に、ナトリウムメトキシドの25%
メタノール溶液(16ml、69.97ミリモル)を加える。溶
液をアルゴン下3時間還流する。反応液を室温まで冷却
し、200mlの1N塩酸で処理する。白色沈澱物を濾過し、
水、メタノールで洗い、減圧乾燥して19.5gの標記化合
物を得る。融点189〜190.5℃。
D)7−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−3−ヒドロ
キシ−3−(メトキシカルボニル)−4−(4−メトキ
シフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン 100mlの乾燥テトラヒドロフラン中の7−クロロ−1,3,
4,5−テトラヒドロ−3−(メトキシカルボニル)−4
−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン
−2−オン(7.0g、19.46ミリモル)の溶液に0℃にて
酸素を吹き込み、その間カリウムヘキサメチルジシラジ
ドの0.67Mトルエン溶液(87.64ml、58.76ミリモル)を1
5分にわたって滴下する。酸素の吹き込みを0℃で続け
ながら、反応を1時間継続する。75mlの重硫酸カリウム
5%溶液で反応を抑えた後、亜硫酸ナトリウム固体およ
び10mlのメタノールを加える。反応液を30分攪拌し、酢
酸エチルで2回抽出する。コンバインした有機層を1N塩
酸、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。溶媒を減圧除去し、残渣をイソプロピルア
ルコールより再結晶して、4.5gの標記化合物を得る。
キシ−3−(メトキシカルボニル)−4−(4−メトキ
シフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン 100mlの乾燥テトラヒドロフラン中の7−クロロ−1,3,
4,5−テトラヒドロ−3−(メトキシカルボニル)−4
−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン
−2−オン(7.0g、19.46ミリモル)の溶液に0℃にて
酸素を吹き込み、その間カリウムヘキサメチルジシラジ
ドの0.67Mトルエン溶液(87.64ml、58.76ミリモル)を1
5分にわたって滴下する。酸素の吹き込みを0℃で続け
ながら、反応を1時間継続する。75mlの重硫酸カリウム
5%溶液で反応を抑えた後、亜硫酸ナトリウム固体およ
び10mlのメタノールを加える。反応液を30分攪拌し、酢
酸エチルで2回抽出する。コンバインした有機層を1N塩
酸、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。溶媒を減圧除去し、残渣をイソプロピルア
ルコールより再結晶して、4.5gの標記化合物を得る。
E)(シス)−7−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−
3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−
1−ベンズアゼピン−2−オン 乾燥ピリジン(20ml)中の7−クロロ−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−3−ヒドロキシ−3−(メトキシカルボニ
ル)−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズ
アゼピン−2−オン(0.5g、1.33ミリモル)および沃化
リチウム(0.178g、1.33ミリモル)の溶液をアルゴン
下、TLCにより生成物への変換が終了するまで還流す
る。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮する。残渣をク
ロロホルムに溶解し、1N塩酸で2回、飽和塩化ナトリウ
ムで1回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒
を減圧除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして、
0.22gのシス生成物を得る。
3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−
1−ベンズアゼピン−2−オン 乾燥ピリジン(20ml)中の7−クロロ−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−3−ヒドロキシ−3−(メトキシカルボニ
ル)−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズ
アゼピン−2−オン(0.5g、1.33ミリモル)および沃化
リチウム(0.178g、1.33ミリモル)の溶液をアルゴン
下、TLCにより生成物への変換が終了するまで還流す
る。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮する。残渣をク
ロロホルムに溶解し、1N塩酸で2回、飽和塩化ナトリウ
ムで1回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒
を減圧除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして、
0.22gのシス生成物を得る。
F)(シス)−7−クロロ−3−ヒドロキシ−1−[2
−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズア
ゼピン−2−オン・モノ塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド(26.12ml)中の(シス)−
7−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ
−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼ
ピン−2−オン(0.83g、2.612ミリモル)の溶液に、水
素化ナトリウム(0.11g、2.74ミリモル)の60%分散液
を加える。反応液をアルゴン下室温で1時間攪拌し、ジ
メチルアミノエチルクロリドの1.7Nトルエン溶液(2.30
ml、3.92ミリモル)を加え、75℃で2時間攪拌する。溶
媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルと1N塩酸間に分配す
る。有機相を1N塩酸で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
する。水性相を6N水酸化ナトリウムで処理して、pH11に
調整する。生成物を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去する。残渣を2m
lの酢酸エチルおよび5mlのエーテルに溶解し、0℃にて
1.2当量の1.39N塩酸/エーテルで処理する。固体を濾過
し、エーテルで洗って、0.65gの標記化合物を得る。
−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズア
ゼピン−2−オン・モノ塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド(26.12ml)中の(シス)−
7−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ
−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼ
ピン−2−オン(0.83g、2.612ミリモル)の溶液に、水
素化ナトリウム(0.11g、2.74ミリモル)の60%分散液
を加える。反応液をアルゴン下室温で1時間攪拌し、ジ
メチルアミノエチルクロリドの1.7Nトルエン溶液(2.30
ml、3.92ミリモル)を加え、75℃で2時間攪拌する。溶
媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルと1N塩酸間に分配す
る。有機相を1N塩酸で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
する。水性相を6N水酸化ナトリウムで処理して、pH11に
調整する。生成物を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去する。残渣を2m
lの酢酸エチルおよび5mlのエーテルに溶解し、0℃にて
1.2当量の1.39N塩酸/エーテルで処理する。固体を濾過
し、エーテルで洗って、0.65gの標記化合物を得る。
G)(シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩 乾燥無水酢酸(25ml)中の(シス)−7−クロロ−3−
ヒドロキシ−1−[2−ジメチルアミノ)エチル]−1,
3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)
−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩(0.
62g、1.5ミリモル)の溶液をアルゴン下110℃にて、TLC
により終点が判るまで加熱する。溶媒を減圧除去し、残
渣を酢酸エチルに溶解し、2mlの飽和塩酸/エーテルを
加える。白色沈澱物を濾過し、乾燥する(収量0.5g)。
かかる反応を繰り返して、別途0.27gの生成物を得る。
これらのバッチをコンバインする。融点207.5〜209℃。
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩 乾燥無水酢酸(25ml)中の(シス)−7−クロロ−3−
ヒドロキシ−1−[2−ジメチルアミノ)エチル]−1,
3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)
−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩(0.
62g、1.5ミリモル)の溶液をアルゴン下110℃にて、TLC
により終点が判るまで加熱する。溶媒を減圧除去し、残
渣を酢酸エチルに溶解し、2mlの飽和塩酸/エーテルを
加える。白色沈澱物を濾過し、乾燥する(収量0.5g)。
かかる反応を繰り返して、別途0.27gの生成物を得る。
これらのバッチをコンバインする。融点207.5〜209℃。
元素分析(C23H28N2Cl2O4・0.7H2Oとして) 計算値:C57.55、H6.17、N5.84、Cl14.77 実測値:C57.54、H5.86、N5.63、Cl14.92 方法II この方法IIは、下記の工程DおよびEを採用する以外
は、前記方法Iと同じである。
は、前記方法Iと同じである。
D)7−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−3−ヒドロ
キシ−3−(メトキシカルボニル)−4−(4−メトキ
シフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン 780mlのテトラヒドロフラン中の7−クロロ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−3−(メトキシカルボニル)−4−(4
−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−
オン(15g、41.7ミリモル)の溶液を−78℃に冷却し、
カリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン
溶液(147ml、167ミリモル)を加える。1時間攪拌後、
28.7mlのトリエチルホスファイト(166.7ミリモル)を
加え、得られる溶液に無水酸素ガスを急速に吹き込む。
次いで反応温度を0℃に上げ、更に1時間攪拌する。次
いで酸素添加を中止し、500mlの酢酸を加えて反応を抑
える。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに
溶解する。有機溶液を1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、
塩水で連続して洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。乾燥した有機溶液を濃縮して固体を得、ヘキサンに
てトリチュレートして14.8gの標記化合物を得る。
キシ−3−(メトキシカルボニル)−4−(4−メトキ
シフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン 780mlのテトラヒドロフラン中の7−クロロ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−3−(メトキシカルボニル)−4−(4
−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−
オン(15g、41.7ミリモル)の溶液を−78℃に冷却し、
カリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン
溶液(147ml、167ミリモル)を加える。1時間攪拌後、
28.7mlのトリエチルホスファイト(166.7ミリモル)を
加え、得られる溶液に無水酸素ガスを急速に吹き込む。
次いで反応温度を0℃に上げ、更に1時間攪拌する。次
いで酸素添加を中止し、500mlの酢酸を加えて反応を抑
える。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに
溶解する。有機溶液を1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、
塩水で連続して洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。乾燥した有機溶液を濃縮して固体を得、ヘキサンに
てトリチュレートして14.8gの標記化合物を得る。
E)(シス)−7−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−
3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−
1−ベンズアゼピン−2−オン 水1%含有する290mlのピリジン中の7−クロロ−1,3,
4,5−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−3−(メトキシ
カルボニル)−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1
−ベンズアゼピン−2−オン(16.4g、43.7ミリモル)
および沃化リチウム(23.7g、174.6ミリモル)の溶液を
アルゴン下、TLCにより生成物への変換が終了するまで
還流する(約1.5時間)。反応液を室温まで冷却し、減
圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸、飽和
重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで抽出す
る。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残
渣を酢酸エチルより再結晶して、6.8gの純粋なシス生成
物を得る。
3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−
1−ベンズアゼピン−2−オン 水1%含有する290mlのピリジン中の7−クロロ−1,3,
4,5−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−3−(メトキシ
カルボニル)−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1
−ベンズアゼピン−2−オン(16.4g、43.7ミリモル)
および沃化リチウム(23.7g、174.6ミリモル)の溶液を
アルゴン下、TLCにより生成物への変換が終了するまで
還流する(約1.5時間)。反応液を室温まで冷却し、減
圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸、飽和
重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで抽出す
る。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残
渣を酢酸エチルより再結晶して、6.8gの純粋なシス生成
物を得る。
実施例2 (シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−
(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−
2−オン・モノ塩酸塩の製造:− A)[1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−ニト
ロフェニル)エチル]プロパンジカルボン酸ジメチルエ
ステル ジメチルp−メトキシベンジリデンマロネート(90g、3
60ミリモル)をアルゴン下、700mlの乾燥ジメチルホル
ムアミドに溶解し、21.6g(540ミリモル)の水素化ナト
リウムを60%油状分散液で加える。次いで懸濁液を室温
にて33.9ml(400ミリモル)の2−ニトロトルエンで処
理し、触媒量のt−ブタノールを加える。16時間攪拌
後、3lの1N塩酸を加えて反応を抑え、エーテルで4回抽
出する。コンバインした有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発して171gの暗色油状物を得る。1.5kgの60−2
00シリカにてヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いるク
ロマトグラフィーに付し、tlc分析で判定した22gの高純
度生成物、更に少し不純な22gの物質を得る。
チルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−
(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−
2−オン・モノ塩酸塩の製造:− A)[1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−ニト
ロフェニル)エチル]プロパンジカルボン酸ジメチルエ
ステル ジメチルp−メトキシベンジリデンマロネート(90g、3
60ミリモル)をアルゴン下、700mlの乾燥ジメチルホル
ムアミドに溶解し、21.6g(540ミリモル)の水素化ナト
リウムを60%油状分散液で加える。次いで懸濁液を室温
にて33.9ml(400ミリモル)の2−ニトロトルエンで処
理し、触媒量のt−ブタノールを加える。16時間攪拌
後、3lの1N塩酸を加えて反応を抑え、エーテルで4回抽
出する。コンバインした有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発して171gの暗色油状物を得る。1.5kgの60−2
00シリカにてヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いるク
ロマトグラフィーに付し、tlc分析で判定した22gの高純
度生成物、更に少し不純な22gの物質を得る。
B)[2−(2−アミノフェニル)−1−(4−メトキ
シフェニル)エチル]プロパンジカルボン酸ジメチルエ
ステル 22gの[1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−ニ
トロフェニル)エチル]プロパンジカルボン酸ジメチル
エステルを450mlのメタノール/酢酸(5:1)中、大気圧
にて16時間水素添加した後、粗生成物をイソプロパノー
ルより再結晶して、13gの所望生成物を得る。濃縮した
母液をLPS−1シリカにて、ヘキサン/酢酸エチル(7:
3)を用いるクロマトグラフィーに付し、別途2.24gの生
成物を得る。
シフェニル)エチル]プロパンジカルボン酸ジメチルエ
ステル 22gの[1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−ニ
トロフェニル)エチル]プロパンジカルボン酸ジメチル
エステルを450mlのメタノール/酢酸(5:1)中、大気圧
にて16時間水素添加した後、粗生成物をイソプロパノー
ルより再結晶して、13gの所望生成物を得る。濃縮した
母液をLPS−1シリカにて、ヘキサン/酢酸エチル(7:
3)を用いるクロマトグラフィーに付し、別途2.24gの生
成物を得る。
C)1,3,4,5−テトラヒドロ−3−(メトキシカルボニ
ル)−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズ
アゼピン−2−オン 80mlのメタノールに11.97g(33.5ミリモル)の[2−
(2−アミノフェニル)−1(4−メトキシフェニル)
エチル]プロパンジカルボン酸ジメチルエステルおよび
9.2mlの25%ナトリウムメトキシド(40.2ミリモル)を
含有する溶液を1.5時間還流し、室温まで冷却する。次
いで、過剰1M塩酸を加え、生成する沈澱物を濾去して、
9.18gの純粋物質を得る。融点217〜219℃。
ル)−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズ
アゼピン−2−オン 80mlのメタノールに11.97g(33.5ミリモル)の[2−
(2−アミノフェニル)−1(4−メトキシフェニル)
エチル]プロパンジカルボン酸ジメチルエステルおよび
9.2mlの25%ナトリウムメトキシド(40.2ミリモル)を
含有する溶液を1.5時間還流し、室温まで冷却する。次
いで、過剰1M塩酸を加え、生成する沈澱物を濾去して、
9.18gの純粋物質を得る。融点217〜219℃。
D)1,3,4,5−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−3−
(メトキシカルボニル)−4−(4−メトキシフェニ
ル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン 130mlの乾燥テトラヒドロフラン中の1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−3−(メトキシカルボニル)−4−(4−メトキ
シフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(13
g、40.2ミリモルの冷却溶液(氷浴)に、乾燥酸素ガス
を30分吹き込む。酸素の連続流の下で、カリウムヘキサ
メチルジシラジド/トルエン溶液(180ml、0.67M、120.
5ミリモル)7分にわたって添加する。2.5時間攪拌後、
酸素流を止め、200mlの5%重硫酸カリウムを添加して
反応を抑える。次いで亜硫酸ナトリウム固体(15g)を
加えた後、100mlのメタノールを加え、混合物を更に30
分攪拌する。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、コンバ
インした有機層を1M塩酸で3回、飽和重炭酸塩溶液で1
回、次いで塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
濃縮して15gの粗生成物を得、これをエーテル/ヘキサ
ンでトリチュレートして、9.3gの高純度生成物を得る。
(メトキシカルボニル)−4−(4−メトキシフェニ
ル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン 130mlの乾燥テトラヒドロフラン中の1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−3−(メトキシカルボニル)−4−(4−メトキ
シフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(13
g、40.2ミリモルの冷却溶液(氷浴)に、乾燥酸素ガス
を30分吹き込む。酸素の連続流の下で、カリウムヘキサ
メチルジシラジド/トルエン溶液(180ml、0.67M、120.
5ミリモル)7分にわたって添加する。2.5時間攪拌後、
酸素流を止め、200mlの5%重硫酸カリウムを添加して
反応を抑える。次いで亜硫酸ナトリウム固体(15g)を
加えた後、100mlのメタノールを加え、混合物を更に30
分攪拌する。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、コンバ
インした有機層を1M塩酸で3回、飽和重炭酸塩溶液で1
回、次いで塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
濃縮して15gの粗生成物を得、これをエーテル/ヘキサ
ンでトリチュレートして、9.3gの高純度生成物を得る。
D)(シス)−1,3,4,5−テトラヒドロ−3−ヒドロキ
シ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズア
ゼピン−2−オン 150mlの乾燥ピリジンに5.26g(14.6ミリモル)の1,3,4,
5−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−3−(メトキシカ
ルボニル)−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オンおよび19.6g(147ミリモル)
の無水沃化リチウムを含有する溶液を1時間還流する。
濃縮後、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、6M塩酸、次い
で飽和重炭酸塩で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
濃縮、次いで、エーテルでトリチュレートして2.81gの
実質的に純粋なシス異性体を得る。融点173.5〜175.5℃
(分解)。
シ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズア
ゼピン−2−オン 150mlの乾燥ピリジンに5.26g(14.6ミリモル)の1,3,4,
5−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−3−(メトキシカ
ルボニル)−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オンおよび19.6g(147ミリモル)
の無水沃化リチウムを含有する溶液を1時間還流する。
濃縮後、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、6M塩酸、次い
で飽和重炭酸塩で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
濃縮、次いで、エーテルでトリチュレートして2.81gの
実質的に純粋なシス異性体を得る。融点173.5〜175.5℃
(分解)。
F)(シス)−3−ヒドロキシ−1−[2−(ジメチル
アミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4
−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−
オン・モノ塩酸塩 35mlの乾燥ジメチルホルムアミドに1.0gの(シス)−1,
3,4,5−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−4−(4−メ
トキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン
(3.53ミリモル)を含有する溶液を、0.15g(3.71ミリ
モル)の水素化ナトリウムの60%油状分散液で処理し、
1時間攪拌する。次いでN,N−ジメチル−2−クロロエ
チルアミン/トルエン溶液(1.7M、3.1ml、5.3ミリモ
ル)を加え、混合物を75℃で1.5時間加熱する。次に反
応液を真空ポンプで濃縮し、残渣を酢酸エチルと1M塩酸
間に分配する。有機相を更に水性塩酸で2回洗い、コン
バインした水性相をpH11に調整し、酢酸エチルで3回抽
出する。コンバインした酢酸エチル層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮して1.17gの所望物質を得る。粗生成
物を最小量のクロロホルムに溶解し、0℃にて飽和塩化
水素/エーテル溶液で酸性化して、1.27gのオフホワイ
ト粉末を形成する。
アミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4
−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−
オン・モノ塩酸塩 35mlの乾燥ジメチルホルムアミドに1.0gの(シス)−1,
3,4,5−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−4−(4−メ
トキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン
(3.53ミリモル)を含有する溶液を、0.15g(3.71ミリ
モル)の水素化ナトリウムの60%油状分散液で処理し、
1時間攪拌する。次いでN,N−ジメチル−2−クロロエ
チルアミン/トルエン溶液(1.7M、3.1ml、5.3ミリモ
ル)を加え、混合物を75℃で1.5時間加熱する。次に反
応液を真空ポンプで濃縮し、残渣を酢酸エチルと1M塩酸
間に分配する。有機相を更に水性塩酸で2回洗い、コン
バインした水性相をpH11に調整し、酢酸エチルで3回抽
出する。コンバインした酢酸エチル層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮して1.17gの所望物質を得る。粗生成
物を最小量のクロロホルムに溶解し、0℃にて飽和塩化
水素/エーテル溶液で酸性化して、1.27gのオフホワイ
ト粉末を形成する。
G)(シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼ
ピン−2−オン・モノ塩酸塩 (シス)−3−ヒドロキシ−1−[2−(ジメチルアミ
ノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メ
トキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン
・モノ塩酸塩(1.27g、2.83ミリモル)を28mlの無水酢
酸中でスラリー化し、アルゴン下100℃にて3時間加熱
する。得られる溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
する。晶出が始まってから、飽和塩化水素/エーテル溶
液を加え、混合物を濾過して1.25gの所望物質をオフホ
ワイト粉末で得る。融点215〜216℃。
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼ
ピン−2−オン・モノ塩酸塩 (シス)−3−ヒドロキシ−1−[2−(ジメチルアミ
ノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メ
トキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン
・モノ塩酸塩(1.27g、2.83ミリモル)を28mlの無水酢
酸中でスラリー化し、アルゴン下100℃にて3時間加熱
する。得られる溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
する。晶出が始まってから、飽和塩化水素/エーテル溶
液を加え、混合物を濾過して1.25gの所望物質をオフホ
ワイト粉末で得る。融点215〜216℃。
元素分析(C23H29ClN2O4・0.4H2Oとして) 計算値:C62.76、H6.82、N6.36、Cl8.05 実測値:C62.76、H6.65、N6.40、Cl7.97 実施例3 (トランス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼ
ピン−2−オン・モノ塩酸塩の製造:− A)(トランス)−3−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベン
ズアゼピン−2−オン 粗(シス)−3−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼ
ピン−2−オン(実施例2E参照)をエーテルよりトリチ
ュレートして得られる母液を、フラッシュクロマトグラ
フィー(LPS−1シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=7
0:30)に付し、標記トランス異性体を得る。融点168〜1
70℃。
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼ
ピン−2−オン・モノ塩酸塩の製造:− A)(トランス)−3−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベン
ズアゼピン−2−オン 粗(シス)−3−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼ
ピン−2−オン(実施例2E参照)をエーテルよりトリチ
ュレートして得られる母液を、フラッシュクロマトグラ
フィー(LPS−1シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=7
0:30)に付し、標記トランス異性体を得る。融点168〜1
70℃。
B)(トランス)−3−ヒドロキシ−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−
(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−
2−オン 0.57g(2.01ミリモル)の(トランス)−3−ヒドロキ
シ−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェ
ニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オンを対応シス
異性体の代わりに用いる以外は、実施例2Fと同様にして
0.66gの標記化合物を油状物で得る。
チルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−
(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−
2−オン 0.57g(2.01ミリモル)の(トランス)−3−ヒドロキ
シ−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェ
ニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オンを対応シス
異性体の代わりに用いる以外は、実施例2Fと同様にして
0.66gの標記化合物を油状物で得る。
C)(トランス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2
−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズア
ゼピン−2−オン・モノ塩酸塩 0.654g(1.83ミリモル)の(トランス)−3−ヒドロキ
シ−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5
−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−
1−ベンズアゼピン−2−オンを対応シス異性体のモノ
塩酸塩の代わりに用いる以外は、実施例2Gと同様にして
標記化合物を白色結晶固体で得る(酢酸エチルよりトリ
チュレートおよびメタノール/イソプロパノールより再
結晶後に)。融点254〜256.5℃。
−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズア
ゼピン−2−オン・モノ塩酸塩 0.654g(1.83ミリモル)の(トランス)−3−ヒドロキ
シ−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5
−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−
1−ベンズアゼピン−2−オンを対応シス異性体のモノ
塩酸塩の代わりに用いる以外は、実施例2Gと同様にして
標記化合物を白色結晶固体で得る(酢酸エチルよりトリ
チュレートおよびメタノール/イソプロパノールより再
結晶後に)。融点254〜256.5℃。
元素分析(C23H29ClN2O4・0.2H2Oとして) 計算値:C63.31、H6.79、N6.42、Cl8.12 実測値:C63.31、H6.90、N6.29、Cl8.13 実施例4〜8 ジメチルp−メトキシベンジリデンマロネートの代わり
に下記欄Iに挙げる化合物を用いる以外は、実施例1
(方法II)と同様にして欄IIの化合物を得る。
に下記欄Iに挙げる化合物を用いる以外は、実施例1
(方法II)と同様にして欄IIの化合物を得る。
欄I 4.ジメチルp−(トリフルオロメチル)ベンジリデンマ
ロネート 5.ジメチルベンジリデンマロネート 6.ジメチルo−メトキシベンジリデンマロネート 7.ジメチルm−メトキシベンジリデンマロネート 8.ジメチルp−クロロベンジリデンマロネート 欄II 4.(シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸
塩,融点225.5〜227℃(分解) 5.(シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−フェニル−2H−1−ベンズアゼピン−2
−オン・モノ塩酸塩,融点247〜250℃(分解) 6.(シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−(2−メトキシフェニル)−2H−1−ベ
ンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点250〜252℃
(分解) 7.(シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−(3−メトキシフェニル)−2H−1−ベ
ンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点225〜226℃ 8.(シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−4
−(4−クロロフェニル)−1−[2−(ジメチルアミ
ノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベン
ズアゼピン−2−オン・メタンスルホネート塩(1:
1),融点250〜250.5℃ 実施例9〜14 5−クロロ−2−ニトロトルエンの代わりに下記欄Iに
挙げる化合物を用いる以外は、実施例1(方法II)と同
様にして欄IIの化合物を得る。
ロネート 5.ジメチルベンジリデンマロネート 6.ジメチルo−メトキシベンジリデンマロネート 7.ジメチルm−メトキシベンジリデンマロネート 8.ジメチルp−クロロベンジリデンマロネート 欄II 4.(シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸
塩,融点225.5〜227℃(分解) 5.(シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−フェニル−2H−1−ベンズアゼピン−2
−オン・モノ塩酸塩,融点247〜250℃(分解) 6.(シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−(2−メトキシフェニル)−2H−1−ベ
ンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点250〜252℃
(分解) 7.(シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−(3−メトキシフェニル)−2H−1−ベ
ンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点225〜226℃ 8.(シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−4
−(4−クロロフェニル)−1−[2−(ジメチルアミ
ノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベン
ズアゼピン−2−オン・メタンスルホネート塩(1:
1),融点250〜250.5℃ 実施例9〜14 5−クロロ−2−ニトロトルエンの代わりに下記欄Iに
挙げる化合物を用いる以外は、実施例1(方法II)と同
様にして欄IIの化合物を得る。
欄I 9.6−メチル−2−ニトロトルエン 10.5−(トリフルオロメチル)−2−ニトロトルエン 11.6−クロロ−2−ニトロトルエン 12.4−クロロ−2−ニトロトルエン 13.5−(フェニルメトキシ)−2−ニトロトルエン 14.6−(トリフルオロメチル)−2−ニトロトルエン 欄II 9.(シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジ
メチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4
−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−2H−1−ベ
ンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点176〜178
℃、172℃で焼結 10.(シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロ
メチル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩
酸塩,融点230〜232℃(分解)、227℃で焼結 11.(シス)−3−(アセチルオキシ)−6−クロロ−
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点151〜153
℃、148℃で焼結 12.(シス)−3−(アセチルオキシ)−8−クロロ−
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点173〜176
℃、164℃で焼結 13.(シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−7−(フェニルメト
キシ)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸
塩,融点117〜120℃、107℃で焼結 14.(シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−6−(トリフルオロ
メチル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩
酸塩,融点222〜224℃(分解) 実施例15 (シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7−
ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩の製造:− 30mlのメタノール中の0.5g(0.87ミリモル)の(シス)
−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメチルアミ
ノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メ
トキシフェニル)−7−(フェニルメトキシ)−2H−1
−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩(実施例13参
照)の溶液をアルゴン下、150mgの10%パラジウム/活
性炭で処理し、パール(Parr)水素添加装置にて50p.s.
iで5時間振とうする。アルゴン下触媒を濾去し、メタ
ノールで洗い、コンバインした濾液を蒸発させる。固化
し始める残渣をエーテル下で摩砕し、繰り返して蒸発す
る。固体を数時間減圧乾燥して、0.40gの標記化合物を
得る。融点229〜231℃(分解、その前に徐々に焼結)。
メチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4
−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−2H−1−ベ
ンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点176〜178
℃、172℃で焼結 10.(シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロ
メチル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩
酸塩,融点230〜232℃(分解)、227℃で焼結 11.(シス)−3−(アセチルオキシ)−6−クロロ−
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点151〜153
℃、148℃で焼結 12.(シス)−3−(アセチルオキシ)−8−クロロ−
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点173〜176
℃、164℃で焼結 13.(シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−7−(フェニルメト
キシ)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸
塩,融点117〜120℃、107℃で焼結 14.(シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−6−(トリフルオロ
メチル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩
酸塩,融点222〜224℃(分解) 実施例15 (シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7−
ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩の製造:− 30mlのメタノール中の0.5g(0.87ミリモル)の(シス)
−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメチルアミ
ノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メ
トキシフェニル)−7−(フェニルメトキシ)−2H−1
−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩(実施例13参
照)の溶液をアルゴン下、150mgの10%パラジウム/活
性炭で処理し、パール(Parr)水素添加装置にて50p.s.
iで5時間振とうする。アルゴン下触媒を濾去し、メタ
ノールで洗い、コンバインした濾液を蒸発させる。固化
し始める残渣をエーテル下で摩砕し、繰り返して蒸発す
る。固体を数時間減圧乾燥して、0.40gの標記化合物を
得る。融点229〜231℃(分解、その前に徐々に焼結)。
元素分析(C23H28N2O5・HCl・1.5H2Oとして) 計算値:C58.04、H6.58、N5.89、Cl7.45 実測値:C58.29、H6.33、N5.70、Cl7.63 実施例16 (シス)−7−クロロ−3−[(2−クロロ−4−ニト
ロベンゾイル)オキシ]−1−[2−(ジメチルアミ
ノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メ
トキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン
・メタンスルホネート塩(1:1)の製造:− 0.80g(2.06ミリモル)の(シス)−7−クロロ−3−
ヒドロキシ−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−
1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェニ
ル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(実施例1F参
照)の溶液を、0.65g(3.2ミリモル)の2−クロロ−4
−ニトロ安息香酸0.52g(2.5ミリモル)のジシクロヘキ
シルカルボジイミドおよび0.04gの4−ジメチルアミノ
ピリジンで処理する。溶液から沈澱したジシクロヘキシ
ル尿素を分離する。室温で一夜静置後、反応液を濾過す
る。濾液を10mlの10%炭酸カリウム、5mlの5%炭酸カ
リウム(2回)、5mlの水および5mlの飽和塩化ナトリウ
ム溶液で抽出する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、溶媒蒸発して1.3gの淡黄色固体を得る。混
合物を50gのシリカゲルにて、溶剤としてジクロロメタ
ン/酢酸エチル(1:1)を用いるクロマトグラフィーで
精製し、1.0gのシスエステル(少量のトランスエステル
含有)を得る。混合物を5mlのエーテルに懸濁し、冷却
および濾過して0.9gのほぼ無色の固体を得る。次いで3m
lのイソプロパノールに懸濁し、室温で1時間攪拌し、
濾過し、イソプロパノールおよびエーテルで洗って、な
お存在する少量のトランスエステルを除去して、0.76g
の遊離塩基を得る(融点164〜166℃)。この物質を10ml
の温酢酸エチルに溶解し、次いで5mlの酢酸エチル中の
0.135gのメタンスルホネートの溶液で処理して、メタン
スルホネート塩に変換する。得られる溶液をエーテルで
徐々に希釈して、無色結晶物を得る。一夜冷却後、固体
を濾取し、エーテルで洗い、乾燥する。重量0.84g、融
点215〜217℃。
ロベンゾイル)オキシ]−1−[2−(ジメチルアミ
ノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メ
トキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン
・メタンスルホネート塩(1:1)の製造:− 0.80g(2.06ミリモル)の(シス)−7−クロロ−3−
ヒドロキシ−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−
1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェニ
ル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン(実施例1F参
照)の溶液を、0.65g(3.2ミリモル)の2−クロロ−4
−ニトロ安息香酸0.52g(2.5ミリモル)のジシクロヘキ
シルカルボジイミドおよび0.04gの4−ジメチルアミノ
ピリジンで処理する。溶液から沈澱したジシクロヘキシ
ル尿素を分離する。室温で一夜静置後、反応液を濾過す
る。濾液を10mlの10%炭酸カリウム、5mlの5%炭酸カ
リウム(2回)、5mlの水および5mlの飽和塩化ナトリウ
ム溶液で抽出する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、溶媒蒸発して1.3gの淡黄色固体を得る。混
合物を50gのシリカゲルにて、溶剤としてジクロロメタ
ン/酢酸エチル(1:1)を用いるクロマトグラフィーで
精製し、1.0gのシスエステル(少量のトランスエステル
含有)を得る。混合物を5mlのエーテルに懸濁し、冷却
および濾過して0.9gのほぼ無色の固体を得る。次いで3m
lのイソプロパノールに懸濁し、室温で1時間攪拌し、
濾過し、イソプロパノールおよびエーテルで洗って、な
お存在する少量のトランスエステルを除去して、0.76g
の遊離塩基を得る(融点164〜166℃)。この物質を10ml
の温酢酸エチルに溶解し、次いで5mlの酢酸エチル中の
0.135gのメタンスルホネートの溶液で処理して、メタン
スルホネート塩に変換する。得られる溶液をエーテルで
徐々に希釈して、無色結晶物を得る。一夜冷却後、固体
を濾取し、エーテルで洗い、乾燥する。重量0.84g、融
点215〜217℃。
元素分析(C28H27N3Cl2O6・CH3SO3Hとして) 計算値:C52.09、H4.67、N6.28、Cl10.61、S4.8 実測値:C51.87、H4.62、N6.14、Cl10.59、S4.81 実施例17 (シス)−7−クロロ−1−[2−(ジメチルアミノ)
エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メトキ
シフェニル)−2−オキソ−1H−1−ベンズアゼピン−
3−イル・メチルカルバメート・モノ塩酸塩の製造:− 6mlのジクロロメタン中の0.80g(2.06ミリモル)の(シ
ス)−7−クロロ−3−ヒドロキシ−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−
(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−
2−オン(実施例1F参照)の攪拌懸濁液を、1.2g(21ミ
リモル)のメチルイソシアネートで処理し、得られる溶
液を室温で22時間静置せしめる、TLCにより、少量の出
発物質の存在が認められる。混合物を6mlのアセトニト
リルおよび1.2gのメチルイソシアネートで処理し、室温
で20時間静置せしめる。溶液を濃縮して1.1gの固体を
得、これを35mlの酢酸エチルに溶解し、5mlの水(2
回)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
溶媒蒸発して0.93gの固体を得る。この物質を5mlのヘキ
サンに懸濁し、濾過して0.79gの固体を得る。この物質
を5mlのエーテルに懸濁し、冷却および濾過して0.62gの
固体を得る。この物質を3mlのエタノールに溶解し、0.2
6mlの5.7Nエタノール性塩酸で処理し、約50mlのエーテ
ルで徐々に希釈して0.61g結晶物を得る。融点238〜240
℃(分解)。
エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メトキ
シフェニル)−2−オキソ−1H−1−ベンズアゼピン−
3−イル・メチルカルバメート・モノ塩酸塩の製造:− 6mlのジクロロメタン中の0.80g(2.06ミリモル)の(シ
ス)−7−クロロ−3−ヒドロキシ−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−
(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−
2−オン(実施例1F参照)の攪拌懸濁液を、1.2g(21ミ
リモル)のメチルイソシアネートで処理し、得られる溶
液を室温で22時間静置せしめる、TLCにより、少量の出
発物質の存在が認められる。混合物を6mlのアセトニト
リルおよび1.2gのメチルイソシアネートで処理し、室温
で20時間静置せしめる。溶液を濃縮して1.1gの固体を
得、これを35mlの酢酸エチルに溶解し、5mlの水(2
回)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
溶媒蒸発して0.93gの固体を得る。この物質を5mlのヘキ
サンに懸濁し、濾過して0.79gの固体を得る。この物質
を5mlのエーテルに懸濁し、冷却および濾過して0.62gの
固体を得る。この物質を3mlのエタノールに溶解し、0.2
6mlの5.7Nエタノール性塩酸で処理し、約50mlのエーテ
ルで徐々に希釈して0.61g結晶物を得る。融点238〜240
℃(分解)。
元素分析(C23H28N3ClO4・HCl・H2Oとして) 計算値:C56.21、H6.15、N8.55、Cl14.43 実測値:C56.42、H6.14、N8.58、Cl14.48 なお、本発明の技術的範囲に属する他の化合物を、以下
に列挙する。
に列挙する。
(シス)−3−(アセチルオキシ)−7−(ジフルオロ
メトキシ)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−
1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェニ
ル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン (シス)−3−(アセチルオキシ)−7−(メチルチ
オ)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,
5−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H
−1−ベンズアゼピン−2−オン (シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7−
(メトキシ)−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1
−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩、融点215〜2
17℃(分解)、205℃で焼結 (シス)−3−(アセチルオキシ)−7−[(2,2−ジ
メチルプロピオニル)オキシ]−1−[2−(ジメチル
アミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4
−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−
オン (シス)−3−(アセチルオキシ)−7−[[(ジメチ
ルアミノ)カルボニル]オキシ]−1−[2−(ジメチ
ルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−
(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−
2−オン (シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1−
[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−4−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−1
−ベンズアゼピン−2−オン (シス)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
3,4,5−テトラヒドロ−3−メトキシ−4−(4−メト
キシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・
モノ塩酸塩,融点223〜224℃(分解) (シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7−
[[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ]−4−(4
−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−
オン・モノ塩酸塩,融点216〜218℃(分解)、212℃で
焼結 (シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−7−[(2,2−ジメチル−1−
オキソプロポキシ)−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−
(4−メトキシフェニル)2H−1−ベンズアゼピン−2
−オン・モノ塩酸塩,融点198〜200℃(分解)、160℃
で焼結 (シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−
(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1H−1−ベン
ズアゼピン−7−オール・ジメチカルバメートエステル
・モノ塩酸塩,融点178〜181℃(泡状化)、168℃で焼
結 (シス)−3−(アセチルオキシ)−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−1−[2−
(1−ピロリジニル)エチル]−7−(トリフルオロメ
チル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸
塩,融点228〜230℃(分解)、225℃で焼結 (シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1−
[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベ
ンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点212〜215℃
(分解)、200℃で焼結 (d−シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点252〜254
℃(分解) (l−シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点253〜255
℃(分解) (d−シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロ
メチル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩
酸塩,融点257〜259℃(分解) (l−シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロ
メチル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩
酸塩,融点258〜260℃(分解)
メトキシ)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−
1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェニ
ル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン (シス)−3−(アセチルオキシ)−7−(メチルチ
オ)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,
5−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H
−1−ベンズアゼピン−2−オン (シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7−
(メトキシ)−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1
−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩、融点215〜2
17℃(分解)、205℃で焼結 (シス)−3−(アセチルオキシ)−7−[(2,2−ジ
メチルプロピオニル)オキシ]−1−[2−(ジメチル
アミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4
−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−
オン (シス)−3−(アセチルオキシ)−7−[[(ジメチ
ルアミノ)カルボニル]オキシ]−1−[2−(ジメチ
ルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−
(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−
2−オン (シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1−
[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−4−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−1
−ベンズアゼピン−2−オン (シス)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
3,4,5−テトラヒドロ−3−メトキシ−4−(4−メト
キシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・
モノ塩酸塩,融点223〜224℃(分解) (シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7−
[[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ]−4−(4
−メトキシフェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−
オン・モノ塩酸塩,融点216〜218℃(分解)、212℃で
焼結 (シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−7−[(2,2−ジメチル−1−
オキソプロポキシ)−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−
(4−メトキシフェニル)2H−1−ベンズアゼピン−2
−オン・モノ塩酸塩,融点198〜200℃(分解)、160℃
で焼結 (シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−
(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1H−1−ベン
ズアゼピン−7−オール・ジメチカルバメートエステル
・モノ塩酸塩,融点178〜181℃(泡状化)、168℃で焼
結 (シス)−3−(アセチルオキシ)−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−1−[2−
(1−ピロリジニル)エチル]−7−(トリフルオロメ
チル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸
塩,融点228〜230℃(分解)、225℃で焼結 (シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−1−
[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベ
ンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点212〜215℃
(分解)、200℃で焼結 (d−シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点252〜254
℃(分解) (l−シス)−3−(アセチルオキシ)−7−クロロ−
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−
ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩酸塩,融点253〜255
℃(分解) (d−シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロ
メチル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩
酸塩,融点257〜259℃(分解) (l−シス)−3−(アセチルオキシ)−1−[2−
(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ
−4−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロ
メチル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン・モノ塩
酸塩,融点258〜260℃(分解)
Claims (22)
- 【請求項1】式、 [式中、R1は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニ
ル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、 R2およびR3はそれぞれ独立して、アルキルまたはシクロ
アルキル、またはR2とR3はそれらが結合する窒素原子と
合してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニ
ル、 R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アル
キル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
シ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルオキ
シ、 ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−NX3X4、
−S(O)mアルキル、または−S(O)mアリール、 nは2または3、 mは0、1または2、 X1およびX2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリ
ールまたはヘテロアリール、またはX1とX2はそれらが結
合する窒素原子と合して窒素含有ヘテロアリール、 X3およびX4はそれぞれ独立して、アルキル、アルカノイ
ル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルま
たはカルバモイルである。但し、R4が7−アルキル基の
場合、それは環に結合する第3級炭素原子を有しなけれ
ばならない] で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項2】R1が水素である前記第1項記載の化合物。
- 【請求項3】R1がアルキルである前記第1項記載の化合
物。 - 【請求項4】R1がアルカノイルである前記第1項記載の
化合物。 - 【請求項5】R1がアセチルである前記第1項記載の化合
物。 - 【請求項6】R1がアルケニル、アリールカルボニル、ヘ
テロアリールカルボニルまたは である前記第1項記載の化合物。 - 【請求項7】R2およびR3がそれぞれアルキルである前記
第1項乃至第6項のいずれか1つに記載の化合物。 - 【請求項8】R2およびR3がそれぞれメチルである前記第
1項乃至第6項のいずれか1つに記載の化合物。 - 【請求項9】R2およびR3がそれぞれシクロアルキルであ
る前記第1項乃至第6項のいずれか1つに記載の化合
物。 - 【請求項10】R2とR3がそれらが結合する窒素原子と合
して、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル
である前記第1項乃至第6項のいずれか1つに記載の化
合物。 - 【請求項11】R4が水素である前記第1項乃至第10項の
いずれか1つに記載の化合物。 - 【請求項12】R4がハロゲンである前記第1項記載の化
合物。 - 【請求項13】R4が塩素で、ベンズアゼピン核の7位に
位置している前記第1項乃至第10項のいずれか1つに記
載の化合物。 - 【請求項14】R5がアルコキシである前記第1項乃至第
13項のいずれか1つに記載の化合物。 - 【請求項15】R5がメトキシで、それが結合するフェニ
ル環の4位に位置している前記第1項乃至第13項のいず
れか1つに記載の化合物。 - 【請求項16】nが2である前記第1項乃至第15項のい
ずれか1つに記載の化合物。 - 【請求項17】nが3である前記第1項乃至第15項のい
ずれか1つに記載の化合物。 - 【請求項18】(シス)−3−(アセチルオキシ)−7
−クロロ−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,
3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)
−2H−1−ベンズアゼピン−2−オンである前記第1項
記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項19】(シス)−3−(アセチルオキシ)−1
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベ
ンズアゼピン−2−オンである前記第1項記載の化合物
またはその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項20】(トランス)−3−(アセチルオキシ)
−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−
テトラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−1
−ベンズアゼピン−2−オンである前記第1項記載の化
合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項21】(シス)−3−(アセチルオキシ)−1
−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−7−(トリ
フルオロメチル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オン
である前記第1項記載の化合物またはその医薬的に許容
しうる塩。 - 【請求項22】(シス)−3−(アセチルオキシ)−7
−(メトキシ)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチ
ル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−4−(4−メトキシフ
ェニル)−2H−1−ベンズアゼピン−2−オンである前
記第1項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる
塩。
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US4908360A (en) * | 1988-11-14 | 1990-03-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones |
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US4946840A (en) * | 1989-04-06 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
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-
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