EA006237B1 - Производные аминоалкилбензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции - Google Patents

Производные аминоалкилбензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции Download PDF

Info

Publication number
EA006237B1
EA006237B1 EA200300062A EA200300062A EA006237B1 EA 006237 B1 EA006237 B1 EA 006237B1 EA 200300062 A EA200300062 A EA 200300062A EA 200300062 A EA200300062 A EA 200300062A EA 006237 B1 EA006237 B1 EA 006237B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
general formula
benzofuran
branched
linear
Prior art date
Application number
EA200300062A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300062A1 (ru
Inventor
Жан-Луи Ассенс
Клод Бернар
Фредерик Кабанель-Одрикур
Патрик Готье
Дино Низато
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200300062A1 publication Critical patent/EA200300062A1/ru
Publication of EA006237B1 publication Critical patent/EA006237B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным бензофурана общей формулы (I). Эти соединения полезны как лекарственные средства, в частности, для лечения патологических синдромов сердечно-сосудистой системы.

Description

Данное изобретение, в основном, относится к новым гетероциклическим производным, а также к способам их получения.
Таким образом, изобретение относится к новым производным бензофурана общей формулы
и их фармацевтически приемлемым солям, в которой А представляет собой линейную или разветвленную С1-С5алкиленовую группу, возможно, замещенную гидроксильной группой, или А представляет собой группу общей формулы -К19-О-К20- (ЬХ в которой каждый из К19 и К20, которые являются одинаковыми или разными, представляет собой линейную или разветвленную С1-С4 алкиленовую группу,
Т представляет собой водород или С1-С4алкильный радикал,
К представляет собой цианогруппу, гидроксиметильную группу или формильную группу, эфирную группу общей формулы
в которой К представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или С3-С6 циклоалкильную группу, карбоксильную группу общей формулы
в которой К5 представляет собой водород, амидную группу общей формулы
в которой Кб и К7, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород либо линейный или разветвленный С1-С4алкильный радикал, кетогруппу общей формулы
в которой К8 представляет собой С1-С4алкильную группу, карбоксильную группу общей формулы
в которой К10 представляет собой линейную или разветвленную С1-С4алкиленовую группу, К11 представляет собой водород или С1-С4 алкильный радикал, К12 представляет собой С1-С4 алкильный радикал, группу общей формулы
в которой К32 и К33, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой линейную или разветвленную С1-С4 алкильную группу,
К1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или группу общей формулы -К23-ОН ф, в которой К23 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкиленовую группу,
К2 и К3, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород, линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, возможно, замещенную одним или более чем одним, предпочтительно 1-4, атомом галогена или пирролидинильной группой, С3-С6циклоалкильную группу или группу общей формулы
-К24-О-К25 (к),
- 1 006237 в которой К24 представляет собой линейную или разветвленную С1-С4алкиленовую группу и К25 представляет собой линейную или разветвленную С1-С4 алкильную группу, или К2 и К3, взятые вместе, представляют собой линейную или разветвленную С3-С10алкиленовую группу, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой группу общей формулы
в которой К26, К27 и К28, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород либо линейную или разветвленную С1-С4алкильную группу, или
К26 представляет собой водород либо линейную или разветвленную С1-С4 алкильную группу и К27 и К28, когда они взяты вместе, представляют собой линейную или разветвленную С1-С4алкиленовую группу, причем эти альтернативы, К2 и К3, которые являются одинаковыми или разными, и К2 и К3, взятые \
I вместе, представлены в формуле (1) символом расположенным между К2 и К3, и эти производные бензофурана существуют в виде индивидуальных изомеров или в виде их смесей.
В частности, производные бензофурана по изобретению отличаются тем, что А представляет собой линейную или разветвленную С1-С5алкиленовую группу.
Более детально, производные бензофурана по изобретению отличаются тем, что К1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу.
Более конкретно, изобретение относится к новым производным бензофурана, которые могут быть
в которой А представляет собой линейную или разветвленную С1-С5алкиленовую группу,
Т представляет собой водород или С1-С4алкильн^1й радикал,
К представляет собой цианогруппу, гидроксиметильную группу или формильную группу, эфирную группу общей формулы
в которой Кд представляет собой С1-С6алкильную группу или С3-С6циклоалкильную группу, карбоксильную группу общей формулы
в которой К5 представляет собой водород, амидную группу общей формулы
в которой К6 и К7, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород либо линейный или разветвленный С1-С4алкильн^1й радикал, кетогруппу общей формулы
в которой К8 представляет собой С1-С4алкильную группу, карбоксильную группу общей формулы
- 2 006237 в которой К10 представляет собой линейную или разветвленную ^-^алкиленовую группу, К11 представляет собой водород или С1-С4алкильный радикал и К12 представляет собой С1-С4алкильный радикал,
К1 представляет собой С1-С6алкильную группу,
К2 и К3, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород, линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или С3-С6циклоалкильную группу, или К2 и К3, взятые вместе, представляют собой линейную или разветвленную С3-С10алкиленовую группу.
Классы предпочтительных соединений по изобретению могут быть представлены соединениями формулы (1), в которой К представляет собой изопропоксикарбонильную группу, или в которой К1, и/или К2, и/или К3 представляют собой н-бутильную группу.
Более предпочтительными можно рассматривать соединения формулы (1), в которой К1 представляет собой н-бутильную группу, А представляет собой пропиленовую группу и К2 и К3, которые являются одинаковыми, представляют собой н-бутильную группу.
Соединения формулы (1) могут существовать в форме оптических или геометрических изомеров, например рассматриваемые соединения, в которых К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой диэтилпиперидиногруппу.
Соответственно, изобретение относится как к индивидуальным изомерам соединений формулы (1), так и к их смесям, в частности к рацемической смеси.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (1), образованным с органической или неорганической кислотой.
В качестве примеров органических солей этого типа можно упомянуть соли оксалат, малеат, фумарат, метансульфонат, бензоат, аскорбат, памоат, сукцинат, гексамат, бисметиленсалицилат, этандисульфонат, ацетат, пропионат, тартрат, салицилат, цитрат, глюконат, лактат, малат, циннамат, манделат, цитраконат, аспартат, пальмитат, стеарат, итаконат, гликолят, п-аминобензоат, глутамат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и теофиллинацетат, а также соли, образованные с аминокислотами, такие как соль с лизином или гистидином.
В качестве неорганических солей этого типа можно упомянуть соли гидрохлорид, гидробромид, сульфат, сульфамат, фосфат и нитрат.
Установлено, что соединения по изобретению обладают заслуживающими внимания фармакологическими свойствами, в частности антиаритмическими свойствами, поскольку было доказано, что они способны подавлять или предупреждать нарушения желудочкового и предсердного ритма. Большинство соединений по изобретению обладают электрофизиологическими свойствами классов 1, 2, 3 и 4 по классификации Вогана-Вильямса, которые придают брадикардические, антигипертензивные и анти-α-адренергические и анти-в-адренергические свойства, которые являются неконкурентными. Кроме того, большинство соединений проявляют также свойства антиоксидантов, сродство к сигма-рецепторам и способность увеличивать синтез N0.
Более того, соединения по изобретению проявляют ингибиторные свойства по отношению к различным гормональным агентам, таким как, например, ангиотензин II, аргинин-вазопрессин, нейропептид Υ или эндотелин.
Эти свойства делают рассматриваемые соединения очень полезными при лечении некоторых патологических синдромов сердечно-сосудистой системы, в частности при лечении стенокардии, гипертензии, аритмии, в частности предсердной аритмии, желудочковой экстрасистолии или наджелудочковой аритмии, или недостаточности мозгового кровообращения. Более того, соединения по изобретению могут быть использованы при лечении сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью или не осложненного ею, или для предупреждения смертности после инфаркта.
В противоопухолевой области соединения по изобретению могут быть использованы в качестве потенцирующих средств для противораковых агентов.
Соответственно, изобретение также относится к лекарственному средству, отличающемуся тем, что оно содержит производное бензофурана или его фармацевтически приемлемую соль по изобретению.
Соответственно, изобретение также относится к фармацевтическим или ветеринарным композициям, содержащим в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение по изобретению в комбинации с подходящим эксципиентом или фармацевтическим носителем.
В зависимости от выбранного способа введения, суточная дозировка для человека массой тела 60 кг будет составлять от 2 до 2000 мг активного начала, в частности от 50 до 500 мг активного начала.
Соединения формулы (1) могут быть получены следующими способами.
А. В случае, когда К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (й) или группу (I), соединение общей формулы
- 3 006237
в которой К' представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (й) или группу (ί) и К1 и Т имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы
в которой А, К2 и К3 имеют вышеуказанные значения, а На1 представляет собой атом галогена, например хлора или брома, и взаимодействие осуществляют в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, хлорид олова (IV), хлорид железа (III) или трифторметансульфонат серебра, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.
Обычно приведенное выше взаимодействие осуществляют в неполярном растворителе, таком как галогенированное соединение, например дихлорметан или дихлорэтан, и при температуре от 5°С до температуры дефлегмации.
В. В случае, когда К представляет собой группу (Ъ), осуществляют омыление в присутствии основного агента, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия, соединения приведенной выше формулы (1), в которой К представляет собой группу (а), то есть соединения общей формулы
в которой А, Κι, К2, К3, Кд и Т имеют вышеуказанное значение, что приводит к получению соединений формулы (1), в которых К5 представляет собой атом щелочного металла, в форме свободного основания. Эти соединения, если необходимо, обрабатывают сильной кислотой, например хлороводородной кислотой, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1), в которых К5 представляет собой водород, в форме свободного основания.
С. В случае, когда К представляет собой гидроксиметильную группу, с кеталя общей формулы
в которой А, К1, К2, К3 и Т имеют вышеуказанное значение, удаляют защиту с использованием птолуолсульфоната пиридина и предпочтительно при температуре дефлегмации, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.
Альтернативно, соединения формулы (1) могут быть получены следующими способами.
0. В случае, когда К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (й) или группу (ί) и К2 и К3 являются одинаковыми и каждый из них представляет собой водород, азид общей формулы
в которой А, К', К1 и Т имеют вышеуказанное значение, обрабатывают трифенилфосфином с образованием производных соединений формулы (1) в форме свободного основания.
Е. В случае, когда К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (й) или группу (ί), А представляет собой линейную или разветвленную С3-С5алкиленовую группу или группу (И), кето-соединение общей формулы
- 4 006237
в которой А' представляет собой линейную или разветвленную С3-С5алкиленовую группу и На1, К', К1 и Т имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
в которой К2 и К3 имеют вышеуказанное значение, и это взаимодействие осуществляют в присутствии основного агента, такого как карбонат или гидроксид щелочного металла, или при избытке соединения формулы (8) в форме основания, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.
В общем случае, взаимодействие проводят при температуре между температурой окружающей среды и температурой дефлегмации растворителя и в полярном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, метилэтилкетон или диметилсульфоксид, или в неполярном растворителе, таком как бензол или толуол.
Кроме того, это взаимодействие обычно проводят в присутствии катализатора, предпочтительно иодида натрия или иодида калия.
Наконец, в варианте, когда А представляет собой С3-С5алкиленовую группу, замещенную гидроксильной группой, вместо соединения (7) соединение общей формулы
в которой п' имеет значение 0 или равно целому числу между 1 и 3, подвергают взаимодействию с мета-хлорпербензойной кислотой, с получением эпоксида общей формулы
которое затем подвергают взаимодействию с амином формулы (8), как описано выше для соединения (7). Таким образом получают соединение формулы
Г. В случае, когда К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (ά) или группу (ί), К2 представляет собой водород либо линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу и К3 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, амин общей формулы
в которой А, К', К1 и Т имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы
в которой К'2 представляет собой водород или С1-С5алкильный радикал, в присутствии триацетоксиборогидрида натрия, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.
Производные бензофурана формулы (1), которые также соответствуют общей формуле
- 5 006237
в которой А, К.1, К2, К3 и Т имеют вышеуказанное значение, сами являются промежуточными соединениями для получения других соединений формулы (1).
С этой целью, исходя из соединений рассматриваемой формулы (11), для получения желаемых соединений формулы (1) можно использовать следующие способы.
О. В случае, когда К представляет собой группу (с), соединение формулы (11) после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К2 и/или К3 представляют собой водород, предпочтительно в галогенированном углеводороде в качестве растворителя, и в общем случае при температуре дефлегмации, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, с получением ацилгалогенида, который затем обрабатывают, предпочтительно при температуре окружающей среды, соединением общей формулы
ΗΝ^ Е7 (12) в которой Кб и К7 имеют вышеуказанное значение, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.
Н. В случае, когда К представляет собой группу (а), соединение формулы (11) после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К2 и/или К3 представляют собой водород, предпочтительно в галогенированном углеводороде в качестве растворителя, и в общем случае при температуре дефлегмации, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, с получением ацилгалогенида, который затем обрабатывают, предпочтительно при температуре между температурой окружающей среды и температурой дефлегмации, спиртом общей формулы Кд-ОН (13), в которой К4 имеет вышеуказанное значение, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свобод ного основания.
I. В случае, когда К представляет собой группу (ί):
a) если эта группа (ί) представляет собой группу типа первичного диалкиламиноалкила, соединение формулы (11) после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К2 и/или К3 представляют собой водород, подвергают взаимодействию, предпочтительно в полярном растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, и обычно при температуре между 30 и 50°С, со спиртом общей формулы
К11\ ^Ν-Кю-ОН Κΐ2 (14) в которой Кп и К12 имеют вышеуказанное значение, а К10 представляет собой линейную С1-С4алкиленовую группу, причем взаимодействие осуществляют в присутствии карбонилдиимидазола и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ена, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания;
b) если эта группа (ί) представляет собой группу типа вторичного или третичного диалкиламиноалкила, соединение формулы (11) после защиты аминной функциональной группы в случае, если К2 и/или К3 представляют собой водород, подвергают взаимодействию, предпочтительно в апротонном растворителе, таком как галогенированный углеводород, и, в основном, при температуре дефлегмации среды, с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, с получением ацилгалогенида, который затем обрабатывают, предпочтительно при температуре окружающей среды, спиртом вышеуказанной формулы (14), в которой Кп и К12 имеют вышеуказанное значение, а К10 представляет собой вторичную или третичную С2-С4алкиленовую группу, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению соединений формулы (1) в форме гидрогалогенида или в форме свободного основания, причем, если необходимо, гидрогалогенид может быть обработан основным агентом, таким как гидроксид щелочного металла или карбонат щелочного металла, с получением желаемых соединений в форме свободного основания.
В вышеуказанных способах О, Н и I защита аминной функциональной группы соединения формулы (10), то есть защита, которую предусматривают, когда К2 и/или К3 представляют собой водород, может быть осуществлена, например, путем обработки соединением, позволяющим присоединить легко удаляемую группу, в частности 9-флуоренилметилхлорформиатом, а удаление защиты затем осуществляют путем обработки вторичным амином, например пиперидином или диэтиламином, в подходящем растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде.
1-1. В случае, когда К представляет собой группу (д), соединение общей формулы
в которой А', На1, К1 и Т имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Κ33-ΝΗΟ-Κ32 (65) для получения соединения общей формулы
которое затем подвергают взаимодействие с амином формулы (8), как описано выше для соединения (7).
Другие соединения формулы (1) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений по изобретению, в частности цианопроизводные, которые также соответствуют общей формуле
в которой А, К1, К2, К3 и Т имеют вышеуказанное значение.
Таким образом, можно использовать следующие методы.
I. В случае, когда К представляет собой группу (с), в которой каждый из К6 и К7 представляет собой водород, соединение формулы (15) гидролизуют в присутствии сильной кислоты, такой как, например, серная кислота, и в общем случае при температуре окружающей среды, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.
К. В случае, когда К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί) и каждый из К2 и К3, которые являются разными, представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или С3-С6циклоалкильную группу, соединения формулы (1) можно получить путем превращения вторичного амина, содержащего группу -ΝΒΚ3, в которой К3 отличен от водорода, в третичный амин путем взаимодействия соединения общей формулы
в которой А, К1, К' и Т имеют вышеуказанное значение, а К'3 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или С3-С6циклоалкильную группу, с галогенидом общей формулы На1-К2 (17), в которой На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно брома, К2 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или С3-С6циклоалкильную группу, причем взаимодействие проводят в присутствии основного агента, такого как карбонат или гидроксид щелочного металла, и предпочтительно при температуре дефлегмации, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.
Если присутствует один или более чем один асимметрический атом углерода, описанные выше способы позволяют получать соединения формулы (1) в виде смесей изомеров.
Однако эти изомеры могут быть получены в форме индивидуальных изомеров с использованием известных способов, например таких, как хроматография или осаждение.
Ь. Соединения формулы (1), полученные в форме свободного основания одним из описанных выше способов, если необходимо, могут быть затем превращены в фармацевтически приемлемые соли путем взаимодействия с подходящей органической или неорганической кислотой, например щавелевой, малеиновой, фумаровой, метансульфоновой, бензойной, аскорбиновой, памовой, янтарной, гексамовой, бисметиленсалициловой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глю
- 7 006237 коновой, молочной, яблочной, коричной, миндальной, цитраконовой, аспарагиновой, пальмитиновой, стеариновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой или теофиллинуксусной кислотой, или с лизином или гистидином, или с хлороводородной, бромоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной или азотной кислотой.
Соединения формулы (2) могут быть получены различными способами в соответствии с их химической структурой, и в частности в соответствии с положением группы К'.
А. Соединения формулы (2), в которой К' находится в положении 5 и представляет собой цианогруппу, группу (а) или группу (ί), а К1 находится в положении 2, могут быть получены в соответствии с последовательностью стадий, приведенной ниже:
а) либо цианопроизводное общей формулы
в которой Т имеет вышеуказанное значение, обрабатывают иодом в присутствии аммиака с образованием иодопроизводного общей формулы
в которой Т имеет вышеуказанное значение, либо производное бензойной кислоты общей формулы
в которой Т имеет вышеуказанное значение, обрабатывают сначала иодидом щелочного металла и окисляющим агентом, таким как гипохлорит щелочного металла, например гипохлорит натрия, а затем спиртом общей формулы
К4-ОН (21), в которой К4 имеет вышеуказанное значение, что приводит к получению иодопроизводного общей формулы
в которой К4 и Т имеют вышеуказанное значение;
Ь) иодированное производное формулы (19) или (22) подвергают взаимодействию с ацетиленовым производным общей формулы
НС С-К, (23), в которой К1 имеет вышеуказанное значение, в присутствии подходящего катализатора, такого как производное палладия, например тетракис(трифенилфосфин)палладий, и иодида меди (I), что приводит к получению желаемых соединений формулы (2).
Если необходимо, получение эфира формулы (22) может быть осуществлено описанным выше способом, но исходя из кислоты формулы (20), в форме ацилгалогенида, полученного после обработки производного бензойной кислоты формулы (20) галогенирующим агентом, например тионилхлоридом, фос геном или оксалилхлоридом.
В. Соединения формулы (2), в которой К' находится в положении 6 и представляет собой цианогруппу, или группу (а), или группу (ί), а К1 находится в положении 2, могут быть получены следующим образом:
а) соединение общей формулы
- 8 006237
в которой Т имеет вышеуказанное значение, Κ'1 представляет собой цианогруппу, группу (а) или группу (ί), подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии пиридина с получением соединения общей формулы
в которой Κ'1 и Т имеют вышеуказанное значение;
Ь) образовавшееся таким образом соединение подвергают взаимодействию с ацетиленовым производным формулы (22) в присутствии подходящего катализатора, например производного палладия, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, и акцептора кислоты, такого как триэтиламин, с образованием соединения общей формулы
в которой Κ'ι, Κι и Т имеют вышеуказанное значение;
с) затем это соединение формулы (26) подвергают циклизации в присутствии трибромида бора при температуре менее -50°С, что приводит к получению гетероциклических соединений общей формулы
в которой Κ1 и Т имеют вышеуказанное значение, а Κ представляет собой цианогруппу или карбоксильную группу, что приводит либо к образованию желаемых соединений формулы (2), где Κ представляет собой цианогруппу, либо к образованию кислоты, где Κ представляет собой карбоксильную группу;
ά) эту кислоту этерифицируют спиртом формулы (21) или формулы (14), что приводит к получению желаемых соединений формулы (2).
С. Соединения формулы (2), в которой Κ' находится в положении 4 и представляет собой цианогруппу, или группу (а), или группу (ί), а Κ1 находится в положении 2, могут быть получены следующим образом:
в которой Κ'ι и Т имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с трифторметансульфоновой кислотой в присутствии пиридина с получением соединения общей формулы
в которой Κ'1 и Т имеют вышеуказанное значение;
Ь) образовавшееся таким образом соединение подвергают взаимодействию с ацетиленовым производным формулы (23) в присутствии подходящего катализатора, такого как производное палладия, например дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, и акцептора кислоты, такого как триэтиламин, с образованием соединений общей формулы
- 9 006237
в которой К'1 и К1 имеют вышеуказанное значение;
с) затем это соединение формулы (30) подвергают циклизации в присутствии трибромида бора, что приводит к получению гетероциклических соединений общей формулы
в которой Κ'ι, Κι и Т имеют вышеуказанное значение, соответствующей желаемым соединениям формулы (2).
Альтернативно, соединения формулы (2), в которой Κ' находится в положении 5 и представляет собой цианогруппу, группу (а) или группу (ί), а К, находится в положении 2, могут быть также получены, как описано ниже.
I. Когда К' представляет собой группу (а):
а) бензоат общей формулы
он (32) в которой Т имеет вышеуказанное значение, а К15 представляет собой группу (а) или группу (ί), сначала обрабатывают метансульфоновой кислотой в присутствии пентоксида фосфора и гексаметилентетрамина с получением формильного производного общей формулы
в которой К15 и Т имеют вышеуказанное значение;
Ь) затем соединение формулы (33) подвергают взаимодействию с эфиром общей формулы
К1 — сн — СО2С4Н9--1
Вт (34) в которой Κ1 имеет вышеуказанное значение, что приводит к получению соединений общей формулы
в которой Κ1, Κ15 и Т имеют вышеуказанное значение;
с) этот эфир формулы (35) обрабатывают муравьиной кислотой или трифторуксусной кислотой, что приводит к получению кислот общей формулы
О
К!—сн—со2н (36)
- 10 006237 в которой К1, К15 и Т имеют вышеуказанное значение;
ά) это соединение (36) подвергают циклизации в присутствии бензолсульфонилхлорида или птолуолсульфонилхлорида и акцептора кислоты, такого как триэтиламин, что приводит к получению желаемых соединений формулы (2).
II. Когда К' представляет собой цианогруппу:
а) формильное производное общей формулы
в которой На1 и Т имеют вышеуказанное значение, сначала обрабатывают цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, например производного палладия, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, что приводит к получению соединений общей формулы
в которой Т имеет вышеуказанное значение;
Ь) затем это соединение формулы (3 8) подвергают деметилированию хлоридом лития, что приводит к получению соединений общей формулы
в которой Т имеет вышеуказанное значение;
с) затем это соединение формулы (39) обрабатывают эфиром общей формулы
в которой К1 и К4 имеют вышеуказанное значение, в присутствии основного агента, такого как карбонат щелочного металла, что приводит к получению соединений общей формулы
в которой К1, К4 и Т имеют вышеуказанное значение;
(ά) и (е) этот эфир формулы (41) омыляют в присутствии основного агента, такого как гидроксид щелочного металла, и полученную таким образом кислоту подвергают циклизации в присутствии бензолсульфонилхлорида или п-толуолсульфонилхлорида и акцептора кислоты, такого как триэтиламин, что приводит к получению желаемых соединений.
Соединения формулы (2), в которой К' находится в положении 7 и представляет собой цианогруппу, группу (а) или группу (ί), а К1 находится в положении 2, могут быть получены согласно приведенной ниже последовательности стадий:
а) спирт общей формулы
- 11 006237 в которой К16 представляет собой цианогруппу или формильную группу, а Т имеет вышеуказанное значение, обрабатывают метилиодидом в присутствии гидрида щелочного металла с получением соединения общей формулы
в которой К16 и Т имеют вышеуказанное значение;
Ъ) образовавшееся таким образом соединение подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты с образованием соединения общей формулы
в которой К16 и Т имеют вышеуказанное значение;
с) образовавшееся таким образом соединение обрабатывают соединением формулы (23) в присутствии подходящего катализатора, такого как производное палладия, например дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, что приводит к получению соединения общей формулы
в которой К1, К16 и Т имеют вышеуказанное значение;
й) затем образовавшееся таким образом соединение формулы (45) подвергают взаимодействию, когда К16 представляет собой цианогруппу, с хлоридом лития, что приводит к получению желаемых соединений формулы (2), в которой К' представляет собой цианогруппу, когда К16 представляет собой формильную группу, с цианидом щелочного металла в присутствии оксида марганца (II) и уксусной кислоты, что приводит к получению соединения общей формулы
в которой К1 и Т имеют вышеуказанное значение, которое подвергают циклизации с использованием хлорида лития с получением смеси эфира и кислоты общей формулы
κΐ7 (47) в которой К1 и Т имеют вышеуказанное значение, и К17 представляет собой метоксикарбонильную группу или карбоксильную группу, и эту смесь обрабатывают метанолом в присутствии сильной кислоты, такой как серная кислота, что приводит к получению желаемых соединений формулы (2), в которой К' представляет собой метоксикарбонильную группу.
Другие соединения формулы (2), то есть соединения формулы (2), в которых К', находящийся в положении 7, представляет собой группу (а), за исключением метоксикарбонильной группы или группы (ί), могут быть получены путем омыления эфира формулы (2), в которой группа К', расположенная в положении 7, представляет собой метоксикарбонильную группу, в присутствии основного агента, такого как гидроксид щелочного металла, с получением соли, которую окисляют сильной кислотой, такой как хлороводородная кислота, с получением производного 7-карбоксибензофурана, которое этерифицируют спиртом формулы (14) или спиртом общей формулы
К'д-ОН (48), в которой К'4 представляет собой С2-Сбалкильную группу или С3-Сбциклоалкильную группу, что приводит к получению желаемых соединений формулы (2).
Соединения формулы (2), в которой К'1 представляет собой формильную группу, могут быть получены путем окисления оксалилхлоридом спирта общей формулы
- 12 006237
в которой Κ1 и Т имеют вышеуказанное значение, с получением желаемых соединений.
Соединения формулы (2), в которой Κ' представляет собой кетогруппу формулы (а), могут быть получены путем обработки кислоты общей формулы
в которой Κ1 и Т имеют вышеуказанное значение, галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид, с последующим взаимодействием образовавшегося таким образом ацилгалогенида с производным кадмия общей формулы (Κ8)2θά (53), в которой К8 имеет указанное выше значение, что приводит к получению желаемых соединений.
Соединения формулы (3) являются либо известными продуктами, либо продуктами, которые могут быть получены известными способами.
Например, соединения формулы (3), в которых А представляет собой С3-С5алкильный радикал, могут быть получены согласно приведенной ниже последовательности стадий:
а) соединение общей формулы
в которой А' и На1 имеют вышеуказанное значение, ацилируют ацетилхлоридом в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, с образованием соединения общей формулы
в которой А' и На1 имеют вышеуказанное значение;
Ь) соединение формулы (55) подвергают взаимодействию сначала с бромом в присутствии гидроксида щелочного металла, а затем с сильной кислотой, такой как хлороводородная или серная кислота, с получением кислоты общей формулы
в которой А' и На1 имеют вышеуказанное значение;
с) кислоту формулы (56) или ее галогенид, полученный в результате обработки, например, тионилхлоридом, этерифицируют спиртом общей формулы
КХ8-ОН (57), в которой Κ18 представляет собой С1-С4алкильную группу, в результате чего получают эфир общей формулы
в которой А', На1 и Κ18 имеют вышеуказанное значение;
ά) соединение формулы (58) подвергают аминолизу амином формулы (6) в присутствии основного агента, такого как карбонат щелочного металла, с образованием соединений общей формулы
в которой А', Κ2, Κ3 и Κ18 имеют вышеуказанное значение;
е) соединение формулы (59) омыляют основным агентом, таким как гидроксид щелочного металла, с образованием кислот общей формулы
в которой А', К2 и К3 имеют вышеуказанное значение;
ί) осуществляют взаимодействие с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, с образованием желаемых соединений.
- 13 006237
Соединения формулы (5) могут быть получены исходя из эфира формулы (1), в которой К представляет собой группу (а):
(а) путем обработки этого эфира формулы (1) при температуре дефлегмации среды гликолем в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты с образованием кеталя общей формулы
в которой А, Κι, К2, К3, Кд и Т имеют вышеуказанное значение;
(Ь) путем восстановления этого соединения формулы (61) гидридом щелочного металла, таким как алюмогидрид лития, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, что приводит к получению желаемых соединений.
Соединения формулы (6) могут быть получены путем взаимодействия кето-соединения общей формулы
в которой А, На1, К', К1 и Т имеют вышеуказанное значение, с азидом натрия в присутствии иодида тетрабутиламмония, что приводит к получению желаемых соединений.
Соединения формулы (7) могут быть получены начиная с соединения формулы (2) путем взаимодействия этого соединения с дигалогенидом общей формулы
в которой А' и На1 имеют вышеуказанное значение, а На1' представляет собой атом галогена, например хлора или брома, предпочтительно брома, и это взаимодействие проводят в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, хлорид олова (IV), хлорид железа (III) или трифторметансульфонат серебра, что приводит к получению желаемых соединений.
Альтернативно, соединения формулы (7), в которой К' представляет собой группу (а) или группу (ί), могут быть получены путем омыления эфира формулы (7), в которой К' представляет собой группу -СО2К4, в которой К4 представляет собой С1-С1оалкильную группу или С3-С6циклоалкильную группу, в присутствии основного агента, обычно гидроксида щелочного металла, после чего образовавшуюся таким образом соль обрабатывают сильной кислотой, такой как хлороводородная кислота, после чего образовавшуюся таким образом кислоту подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как оксалилхлорид, и в конце образовавшийся таким образом ацилгалогенид этерифицируют спиртом формулы (13) или (14), что приводит к получению желаемых соединений.
Кроме того, таким же способом, как и описанный выше способ получения соединений формулы (7), могут быть получены соединения формулы (62).
Что касается соединений формулы (63), то они могут быть получены путем галогенирования кислоты формулы (56) подходящим агентом, таким как тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, что приводит к получению желаемых соединений.
Большинство других исходных или промежуточных соединений, используемых в различных способах, описанных выше, являются известными соединениями, или они могут быть получены известными способами.
Например, амины формулы (8) известны и описаны в патентах И8 4831054 или ЕР 471609 или могут быть получены описанными в них способами.
Известны производные бензофурана или бензотиофена, которые содержат аминоалкилбензоильную цепь и которые различным образом замещены на гомоциклическом ядре. Такие соединения раскрыты, например, в патентах или патентных заявках ЕР 651998, ЕР 657162, АО 95/10513 или АО 97/25033, где они представлены как вещества, обладающие противохолестеринемическими свойствами, свойствами ингибирования тромбина или свойствами агониста эстрогена либо свойствами ингибирования в отноше нии потери кости.
В действительности, согласно изобретению обнаружено, что производные бензофурана или бензотиофена, содержащие аминоалкилбензоильную цепь и другие группы, присоединенные к гетероциклу через атом углерода, демонстрируют очень полезные фармакологические свойства, в частности антиаритмические свойства, и при этом обладают очень хорошей метаболической стабильностью, весьма приемлемой растворимостью и очень хорошей биодоступностью при пероральном введении.
- 14 006237
Результаты фармакологических испытаний, проведенных с целью определения свойств соединений по изобретению в отношении сердечно-сосудистой системы, перечислены ниже.
I. Желудочковые аритмии.
Целью этого испытания является определение способности соединений по изобретению обеспечивать защиту против аритмий, индуцированных реперфузией. Для этого используют методику, описанную Маишид Л.8. е! а1. в С1гс. Кез. 1984, 55: 545-548, модифицированную следующим образом.
Сначала крыс, разделенных на группы, анестезируют пентобарбиталом натрия (60 мг/кг внутрибрюшинно), а затем интубируют и поддерживают вспомогательную искусственную вентиляцию легких.
Затем в их правую яремную вену вставляют канюлю для внутривенного введения, вводят внутривенно дозу исследуемого соединения и через 5 мин накладывают лигатурную петлю вокруг левой передней нисходящей коронарной артерии в непосредственной близости от ее начала. Эту артерию затем перекрывают на 5 мин затягиванием концов лигатуры, чтобы вызвать реперфузию ослаблением натяжения.
Затем оценивают аритмии, индуцированные этой реперфузией.
Аналогичное испытание было проведено при пероральном введении. В этом случае исследуемое соединение вводят за 120 мин до наложения лигатуры на левую переднюю нисходящую коронарную артерию.
Результаты этих испытаний показали, что соединения по изобретению в значительной степени защищают подвергнутых обработке животных вплоть до 100% при дозах между 0,3 и 10 мг/кг внутривенно и между 10 и 90 мг/кг перорально.
II. Антиадренергические свойства.
Целью этого испытания является определение способности соединений по изобретению снижать увеличение кровяного давления, индуцированное фенилэфрином (анти-α эффект), и увеличение частоты сердечных сокращений, индуцированное изопреналином (анти-β эффект), у собак, предварительно анестезированных пентобарбиталом и хлоралозой.
Сначала для каждой собаки определяют дозу фенилэфрина (5 или 10 мкг/кг), которая вызывает увеличение артериального давления между 25 и 40 мм рт.ст., и дозу изопреналина (0,9 или 1 мкг/кг), которая будет вызывать увеличение частоты сердечных сокращений между 60 и 120 ударами в минуту.
Определенные таким образом дозы фенилэфрина и изопреналина альтернативно вводят каждые 10 мин и после получения 2 последовательных эталонных ответных реакций внутривенно вводят дозу исследуемого соединения.
Анти-α эффект.
Регистрируют процент снижения соединением по изобретению индуцированной гипертензии по сравнению с эталонной гипертензией до инъекции этого соединения (около 100 мм рт.ст.).
Анти-β эффект.
Регистрируют процент снижения исследуемым соединением индуцированного увеличения частоты сердечных сокращений.
Результаты этих испытаний показывают, что при дозах в пределах от 1 до 10 мг/кг соединения по изобретению проявляют анти-α и/или анти-β эффекты, выражающиеся в снижении индуцированной гипертензии и/или индуцированного увеличения частоты сердечных сокращений в пределах от 50 до практически 100%.
III. Фибрилляция предсердий.
Целью этого испытания является оценка эффективности соединений по изобретению в отношении фибрилляции предсердий, вызванной перманентной стимуляцией блуждающего нерва у собаки, анестезированной по методике, описанной в С1гси1а1юи, 1993, 88:1030-1044.
Исследуемые соединения вводят в кумулятивных дозах 3 и 10 мг/кг посредством медленных внутривенных вливаний по 10 мин во время эпизода длительной фибрилляции предсердий.
При дозе 10 мг/кг соединения по изобретению в целом на 100% обращают фибрилляцию предсердий в синусовый ритм и предотвращают ее повторное индуцирование в 50-100% случаев. При этой дозе наблюдается значительные увеличения сердечного периода и предсердных эффективных рефракторных периодов при различных базальных значениях сердечного периода.
IV. Ингибиторные эффекты на нейрогормональную систему.
Целью данного испытания является исследование ингибиторных эффектов соединений по изобретению в отношении сосудосуживающих эффектов, индуцированных различными пептидами, такими как норадреналин (ΝΑ), ангиотензин II (А-П), аргинин-вазопрессин (ΑνΡ), нейропептид Υ (ΝΡΥ) и эндотелин (ЕТ), а также в отношении тахикардических эффектов, индуцированных изопреналином Цзо), у крыс, находящихся в сознании.
Самцам крыс бргадие Эа\\1еу массой примерно 300 г за 24 ч до испытания имплантируют артериальный катетер (в правую сонную артерию) для измерения артериального давления и венозный катетер (в правую яремную вену) для введения исследуемых продуктов. На следующий день крыс помещают в цилиндрические клетки и соединяют артериальный катетер с датчиком давления через шарнирное соединение, вращающееся на маятнике. Сам этот датчик давления соединяют с полиграфом для записи артериального давления.
- 15 006237
Затем исследуют действие введенных внутривенно соединений по изобретению в отношении сосудосуживающих эффектов, индуцированных ΝΑ (1 мкг/кг), Α-ΙΙ (100 мкг/кг) и АУР (40 мкг/кг), в соответственных дозах либо 3, 10 и 30 мг/кг, либо от 1,3 до 10 мг/кг, и только в дозе 10 мг/кг в отношении сосудосуживающих эффектов, индуцированных ΝΡΥ (6 мкг/кг) и ЕТ (0,5 мкг/кг), или тахикардических эффектов, индуцированных Но (1 мкг/кг).
Сначала различные пептидные агонисты растворяют в 0,9% физиологическом растворе и исследуемое соединение растворяют в подходящем растворителе. Затем эти пептиды вводят в виде болюса в объеме 0,05 мл/кг за 30 и 10 мин до внутривенного введения 0,1 мл/кг раствора исследуемого соединения или растворителя. Затем инъекции этих пептидов повторяют через 10, 30, 60 и 120 мин после введения исследуемого соединения. В зависимости от длительности действия тестируемого соединения можно повторять эти инъекции каждые 30 мин, не превышая в целом 5 ч.
Затем изменения артериального давления после введения данного пептида оценивают путем измерения в разное время разницы между максимальным эффектом, индуцированным пептидным агонистом и базальным значением артериального давления. Полученные результаты показывают, что ΝΑ, Α-ΙΙ, АУР, ΝΡΥ и ЕТ индуцируют соответственные увеличения артериального давления 45±3, 40±3, 30±2 и 34±4 мм рт.ст. и Ιδο индуцирует увеличение частоты сердечных сокращений 209±7 сокращений в минуту.
Кроме того, наблюдается, что соединения по изобретению оказывают антагонистическое воздействие дозозависимым образом на сосудосуживающие эффекты, индуцированные ΝΑ, Α-ΙΙ и ΑνΡ. Они также оказывают антагонистическое воздействие на эффекты, индуцированные ΝΡΥ и ЕТ, и увеличение частоты сердечных сокращений, индуцированное Ιδο. При наиболее высоких дозах максимальное ингибирование, полученное через 15 мин, изменяется в пределах между 40 и 80% и продолжительность действия составляет по меньшей мере 30 мин или более.
У. Токсичность.
Было доказано, что токсичность соединений по изобретению совместима с их терапевтическим применением.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть представлены в любой форме, подходящей для введения в медицине человека или ветеринарии. Например, фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального или ректального введения. Что касается единицы введения, то она может иметь форму, например, таблетки, включая таблетку с сахарным покрытием, капсулы, включая твердую желатиновую капсулу, порошка, суспензии, сиропа или гранул для перорального введения, суппозитория для ректального введения либо раствора или суспензии для парентерального введения.
Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать, на единицу введения, например, от 50 до 500 мг по массе активного ингредиента для перорального введения, от 50 до 200 мг активного ингредиента для ректального введения и от 50 до 150 мг активного ингредиента для парентерального введения.
В зависимости от выбранного пути введения фармацевтические или ветеринарные композиции по изобретению могут быть приготовлены путем объединения по меньшей мере одного из соединений формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли этого соединения с подходящим эксципиентом, причем последний, возможно, состоит, например, из по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из следующих веществ: лактоза, крахмалы, тальк, стеарат магния, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, коллоидный диоксид кремния, дистиллированная вода, бензиловый спирт или подслащивающие агенты.
Если композиции представляют собой таблетки, то эти таблетки могут быть обработаны так, чтобы проявлять пролонгированную или замедленную активность и чтобы непрерывно высвобождать предварительно определенное количество активного начала.
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют получение соединений и композиций по изобретению.
Пример 1. Этил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат.
A. (2-Метил-4-гидроксифенил)бромметилацетон.
г (0,499 моль) (2-метил-4-гидроксифенил)метилкетона вводят в 500 мл диоксана и затем при температуре, ниже или равной 25°С, добавляют 29,7 мл брома в 750 мл диоксана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, концентрируют и остаток подвергают перекристаллизации из диизопропилового эфира.
Таким способом получают 76,82 г желаемого продукта.
Выход: 67,2%.
Т.пл. (температура плавления): 130-131°С.
B. 2-Метил-4-гидроксибензойная кислота.
В 310 мл этилацетата вводят 76,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и затем добавляют 70,8 мл пиридина. Температура постепенно поднимается от 20 до 50°С. Затем реакционную среду нагревают при 70°С в течение 1 ч, а затем оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды.
- 16 006237
Реакционную смесь фильтруют, а затем выделенное твердое вещество растворяют в 710 мл водного 10% водного раствора гидроксида натрия. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 1 ч, а затем оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды. Водную фазу промывают диэтиловым эфиром, подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Затем экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Проводят очистку посредством перекристаллизации из воды.
Таким способом получают 41,94 г желаемого соединения.
Выход: 82,2%.
Т.пл.: 178-182°С.
С. 2-Метил-4-гидрокси-5-иодбензойная кислота.
Смесь 7 г (46 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 125 мл метанола, 3,68 г (2 экв.) гидроксида натрия и 15,87 г (2,3 экв.) иодида натрия доводят до температуры дефлегмации. При этой температуре добавляют, в течение примерно 30 мин, 115 мл раствора гипохлорита натрия с содержанием активного хлора около 4%. После этого раствор продолжают кипятить с обратным холодильником около 15 мин, после чего смесь оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды. Добавляют 92 мл 10% тиосульфата натрия, затем 20,7 мл концентрированной хлороводородной кислоты. Проводят экстракцию диизопропиловым эфиром, а затем промывку водой до нейтрального рН.
Таким способом получают 13,34 г желаемого соединения в виде сырого продукта.
Выход: количественный.
Т.пл.: между 143°С и 150°С.
Ό. Этил-2-метил-4-гидрокси-5-иодбензоат.
Готовят смесь 13,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 250 мл абсолютного этанола, содержащего 2,5 мл серной кислоты. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 60 ч, концентрируют досуха, а затем остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, раствором бикарбоната натрия, водой и раствором хлорида натрия. Затем при нагревании экстракт растворяют в гексане. Смесь фильтруют через фильтровальную бумагу для удаления нерастворимого маслянистого вещества, фильтрат охлаждают и продукт отфильтровывают, что приводит к получению 2,79 г желаемого продукта. Фильтрат концентрируют и подвергают хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан), что приводит к получению дополнительно 2,12 г ожидаемого продукта.
Таким способом собирают 4,91 г желаемого соединения.
Выход: 34,9%.
Т.пл.: 131-134°С.
Е. Этил-2-бутил-6-метил-1-бензофуран-5-карбоксилат.
Готовят реакционную среду из 4,91 г (16 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 50 мл Ν,Ν-диметилформамида, к которой добавляют 2,66 г н-гексина, 19 мл пиперидина, 0,340 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия и 0,087 г иодида меди (I). В течение 2 ч смесь нагревают при 90°С, охлаждают и концентрируют. Проводят экстракцию этилацетатом, экстракт промывают раствором разбавленной хлороводородной кислоты, затем водой. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гептан 50/50).
Таким способом собирают 2,87 г желаемого соединения.
Выход: 68,9%.
Г. Этил-2-бутил-6-метил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат.
К 2,68 г (16,5 ммоль) хлорида железа (III) в 70 мл дихлорэтана при температуре ниже 15°С добавляют 2,87 г (11 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 25 мл 1,2-дихлорэтана. Затем при той же температуре ниже 15°С добавляют 4,32 г (16,5 ммоль) 4-(3-бромпропил)бензоилхлорида в 25 мл 1,2-дихлорэтана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем выливают на смесь лед/вода. Проводят экстракцию дихлорметаном, затем промывку сначала водой до нейтрального рН, затем раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гептан 70/30).
Таким способом получают 2,72 г желаемого соединения.
Выход: 50,9%.
С. Этил-2-бутил-6-метил-3 -[4-[3 -(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилат.
2,7 г (5,56 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 60 мл ацетонитрила, добавляют к этой реакционной смеси 1,43 г (11,1 ммоль) дибутиламина, 0,833 г (1 экв.) иодида натрия и 2,31 г (16,7 ммоль) карбоната калия. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 18 ч, затем смесь выливают в воду. Проводят экстракцию этилацетатом, затем промывку водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/20% водный аммиак 98/20/0,1).
Таким способом получают 2,052 г желаемого соединения.
Выход: 69,14%.
Аналогично описанному выше способу получили следующие соединения.
- 17 006237
Метил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат (пример 2).
Выход: 84,4%.
Изопропил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат (пример 3).
Выход: 87%.
Пример 4. Оксалат этил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5карбоксилата.
1,997 г (3,74 ммоль) этил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5карбоксилата вводят в количество абсолютного этанола, необходимое для достижения полного растворения. Затем добавляют 0,337 г (1 экв.) щавелевой кислоты. Смесь досуха концентрируют и растирают в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают и сушат.
Таким способом получают 2 г желаемого оксалата.
Выход: 85,7%.
Т.пл.: 158-160°С.
Аналогично описанному выше способу получили следующие соединения.
Оксалат метил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3 -(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилата (пример 5).
Выход: 83,8%.
Т.пл.: 164-166°С.
Оксалат изопропил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилата (пример 6).
Выход: 85%.
Т.пл.: 104-106°С.
Пример 7. Фумарат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5карбоксилата.
В 300 мл ацетонитрила вводят 14,67 г (около 30 ммоль) изопропил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил) бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата, 11,72 г (3 экв.) дибутиламина, 4,53 г (1 экв.) иодида натрия и 12,63 г (3 экв.) карбоната калия.
Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 18 ч, затем выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и затем промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 100/3/0,2), что приводит к получению 11,50 г (выход 72%) желаемого соединения в форме свободного основания.
Затем 0,533 г полученного таким способом основного продукта растворяют в 20 мл ацетона и добавляют 0,116 г (1 экв.) фумаровой кислоты. Смесь выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме.
Таким способом получают желаемый фумарат.
Т.пл.: 132-134°С.
Способом, аналогичным способу, описанному выше, получили следующие соединения.
Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата (пример 8).
Т.пл.: 131-133°С.
Оксалат изопропил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(бутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилата (пример 9).
Спектр ЯМР (ядерный магнитный резонанс): 200 МГц
Растворитель: ДМСО (диметилсульфоксид) при 2,5 млн-1 δ (млн-1): 0,6-1,7; неразрешенный максимум; 2ОН, 4СН3, 4СН2
1,85; мультиплет; 2Н, СН2
2,6; синглет; 3Н, СН3
2,6-3; неразрешенный максимум, 8Н, 2СН2, 2ЫСН2
5; септет; 1Н, ОСН
6,1; уширенный синглет; 2СООН, ΌΟΗ
7,2-7,9; неразрешенный максимум, 6Н, 1Н ароматический
Пример 10. Метил-2-бутил-3-[4-[3 -(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат.
В 100 мл ацетонитрила вводят 5 г (0,01 моль) метил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата, 2,58 г (0,02 моль) дибутиламина, 1,5 г (0,01 моль) иодида натрия и 4,18 г (3 экв.) карбоната калия. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение около 20 ч, экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракт 2 раза промывают водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/ водный аммиак 98/2/0,1).
Таким способом получают 4 г желаемого соединения.
- 18 006237
Выход: 79%.
Пример 11. Гидрохлорид 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоновой кислоты.
Реакционную среду, образованную из 4 г метил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилата, 0,632 г (2 экв.) гидроксида натрия, 66 мл диоксана, 13 мл воды и 13 мл метанола, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь выпаривают, остаток растворяют в воде и добавляют разбавленную хлороводородную кислоту до рН 4. Проводят экстракцию хлороформом и экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия.
Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/ метанол 95/5) и получают 2,3 г (выход: 59,2%) желаемого соединения.
Затем 2,3 г полученного таким способом соединения растворяют в этилацетате и по каплям добавляют смесь хлороводородной кислоты в этилацетате до достижения кислого рН. Этилацетат выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире и осадок отфильтровывают.
Таким способом получают 2,18 г желаемого гидрохлорида.
Выход: 88,2%.
Т.пл.: 147-149°С.
Следующее соединение получили способом, аналогичным описанному выше.
Оксалат 2-бутил-6-метил-3 -[4-[3 -(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоновой кислоты (пример 12).
Т.пл.: 138°С.
Пример 13. Гидрохлорид 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксамида.
В 50 мл 1,2-дихлорэтана растворяют 3,5 г (7,1 ммоль) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоновой кислоты. Затем добавляют 10 мл тионилхлорида и смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 3 ч. Смесь выпаривают и получают сырой продукт, который снова растворяют в 50 мл дихлорэтана, содержащего 10 мл водного аммиака.
Реакционную среду выдерживают при температуре окружающей среды в течение 15 ч и затем выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, раствор промывают водой, а затем раствором хлорида натрия.
Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/ метанол/водный аммиак 95/5/0,1), что приводит к получению 1,9 г (выход 54%) желаемого соединения в форме свободного основания.
Затем 1,9 г (3,9 ммоль) полученного таким способом основного соединения растворяют в диэтиловом эфире, добавляют раствор хлороводорода в диэтиловом эфире и смесь выпаривают.
Таким способом получают 1,6 г желаемого гидрохлорида в виде аморфного порошка.
Выход: 78%.
Спектр ЯМР: 200 МГц
Растворитель: ДМСО при 2,5 млн-1
ΌΟΗ при 3,33 млн-1 δ (млн-1): 0,7; триплет; 3Н, СН3
0,8; триплет; 6Н, 2СН3
1,2; мультиплет; 6Н, 3СН2
1,5; мультиплет, 6Н, 3СН2
1,95; мультиплет; 2Н, СН2
2,7; триплет; 4Н, 2СН2
2,9; мультиплет; 6Н, 3ΝΟΗ2
7-8; неразрешенный максимум, 9Н, ΟΟΝΗ2, 7Н ароматический
10,2; уширенный синглет; 1Н, ΝΉ+
Пример 14. Оксалат 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-Х№диметил-1-бензофуран-5карбоксамида.
В 50 мл дихлорэтана растворяют 2,8 г (5,3 ммоль) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]1-бензофуран-5-карбоновой кислоты.
Добавляют 10 мл тионилхлорида и смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 3 ч.
Смесь выпаривают, растворяют образовавшийся хлорангидрид карбоновой кислоты в 40 мл дихлорметана и при 5°С раствор насыщают газообразным диметиламином. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч и растворяют в воде. Проводят разделение посредством экстракции и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Затем дихлорметановые экстракты промывают водой и раствором хлорида натрия, после чего проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 98/2/0,2), что приводит к образованию 2 г (выход: 68%) желаемого соединения в форме свободного основания.
Затем 1,82 г (3,3 ммоль) полученного таким образом основания растворяют в абсолютном этаноле и добавляют 0,296 г (3,3 ммоль) щавелевой кислоты, растворенной в абсолютном этаноле. Смесь выпари
- 19 006237 вают и остаток подвергают кристаллизации из диэтилового эфира. Затем продукт отфильтровывают и сушат под вакуумом.
Таким способом получают 1,65 г желаемого оксалата.
Выход: 78%.
Т.пл.: 77-79°С.
Пример 15. Метил-2-бутил-3-[4-(2-аминоэтил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат.
A. Метил-2-бутил-3-[4-(2-азидоэтил)бензоил 1-1 -бензофуран-5-карбоксилат.
В 10 мл ацетонитрила, содержащего 20 мл Ν,Ν-диметилформамида, вводят 1,99 г (5 ммоль) метил2-бутил-3-[4-(2-хлорэтил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата, 0,650 г (10 ммоль) азида натрия и 0,180 г (около 0,5 ммоль) иодида тетрабутиламмония.
Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 20 ч, а затем разбавляют водой. Экстрагируют диэтиловым эфиром и 2-3 раза экстракт промывают водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния, при этом используя дихлорметан в качестве элюента.
Таким способом получают 1,80 г желаемого соединения.
Выход: 89%.
Т.пл.: 60-62°С.
B. Метил-2-бутил-3 -[4-(2-аминоэтил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат.
В 15 мл тетрагидрофурана растворяют 1,37 г (около 3,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии. Раствор охлаждают смесью лед/вода и по частям добавляют 0,89 г трифенилфосфина. Убирают ледяную баню и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляют 1 мл воды и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире и раствор промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 100/7/0,5).
Таким способом получают 1,17 г желаемого соединения.
Выход: 91%.
Пример 16. Метил-2-бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)этил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат.
Под аргоном в 40 мл дихлорметана растворяют 1,12 г (около 3 ммоль) метил-2-бутил-3-[4-(2аминоэтил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата и 0,648 г (около 9 ммоль) бутиральдегида. За 1 раз добавляют 1,91 г (9 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Раствор затем промывают раствором бикарбоната натрия, водой и в конце насыщенным раствором хлорида натрия.
Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/ метанол/водный аммиак 100/0,5/0,15).
Таким способом получают 1,016 г желаемого продукта.
Выход: 69%.
Пример 17. 2-Бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)этил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоновая кислота.
В 300 мл диоксана вводят 15,5 г (31,7 ммоль) метил-2-бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)этил]бензоил]1-бензофуран-5-карбоксилата, 60 мл воды и 60 мл метанола.
Затем добавляют 2,59 г гидроксида натрия и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение около 20 ч, что приводит к образованию желаемого соединения в форме натриевой соли. Смесь выпаривают, остаток растворяют в воде и раствор подкисляют до рН 5-6 разбавленной хлороводородной кислотой. Экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия.
Таким способом получают 18 г желаемого соединения в виде неочищенного продукта.
Пример 18.
Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)этил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата.
В 50 мл дихлорэтана вводят 3,33 г 2-бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)этил]бензоил]-1-бензофуран-5карбоновой кислоты и 5 мл тионилхлорида. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 2 ч и выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и раствор снова выпаривают.
Остаток растворяют в 50 мл изопропанола и смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Смесь выпаривают и остаток растворяют в растворе бикарбоната натрия. Экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракт очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 100/2/0,1), что приводит к получению 1,63 г желаемого соединения в виде основания, выход 53,5%.
В ацетон вводят 1,58 г полученного таким способом основного соединения и 0,270 г щавелевой кислоты. Смесь выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире и продукт отфильтровывают. Затем его сушат в вакууме.
Таким образом получают 1,29 г желаемого оксалата.
Выход: 68,5%.
Т.пл.: 148-151°С.
- 20 006237
Пример 19. Оксалат изобутил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата.
В 30 мл дихлорэтана растворяют 1,58 г (3 ммоль) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]1-бензофуран-5-карбоновой кислоты и добавляют 6 мл тионилхлорида. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 3 ч, выпаривают и остаток 3 раза растворяют в диэтиловом эфире.
Полученный сырой продукт снова растворяют в 30 мл изобутанола и доводят до температуры дефлегмации в течение 15 ч. Смесь выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Раствор промывают разбавленным раствором карбоната калия, водой и в конце раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 96/4/0,1), что приводит к получению желаемого соединения в виде основания.
Затем 1,5 г (2,6 ммоль) полученного таким способом основного соединения растворяют в абсолютном этаноле и добавляют 0,231 г щавелевой кислоты в абсолютном этаноле.
Смесь выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме.
Таким способом получают 1,22 г желаемого оксалата.
Выход: 73%.
Т.пл.: 105-107°С.
Пример 20. Оксалат циклобутил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5карбоксилата.
В 50 мл толуола вводят 3,21 г (65,3 ммоль) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1бензофуран-5-карбоновой кислоты. Затем при температуре окружающей среды добавляют 2 мл оксалилхлорида в 10 мл толуола.
Смесь перемешивают при температуре окружающей среды и затем в течение 2 ч нагревают при 80°С. Смесь досуха концентрируют и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Смесь снова досуха концентрируют и полученный сырой продукт растворяют в 50 мл дихлорэтана. Затем добавляют 0,518 г (71,8 ммоль) циклобутанола и 0,568 г (71,8 ммоль) пиридина.
Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 72 ч, досуха концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой и раствором хлорида натрия, затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 97/3/0,1), что приводит к получению 1,409 г желаемого соединения в виде основания, выход 39,5%.
Затем 1,335 г (24,5 ммоль) полученного таким образом основного соединения добавляют в количество метанола, необходимое для достижения полного растворения, после чего добавляют 0,220 г (24,5 ммоль) щавелевой кислоты. Смесь досуха концентрируют и остаток растирают в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают и сушат.
Таким способом получают 1,409 г желаемого соединения.
Выход: 90,45%.
Т.пл.: 134-137°С.
Пример 21. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-7карбоксидата.
A. 3-Гидрокси-2-метоксибензальдегид.
В 300 мл диметилсульфоксида вводят 13,08 г (0,39 моль) гидрида натрия, затем добавляют 54 г (0,39 моль) 2,3-дигидроксибензальдегида. Реакционную среду выдерживают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем по каплям добавляют 55,35 г (26,3 мл, 0,39 моль) метилиодида в 60 мл диметилсульфоксида. Выдерживают смесь при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем разбавляют водой. Добавляют хлороводородную кислоту, экстрагируют продукт этилацетатом и экстракт промывают водным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/этилацетат 97/3).
Таким способом получают 27,69 г желаемого продукта.
Т.пл.: 116°С.
B. 2-Метокси-3 -(трифторметансульфонилокси)бензальдегид.
В 290 мл дихлорметана растворяют 27,69 г (0,182 моль) 3-гидрокси-2-метоксибензальдегида и добавляют 16 г (0,2 моль) пиридина. Затем при температуре от 0 до 5°С добавляют 56,42 г (33,65 мл, 0,2 моль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 290 мл дихлорметана. Реакционную среду оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды и поддерживают эту температуру в течение 2 ч. Проводят выпаривание и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Раствор промывают водой, разбавленной хлороводородной кислотой, водой, раствором гидрокарбоната натрия, водой и раствором хлорида натрия. Проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/ гексан 90/10).
Таким способом получают 45,1 г желаемого продукта.
Выход: 87%.
C. 2-Метокси-3 -(гексин-1-ил)бензальдегид.
- 21 006237
В 426 мл Ν,Ν-диметилформамида растворяют 45 г (0,158 моль) 2-метокси-3-(трифторметансульфонилокси)бензальдегида и 26 г (36,36 мл, 0,317 моль) 1-гексина. Добавляют 79,58 г (109,6 мл, 0,788 моль) триэтиламина и 5,53 г (0,0079 моль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия. Реакционную среду нагревают при 90°С в течение 2 ч, разбавляют водным раствором хлороводородной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гексан 5/5).
Таким способом получают 22,4 г желаемого продукта.
Выход: 65%.
Ό. Метил-2-метокси-3 -(гексин-1-ил)бензоат.
В 840 мл метанола растворяют 20 г (0,092 моль) 2-метокси-3-(гексин-1-ил)бензальдегида и добавляют 23,9 г цианида натрия, 9,24 мл уксусной кислоты и 187,8 г оксида марганца (II). Реакционную смесь выдерживают при температуре окружающей среды в течение 18 ч, фильтруют и выпаривают. Затем проводят экстракцию остатка этилацетатом и экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия.
Таким способом получают 20 г желаемого продукта.
Выход: 88%.
Е. Метил-2-бутил-1-бензофуран-7-карбоксилат.
В 500 мл Ν,Ν-диметилформамида растворяют 16,57 г (0,0673 моль) метил-2-метокси-3-(гексин-1ил)бензоата и добавляют 8,56 г (0,2 моль) хлорида лития. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 18 ч, а затем разбавляют водой. Добавляют раствор гидросульфата калия и экстрагируют этилацетатом. Затем экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия и получают 16,51 г смеси желаемого продукта и 2-бутил-1-бензофуран-7-карбоновой кислоты.
Затем 17,5 г (0,078 моль) полученной выше смеси растворяют в 300 мл метанола и добавляют 5 мл серной кислоты. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 5 ч и выпаривают. Остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гексан 6/4).
Таким способом получают 13,24 г желаемого соединения.
Выход: 73%.
Е. Метил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилат.
В 122 мл 1,2-дихлорэтана вводят 5,29 г (0,0326 моль) хлорида железа (III), а затем при температуре, ниже или равной 15°С, вводят 5,05 г (0,0217 моль) метил-2-бутил-1-бензофуран-7-карбоксилата в 61 мл 1,2-дихлорэтана. Затем добавляют 8,2 г (0,0326 моль) 4-(3-бромпропил)бензоилхлорида в 61 мл 1,2-дихлорэтана и выдерживают смесь при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Выливают ее на смесь лед/вода и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, разбавленной хлороводородной кислотой, водой, раствором гидрокарбоната натрия, водой и в конце насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).
Таким способом получают 7,95 г желаемого соединения.
Выход: 82%.
О. 2-Бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-7-карбоновая кислота.
В 168 мл диоксана растворяют 9,26 г (0,0207 моль) метил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1бензофуран-7-карбоксилата и добавляют 1,65 г (0,0414 моль) гидроксида натрия в 39 мл воды. Добавляют 39 мл метанола и смесь выдерживают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь выпаривают и остаток растворяют в хлороводородной кислоте до достижения рН 1. Экстрагируют этилацетатом и экстракт сначала промывают водой до достижения рН 7 и затем раствором хлорида натрия.
Таким способом получают 8,39 г желаемого соединения.
Выход: 94%.
H. Изопропил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилат.
В 100 мл толуола растворяют 8,39 г (0,0193 моль) 2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран7-карбоновой кислоты и добавляют при температуре окружающей среды 6,5 мл оксалилхлорида в 20 мл толуола. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 2 ч и затем выпаривают. Остаток растворяют в 100 мл изопропанола, раствор нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч, а затем выпаривают. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).
Таким способом получают 4,7 г желаемого продукта.
Выход: 51%.
I. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилат.
В 80 мл ацетонитрила растворяют 4,5 г (0,0095 моль) изопропил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилата. Затем добавляют 3,68 г (0,0285 моль) дибутиламина, затем 1,42 г (0,0095 моль) иодида натрия и 3,94 г (0,0285 моль) карбоната калия. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 15 ч, а затем выпаривают. Проводят экстракцию диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на
- 22 006237 диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 100/3/0,2), что приводит к получению 2,91 г желаемого соединения в виде свободного основания (выход: 57%).
Затем в абсолютном этаноле растворяют 2,91 г (0,00545 моль) полученного таким способом основного соединения, затем добавляют раствор 0,490 г (0,00545 моль) щавелевой кислоты в абсолютном этаноле. Смесь выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире и оставляют кристаллизоваться. Продукт отфильтровывают и сушат.
Таким способом получают 2,65 г желаемого соединения.
Выход: 78%.
Т.пл.: 118-119°С.
Пример 22. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутидамино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-6карбоксилата.
A. Изопропил-3-метокси-4-(трифторметансульфонилокси)бензоат.
В 20 мл дихлорметана вводят 2,1 г (0,01 моль) изопропил-3-метокси-4-гидроксибензоата и 0,3 г (1,1 экв.) пиридина. Затем при температуре между 0 и 5°С по каплям добавляют раствор 3,1 г (1,1 экв.) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 10 мл дихлорметана. Смесь оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды, затем при этой температуре перемешивают 0,5 ч и выпаривают. Остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой, разбавленной хлороводородной кислотой, раствором бикарбоната натрия, водой и в конце насыщенным раствором хлорида натрия.
Таким способом получают 3,22 г желаемого соединения.
Выход: 94%.
B. Изопропил-3 -метокси-4-(гексин-1-ил)-бензоат.
В 25 мл Ν,Ν-диметилформамида вводят 3,18 г (9,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,52 г (2 экв.) 1-гексина, 6,5 мл (около 5 экв.) триэтиламина и 0,325 г (0,05 экв.) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия. В течение 2 ч смесь нагревают при 90°С, разбавляют водой и добавляют разбавленную хлороводородную кислоту. Экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гептан 1/1).
Таким способом получают 1,35 г желаемого соединения.
Выход: 53%.
C. 2-Бутил-1-бензофуран-6-карбоновая кислота.
В 200 мл дихлорметана вводят 9,62 г (35 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и раствор охлаждают до около -70°С. Затем добавляют 70 мл (2 экв.) 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане. Смесь оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды и перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Смесь охлаждают смесью лед/вода и гидролизуют. Проводят экстракцию дихлорметаном и экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол 100/3).
Таким способом получают 2,5 г желаемого соединения.
Выход: 32,7%.
Т.пл.: 102-104°С.
Ό. Метил-2-бутил-1-бензофуран-6-карбоксилат.
В 80 мл метанола вводят 2,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 6 ч и выпаривают. Проводят экстракцию диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой, раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия.
Таким способом получают 2,60 г желаемого соединения.
Выход: 98%.
Е. Метил-2-бутил-3-[4-(3 -бромпропил)бензоил]-1 -бензофуран-6-карбоксилат.
В 70 мл дихлорметана вводят 7,30 г (1,5 экв.) хлорида железа (III). Затем при температуре, ниже или равной 15°С, добавляют 6,96 г (0,03 моль) метил-2-бутил-1-бензофуран-6-карбоксилата, растворенного в 30 мл дихлорметана и при тех же условиях добавляют 11,77 г (1,5 экв.) 4-(3-бромпропил)бензоилхлорида, растворенного в 30 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем выливают на смесь лед/вода. Экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).
Таким способом получают 7,60 г желаемого соединения.
Выход: 55,4%.
Р. 2-Бутил-3-[4-(3 -бромпропил)бензоил]-1 -бензофуран-6-карбоновая кислота.
В смеси 100 мл диоксана, 30 мл метанола и 30 мл воды растворяют 7,27 г (около 16 ммоль) метил-2бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-6-карбоксилата и 1,28 г (2 экв.) гидроксида натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 8 ч, выпаривают и остаток раство
- 23 006237 ряют в воде. Раствор подкисляют до значения от 1 до 2 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия.
Таким способом получают желаемое соединение, которое используют в виде неочищенного продукта.
6. Изопропил-2-бутил-3-[4-(3 -бромпропил)бензоил]-1 -бензофуран-6-карбоксилат.
В 100 мл толуола растворяют 2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-6-карбоновую кислоту, полученную на предыдущей стадии в виде неочищенного продукта, затем по каплям добавляют 4,5 мл оксалилхлорида в 15 мл толуола. Реакционную среду нагревают при 80°С в течение 2 ч, а затем выпаривают. Остаток растворяют в 100 мл изопропанола и смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Затем выпаривают, остаток растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия и очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).
Таким способом получают 5,47 г желаемого соединения.
Выход: 77,6%.
Н. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-(3-дибутиламинопропил)бензоил]-1-бензофуран-6-карбоксилата.
В 50 мл ацетонитрила растворяют 2,7 г (около 6 ммоль) изопропил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил) бензоил]-1-бензофуран-6-карбоксилата, 2,66 г (3 экв.) дибутиламина, 1,03 г (1 экв.) иодида натрия и 2,87 г (3 экв.) карбоната калия. Реакционную среду доводят до температуры дефлегмации в течение 40 ч и выпаривают и остаток растворяют в воде. Проводят экстракцию диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 100/2,5/0,2), что приводит к получению 2,35 г (выход: 73,5%) желаемого соединения в форме основания. Затем в ацетоне смешивают 2,23 г полученного таким способом основания и 0,376 г щавелевой кислоты. Смесь выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире и продукт отфильтровывают и сушат в вакууме.
Таким способом получают 2,15 г желаемого соединения.
Выход: 82,5%.
Т.пл.: 104-105°С.
Пример 23. Оксалатизопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-4карбоксилата.
A. Метил-2-гидрокси-3 -метоксибензоат.
В 250 мл метанола, содержащего 1 мл серной кислоты, вводят 25,5 г (0,152 моль) 2-гидрокси-3-метоксибензойной кислоты. Объединенную смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 4 дней, концентрируют досуха и затем остаток экстрагируют этилацетатом. Затем экстракт промывают водой, 10% раствором карбоната натрия, водой и раствором хлорида натрия.
Таким способом получают 25,2 г желаемого соединения.
Выход: 91,2%.
Т.пл.: 68-69°С.
B. Метил-2-трифторметансульфонилокси-3-метоксибензоат.
В 200 мл дихлорметана вводят 25 г (0,137 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и добавляют 11,93 г (0,151 моль) пиридина. Затем при температуре от 0 до 5°С добавляют смесь 42,6 г (0,151 моль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч, концентрируют досуха и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем экстракт промывают водой, разбавленной хлороводородной кислотой, водой, разбавленным раствором бикарбоната натрия, водой и раствором хлорида натрия. Проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гептан 5/5).
Таким способом получают 19,36 г желаемого соединения.
Выход: 54,9%.
C. Метил-2-(гексин-1-ил)-3-метоксибензоат.
В 200 мл Ν,Ν-диметилформамида вводят 19,26 г (74,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и затем добавляют 12,3 г (16,85 мл, 149,7 ммоль) 1-гексина, 37,94 г (52,2 мл, 375 ммоль) триэтиламина и 2,62 г (3,74 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия. Смесь нагревают при 90° в течение 3 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем экстракт промывают разбавленной хлороводородной кислотой, водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гептан 5/5, затем дихлорметан).
Таким способом получают 6,1 г желаемого соединения.
Выход: 33,1%.
Ό. Метил-2-бутил-1-бензофуран-4-карбоксилат.
В 100 мл дихлорметана вводят 5,45 г (22,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии. Затем при температуре около -5°С добавляют 44,5 мл молярного раствора трибромида брома в дихлорметане. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, после чего осторожно, поддерживая температуру ниже 30°С, добавляют воду. Затем смесь экстрагируют дихлорметаном и проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).
Таким способом получают 2 г желаемого соединения.
- 24 006237
Выход: 39%.
Е. Метил-2-бутил-3-[4-(3 -бромпропил)бензоил]-1 -бензофуран-4-карбоксилат.
В 150 мл 1,2-дихлорэтана вводят 5,23 г (32,2 ммоль) хлорида железа (III), а затем при температуре ниже 15°С по каплям добавляют раствор 5,0 г (21,5 ммоль) метил-2-бутил-1-бензофуран-4-карбоксилата в 50 мл 1,2-дихлорэтана. Затем по каплям при температуре ниже 15°С добавляют раствор 8,45 г (32,2 ммоль) 4-(3-бромпропил)бензоилхлорида в 50 мл 1,2-дихлорэтана и реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Ее выливают на смесь вода/лед и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой до нейтральности, а затем раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).
Таким способом получают 7,4 г желаемого соединения.
Выход: 75,3%.
Р. Метил-2-бутил-3-[4-[3 -(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-4-карбоксилат.
В 200 мл ацетонитрила вводят 7,4 г (16,2 ммоль) метил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-4-карбоксилата и затем добавляют 2,3 г (17,8 ммоль) дибутиламина, 2,67 г (17,8 ммоль) иодида натрия и 4,48 г (32,4 ммоль) карбоната калия. Реакционную среду доводят до температуры дефлегмации в течение 18 ч, концентрируют и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 97/3/0,1).
Таким способом получают 5,24 г желаемого соединения.
Выход: 63,96%.
С. 2-Бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоновая кислота.
В смесь 60 мл диоксана и 10 мл метанола вводят 5,24 г (10,36 ммоль) метил-2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоксилата. Добавляют 0,829 г (20,72 ммоль) гидроксида натрия и 10 мл воды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем концентрируют досуха и остаток растворяют в воде. Проводят подкисление до значения рН 6 разбавленной хлороводородной кислотой и экстракцию этилацетатом. Экстракт затем промывают водой и раствором хлорида натрия.
Таким способом получают 4,48 г желаемого соединения.
Выход: 88%.
Н. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоксилата.
4,48 г (9,11 ммоль) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоновой кислоты вводят в 50 мл толуола и затем добавляют раствор 4,5 мл оксалилхлорида в 20 мл толуола. Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды и затем доводят до 80°С в течение 2 ч. Ее досуха концентрируют и остаток растворяют в диэтиловом эфире и концентрируют. Затем полученный таким образом хлорангидрид карбоновой кислоты вносят в 300 мл изопропанола и реакционную среду доводят до температуры дефлегмации в течение 48 ч. Смесь досуха концентрируют и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт затем промывают водой, раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 97/3/0,1), что приводит к получению 1,183 г (выход: 24,3%) желаемого соединения в форме свободного основания.
Затем 1,137 г (2,13 ммоль) полученного таким способом основного соединения растворяют в метаноле и добавляют 0,192 г (1 экв.) щавелевой кислоты. Смесь досуха концентрируют, остаток растирают в диэтиловом эфире и продукт отфильтровывают и сушат.
Таким способом получают 1,094 г желаемого соединения.
Выход: 80%.
Т.пл.: 120-122°С.
Пример 24. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[4-(дибутиламино)бутил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата.
A. 1-Хлор-4-(4-ацетилфенил)бутан.
В трехгорлую круглодонную колбу помещают 58 мл дихлорметана и затем добавляют 16,21 г (0,122 моль) хлорида алюминия и 9,8 г (0,125 моль) ацетилхлорида. Затем при температуре от 0 до 5°С по каплям добавляют 20 г (0,118 моль) 4-хлорбутил-бензола и 20,3 г (0,26 моль) ацетилхлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 2 ч на ледяной бане и затем ее выливают на смесь лед/вода/хлороводородная кислота. Смесь перемешивают в течение 15 мин и затем экстрагируют дихлорметаном. Затем экстракт промывают водой до нейтрального рН, а потом раствором хлорида натрия.
Таким способом получают 20,6 г желаемого соединения.
Выход: 83%.
Т.кип. (температура кипения): 118-126°С при 0,05 мм рт.ст. (6,7 Па).
B. 4-(4-Хлорбутил)бензойная кислота.
В 252 мл воды растворяют 32,2 г (0,8 моль) гидроксида натрия и добавляют 178 мл диоксана. Затем при 0°С по каплям добавляют 15 мл (0,293 моль) брома и после этого при температуре между -5 и 0°С добавляют 20,6 г (0,097 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии. Реакционную среду вы
- 25 006237 держивают при 0°С в течение 2 ч и затем добавляют хлороводородную кислоту до кислого рН. Смесь экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят кристаллизацию из диэтилового эфира.
Таким способом получают 16,1 г желаемого соединения.
Выход: 68%.
С. 4-(4-Хлорбутил)бензоилхлорид.
В 60 мл 1,2-дихлорэтана растворяют 14,65 г (0,0688 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии. Затем добавляют 15 мл тионилхлорида, смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 3 ч и выпаривают.
Таким способом получают 7,45 г желаемого соединения.
Выход: 47%.
Т.кип.: 129-130°С при 0,05 мм рт.ст. (6,7 Па).
Ό. Метил-2-бутил-3-4-[4-(бромбутил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат.
В 122 мл 1,2-дихлорэтана вводят 5,23 г хлорида железа (III) и добавляют при температуре, ниже или равной 15°С, 7,45 г (0,0322 моль) метил-2-бутил-1-бензофуран-5-карбоксилата в 61 мл 1,2-дихлорэтана. Затем добавляют 5 г (0,0217 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 61 мл дихлорметана. Реакционную среду выдерживают при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем выливают на смесь лед/вода. Проводят экстракцию дихлорметаном и экстракт затем промывают водой, разбавленной хлороводородной кислотой, раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).
Таким способом получают 7 г желаемого соединения.
Выход: 76%.
Е. 2-Бутил-3-[4-(4-бромбутил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоновая кислота.
В 127 мл диоксана растворяют 6,7 г (0,0157 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и добавляют 1,256 г (0,0314 моль) гидроксида натрия, растворенного в 30 мл воды. Добавляют 30 мл метанола и выдерживают реакционную среду при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Ее выпаривают и остаток подкисляют хлороводородной кислотой до рН 2. Проводят экстракцию этилацетатом. Затем экстракт промывают водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия.
Таким способом получают 7,06 г желаемого соединения.
Выход: 100%.
Е. Изопропил-2-бутил-3-[4-(4-бромбутил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат.
В 90 мл толуола растворяют 7,06 г (0,175 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и при температуре окружающей среды по каплям добавляют 6 мл оксалилхлорида, растворенного в 18 мл толуола. Смесь доводят до температуры дефлегмации, а затем выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и выпаривают. Снова растворяют остаток в 100 мл изопропанола и доводят до температуры дефлегмации. Смесь выпаривают и остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).
Таким способом получают 3,94 г желаемого соединения.
Выход: 50%.
О. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[4-(дибутиламино)бутил]бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилата.
В 80 мл ацетонитрила растворяют 3,7 г (0,0081 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии и затем добавляют 3,14 г (0,0243 моль) дибутиламина, 1,21 г (0,0081 моль) иодида натрия и 3,36 г (0,0243 моль) карбоната калия. Смесь доводят до температуры дефлегмации, а затем выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и раствор промывают водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 98/2/0,1), что приводит к получению 2 г желаемого соединения в форме основания, выход 45%.
Затем в абсолютном этаноле растворяют 1,59 г (0,0029 моль) полученного таким способом соединения-основания и добавляют раствор 0,261 г (0,0029 моль) щавелевой кислоты. Смесь выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Затем проводят кристаллизацию из диэтилового эфира.
Таким способом получают 1,55 г желаемого соединения.
Выход: 84%.
Т.пл.: 79-80°С.
Пример 59. Оксалат метоксиметиламида 2-бутил-3-[4-(3-дибутиламинопропил)бензоил]бензофуран-5-карбоновой кислоты.
A. Хлорангидрид 3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-2-бутилбензофуран-5-карбоновой кислоты.
Готовят смесь 2,8 г 3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-2-бутилбензофуран-5-карбоновой кислоты, 2,8 мл 8ОС12 (тионилхлорида) и 30 мл ДХМ (дихлорметана), которую доводят до температуры дефлегмации в течение 3 ч. Ее выпаривают и несколько раз остаток растворяют в диэтиловом эфире, чтобы удалить избыток 8ОС12. Смесь выпаривают досуха.
Таким способом получают 3 г желаемого соединения.
B. Метоксиметиламид 3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-2-бутилбензофуран-5-карбоновой кислоты.
- 26 006237
1,9 г диметилгидроксиламина добавляют на холоде к 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии А, в Е1С12. По каплям добавляют 1,9 г диизопропилэтиламина (ДИПЭА) в ДХМ в течение 20 мин. Смесь оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды. Выпаривают ДХМ и затем остаток растворяют в воде и этилацетате. 3 раза проводят экстракцию этилацетатом, потом экстракты 2 раза промывают водой, а затем водным раствором ЫаС1. Экстракты сушат над Ыа28О4, концентрируют и затем остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: этилацетат/ДХМ).
Таким способом получают 2,2 г желаемого соединения.
С. Метоксиметиламид 2-бутил-3-[4-(3-(дибутиламино)пропил)бензоил]бензофуран-5-карбоновой кислоты.
Смешивают 2,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии В, 3 мол.экв. дибутиламина, 750 мг иодида натрия, 2,3 г карбоната калия и 50 мл ацетонитрила. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Пока взаимодействие не завершено, добавляют 1 экв. дибутиламина (всего 3 мл для этого взаимодействия) и смесь оставляют взаимодействовать при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Ее досуха выпаривают и остаток растворяют в воде и в диэтиловом эфире. 3 раза экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракты промывают насыщенным водным раствором ЫаС1. Экстракты сушат над Ыа28О4 и концентрируют, а затем остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: этилацетат/ДХМ до 30% этилацетата, а затем: метанол/ДХМ).
Таким способом получают 1,977 г желаемого соединения.
Е. Оксалат метоксиметиламида 2-бутил-3-[4-(3-(дибутиламино)пропил)бензоил]бензофуран-5-карбоновой кислоты.
Смешивают 1,977 г соединения, полученного на предыдущей стадии С, с 1 мол.экв. щавелевой кислоты в метаноле. Затем метанол выпаривают и остаток растирают в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают.
Таким способом получают 1,3 г желаемого соединения.
Пример 74. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-(3-дибутиламино-2-гидроксипропил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилата.
A. 3-(4-Аллилбензоил)-2-бутилбензофуран-5-карбоновая кислота.
1,7 г №1ОН в виде таблеток добавляют к 8,1 г метил-3-(4-аллилбензоил)-2-бутилбензофуран-5-карбоксилата в 40 мл метанола, 200 мл диоксана и 40 мл воды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Ее нейтрализуют до рН 7 концентрированной хлороводородной кислотой, а затем выпаривают. Добавляют воду и регенерируют кислоту концентрированной хлороводородной кислотой. 3 раза экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракты промывают водой, а затем водным раствором ЫаС1. Их сушат над Ыа28О4 и затем концентрируют.
Таким образом, получают 7,5 г неочищенного продукта, который используют на следующей стадии.
B. Изопропил-3-(4-аллилбензоил)-2-бутилбензофуран-5-карбоксилат.
К 7,5 г продукта, полученного на предыдущей стадии А, в 100 мл ДХМ, добавляют 7,5 мл 8ОС12. Смесь нагревают в течение 3 ч при 45°С, а затем выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и затем смесь досуха выпаривают. Затем добавляют 150 мл изопропанола и смесь доводят до температуры 100°С с дефлегмацией в течение 2 ч. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в воде и ДХМ. Затем экстрагируют ДХМ и экстракты промывают водой. Их сушат над Иа28О4 и затем концентрируют и остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: гексан/ДХМ).
Таким способом получают 5,55 г неочищенного продукта, который используют на следующей стадии.
C. Изопропил-2-бутил-3-(4-(оксиранилметил)бензоил)бензофуран-5-карбоксилат.
При температуре окружающей среды добавляют 3,3 г 3-хлорпербензойной кислоты к 5,55 г продукта, полученного на предыдущей стадии В, в 50 мл ДХМ. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляют дополнительные 660 мг (20%) 3-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 60 ч. Отфильтровывают нерастворившееся вещество, и затем фильтрат промывают водой. Его сушат над Иа28О4 и концентрируют и затем остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: гексан/ДХМ).
Таким способом получают 1,5 г желаемого соединения.
И. Изопропил-2-бутил-3-[4-(3-дибутиламино-2-гидроксипропил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат.
Готовят смесь 1,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии С, 1,5 г дибутиламина и 30 мл ацетонитрила и выдерживают ее при 60°С в течение 60 ч. Выпаривают и остаток немедленно переносят на колонку с диоксидом кремния для очистки (элюент: ДХМ/этилацетат, затем ДХМ/метанол).
Таким способом получают 899 мг желаемого соединения.
Е. Изопропил-2-бутил-3-[4-(3-дибутиламино-2-гидроксипропил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилата оксалат.
Растворяют 134 мг щавелевой кислоты и 899 мг соединения, полученного на предыдущей стадии И, в изопропаноле. Перемешивают и смесь выпаривают. Остаток растворяют и растирают в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают.
Таким способом получают 771 мг желаемого соединения.
- 27 006237
Пример 89. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-(2-дибутиламиноэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5карбоксилата.
A. Метил-3-(4-(бромметил)бензоил)-2-бутилбензофуран-5-карбоксилат.
К 25 г 4-(бромметил)бензойной кислоты добавляют 60 мл 8ОС12 (тионилхлорида) и 390 мл ДХМ. Нагревают смесь при 50°С в течение 4 ч 30 мин. Затем выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Таким образом получают 27,5 г хлорангидрида кислоты, к которому на холоде добавляют 20 мл 8пС14, 400 Е1С12 и 14 г метил-2-бутилбензофуран-5-карбоксилата. Смесь нагревают при 49°С в течение 18 ч. Выливают на лед. Экстрагируют ДХМ 3 раза. Экстракты промывают водой и NаНСОз. Сушат над №128О4. Концентрируют, а затем остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: гексан/ДХМ).
Таким способом получают 16,85 г желаемого соединения.
B. Метил-2-бутил-3-[4-(2-хлорэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат и 2-хлорэтил-2-бутил-3-[4-(2-хлорэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат.
Готовят смесь 3,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии А, 3,35 г АдС1О4 и 25 мл 2хлорэтанола, которую нагревают при 90°С в течение 1 ч. Добавляют ДХМ, затем смесь фильтруют. Фильтрат промывают водой и затем сушат над №ь8О4. Концентрируют и затем остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: гексан/ДХМ).
Таким способом получают 2,5 г продукта, включая желаемое соединение.
C. 2-Бутил-3-[4-(2-хлорэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоновая кислота.
Готовят смесь 2,5 г продукта, полученного на предыдущей стадии В, 10 мл метанола, 50 мл диоксана, 10 мл воды и 466 мг №1ОН. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляют воду и затем диэтиловым эфиром экстрагируют примеси. Кислоту регенерируют концентрированной хлороводородной кислотой до получения кислого рН. Затем 3 раза экстрагируют этилацетатом и экстракты промывают водой, а затем насыщенным водным раствором №С1. Экстракты сушат над №28О4 и затем концентрируют.
Таким способом получают 2,2 г желаемого соединения.
Ό. Изопропил-2-бутил-3-[4-(2-хлорэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат.
Смешивают 2,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии С, 3 мл 8ОС12 и 40 мл ДХМ, смесь нагревают при 45°С в течение 1 ч 30 мин. Смесь выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире, а затем смесь досуха концентрируют. Таким способом получают 2,1 г продукта, который смешивают с 50 мл изопропанола. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 2 ч, затем выпаривают и остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: гексан/ДХМ).
Таким способом получают 1,68 г желаемого соединения.
Е. Изопропил-2-бутил-3-[4-(3-дибутиламиноэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат.
Смешивают 1,68 г соединения, полученного на предыдущей стадии Ό, 551 мг иодида натрия, 1,85 мл дибутиламина, 1,52 г карбоната калия и 40 мл ацетонитрила. Смесь нагревают при 110°С в течение 48 ч. Ее растовряют в воде и этилацетате. 3 раза экстрагируют этилацетатом и экстракты промывают водой. Сушат над №ь8О+ концентрируют, затем остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: метанол/ДХМ).
Таким способом получают 1,6 г желаемого соединения.
Е. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-(2-дибутиламиноэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилата.
Смешивают 1,6 г соединения, полученного на предыдущей стадии Е, с 262 мг щавелевой кислоты в метаноле. Выпаривают растворитель, остаток растирают в диэтиловом эфире, затем продукт отфильтровывают.
Таким способом получают 1,39 г желаемого соединения.
Пример 97. Оксалат изопропил-3-[4-(3-(дибутиламино)пропил)бензоил]-2-(4-гидроксибутил)бензофуран-5-карбоксилата.
A. Трет-бутил-гекс-5-инилоксидифенилсилан.
В смесь, содержащую 100 мл ДМФ (Ν,Ν-диметилформамида), 15,91 г (0,162 моль) гекс-5-ин-1-ола и 24,27 г (0,356 моль) имидазола, при температуре окружающей среды вводят 49,1 г (0,178 моль) третбутилдифенилсилилхлорида в 100 мл ДМФ. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем выливают в воду и проводят экстракцию этилацетатом с последующим промыванием водой.
Таким способом получают 59,19 г желаемого соединения.
B. Метил-2-[4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)бутил]бензофуран-5-карбоксилат.
Готовят смесь 24,2 г (0,0719 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии А, 10 г (0,036 моль) метил-4-гидрокси-3-иодбензоата, 400 мл ДМФ, 32,8 мл пиперидина, 819 мг дихлорбис(трифенилфосфин) палладия и 210 мг иодида меди (Ι). Эту смесь нагревают при 90°С в течение 4 ч. Концентрируют досуха, затем остаток экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, раствором хлорида натрия и разбавленной хлороводородной кислотой. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: ДХМ).
Таким способом получают 13,50 г желаемого соединения.
- 28 006237
Выход: 77,1%.
С. Метил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-2-{4-[4-(3-бромпропил)бензоилокси]бутил}бензофуран-5карбоксилат.
К смеси 6,62 г (0,0497 моль) хлорида алюминия и 100 мл Е!С12 (1,2-дихлорэтана), добавляют 8,06 г (0,0166 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии В, растворенного в 200 мл Е!С12 (1,2-дихлорэтана), затем добавляют 13,06 г (0,0497 моль) хлорангидрида 4-(3-бромпропил)бензойной кислоты и 100 мл Е!С12. Смесь доводят до 35°С в течение 72 ч. Смесь затем выливают на лед и воду, после этого экстрагируют ДХМ и экстракт промывают водой. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: ДХМ и метанол 98/2).
Таким способом получают 3,3 г желаемого соединения.
Выход: 28,46%.
Ό. 3-[4-(3-Бромпропил)бензоил]-2-(4-гидроксибутил)бензофуран-5-карбоновая кислота.
К смеси 3,30 г (0,0472 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии С, 50 мл диоксана и нескольких мл метанола, достаточных для осуществления растворения, добавляют 759 мг ХаОН и 10 мл воды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь концентрируют досуха, остаток растворяют в дистиллированной воде. Проводят подкисление разбавленной хлороводородной кислотой. Затем проводят экстракцию этилацетатом и экстракт промывают продукт водой. Проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: ДХМ/метанол).
Таким способом получают 1,156 г желаемого соединения.
Выход: 53,3%.
Е. Изопропил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-2-(4-гидроксибутил)бензофуран-5-карбоксилат.
Готовят смесь 1,094 г (0,0238 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии Ό, 50 мл ацетонитрила, 1,156 г (0,0357 моль) карбоната цезия и 4,06 г (0,0238 моль) изопропилиодида. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 2 ч 30 мин. Смесь фильтруют через фильтр из пористого стекла, затем фильтрат концентрируют досуха. Концентрированный продукт растворяют в этилацетате, затем раствор промывают ХаНСО3, водой и раствором ХаС1. Проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: ДХМ/метанол).
Таким способом получают 699 мг желаемого соединения.
Выход: 58,6%.
Е. Изопропил-3-[4-(3-(дибутиламино)пропил)бензоил]-2-(4-гидроксибутил)бензофуран-5-карбоксилат.
Готовят смесь из 869 мг (0,00173 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии Е, 20 мл ацетонитрила, 672 мг (0,0052 моль) дибутиламина, 718 мг (0,0052 моль) карбоната калия и 259 мг (0,0073 моль) иодида натрия, которую доводят до температуры дефлегмации в течение 5 ч. Затем смесь досуха концентрируют и остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором ХаС1. Проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: ДХМ/метанол/ ХН4ОН).
Таким способом получают 482 мг желаемого соединения.
Выход: 50,67%.
О. Оксалат изопропил-3-[4-(3-(дибутиламино)пропил)бензоил]-2-(4-гидроксибутил)бензофуран-5карбоксилата.
Готовят смесь, содержащую 443 мг (0,806 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии Е, метанола в количестве, достаточном для осуществления полного растворения, и 73 мг (0,806 ммоль) щавелевой кислоты. Смесь концентрируют досуха и остаток помещают под изопропиловый эфир. Продукт отфильтровывают и сушат.
Таким способом получают 463 мг желаемого соединения.
Выход: 89,8%.
Используя способы, описанные в приведенных выше примерах, получили соединения, перечисленные далее. Для соединений, полученных в примерах 25, 32, 33, 42, 45, 46 и 58, приведены спектры ЯМР.
- 29 006237
Г идрохлорид
Г идрохлорид Белое твердое вещество
Г идрохлорид
Белое твердое вещество
Т. пл. 167°С ; идрохлорид
Твердое вещество
Оксалат
Аморный порошок
Г идрохлорид Белое твердое вещество
- 30 006237
Оксалат
Оксалат
Диоксалат Порошок
Г идрохлорид . 146
Белый порошок .160°С
Оксалат
Диоксалат
Белый порошок . 227-228
Оксалат
Белый порошок
Оксалат
Порошок . 146°
Диоксалат Порошок
Диоксалат Порошок
Оксалат
Порошок
- 31 006237
Характеристики
Е
Пример
Н3СО2СГ идрохлорид
Н5С2О2СН7С3О2СТ. пл. 119
Оксалат
Твердое веществе
Оксалат
Аморфное твердое вещество
Оксалат
Белое твердое
Оксалат
Твердое вещество
Оксалат
Твердое вещество
Оксалат вещество
Т. пл. 129-131 С
-Ν(Ο4Η9)2
Оксалат
Аморфное белое твердое вещество
Оксалат
Порошок
Оксалат
Оксалат
Оксалат
вещество . пл. 138-141
Твердое вещество . пл. 117-119'С
Твердое вещество
Оксалат
Порошок
- 32 006237
Также были получены перечисленные ниже соединения. Для соединений, получаемых в примерах 81 и 92, приведены также показатели спектров ЯМР.
Соединение
Характеристики
Пример
Оксалат
вещество . пл. 155-157
Оксалат
Порошок . пл. 128-130
Оксалат
Твердое вещество
Оксалат
Твердое вещество
Оксалат
Белое твердое
Оксалат
Белое твердое . 124-126
Оксалат
Белое твердое
ι. 105Оксалат
Оксалат
Белое твердое
Оксалат 76
Белое твердое
вещество
Т. пл. 107-108’С
- 33 006237
Оксалат
Белый порошок
Т. пл. 107-108’С
Оксалат
Порошок
Т. пл. 85-88’С
Оксалат
Порошок
Т. пл. 150-151’С
Оксалат
Твердое вещество
Т. пл. 87-90° С
Оксалат
Аморфное твердое вещество
Диоксалат
Кристаллы
Т. пл. 220-221 ’С
Оксалат
Белое твердое вещество
Т. пл. 107-108’С Диоксалат Твердое вещество
Т. пл. 222-224°С
- 34 006237
Оксалат
Белый порошок
вещество
Оксалат
Оксалат
Оксалат
Белое твердое вещество
Т. пл. 133-135’С
ι. 107-108°С . 106-108’С
Оксалат
Белое твердое
Оксалат
Оксалат
Твердое вещество
Оксалат
Порошок
Оксалат
Порошок
Оксалат
Порошок
Оксалат
Аморфный порошок
Белый порошок
Оксалат
Порошок
Оксалат
Белое твердое
Оксалат
Оксалат
Аморфный порошок
Твердое вещество
- 35 006237
Спектры 1Н ЯМР при 200 МГц Пример 25.
Растворитель: ДМСО (диметилсульфоксид) при 2,5 млн-1
ΌΟΗ при 3,3 млн-1 δ (млн-1): 0,8; триплет; 3Н, 1СН3
1-1,4; триплет+дублет; 12Н, 4СН3
1,6: квинтет; 2Н, 1СН2
2; мультиплет; 2Н, 1СН2
2,8; мультиплет; 4Н, СН2фенил, СН2-СН=
3,1; мультиплет; 6Н; 3ЫСН2
5,1; мультиплет; 1Н, О-СН
7,4; дублет; 2Н, 2Н ароматический
7,8; дублет; 3Н, 3Н ароматический
8,0; дублет двойной; 1Н, 1Н ароматический
8,1; дублет; 1Н, 1Н ароматический Пример 32.
Растворитель: ДМСО при 2,5 млн-1
ΌΟΗ при 3,3 млн-1 δ (млн-1): 0,7; триплет+дублет; 9Н, 3СН3
1; мультиплет; 2Н, 1СН2
1,1; дублет; 6Н, 2СН3
1.4- 2; неразрешенный максимум; 9Н, 4СН2, 1СН
2.4- 3,4; неразрешенный максимум, 10Н, 3ЫСН2, 1фенилСН2, 1СН2-СН= 5; 1 септет; 1Н, 10СН
7,4; дублет; 2Н, 2Н ароматический
7,7; мультиплет, 3Н, 3Н ароматический
7,9, двойной дублет; 1Н, 1Н ароматический
8; дублет; 1Н, 1Н ароматический.
Пример 33.
Растворитель: ДМСО при 2,5 млн-1 δ (млн-1): 0,85; триплет; 3Н, СН3
1-2,25; неразрешенный максимум, 25Н, 3СН3, 8СН2 2,85; мультиплет; 4Н, 2фенилСН2
3-3,45; неразрешенный максимум, 5Н, Νί.Ή, 2ЫСН2
5,15; септет; 1Н, ОСН
7.4- 8,2; неразрешенный максимум; 7Н, 7Н ароматический Пример 42.
Растворитель: ДМСО при 2,5 млн-1
ΌΟΗ при 3,3 млн-1 δ (млн-1): 0,8-1; триплет; 9Н, 3СН3
1-1,8; мультиплет; 12, 6СН2
2; мультиплет; 2Н, 1СН3
2,7; мультиплет; 4Н, 1фенилСН2, 1СН2-СН=
3; мультиплет; 6Н, 3Νί.Ή2
4,2; квартет; 2Н, 10СН2
7,4; дублет; 2Н, 2Н ароматический
7,7; дублет; 3Н, 3Н ароматический
7,9; двойной дублет; 1Н, 1Н ароматический
8; дублет; 1Н, 1Н ароматический Пример 45.
Растворитель: ДМСО при 2,5 млн-1 δ (млн-1): 0,6-1,7; неразрешенный максимум; 27Н, 5СН3; 6СН2
1,9; мультиплет; 2Н; СН2
2,6 по 2,8; неразрешенный максимум; 4Н, 2СН2
2,8-3,5; неразрешенный максимум; 10Н, 5ΝΟΗ2
6,8; очень уширенный сигнал ; 2СООН, ΌΟΗ
7,1-7,8; неразрешенный максимум; 7Н, 1Н ароматический Пример 46.
Растворитель: ДМСО при 2,5 млн-1 δ (млн-1): 0,8; триплет; 3Н, СН3
0,9; триплет; 6Н, 2СН3
- 36 006237
1-1,8; неразрешенный максимум; 18Н, 2СН3, 6СН2
1,95; мультиплет, 2Н, СН2
2,75; триплет; 4Н, 2СН2
3; мультиплет; 6Н, 3ΝΟΗ2
5,9; очень уширенный сигнал; 2ΟΟΟΗ+ΏΟΗ
7,3-8,1; неразрешенный максимум, 7Н, 1Η ароматический
8,3; дублет; 1Η, ΝΗ
Пример 58.
Растворитель: ДМСО δ (млн-1): 0,8; триплет; 3Н
0,9; триплет; 6Н
1.1- 2,2; неразрешенный максимум, 14Н
2.6- 2,9; неразрешенный максимум, 4Н
2,9-3,2; неразрешенный максимум; 6Н
7.2- 8,2; неразрешенный максимум; 7Н
Пример 81.
Растворитель: ДМСО δ (млн-1): 0,8; триплет; 3Н
1.1- 2,0; неразрешенный максимум, 6Н
2,6; триплет, 2Н
2,9; триплет, 6Н
5,2; септет; 1 Н
7.1- 8,1; неразрешенный максимум; 12Н
Пример 92.
Растворитель: ДМСО δ (млн-1): 0,3-2,0; неразрешенный максимум, 28Н
2.6- 3,4; неразрешенный максимум, 13Н
3,7; уширенный триплет, 2Н
4,6; синглет, 2Н
7,0-7,9; неразрешенный максимум, 7Н
Пример 47.
Капсула, содержащая приведенные ниже ингредиенты, была приготовлена по известным фармацев тическим методикам.
Ингредиент мг
Соединение по изобретению100,0
Крахмал99,5
Коллоидный диоксид кремния0,5

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные бензофурана общей формулы и их фармацевтически приемлемые соли, в которой А представляет собой линейную или разветвленную С1-С5алкиленовую группу, возможно, замещенную гидроксильной группой, или А представляет собой группу общей формулы -Κ19-Ο-Κ20- (К).
    в которой каждый из Κ19 и Κ20, которые являются одинаковыми или разными, представляет собой линейную или разветвленную С1-С4алкиленовую группу,
    Т представляет собой водород или СгС4алкильный радикал,
    Κ представляет собой цианогруппу, гидроксиметильную группу или формильную группу, эфирную группу общей формулы
    О
    II —с-о-к4 (а) в которой Κ4 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или С3С6циклоалкильную группу,
    - 37 006237 карбоксильную группу общей формулы в которой К5 представляет собой водород, амидную группу общей формулы в которой К6 и К7, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород либо линейный или разветвленный С1-С4алкильный радикал, кетогруппу общей формулы в которой К8 представляет собой С1-С4алкильную группу, карбоксильную группу общей формулы в которой К10 представляет собой линейную или разветвленную С1-С4алкиленовую группу, К11 представляет собой водород или С1-С4алкильный радикал, К12 представляет собой С1-С4алкильный радикал, группу общей формулы в которой К32 и К33, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой линейную или разветвленную С1-С4алкильную группу,
    К1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или группу общей формулы
    -К23-ОН (]), в которой К23 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкиленовую группу,
    К2 и К3, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород, линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, возможно, замещенную одним или более чем одним атомом галогена или пирролидинильной группой, С3-С6циклоалкильную группу или группу общей формулы -К24-О-К25 (к), в которой К24 представляет собой линейную или разветвленную С1-С4алкиленовую группу и К25 представляет собой линейную или разветвленную С1-С4алкильную группу, или К2 и К3, взятые вместе, представляют собой линейную или разветвленную С3-С10алкиленовую группу или с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой группу общей формулы в которой К26, К27 и К28, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород либо линейную или разветвленную С1-С4алкильную группу, или
    К26 представляет собой водород либо линейную или разветвленную С1-С4алкильную группу и К27 и К28, когда они взяты вместе, представляют собой линейную или разветвленную С1-С4алкиленовую группу, и эти производные бензофурана существуют в виде индивидуальных изомеров или в виде их смесей.
  2. 2. Производные бензофурана по п.1, отличающиеся тем, что А представляет собой линейную или разветвленную С1-С5алкиленовую группу.
    - 38 006237
  3. 3. Производные бензофурана по п.1 или 2, отличающиеся тем, что Κι представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу.
  4. 4. Производные бензофурана по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что
    А представляет собой линейную или разветвленную С1-С5алкиленовую группу,
    К представляет собой цианогруппу, гидроксиметильную группу или формильную группу, эфирную группу общей формулы в которой Кд представляет собой С1-С6алкильную группу или Сз-С6циклоалкильную группу, карбоксильную группу общей формулы в которой К5 представляет собой водород, амидную группу общей формулы в которой Кб и К7, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород либо линейный или разветвленный С1-С.|алкиньный радикал, кетогруппу общей формулы в которой К8 представляет собой С1-С4алкильную группу, карбоксильную группу общей формулы в которой К10 представляет собой линейную или разветвленную Сх-Сдалкиленовую группу, Кп представляет собой водород или Сι-Сдалкильный радикал и Κί2 представляет собой С1-С4алкильный ра дикал,
    К1 представляет собой С1-С6алкильную группу,
    К2 и К3, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород, линейную или разветвленную СгС6алкильную группу либо С3-С6циклоалкильную группу, или К2 и К3, когда они взяты вместе, представляют собой линейную или разветвленную С3С10алкиленовую группу.
  5. 5. Производные бензофурана по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что К представляет собой изопропоксикарбонильную группу.
  6. 6. Производные бензофурана по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что К и/или К2, и/или К3 представляют собой н-бутильную группу.
  7. 7. Производные бензофурана по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что К1 представляет собой нбутильную группу, А представляет собой пропиленовую группу и К2 и К3, которые являются одинаковыми, представляют собой н-бутильную группу.
  8. 8. Изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.
  9. 9. Изопропил-2-бутил-6-метил-3- [4-[3-(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.
  10. 10. Производные бензофурана по любому из пп.1-9, в которых фармацевтически приемлемая соль выбрана из солей малеата, фумарата, метансульфоната, бензоата, аскорбата, памоата, сукцината, гексамата, бисметиленсалицилата, ацетата, пропионата, тартрата, салицилата, цитрата, глюконата, лактата, малата, циннамата, манделата, цитраконата, аспартата, пальмитата, стеарата, итаконата, гликолята, паминобензоата, глутамата, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната и теофиллинацетата и солей, образованных с аминокислотой, таких как соль с лизином или гистидином.
    - 39 006237
  11. 11. Фумарат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата.
  12. 12. Производные бензофурана по любому из пп.1-11, в которых фармацевтически приемлемая соль выбрана из солей гидрохлорида, гидробромида, сульфата, сульфамата, фосфата и нитрата.
  13. 13. Сульфат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата.
  14. 14. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί), отличающийся тем, что соединение общей формулы в которой К' представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί) и К1 и Т имеют такое же значение, как в п.1, подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы (3) в которой А, К2 и К3 имеют такое же значение, как в п.1, а На1 представляет собой атом галогена, и взаимодействие осуществляют в присутствии кислоты Льюиса, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, которое, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
  15. 15. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой группу (Ь), отличающийся тем, что осуществляют омыление в присутствии гидроксида щелочного металла, соединения общей формулы в которой А, К1, К2, К3, Кд и Т имеют такое же значение, как в п.1, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1), в которых К5 представляет собой атом щелочного металла, в форме свободного основания, и эти соединения, если необходимо, обрабатывают сильной кислотой, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1), в которых К5 представляет собой водород, в форме свободного основания, причем образовавшееся таким образом свободное основание, если необходимо, возможно, обрабатывают подходящей органической или неорганической кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
  16. 16. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой гидроксиметильную группу, отличающийся тем, что удаляют защиту с кеталя общей формулы в которой А, К1, К2, К3 и Т имеют такое же значение, как в п.1, с использованием п-толуолсульфоната пиридина, что приводит к получению производных соединений в форме свободного основания, которое, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
  17. 17. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί) и каждый из К2 и К3, которые являются одинаковыми, представляет собой водород, отличающийся тем, что азид общей формулы
    - 40 006237 где К' представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί) и А, К1 и Т имеют такое значение, как в п.1, обрабатывают трифенилфосфином, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, которое, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
  18. 18. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί) и А представляет собой линейную или разветвленную С3-С5алкиленовую группу или группу (Ь), отличающийся тем, что кето-соединение общей формулы в которой К' представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί), А' представляет собой линейную или разветвленную Сз-С5алкиленовую группу, На1 представляет собой атом галогена и К1 и Т, имеют такое же значение, как в п.1, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где К2 и К3 имеют такое же значение, как в п.1, и взаимодействие осуществляют в присутствии основного агента или при избытке соединения формулы (8), что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, которое, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
  19. 19. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί), К2 представляет собой водород либо линейную или разветвленную С1-Сбалкильную группу и К3 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, отличающийся тем, что амин общей формулы в которой К' представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί) и А, К1 и Т имеют такое же значение, как в п.1, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы (Ю) где К'2 представляет собой водород или С1-С5алкильный радикал, в присутствии триацетоксиборогидрида натрия, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, которое, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
  20. 20. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой группу (с), отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы
    - 41 006237 в которой А, К!, К2, К3 и Т имеют такое же значение, как в п.1, после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К2 и/или К3 представляет собой водород, причем реакцию проводят с галогенирующим агентом, с получением ацилгалогенида, который затем обрабатывают соединением общей формулы
    X Кй
    Кт „ (12) в которой Кб и К7 имеют такое же значение, как в п.1, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, причем образовавшееся таким образом свободное основание, возможно, если необходимо, обрабатывают подходящей органической или неорганической кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
  21. 21. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой группу (а), отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы в которой А, К1, К2, К3 и Т имеют такое же значение, как в п.1, после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К2 и/или К3 представляет собой водород, причем реакцию проводят с галогенирующим агентом, с получением ацилгалогенида, который затем обрабатывают спиртом общей формулы
    К4-ОН (13), в которой К4 имеет такое же значение, как в п.1, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, причем образовавшееся таким образом свободное основание, возможно, если необходимо, обрабатывают подходящей органической или неорганической кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
  22. 22. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой группу (с), в которой каждый из К6 и К7 представляет собой водород, отличающийся тем, что в присутствии сильной кислоты проводят гидролиз соединения общей формулы в которой А, К1, К2, К3 и Т имеют такое же значение, как в п.1, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, причем образовавшееся таким образом свободное основание, возможно, если необходимо, обрабатывают подходящей органической или неорганической кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
  23. 23. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой группу (ί) типа первичного диалкиламиноалкила, отличающийся тем, что соединение общей формулы
    - 42 006237 в которой А, К1, К2, К3 и Т имеют такое же значение, как в п.1, после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К2 и/или К3 представляет собой водород, подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы
    Кцч
    Ν-Κιο-ΟΗ
    Κι2 ζ (14) в которой К.ц и К|2 имеют такое же значение, как в п.1, а К10 представляет собой линейную С1С4алкиленовую группу, причем взаимодействие осуществляют в присутствии карбонилдиимидазола и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, и это основание, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
  24. 24. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой группу (ί) типа вторичного или третичного диалкиламиноалкила, отличающийся тем, что соединение общей формулы в которой А, К1, К2, К3 и Т имеют такое же значение, как в п.1, после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К2 и/или К3 представляет собой водород, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом с получением ацилгалогенида, который затем обрабатывают спиртом общей формулы
    К11\ Ν-Кю-ОН к 12Х (14) в которой Кц и К12 имеют такое же значение, как в п.1, а К10 представляет собой вторичную или третичную С2-С4алкиленовую группу, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению соединений формулы (1) в форме гидрогалогенида или в форме свободного основания, причем, если необходимо, гидрогалогенид может быть обработан основным агентом, с получением желаемых соединений в форме свободного основания, которое, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
  25. 25. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (ά) или группу (ί), и в которой каждый из К2 и К3, которые являются разными, представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу либо С3-С6циклоалкильную группу, при котором соединение общей формулы в которой А, К1, К2 и Т имеют такое же значение, как в п.1, К' представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (ά) или группу (ί), а К'3 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу либо С3-С6циклоалкильную группу, подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы
    На1-К2 (17), в которой На1 представляет собой атом галогена и К2 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу либо С3-С6циклоалкильную группу, причем взаимодействие осуществляют в присутствии основного агента, что приводит к получению производных соединений в форме свободного основания, причем образовавшееся таким образом свободное основание, возможно, если необходимо, обрабатывают подходящей органической или неорганической кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
    - 43 006237
  26. 26. Способ получения производных бензофурана по пп.14, 15, 17 или 18, отличающийся тем, что защиту аминной функциональной группы осуществляют с использованием 9-флуоренилметилхлорформиата, а удаление защиты осуществляют путем обработки вторичным амином.
  27. 27. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит производное бензофурана либо его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-13.
  28. 28. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала по меньшей мере одно производное бензофурана либо его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-13 в комбинации с подходящим эксципиентом или фармацевтическим носителем.
  29. 29. Фармацевтическая или ветеринарная композиция по п.28 для лечения патологических синдромов сердечно-сосудистой системы.
  30. 30. Фармацевтическая или ветеринарная композиция по п.28 или 29 для лечения стенокардии, гипертензии, предсердной аритмии, желудочковой экстрасистолии или наджелудочковой аритмии, недостаточности мозгового кровообращения, сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью или не осложненного ею, или для предупреждения смертности после инфаркта.
  31. 31. Фармацевтическая или ветеринарная композиция по любому из пп.28-30, отличающаяся тем, что она содержит от 50 до 500 мг активного начала.
  32. 32. Применение по меньшей мере одного производного бензофурана либо его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических синдромов сердечно-сосудистой системы.
EA200300062A 2000-08-23 2001-08-21 Производные аминоалкилбензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции EA006237B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0010834A FR2813306B1 (fr) 2000-08-23 2000-08-23 Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
PCT/FR2001/002640 WO2002016339A1 (fr) 2000-08-23 2001-08-21 Aminoalkylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300062A1 EA200300062A1 (ru) 2003-08-28
EA006237B1 true EA006237B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=8853674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300062A EA006237B1 (ru) 2000-08-23 2001-08-21 Производные аминоалкилбензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6949583B2 (ru)
EP (1) EP1315709B1 (ru)
JP (2) JP5081363B2 (ru)
KR (1) KR100911280B1 (ru)
CN (1) CN1246315C (ru)
AR (1) AR032892A1 (ru)
AT (1) ATE469138T1 (ru)
AU (2) AU2001284149B2 (ru)
BG (1) BG66240B1 (ru)
BR (1) BR0113425B1 (ru)
CA (1) CA2415847C (ru)
CY (1) CY1110738T1 (ru)
CZ (1) CZ304003B6 (ru)
DE (1) DE60142240D1 (ru)
DK (1) DK1315709T3 (ru)
EA (1) EA006237B1 (ru)
ES (1) ES2346291T3 (ru)
FR (1) FR2813306B1 (ru)
HK (1) HK1053113A1 (ru)
HU (1) HU229456B1 (ru)
IL (2) IL153632A0 (ru)
IS (1) IS2821B (ru)
MA (1) MA26943A1 (ru)
ME (2) MEP23008A (ru)
MX (1) MXPA03001463A (ru)
NO (1) NO328138B1 (ru)
NZ (1) NZ523446A (ru)
OA (1) OA12359A (ru)
PL (1) PL219848B1 (ru)
PT (1) PT1315709E (ru)
RS (1) RS51603B (ru)
SI (1) SI1315709T1 (ru)
SK (1) SK288126B6 (ru)
TW (1) TWI290920B (ru)
WO (1) WO2002016339A1 (ru)
ZA (1) ZA200300744B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7401072B2 (en) * 2003-06-10 2008-07-15 Google Inc. Named URL entry
RU2409352C2 (ru) * 2005-05-05 2011-01-20 САНОФИ-АВЕНТИС Ю.Эс. ЭлЭлСи Стабильные составы наночастиц
FR2893616B1 (fr) * 2005-11-23 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
EP2308488A1 (en) 2009-10-09 2011-04-13 Sanofi-Aventis Use of celivarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of implantable cardioverter defibrillator interventions or death
US20110207811A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Sanofi-Aventis Use of celivarone for reducing occurrences of cardiovascular hospitalization
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
FR2967067A1 (fr) 2010-11-10 2012-05-11 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
CN102757444B (zh) * 2011-04-29 2016-02-10 南京信诺泰医药有限公司 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
WO2013121234A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
US9382223B2 (en) 2012-02-22 2016-07-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
US9238636B2 (en) 2012-05-31 2016-01-19 Sanofi Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction
CN105315245B (zh) * 2014-06-16 2018-10-12 华润赛科药业有限责任公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
GB1345872A (en) * 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
US4806663A (en) 1987-04-06 1989-02-21 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4851554A (en) 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4831054A (en) * 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
AT391316B (de) 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5364880A (en) 1993-06-16 1994-11-15 Advanced Therapies, Inc. Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
CA2217373A1 (en) 1996-10-10 1998-04-10 Michael John Martin Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods

Also Published As

Publication number Publication date
CN1471521A (zh) 2004-01-28
SK2162003A3 (en) 2003-08-05
IL153632A (en) 2007-07-24
NO328138B1 (no) 2009-12-14
PT1315709E (pt) 2010-07-29
DK1315709T3 (da) 2010-09-20
CZ304003B6 (cs) 2013-08-14
MA26943A1 (fr) 2004-12-20
CA2415847A1 (fr) 2002-02-28
SK288126B6 (sk) 2013-10-02
JP5081363B2 (ja) 2012-11-28
BR0113425A (pt) 2003-07-15
ME00106B (me) 2010-10-10
BG66240B1 (bg) 2012-08-31
NZ523446A (en) 2004-12-24
US20030225100A1 (en) 2003-12-04
US6949583B2 (en) 2005-09-27
ES2346291T3 (es) 2010-10-14
ZA200300744B (en) 2004-02-05
DE60142240D1 (de) 2010-07-08
MXPA03001463A (es) 2004-05-04
JP2004506727A (ja) 2004-03-04
HUP0302968A2 (hu) 2003-12-29
OA12359A (fr) 2006-05-16
SI1315709T1 (sl) 2010-09-30
KR20030023767A (ko) 2003-03-19
FR2813306A1 (fr) 2002-03-01
HUP0302968A3 (en) 2005-02-28
MEP23008A (en) 2010-06-10
NO20030800L (no) 2003-04-23
IL153632A0 (en) 2003-07-06
IS6677A (is) 2003-01-13
PL362119A1 (en) 2004-10-18
CY1110738T1 (el) 2015-06-10
CN1246315C (zh) 2006-03-22
BG107527A (bg) 2003-10-31
WO2002016339A1 (fr) 2002-02-28
TWI290920B (en) 2007-12-11
JP5603849B2 (ja) 2014-10-08
FR2813306B1 (fr) 2005-10-21
HU229456B1 (en) 2013-12-30
RS51603B (sr) 2011-08-31
EP1315709A1 (fr) 2003-06-04
NO20030800D0 (no) 2003-02-20
KR100911280B1 (ko) 2009-08-11
AU8414901A (en) 2002-03-04
AR032892A1 (es) 2003-12-03
ATE469138T1 (de) 2010-06-15
EP1315709B1 (fr) 2010-05-26
HK1053113A1 (en) 2003-10-10
CA2415847C (fr) 2011-09-27
CZ2003521A3 (cs) 2003-05-14
IS2821B (is) 2013-02-15
JP2012097100A (ja) 2012-05-24
EA200300062A1 (ru) 2003-08-28
PL219848B1 (pl) 2015-07-31
YU12903A (sh) 2006-05-25
AU2001284149B2 (en) 2006-09-21
BR0113425B1 (pt) 2014-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5603849B2 (ja) アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物
JP2852659B2 (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
IE77776B1 (en) New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP5140226B2 (ja) アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
JP4918209B2 (ja) アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
HC1A Change in name of an applicant in a eurasian application
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU