KR100911280B1 - 아미노알킬벤조일-벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체, 그의제조방법 및 그를 포함하는 조성물 - Google Patents

아미노알킬벤조일-벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체, 그의제조방법 및 그를 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(1)의 신규 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 심혈관계의 병리학적 증후군의 치료용 약물로서 특히 유용하다.
<화학식 1>
Figure 112003006164251-pct00182
벤조푸란, 벤조티오펜, 심혈관계, 병리학적 증후군

Description

아미노알킬벤조일-벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 조성물{AMINOALKYLBENZOYL-BENZOFURAN OR BENZOTHIOPHENE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING SAME AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 일반적으로 신규 헤테로시클릭 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 개별 이성질체 형태 또는 이성질체 혼합물 형태의 화학식(1)의 신규 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112003006164251-pct00001
여기서, A는 히드록실기로 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C5알킬렌기를 나타내거나, 화학식(h)의 기를 나타내며;
R30 및 R31은 합쳐서 그들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐기를 나타내거나 또는 화학식(m)의 기를 나타내며;
T는 수소 또는 C1-C4알킬라디칼을 나타내며;
R은
ㆍ시아노, 히드록시메틸, 포르밀 또는 테트라졸릴기,
ㆍ화학식(a)의 에스테르기,
ㆍ화학식(b)의 카르복실기,
ㆍ화학식(c)의 아미드기,
ㆍ화학식(d)의 케톤기,
ㆍ화학식(e)의 옥심기,
ㆍ화학식(f)의 카르복실기,
ㆍ화학식(g)의 기를 나타내고;
R1은 수소, 또는 할로겐원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기, C3 -C6시클로알킬기, 벤질기 또는 페닐기를 나타내거나, 화학식(i)의 기 또는 화학식(j)의 기를 나타내고;
R2 및 R3는 서로 동일하거나 다르며, 수소를 나타내거나 또는 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 할로겐 원자에 의해 또는 피롤리디닐기에 의해 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 화학식(k)의 기를 나타내거나,
또는 R2 및 R3가 합쳐서 직쇄 또는 분지쇄 C3-C10알킬렌기를 나타내거나, 또는 그들이 부착된 질소원자와 함께 화학식(l)을 나타내고,
R2 및 R3이 서로 동일하거나 다른 것이냐, R2 및 R3이 합쳐지는 것이냐의 양자택일은 R2와 R3사이에 있는 기호
Figure 112003006164251-pct00002
에 의해 화학식(1)에 나타내고;
W, W' 및 Z는 W 및 W'가 서로 동일하게 CH를 나타낼 때는, Z는 -O- 또는 -S-를 나타내고; W가 CH를 나타내고, W'가 C-R13을 나타낼 때는, Z는
Figure 112003006164251-pct00003
(R13 및 R14는 서로 동일하거나 다르고, 수소, 할로겐 원자, C1-C4 알킬라디칼 또는 C1-C4알콕시라디칼을 나타냄)을 나타내며;
X는 -O- 또는 -S-를 나타낸다.
-R19-O-R20-
(여기서, R19 및 R20은 서로 동일하거나 다르며, 각각 직쇄 또는 분지쇄인 C1 -C4알킬렌기를 나타냄)
-O-R29-O-
(여기서, R29는 C1-C4알킬렌기를 나타냄)
Figure 112003006164251-pct00004
(여기서, R4는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타냄)
Figure 112003006164251-pct00005
(여기서, R5는 수소, 또는 알칼리금속 원자를 나타냄)
Figure 112003006164251-pct00006
(여기서, R6 및 R7은 서로 동일하거나 다르며, 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬 라디칼이거나, 또는 R6 및 R7이 합쳐서 C2-C 6알킬렌쇄를 나타냄)
Figure 112003006164251-pct00007
(여기서, R8은 C1-C4알킬기를 나타냄)
-CH=N-OR9
(여기서, R9는 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼을 나타냄)
Figure 112003006164251-pct00008
(여기서, R10은 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬렌기를 나타내고, R11 은 수소 또는 C1-C4알킬라디칼을 나타내고, R12는 C1-C4알킬라디칼을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 합쳐서 C2-C6알킬렌쇄를 나타냄)
Figure 112003006164251-pct00009
(여기서, R32 및 R33은 서로 동일하거나 다르며, 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C 4알킬기를 나타냄)
Figure 112003006164251-pct00010
(여기서, R21은 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬렌기를 나타내고, R22 는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬기를 나타냄)
-R23-OH
(여기서, R23은 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬렌기를 나타냄);
-R24-O-R25
(여기서, R24는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬렌기를 나타내고, R25 는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬기를 나타냄)
Figure 112003006164251-pct00011
(여기서, R26, R27 및 R28은 서로 동일하거나 다르며, 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬기를 나타내거나, 또는 R26이 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬기를 나타내고, R27 및 R28이 합쳐서 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4 알킬렌기를 나타냄)
특히, 본 발명에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체는 A가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C5알킬렌기를 나타내는 것을 특징으로 한다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체는 R1이 수소, 또는 할로겐원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환체 로 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, 벤질기 또는 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 한다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 화학식(1-1)로 나타낼 수 있는 신규 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체에 관한 것이다:
Figure 112003006164251-pct00012
여기서,
A는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C5알킬렌기를 나타내고;
T는 수소 또는 C1-C4알킬라디칼을 나타내고;
R은
ㆍ시아노, 히드록시메틸, 포르밀 또는 테트라졸릴기,
ㆍ화학식(a)의 에스테르기,
ㆍ화학식(b)의 카르복실기,
ㆍ화학식(c)의 아미드기,
ㆍ화학식(d)의 케톤기,
ㆍ화학식(e)의 옥심기,
ㆍ화학식(f)의 카르복실기를 나타내고;
R1은 수소, 또는 할로겐원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기, C3 -C6시클로알킬기, 벤질기 또는 페닐기를 나타내고;
R2 및 R3는 서로 동일하거나 다르며, 수소, 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6 알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3가 합쳐서 직쇄 또는 분지쇄 C3-C10알킬렌기를 나타내고,
R2 및 R3이 서로 동일하거나 다른 것이냐, R2 및 R3이 합쳐지는 것이냐의 양자택일은 R2와 R3사이에 있는 기호
Figure 112003006164251-pct00013
에 의해 화학식(1-1)에 나타내고;
W, W' 및 Z는 W 및 W'가 서로 동일하고 CH를 나타낼 때, Z는 -O- 또는 -S-를 나타내고; W가 CH를 나타내고, W'가 C-R13을 나타낼 때, Z는
Figure 112003006164251-pct00014
(R13 및 R14는 서로 동일하거나 다르고, 수소, 할로겐 원자, 예를 들면 염소 또는 브롬, 메틸같은 C1-C4알킬라디칼, 또는 메톡시같은 C1-C4알콕시 라디칼을 나타냄)을 나타내며;
X는 -O- 또는 -S-를 나타낸다.
<화학식 a>
Figure 112003006164251-pct00015
(여기서, R4는 C1-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타냄)
<화학식 b>
Figure 112003006164251-pct00016
(여기서, R5는 수소, 또는 알칼리금속 원자를 나타냄)
<화학식 c>
Figure 112003006164251-pct00017
(여기서, R6 및 R7은 서로 동일하거나 다르며, 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬 라디칼이거나, 또는 R6 및 R7이 합쳐서 C2-C 6알킬렌쇄를 나타냄)
<화학식 d>
Figure 112003006164251-pct00018
(여기서, R8은 C1-C4알킬기를 나타냄)
<화학식 e>
-CH=N-OR9
(여기서, R9는 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼을 나타냄)
<화학식 f>
Figure 112003006164251-pct00019
(여기서, R10은 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬렌기를 나타내고, R11 은 수소 또는 C1-C4알킬라디칼을 나타내고, R12는 C1-C4알킬라디칼을 나타내거나 또는 R11 및 R12는 함께 C2-C6알킬렌쇄를 나타냄)
본 발명의 바람직한 화합물의 종류는 R이 이소프로폭시카르보닐기를 나타내거나, 또는 R1 및(또는) R2 및(또는) R3가 n-부틸기를 나타내거나, 또는 X가 -O-를 나타내는 화학식(1)의 화합물에 의해 나타낼 수 있다.
화학식(1)의 바람직한 화합물의 다른 종류는
Figure 112003006164251-pct00020
이 벤조일 라디칼을 나타내는 것이다.
유사하게, 화학식(1)의 화합물의 구체적인 종류는
Figure 112003006164251-pct00021
가 4-위치에서 -A-기로 치환된 벤조일 라디칼을 나타내는 것이다.
결국, R1이 n-부틸을 나타내고, A가 프로필렌기를 나타내고, R2 및 R3가 동일하며, n-부틸기를 나타내는 화학식(1)의 화합물이 바람직한 것으로 생각될 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 광학 또는 기하이성질체, 예를 들면 R2 및 R3가 그들이 부착된 질소원자와 함께 디에틸피페리디노기를 나타내거나, R이 화학식(e)의 기를 나타내는 화합물의 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식(1)의 화합물의 개별 이성질체 및 그들의 혼합물, 특히 라세미 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유기 또는 무기산으로부터 생성된 화학식(1)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
이러한 형태의 유기 염의 예로 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파모에이트, 숙시네이트, 헥사메이트, 비스메틸렌살리실레이트, 에탄디술포네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 신나메이트, 만델레이트, 시트라코네이트, 아스파르테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 이타코네이트, 글리콜레이트, p-아미노벤조에이트, 글루타메이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 테오필린아세테이트 염 및 리신 또는 히스티민 염과 같은 아미노산으로부터 생성된 염이 언급될 수 있다.
이러한 형태의 무기 염의 예로 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 술파메이트, 인산염 및 질산염이 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그들이 심실 및 심방 리듬 장애를 억제 또는 방지할 수 있는 것으로 밝혀졌기 때문에, 두드러진 약리학적 성질, 특히 항부정맥 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물의 대부분은 바우간-윌리암스(Vaughan-Williams) 분류의 클래스 1, 2, 3 및 4의 전기생리적(electrophysiological) 성질을 가지며, 이것은 서맥(徐脈), 항고혈압성 및 비경쟁적인 항-α-아드레날린성 및 항-β-아드레날린성 성질을 제공한다. 게다가, 본 화합물의 대부분은 또한 항산화 성질, 시그마 수용체에 대한 친화성 및 NO 합성을 향상시키는 능력을 보여준다.
게다가, 본 발명의 화합물은 예를 들면 안지오텐신 II, 아르기닌 바소프레신, 뉴로펩티드 Y 또는 엔도텔린같은 다양한 호르몬제에 대한 억제 성질을 나타낸다.
이러한 성질은 본 화합물을 심장혈관계의 특정 병리학적 증후군의 치료, 특히 협심증, 고혈압, 부정맥, 특히 심방, 심실 또는 심실위 부정맥 또는 뇌순환 부전증의 치료에 매우 유용하게 할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물을 심부전증 또는 심부전증에 의한 합병증이거나 또는 심부전증에 의한 합병증이 아닌 심근 경색증의 치료 또는 경색후 사망의 방지에 사용될 수 있다.
항암분야에서, 본 발명의 화합물은 항종양제의 보강제로서 사용될 수 있다.
결국, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜으로부터 유도된 화합물, 또는 후자의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것에 특징이 있는 의약에 관한 것이다.
결국, 본 발명은 또한 적절한 부형제 또는 제약학적으로 허용되는 비히클과 함께, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제약학적 또는 수의학적 조성물에 관한 것이다.
선택된 투여 경로에 따라, 60kg의 인간에 대한 일일 투여량은 활성성분 2 내지 2000mg, 특히 50 내지 500mg의 범위이다.
화학식(1)의 화합물은 이하의 방법에 따라 제조될 수 있다:
A. R이 시아노기, 포르밀기, 화학식(a)의 기, 화학식(d)의 기, 또는 화학식(f)의 기를 나타내는 경우에는, 화학식(2)의 화합물과 화학식(3)의 할리드를 루이스 산, 예를 들면 염화알루미늄, 염화주석, 염화제2철 또는 실버 트리플루오로메탄술포네이트 존재하에서 반응시켜 화학식(1)의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻는다.
보통, 상기 반응은 할로겐화된 화합물, 예를 들면 디클로로메탄 또는 디클로로에탄같은 비극성 용매내에서, 5℃ 내지 환류 온도에서 실시한다.
Figure 112003006164251-pct00022
(여기서, R'는 시아노기, 포르밀기, 화학식(a)의 기, 화학식(d)의 기, 화학식(e)의 기, 화학식(f)의 기를 나타내고, R1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00023
(여기서, A, R2, R3, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 갖고, Hal은 예를 들면 염소 또는 브롬같은 할로겐 원자를 나타냄)
B. R이 화학식(b)의 기를 나타내는 경우에는, 염기성 물질 즉, 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들면 수산화나트륨 존재하에서, R이 화학식(a)의 기를 나타내는 상기 화학식(1)의 화합물(즉, 화학식(4)의 화합물을 말함)을 비누화시켜 R5가 알칼 리 금속 원자를 나타내는 화학식(1)의 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 필요하면, 그 화합물을 강산, 예를 들면 염산으로 처리하여 R5가 수소를 나타내는 화학식(1)의 화합물을 유리 염기형태로 얻는다.
Figure 112003006164251-pct00024
(여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
C. R이 히드록시메틸기를 나타내는 경우에는, 화학식(5)의 케탈을, 바람직하게 환류온도에서, 피리딘 p-톨루엔술포네이트로 탈보호시켜 화학식(1)의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻는다.
Figure 112003006164251-pct00025
(여기서, A, R1, R2, R3, X, T, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
별법으로, 화학식(1)의 화합물은 이하의 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
D. R이 시아노기, 포르밀기, 화학식(a)의 기, 화학식(d)의 기, 화학식(e)의 기 또는 화학식(f)의 기를 나타내고, R2 및 R3기는 동일하고 각각 수소를 나타낼 때, 화학식(6)의 아지드를 트리페닐포스핀으로 처리하여 화학식(1)의 유도된 화합 물을 유리 염기형태로 얻는다.
Figure 112003006164251-pct00026
(여기서, A, R', R1, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
E. R이 시아노기, 포르밀기, 화학식(a)의 기, 화학식(b)의 기, 화학식(e)의 기 또는 화학식(f)의 기를 나타내고, A가 직쇄 또는 분지쇄인 C3-C5알킬렌기 또는 화학식(h)의 기를 나타낼 때, 화학식(7)의 케톤 화합물을 화학식(8)의 화합물과 알칼리 금속 카보네이트 또는 히드록시드같은 염기성 물질, 또는 염기형태의 화학식(8)의 화합물 과량의 존재하에서 반응시켜 화학식(1)의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻는다.
Figure 112003006164251-pct00027
(여기서, A'는 직쇄 또는 분지쇄인 C3-C5알킬렌기를 나타내고, Hal, R', R1, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00028
(여기서, R2 및 R3는 상기와 같은 의미를 가짐)
일반적으로 반응은 주위 온도 내지 용매의 환류온도, 및 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤 또는 디메틸술폭시드같은 극성 용매, 또는 벤젠 또는 톨루엔같은 비극성 용매에서 실시한다.
더구나, 반응은 일반적으로 촉매, 바람직하게는 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨의 존재하에서 실시한다.
마지막으로, A가 히드록실기로 치환된 C3-C5알킬렌기를 나타내는 다른 형태에서, 화학식(7)의 화합물 대신, 화학식(67)의 화합물을 메타-클로로퍼벤조산과 반응시켜 화학식(68)의 에폭시드를 제조하고, 이것을 이어서 화학식(7)의 화합물에 대해서 설명된 것처럼 화학식(8)의 아민과 반응킨다. 그래서 화학식(69)의 화합물을 얻는다.
Figure 112003006164251-pct00029
(여기서, n'는 0의 값을 갖거나 1 내지 3의 정수임)
Figure 112003006164251-pct00030
Figure 112003006164251-pct00031
F. R이 시아노기, 포르밀기, 화학식(a)의 기, 화학식(d)의 기, 화학식(e)의 기, 또는 화학식(f)의 기를 나타내고, R2가 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6 알킬기를 나타내고, R3가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기를 나타낼 때, 화학식(9)의 아민을 소듐 트리아세톡시보로히드리드의 존재하에서 화학식(10)의 알데히드와 반응시켜 화학식(1)의 원하는 화합물을 유리 염기형태로 얻는다.
Figure 112003006164251-pct00032
(여기서, A, R', R1, T, X, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00033
(여기서, R'2는 수소 또는 C1-C5알킬 라디칼을 나타냄)
하기 화학식(11)에 대응하는 화학식(1)의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체는 그 자체가 화학식(1)의 다른 화합물 제조를 위한 합성 중간체이다.
Figure 112003006164251-pct00034
(여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
이 때문에, 화학식(11)의 화합물로부터 출발하는 이하의 방법은 화학식(1)의 원하는 화합물을 얻기 위해 사용될 수 있다. 즉:
G. R이 화학식(c)기를 나타내는 경우, 화학식(11)의 화합물을 (R2 및(또는) R3가 수소를 나타낼 때는 아민 작용기를 보호시킨 후에) 바람직하게는 용매로서 할로겐화된 탄화수소중에서 및 일반적으로 환류 온도에서 티오닐 클로리드, 포스겐 또는 옥살릴 클로리드와 같은 할로겐화제와 반응시켜 아실 할리드를 제조하고, 이것을 이어서, 바람직하게는 주위 온도에서, 화학식(12)의 화합물로 처리하고, 이어서, 필요하면, 생성된 화합물을 탈보호시켜서 화학식(1)의 원하는 화합물을 유리 염기형태로 얻는다.
Figure 112003006164251-pct00035
(여기서, R6 및 R7은 상기와 같은 의미를 가짐)
H. R이 화학식(a)의 기를 나타내는 경우, 화학식(11)의 화합물을 (R2 및(또는) R3가 수소를 나타낼 때는 아민 작용기를 보호시킨 후에) 바람직하게는 용매로서 할로겐화된 탄화수소중에서 및 일반적으로 환류 온도에서 티오닐 클로리드, 포스겐 또는 옥살릴 클로리드와 같은 할로겐화제와 반응시켜 아실 할리드를 제조하고, 이것을 이어서, 바람직하게는 주위 온도 내지 환류온도에서, 화학식(13)의 알콜로 처리하고, 이어서, 필요하면, 생성된 화합물을 탈보호시켜서 화학식(1)의 원하는 화합물을 유리 염기형태로 얻는다.
R4-OH
(여기서, R4는 상기와 같은 의미를 가짐)
I. R이 화학식(f)의 기를 나타내는 경우:
a) 이 화학식(f)의 기가 1차 디알킬아미노알킬 유형이라면, 화학식(11)의 화합물을 (R2 및(또는) R3가 수소를 나타낼 때는 아민 작용기를 보호시킨 후에) 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드같은 극성 용매중에서 및 보통 30 내지 50℃의 온도에서 카르보닐디이미다졸 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-운데크-7-엔의 존재하에서 화학식(14)의 알콜과 반응시키고, 이어서, 필요하면, 생성된 화합물을 탈보호시켜서 유리 염기형태의 화학식(1)의 원하는 화합물을 얻고;
Figure 112003006164251-pct00036
(여기서, R11 및 R12는 상기와 같은 의미를 가지고, R10은 직쇄 C1 -C4알킬렌기를 나타냄)
b) 이 화학식(f)가 2차 또는 3차 디알킬아미노알킬 유형이라면, 화학식(11)의 화합물을 (R2 및(또는) R3가 수소를 나타낼 때는 아민 작용기를 보호시킨 후에) 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소같은 비양성자성 용매중에서 및 일반적으로 매질의 환류온도에서, 티오닐 클로리드같은 할로겐화제와 반응시켜 아실 할리드를 제조하고, 이어서 이것을 상기 화학식(14)의 알콜(여기서, R11 및 R12는 상기와 같은 의미를 가지고, R10은 2차 또는 3차 C2-C4알킬렌기를 나타냄)로 바람직하게는 주위 온도에서 처리하고, 이어서, 필요하면, 생성된 화합물을 탈보호시켜 히드로할리드 형태 또는 유리 염기 형태의 화학식(1)의 화합물을 얻고, 필요하면, 히드로할리드를 알칼리 금속 히드록시드 또는 알칼리 금속 카보네이트같은 염기성 물질과 반응시켜 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 제조할 수 있다.
상기 G, H 및 I 방법에서, 화학식(10)의 화합물의 아민 작용기의 보호 (즉, R2 및(또는) R3가 수소를 나타낼 때 예상되는 보호를 말함)는 예를 들어, 쉽게 제거될 수 있는 기를 부착시킬 수 있는 화합물, 특히 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이 트로 처리하여 실시할 수 있고, 탈보호는 이어서 2차 아민, 예를 들면 피페리딘 또는 디에틸아민으로 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 중에서 처리하여 실시한다.
I-1. R이 화학식(g)의 기를 나타내는 경우, 화학식(64)의 화합물을 화학식(65)의 화합물과 반응시켜 화학식(66)의 화합물을 얻고, 이것을 이어서 화학식(7)의 화합물에 대해서 설명된 것처럼 화학식(8)의 아민과 반응시킨다.
Figure 112003006164251-pct00037
(여기서, A', Hal, R1, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 갖음)
R18-NHO-R17
Figure 112003006164251-pct00038
화학식(1)의 다른 화합물, 특히 화학식(15)에 해당하는 시아노 유도체도 본 발명의 화합물의 합성 중간체로 사용될 수 있다.
Figure 112003006164251-pct00039
(여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 갖음)
따라서, 이하의 방법이 사용될 수 있다.
J. R이 화학식(c)기(여기서, R6 및 R7은 각각 수소를 나타냄)를 나타내는 경우, 화학식(15)의 화합물을 예를 들면 황산같은 강산 존재하에서 및 일반적으로 주위 온도에서 가수분해하여 화학식(1)의 원하는 화합물을 유리 염기형태로 얻는다.
K. R이 테트라졸릴기를 나타내는 경우, 화학식(15)의 화합물을 방향족 탄화수소같은 비양성자성 용매, 예를 들면 벤젠 또는 톨루엔 중에서 및 보통 매질의 환류온도에서 트리(C1-C4알킬)아지도틴, 예를 들면 트리부틸아지도틴과 반응시켜 화학식(1)의 원하는 화합물을 유리 염기형태로 얻는다.
다른 방법으로, R이 시아노기, 포르밀기, 화학식(a)의 기, 화학식(d)의 기, 화학식(e)의 기, 화학식(f)의 기를 나타내고, R2 및 R3이 서로 다르고, 각각 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내는 화학식(1)의 화합물은 화학식(16)의 화합물을 알칼리 금속 카보네이트 또는 히드록시드같은 염기성 물질 존재하에서 및 바람직하게는 환류 온도에서 화학식(17)의 할리드와 반응시켜서 화학식(1)의 화합물을 유리 염기 형태로 얻는 것에 의해 -NHR3기를 포함하는 2차 아 민(여기서, R3는 수소이외의 것임)을 3차 아민으로 전환시켜 얻는다.
Figure 112003006164251-pct00040
(여기서, A, R1, R', T, X, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가지고, R'3는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기임)
Hal-R"2
(여기서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬을 나타내고, R"2는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타냄)
상기에 설명한 방법들은 하나 이상의 비대칭 탄소가 존재할 때는 화학식(1)의 화합물을 이성질체의 혼합물 형태로 얻는 것이 가능하다.
그러나, 이 이성질체들은 예를 들면 크로마토그래피 또는 침전법같은 알려진 방법을 사용하여 분리된 형태로 제조될 수 있다.
L. 상기에서 설명한 하나 이상의 방법에 따라 유리 염기 형태로 얻은 화학식(1)의 화합물은 이어서, 필요하면, 적절한 유기 또는 무기산, 예를 들면 옥살산, 말레산, 푸마르산, 메탄술폰산, 벤조산, 아스코르브산, 팜모산, 숙신산, 헥삼산, 비스메틸렌살리실산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살 리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 신남산, 만델산, 시트라콘산, 아스파르트산, 팔미트산, 스테아르산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 테오필린아세트산, 리신 또는 히스티딘 또는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 또는 질산과 반응시켜 제약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
화학식(2)의 화합물은 그의 화학구조에 따라, 더욱 특히는 R'기의 위치에 따라 다양한 방법에 의해 얻을 수 있다.
A. R'가 5번 위치에 있고, 시아노기, 화학식(a)의 기 또는 화학식(f)의 기를 나타내고, R1이 2번 위치에 있는 화학식(2)의 화합물은 이하의 일련의 단계에 따라 제조될 수 있다:
(a) 화학식(18)의 시아노 유도체를 암모니아 존재하에서 요오드로 처리하여화학식(19)의 요오드 유도체를 형성시키거나, 또는 화학식(20)의 벤조산 유도체를 먼저 알칼리 금속 요오디드 및 예를 들면 차아염소산나트륨같은 알칼리 금속 차아염소산염같은 산화제로 먼저 처리하고, 이어서 화학식(21)의 알콜로 처리하여 화학식(22)의 요오드 유도체를 얻고,
b) 화학식(19) 또는 (22)의 요오드화된 유도체를 팔라듐 유도체, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐같은 적절한 촉매 및 요오드화제일구리 존재하에서 화학식(23)의 아세틸렌 유도체와 반응시켜 화학식(2)의 원하는 화합물을 얻는다.
필요하면, 화학식(22)의 에스테르의 제조는 상기에서 설명된 방법에 따르되, 예를 들면 티오닐 클로리드, 포스겐 또는 옥살릴 클로리드같은 할로겐화제로 화학식(20)의 벤조산 유도체를 처리한 후 얻은 아실 할리드 형태의 화학식(20)의 산으로부터 출발하여 실시할 수 있다.
Figure 112003006164251-pct00041
(여기서, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00042
(여기서, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00043
(여기서, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
R4-OH
(여기서, R4는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00044
(여기서, R4, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
HC≡C-R1
(여기서, R1은 상기와 같은 의미를 가짐)
B. R'가 6번 위치에 있고, 시아노기 또는 화학식(a)의 기 또는 화학식(f)의 기를 나타내고, R1이 2번 위치에 있는 화학식(2)의 화합물은 이하에 따라 얻을 수 있다:
a) 화학식(24)의 화합물을 피리딘 존재하에서 트리플루오로메탄술폰산의 무수물과 반응시켜 화학식(25)의 화합물을 얻고,
b) 그렇게 생성된 화합물을 적절한 촉매, 예를 들면 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐같은 팔라듐 유도체 및 트리에틸아민같은 산 수용체의 존재하에서 화학식(22)의 아세틸렌 유도체와 반응시켜 화학식(26)의 화합물을 만들고,
c) 그런 다음, 화학식(26)의 화합물을 보론 트리브로미드 존재하 및 -50℃ 미만의 온도에서 환화시켜 화학식(27)의 헤테로시클릭 화합물을 얻고, 이 화합물은 R"가 시아노기를 나타내는 화학식(2)의 화합물을 제공하는 것이고, R"가 카르복실기를 나타낼 때는 산을 제공하는 것이며,
d) 이 산을 화학식(21) 또는 화학식(14)의 알콜로 에스테르화시켜, 화학식(2)의 원하는 화합물을 얻는다.
Figure 112003006164251-pct00045
(여기서, T 및 X는 상기와 같은 의미를 갖고, R'1은 시아노기, 화학식(a)의 기 또는 화학식(f)의 기를 나타냄)
Figure 112003006164251-pct00046
(여기서, R'1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00047
(여기서, R'1, R1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00048
(여기서, R1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 갖고, R"는 시아노 또는 카르복실기를 나타냄)
C. R'가 4번 위치에 있고, 시아노기, 화학식(a)의 기, 또는 화학식(f)의 기를 나타내고, R1이 2번 위치에 있는 화학식(2)의 화합물은 이하와 같이 얻을 수 있다:
a) 화학식(28)의 화합물을 피리딘 존재하에서 트리플루오로메탄술폰산과 반응시켜 화학식(29)의 화합물을 제조하고,
b) 형성된 화합물을 적절한 촉매, 예를 들면 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐같은 팔라듐 유도체, 및 트리에틸아민같은 산 수용체 존재하에서 화학식(23)의 아세틸렌 유도체와 반응시켜 화학식(30)의 화합물을 형성시키고,
c) 그런 다음, 화학식(30)의 이 화합물을 보론 트리브로미드 존재하에서 환화시켜 화학식(31)의 헤테로시클릭 화합물을 얻고, 이것은 화학식(2)의 화합물에 해당한다.
Figure 112003006164251-pct00049
(여기서, R'1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00050
(여기서, R'1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00051
(여기서, R'1, R1 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00052
(여기서, R'1, R1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
별법으로, R'가 5번 위치에 있고, 시아노기, 화학식(a)의 기 또는 화학식(f)의 기를 나타내고, R1은 2번 위치에 있는 화학식(2)의 화합물을 또한 이하와 같이 제조할 수 있다.
I. R'가 화학식(a)의 기를 나타낼 때:
a) 화학식(32)의 벤조에이트를 먼저 오산화인 및 헥사메틸렌테트라아민의 존재하에 메탄술폰산으로 처리하여 화학식(33)의 포르밀 유도체를 얻고,
b) 화학식(33)의 이 화합물을 이어서 화학식(34)의 에스테르와 반응시켜 화학식(35)의 화합물을 얻고,
c) 화학식(35)의 이 에스테르를 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식(36)의 산을 얻고,
d) 이 화합물(36)을 벤젠술포닐 클로리드 또는 p-톨루엔술포닐 클로리드 및 산 수용체, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에서 환화시켜 화학식(2)의 원하는 화합물을 얻는다.
Figure 112003006164251-pct00053
(여기서, T 및 X는 상기와 같은 의미를 갖고, R15는 화학식(a)의 기 또는 화학식(f)의 기를 나타냄)
Figure 112003006164251-pct00054
(여기서, R15, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00055
(여기서, R1은 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00056
(여기서, R1, R15, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00057
(여기서, R1, R15, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
II. R'가 시아노기를 나타낼 때:
a) 화학식(37)의 포르밀 유도체를 먼저 적절한 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐같은 팔라듐 유도체의 존재하에서 시안화아연로 처리하여 화학식(38)의 화합물을 얻고,
b) 화학식(38)의 이 화합물을 이어서 염화리튬으로 탈메틸화시켜 화학식(39) 의 화합물을 얻고,
c) 그런 다음 화학식(39)의 이 화합물을 알칼리 금속 카보네이트 같은 염기성 물질 존재하에서 화학식(40)의 에스테르로 처리하여 화학식(41)의 화합물을 얻고,
d) 및 e) 화학식(41)의 이 에스테르를 알칼리 금속 히드록시드같은 염기성 물질 존재하에서 비누화시키고, 그렇게 얻은 산을 벤젠술포닐 클로리드 또는 p-톨루엔술포닐 클로리드 및 산 수용체, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에서 환화시켜 원하는 화합물을 얻는다.
Figure 112003006164251-pct00058
(여기서, Hal, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00059
(여기서, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00060
(여기서, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00061
(여기서, R1 및 R4는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00062
(여기서, R1, R4, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
R'가 7번 위치에 있고, 시아노기, 화학식(a)의 기 또는 화학식(f)의 기를 나타내고, R1은 2번 위치에 있는 화학식(2)의 화합물은 이하의 일련의 단계에 따라 얻을 수 있다:
a) 화학식(42)의 알콜을 알칼리 금속 히드리드 존재하에 요오드화메틸로 처리하여 화학식(43)의 화합물을 얻고,
b) 그렇게 생성된 화합물을 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜 화학 식(44)의 화합물을 생성시키고,
c) 그렇게 생성된 화합물을 적절한 촉매, 예를 들면 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐같은 팔라듐 유도체의 존재하에서 화학식(23)의 화합물로 처리하여 화학식(45)의 화합물을 얻고,
d) 이어서, 그렇게 생성된 화학식(45)의 화합물을
ㆍR16이 시아노기를 나타낼 때는, 염화리튬과 반응시켜 R'가 시아노기를 나타내는 화학식(2)의 원하는 화합물을 얻고;
ㆍR16이 포르밀기를 나타낼 때는, 산화망간 및 아세트산의 존재하에서 알칼리 금속 시아니드와 반응시켜 화학식(46)의 화합물을 얻고, 이것을 염화리튬으로 환화시켜 화학식(47)의 산 및 에스테르의 혼합물을 얻고, 그 혼합물을 황산같은 강산 존재하에 메탄올로 처리하여 R'이 메톡시카르보닐기를 나타내는 화학식(2)의 원하는 화합물을 얻는다.
Figure 112003006164251-pct00063
(여기서, R16은 시아노기 또는 포르밀기를 나타내고, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00064
(여기서, R16, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00065
(여기서, R16, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00066
(여기서, R1, R16, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00067
(여기서, R1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00068
(여기서, R1, X 및 T는 상기와 같은 의미를 가지고, R17는 메톡시카르보닐 또는 카르복실기를 나타냄)
화학식(2)의 다른 화합물, 즉 R'가 7번 위치에 있고, 메톡시카르보닐기를 제외한 화학식(a)의 기, 또는 화학식(f)의 기를 나타내는 화학식(2)의 화합물은, R'가 7번 위치에 있고, 메톡시카르보닐기를 나타내는 화학식(2)의 에스테르를 알칼리 금속 히드록시드같은 염기성물질의 존재하에서 비누화하여 염을 얻고, 이것을 염산같은 강산으로 산성화시켜 7-카르복시벤조푸란 유도체를 얻고, 이것을 화학식(14)의 알콜 또는 화학식(48)의 알콜로 에스테르화시켜 화학식(2)의 원하는 화합물을 생성시킴으로써 얻을 수 있다.
R'4-OH
(여기서, R'4는 C2-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타냄)
R'가 포르밀기를 나타내는 화학식(2)의 화합물은 화학식(49)의 알콜을 옥살릴 클로리드로 산화시켜 원하는 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112003006164251-pct00069
(여기서, R1, X 및 T는 상기와 같은 의미를 가짐)
R'가 화학식(e)의 옥심기를 나타내는 화학식(2)의 화합물은 화학식(50)의 알데히드를 산 스캐빈저 용매, 예를 들면 피리딘 중에서 화학식(51)의 화합물로, 임의적으로는 그의 염의 형태로 처리하여 얻을 수 있다.
Figure 112003006164251-pct00070
(여기서, R1, X 및 T는 상기와 같은 의미를 가짐)
R9-O-NH2
(여기서, R9는 상기와 같은 의미를 가짐)
R'가 화학식(d)의 케톤기를 나타내는 화학식(2)의 화합물은 화학식(52)의 산을 티오닐 클로리드 또는 옥살릴 클로리드같은 할로겐화제로 처리하고, 그런 다음 그렇게 형성된 아실 할리드를 화학식(53)의 카드뮴 유도체와 반응시켜 원하는 화합물을 생성시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112003006164251-pct00071
(여기서, R1, X 및 T는 상기와 같은 의미를 가짐)
(R8)2Cd
(여기서, R8은 상기와 같은 의미를 가짐)
화학식(3)의 화합물은 알려진 생성물 또는 알려진 방법에 의해 제조될 수 있는 생성물이다.
예를 들면, A가 C3-C5 알킬라디칼을 나타내는 화학식(3)의 화합물은 이하의 일련의 단계로 얻을 수 있다:
a) 화학식(54)의 화합물을 염화알루미늄같은 루이스 산 존재하에서 아세틸 클로리드로 아실화시켜 화학식(55)의 화합물을 생성시키고,
b) 화학식(55)의 화합물을 알칼리 금속 히드록시드 존재하에서 브롬과 먼저 반응시키고, 이어서 염산 또는 황산같은 강산과 반응시켜 화학식(56)의 산을 제조하고,
c) 화학식(56)의 산 또는 이 산을 예를 들면 티오닐 클로리드로 처리 한 후에, 얻은 그의 할리드를 화학식(57)의 알콜로 에스테르화시켜 화학식(58)의 에스테르를 제조하고,
d) 화학식(58)의 화합물을 알칼리 금속 카르보네이트 같은 염기성 물질 존재하에서 화학식(6)의 아민으로 가아민분해시켜 화학식(59)의 화합물을 형성시키고,
e) 화학식(59)의 화합물을 알칼리 금속 히드록시드같은 염기성 물질로 비누화시켜 화학식(60)의 산을 형성시키고,
f) 티오닐 클로리드, 포스겐 또는 옥살릴 클로리드같은 할로겐화제와 반응시켜 원하는 화합물을 제조한다.
Figure 112003006164251-pct00072
(여기서, A', Hal, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00073
(여기서, A', Hal, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00074
(여기서, A', Hal, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
R18-OH
(여기서, R18은 C1-C4알킬기를 나타냄)
Figure 112003006164251-pct00075
(여기서, A', Hal, R18, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00076
(여기서, A', R2, R3, R18, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
Figure 112003006164251-pct00077
(여기서, A', R2, R3, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
화학식(5)의 화합물은 R이 화학식(a)의 기를 나타내는 화학식(1)의 에스테르로부터 출발하여 제조할 수 있다:
a) 화학식(1)의 이 에스테르를 매질의 환류온도에서 p-톨루엔술폰산의 존재하에서 글리콜로 처리하여 화학식(61)의 케탈을 제조하고,
b) 화학식(61)의 이 화합물을 에테르같은 용매중에서 리튬 알루미늄 히드리드같은 알칼리 금속 히드리드로 환원시켜 원하는 생성물을 제조한다.
Figure 112003006164251-pct00078
(여기서, A, R1, R2, R3, R4, T, X, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
화학식(6)의 화합물은 화학식(62)의 케톤 화합물을 요오드화테트라부틸암모늄의 존재하에서 아지드화나트륨과 반응시켜 원하는 화합물을 생성시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112003006164251-pct00079
(여기서, A, Hal, R', R1, T, X, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
화학식(7)의 화합물은 화학식(2)의 화합물로부터 출발하여 이 화합물을 루이스산, 예를 들면 염화알루미늄, 염화주석, 염화제2철 또는 실버 트리플루오로메탄술포네이트 존재하에서 화학식(63)의 디할리드와 반응시켜 원하는 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112003006164251-pct00080
(여기서, A', Hal, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가지고, Hal'는 할로겐 원자, 예를 들면 염소 또는 브롬, 바람직하게는 브롬을 나타냄)
별법으로, R'가 화학식(a)의 기 또는 화학식(f)의 기를 나타내는 화학식(7)의 화합물은 R'가 -CO2R"4기 (여기서, R"4는 C1-C 10알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타냄)를 나타내는 화학식(7)의 에스테르를 염기성 물질, 일반적으로 알칼리 금속 히드록시드 존재하에 비누화시키고, 그렇게 형성된 염을 염산같은 강산으로 처리하고, 그렇게 형성된 산을 옥살릴 클로리드같은 할로겐화제와 반응시키고, 마지막으로, 그렇게 형성된 아실 할리드를 화학식(13) 또는 (14)의 알콜로 에스테르화시켜 원하는 화합물을 생성시킴으로써 얻을 수 있다.
유사하게, 화학식(62)의 화합물은 화학식(7)의 화합물의 합성에 대해 상기에서 설명한 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식(63)의 화합물은 화학식(56)의 산을 적절한 물질, 예를 들면 티오닐 클로리드, 포스겐 또는 옥살릴 클로리드로 할로겐화시켜 원하는 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
상기에서 설명한 다양한 방법에 관련되는 다른 출발 물질 또는 중간체는 대부분이 알려진 화합물 또는 알려진 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물이다.
예를 들면, 화학식(8)의 아민은 알려진 것이며, 미국 특허 제4831054호 또는 유럽특허 제471609호에 개시된 것이거나 또는 그에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있는 것이다.
아미노알킬벤조일쇄를 포함하고 및 그 호모사이클이 다양하게 치환된 벤조푸 란 또는 벤조티오펜 유도체는 이미 알려진 것이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 특허 또는 특허출원들 [EP 651998, EP 657162, WO 95/10513 또는 WO 97/25033]에 개시되었고, 그 문헌에서 항콜레스테롤(anticholesterolaemic), 트롬빈억제 또는 에스트로겐효능제 성질 또는 뼈 손실(bone loss)에 대한 억제 성질을 갖는 것으로 제시되어있다.
실제로, 본 발명의 문맥에서, 탄소 원자를 통해 헤테로고리에 부착된 아미노알킬벤조일쇄 및 다른 기를 포함하는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체가 매우 좋은 대사 안정성, 매우 허용가능한 용해성 및 경구 경로를 통해 매우 좋은 생체이용률을 보여주는 한편, 매우 이로운 약리적 성질, 특히 항부정맥 성질을 보여준다는 것이 발견되었다.
심혈관계에 대한 본 발명의 화합물의 성질을 측정하기 위한 목적으로 수행된 약리학적 시험의 결과를 하기에 기재하였다.
I. 항부정맥 활성
이 시험의 목적은 재관류로 유도된 부정맥에 대한 보호 작용을 하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하기 위한 것이다. 이 목적을 위하여, 문헌 [Manning A. S. et al. in Circ. Res. 1984, 55: 545-548]에 보고된 방법을 다음과 같이 변형하여 사용하였다: 배치로 나눈 랫트를 먼저 펜토바르비탈 나트륨 (복강내로 60 mg/kg)으로 마취한 후, 삽관하고 보조 호흡 하에서 유지하였다. 정맥내 투여를 위한 캐뉼라를 오른쪽 경정맥 내로 삽입하고, 연구할 화합물의 정맥내 용량을 투여하고, 5 분 후, 결찰 루프를 왼쪽 전방 하행 관상 동맥 주변에, 그 기점에 바로 근접 한 곳에 위치시켰다. 그 후 결찰사의 끝을 잡아당김으로써 5 분 동안 이 동맥을 폐색시키고, 장력을 완화시킴으로써 재관류를 유도하였다.
그 후 이 재관류에 의해 유도된 부정맥을 평가하였다.
경구 투여에 대해 유사한 시험을 수행하였다. 이 경우, 연구될 화합물을 왼쪽 전방 하행 관상동맥을 결찰하기 120 분 전에 투여하였다.
시험의 결과에 의해 본 발명의 화합물이 처리된 동물을 0.3 내지 10 mg/kg의 정맥내 용량 및 10 내지 90 mg/kg의 경구 용량에서 100% 까지 이르는 현저한 방식으로 보호한다는 것이 입증되었다.
II. 항아드레날린 성질
이 시험의 목적은 본 발명의 화합물이 펜토바르비탈 및 클로랄로스로 미리 마취된 개에서 페닐에프린에 의해 유도된 혈압 상승을 감소시키고 (항-α효과) 이소프레날린에 의해 유도된 심박수의 증가를 감소시키는 (항-β효과) 능력을 측정하는 것이다.
각 개에 대하여, 동맥압을 25 내지 40 mmHg 증가시키는 페닐에프린의 용량 (5 또는 10 ㎍/kg) 및 심박수를 60 내지 120 박동/분 증가시키는 이소프레날린의 용량 (0.9 또는 1 ㎍/kg)을 먼저 결정하였다.
이렇게 결정된 페닐에프린 및 이소프레날린의 용량을 10 분마다 교대로 주사하고, 2 번의 연속적 기준 반응을 얻은 후, 연구될 화합물의 용량을 정맥내로 투여하였다.
- 항-α효과
이 화합물의 주사 전 얻어진 기준 고혈압 (약 100 mmHg)과 비교한 본 발명의 화합물에 의한 유도된 고혈압의 감소 퍼센트를 기록하였다.
- 항-β효과
연구될 화합물에 의한 유도된 심박수 증가의 감소 퍼센트를 기록하였다.
이 시험의 결과에 의해, 본 발명의 화합물은 1 내지 10 mg/kg 범위의 용량에서 항-α효과 및(또는) 항-β효과를 나타냄으로써, 유도된 고혈압 및(또는) 유도된 심박수 증가를 50% 내지 실질적으로 100% 감소시킨다는 것이 입증되었다.
III. 심방 세동
이 시험의 목적은 문헌 [Circulation 1993; 88: 1030-1044]에 기재된 방법에 따라 마취된 개에서 미주 신경의 영구 자극에 의해 유도된 심방 세동에 대한 본 발명의 화합물의 효력을 평가하는 것이다.
연구될 화합물을 지속성 심방 세동의 발작 중 3 및 10 mg/kg의 누적 용량으로 10 분 동안 서서히 정맥내 주입하여 투여하였다. 10 mg/kg의 용량에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 심방 세동의 100%를 동방 결절 리듬으로 전환시키고, 50 내지 100%의 경우에서 그의 재유도를 예방하였다. 이 용량에서, 심장 주기의 현저한 증가 및 심장 주기의 다양한 기준치에 대한 심방의 유효 불응기의 현저한 증가가 관찰되었다.
IV. 신경호르몬계에 대한 억제 효과
이 시험의 목적은 의식이 있는 랫트에서 노르아드레날린 (NA), 안지오텐신 II (A-II), 아르기닌 바소프레신 (AVP), 뉴로펩티드 Y (NPY) 및 엔도텔린 (ET)과 같은 다양한 펩티드에 의해 유도된 혈관 수축 효과 및 이소프레날린 (Iso)에 의해 유도된 빈맥 효과에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과에 대해 조사하는 것이다. 동맥압을 측정하기 위한 동맥 카테터 (오른쪽 경동맥) 및 연구될 화합물을 주사하기 위한 정맥 카테터 (오른쪽 경정맥)를 약 300 g 무게의 수컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 랫트에 시험 24 시간 전에 이식하였다. 다음 날, 랫트를 원통형 케이지에 두고 동맥 카테터를 펜듈럼 상의 회전하는 조인트를 통하여 압력 센서에 연결시켰다. 이 압력 센서 자체는 동맥압을 기록하기 위한 폴리그래프에 연결시켰다.
그 후 정맥내로 투여된 본 발명의 화합물의 활성을 NA (1 ㎍/kg), A-II (100 ㎍/kg) 및 AVP (40 ㎍/kg)에 의해 유도된 혈관 수축 효과에 대하여는 각각 3, 10 및 30 mg/kg의 용량 또는 1.3 내지 10 mg/kg의 용량에서 측정하고, NPY (6 ㎍/kg) 및 ET (0.5 ㎍/kg)에 의해 유도된 혈관수축 효과 또는 Iso (1 ㎍/kg)에 의해 유도된 빈맥 효과에 대해서는 10 mg/kg의 용량에서만 측정하였다.
먼저, 다양한 펩티드 효능제를 0.9% 생리 식염수에 용해시키고 연구될 화합물을 적절한 용매에 용해시켰다. 0.1 mg/kg의 연구될 화합물의 용액 또는 용매의 정맥내 투여 30분 전 및 10분 전에 덩어리 형태의 이 펩티드를 0.05 ml/kg의 부피로 주사하였다. 이 펩티드 주사를 연구될 화합물의 투여 후 10, 30, 60 및 120 분에 반복하였다. 시험될 화합물의 작용 시간에 따라, 이 주사를 총 5 시간을 넘지 않는 범위 내에서 30 분마다 임의로 반복할 수 있다.
그 후, 펩티드 효능제에 의해 유도된 최대 효과와 동맥압의 기본값 사이의 차이를 다양한 시간에서 측정함으로써 주어진 펩티드의 투여 후의 동맥압의 변화를 평가하였다. 얻어진 결과에 의해 NA, A-II, AVP, NPY 및 ET가 45±3, 40±3, 30±2 및 34±4 mmHg의 동맥압 증가를 각각 유도하고, Iso는 분당 209±7 박동의 심박수 증가를 유도한다는 것을 알 수 있었다. 또한, 본 발명의 화합물이 NA, A-II 및 AVP에 의해 유도된 혈관 수축 효과에 용량-의존적 방식으로 길항작용하는 것이 관찰되었다. 이들은 또한 NPY 및 ET에 의해 유도된 효과 및 Iso에 의해 유도된 심박수 증가에 길항작용한다. 최고 용량에서, 15 분 후 얻어진 최고 억제는 40 내지 80% 사이의 범위였고, 작용 시간은 30 분 이상이었다.
V. 독성
본 발명의 화합물의 독성은 이들의 치료적 용도와 양립가능한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 사람 또는 수의학적 치료시 투여에 적합한 모든 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피 또는 직장 투여용으로 제조될 수 있다. 투여 단위에 관해서는, 경구 투여를 위해서는 정제, 당의정, 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 현탁액, 시럽 또는 과립의 형태, 직장 투여를 위해서는 좌약의 형태 또는 비경구 투여를 위해서는 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 투여 단위 당, 예를 들면 경구 투여를 위해서는 50 내지 500 mg의 활성 성분, 직장 투여를 위해서는 50 내지 200 mg의 활성 성분 또는 비경구 투여를 위해서는 50 내지 150 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 선택된 투여 경로에 따라, 본 발명의 제약 또는 수의학적 조성물은 1 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 적절한 부형제와 함께 포함시킴으로써 제조될 것이고, 적절한 부형제는 예를 들면, 락토스, 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 콜로이드성 실리카, 증류수, 벤질 알콜 또는 감미제로부터 선택된 1 이상의 성분으로 이루어질 수 있다.
조성물이 정제인 경우, 이 정제는 지속적 또는 지연적 활성을 나타내도록, 또한 미리 결정된 양의 활성성분을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다. 하기의 비제한적 실시예는 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조를 예시한다.
실시예 1
에틸 2-부틸-6-메틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]-벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
A. 2-메틸-4-히드록시페닐 브로모메틸 케톤
75 g (0.499 mol)의 2-메틸-4-히드록시페닐 메틸 케톤을 500 ml의 디옥산에 넣은 후, 750 ml의 디옥산 중 29.7 ml의 브롬을 25℃이하의 온도에서 첨가했다. 그 혼합물을 주위 온도에서 2시간동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 재결정했다.
이 방법으로 원하는 생성물 76.82g을 얻었다.
수율 : 68.2%
융점 : 130-131℃
B. 2-메틸-4-히드록시벤조산
76.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물을 310 ml의 에틸 아세테이트에 넣은 후, 70.8 ml의 피리딘을 첨가했다. 온도를 서서히 20℃에서 50℃까지 올렸다. 그런 다음 반응 매질을 70℃에서 1시간동안 가열한 후, 온도를 다시 주위 온도로 내렸다.
반응 혼합물을 여과한 후, 단리된 고체를 710 ml의 10 %수산화나트름 수용액으로 회수했다. 혼합물을 1시간동안 환류시킨 후, 온도를 다시 주위 온도로 내렸다. 수성상을 디에틸 에테르로 세척하고, 진한 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 이어서 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척했다. 그런 다음 물로 재결정시켜 정제를 실시했다.
이 방법으로 원하는 화합물 41.94 g을 얻었다.
수율 : 82.2%
융점 : 170-182℃
C. 2-메틸-4-히드록시-5-요오도벤조산
7 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 125 ml의 메탄올, 3.68 g (2 당량)의 수산화나트륨 및 15.87 g (2.3당량)의 요오드화나트륨 의 혼합물을 환류시켰다. 환류시키면서, 약 4%의 활성 염소를 포함하는 115 ml의 차아염소산 나트륨(sodium hyphochlorite) 수용액을 약 30분에 걸쳐 첨가했다. 환류를 15분간 계속시킨 후, 혼합물의 온도를 다시 주위 온도로 내렸다. 92 ml의 10% 티오황산 나트륨을 첨가하고, 이어서 20.7 ml의 진한 염산을 첨가했다. 이소프로필 에테르로 추출한 후, 물로 중성 pH까지 세척했다.
이 방법으로 13.34 g의 원하는 화합물을 정제되지 않은 형태로 얻었다.
수율 : 정량
융점 : 143℃ 내지 150℃
D. 에틸 2-메틸-4-히드록시-5-요오도벤조에이트
13.3 g의 전 단계에서 얻은 화합물을 2.5 ml의 황산을 포함하는 250 ml의 무수 에탄올 중에서 혼합했다. 혼합물을 60시간동안 환류시키고, 농축하여 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 용액으로 세척했다. 그런 다음 추출물을 뜨거운 상태에서 헥산에 용해시켰다. 혼합물을 여과지로 여과시켜 오일상의 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 냉각시키고, 생성물을 여과하여 2.79g의 원하는 생성물을 얻었다. 여과액을 농축시키고, 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액:디클로로메탄) 추가로 2.12 g의 예상된 생성물을 얻었다.
이 방법으로 4.91 g의 원하는 생성물을 모았다.
수율 : 34.9%
융점 : 131-134℃
E. 에틸 2-부틸-6-메틸-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
반응 매질을 4.91 g (16 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물 및 50 ml의 N,N-디메틸포름아미드로부터 얻고, 이것에 2.66 g의 n-헥신, 19 ml의 피레리딘, 0.340 g의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 0.087 g의 요오드화 제1구리 (cuprous iodide) 를 첨가했다. 이 혼합물을 2시간동안 90℃에서 가열하고, 냉각하고, 농축시켰다.
에틸 아세테이트로 추출하고, 그 추출물을 묽은 염산 및 이어서 물로 세척했다. 이어서 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 50/50 디클로로메탄/헵탄) 정제했다.
이 방법으로 2.87g의 원하는 화합물을 모았다.
수율 : 68.9%
F. 에틸 2-부틸-6-메틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
25 ml의 1,2-디클로로에탄 중의 2.87 g (11 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 15℃ 미만의 온도에서, 70 ml의 디클로로에탄 중의 2.68 g (16.5 mmol)의 염화제2철 (ferric chloride)에 첨가했다. 그런 다음,25ml의 1,2-디클로로에탄 중의 4.32g (16.5 mmol)의 4-(3-브로모프로필)벤조일 클로리드를 여전히 15℃ 미만의 온도에서 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반하고, 그런 다음 얼음/물 혼합물에 부었다. 디클로로메탄으로 추출을 하고, 먼저 물로 중성 pH까지, 이어서 염화나트륨 용액으로 세척을 했다. 그런 다음 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 70/30 디클로로메탄/헵탄) 정제했다.
이 방법으로 2.72 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 50.9%
G. 에틸 2-부틸-6-메틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
2.7 g (5.56 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 60 ml의 아세토니트릴 및 1.43 g (11.1 mmol)의 디부틸아민 중에 녹이고, 0.833 (1 당량)의 요오드화나트륨 및 2.31 g (16.7 mmol)의 탄산칼륨을 이 반응 매질에 첨가했다. 그 혼합물을 18시간동안 환류시키고, 물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물 및 염화나트륨 용액을 세척했다. 그런 다음 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 98/2/0.1 디클로로메탄/메탄올/20% 암모니아 수용액) 정제했다.
이 방법으로 2.052 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 69.14%
이하의 화합물을 상기에 설명한 것과 유사한 방법으로 제조했다.
메틸 2-부틸-6-메틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 (실시예 2).
수율 : 84.4%
이소프로필 2-부틸-6-메틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 (실시예 3)
수율 : 87%
실시예 4
에틸 2-부틸-6-메틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
1.997 g (3.74 mmol)의 에틸 2-부틸-6-메틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필] 벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트를 완전히 용해될 만큼 충분한 양의 무수 에탄올에 첨가했다. 그런 다음, 0.337 g (1 당량)의 옥살산을 첨가했다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 디에틸 에테르로 부쉈다. 생성물을 여과하고 건조시켰다.
이 방법으로 2g의 원하는 옥살레이트를 얻었다.
수율 : 85.7%
융점 : 158-160℃
이하의 화합물은 상기에 설명한 것과 유사한 방법으로 제조했다.
메틸 2-부틸-6-메틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트 (실시예 5).
수율 : 83.8%
융점 : 164-166℃
이소프로필 2-부틸-6-메틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트 (실시예 6).
수율 : 85%
융점 : 104-106℃
실시예 7
이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 푸마레이트
14.67 g (약 30 mmol)의 이소프로필 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트, 11.72 g (3 당량)의 디부틸아민, 4.53 g (1 당량)의 요오드화나트륨 및 12.63 g (3 당량)의 탄산칼륨을 300 ml의 아세토니트릴에 넣었다.
혼합물을 18시간동안 환류시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 회수하고, 이어서 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척했다. 이어서 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 100/3/0.2 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액) 정제하여, 11.50 g (수율: 72%)의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다.
그렇게 얻은 0.533 g의 염기성 생성물을 20 ml의 아세톤에 녹이고, 0.116 g (1 당량)의 푸마르산을 첨가했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 회수했다. 생성물을 여과하고, 진공에서 건조시켰다.
이 방법으로 원하는 푸마레이트를 얻었다.
융점 : 132-134℃.
이하의 화합물은 상기에 설명한 것과 유사한 방법으로 제조했다.
이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트 (실시예 8).
융점 : 131-133℃
이소프로필 2-부틸-6-메틸-3-[4-[3-(부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트 (실시예 9).
N.M.R. (핵자기공명) 스펙트럼 (200MHz)
용매 : DMSO (디메틸 술폭시드) 2.5 ppm
δ(ppm) : 0.6 내지 1.7; 비분해(unresolved) 피크 ; 20H, 4CH3, 4CH2
1.85; 다중선; 2H, CH2
2.6; 단일선; 3H, CH3
2.6 내지 3; 비분해 피크; 8H, 2CH2, 2NCH2
5; 칠중선; 1H, OCH
6.1; 광역 단일선; 2COOH, DOH
7.2 내지 7.9; 비분해 피크; 6H, 방향족 1H
실시예 10
메틸 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
5g (0.01mol)의 메틸 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트, 2.58g (0.02mol)의 디부틸아민, 1.5g (0.01mol)의 요오드화나트륨 및 4.18g (3당량)의 탄산칼륨을 100ml의 아세토니트릴 중에 넣었다. 그 혼합물을 약 20시간동안 환류시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 그 추출물을 물로 2회, 그런 다음 염화나트륨 포화용액으로 세척했다. 이어서 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 98/2/0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액) 정제했다.
이 방법으로 4g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 79%
실시예 11
2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산 염산염
4 g의 메틸 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트, 0.632 g (2 당량)의 수산화나트륨, 66 ml의 디옥산, 13 ml의 물 및 13 ml의 메탄올로 구성된 반응 매질을 주위 온도에서 4시간동안 계속 교반했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물로 회수하고, pH = 4 까지 희석된 염산을 첨가했다. 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척했다.
실리카겔에서 크로마토그래피로 (용출액: 95/5 디클로로메탄/메탄올) 정제하여 2.3 g (수율 : 59.2%)의 원하는 화합물을 얻었다.
그런 다음,2.3 g의 그렇게 얻은 화합물을 에틸 아세테이트로 녹이고, pH가 산성이 될 때까지, 에틸 아세테이트 중의 염산 혼합물을 적가했다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 회수하고, 침전물을 여과했다.
이 방법으로 2.18 g의 원하는 염산염을 얻었다.
수율 : 88.2%
융점 : 147-149℃
이하의 화합물을 상기와 같은 방법을 사용하여 제조했다:
2-부틸-6-메틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산 옥살레이트 (실시예 12).
융점 : 138℃
실시예 13
2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복사미드 염산염
3.5 g (7.1 mmol)의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산을 50 ml의 1,2-디클로로에탄에 녹였다. 10 ml의 티오닐 클로리드를 이어서 첨가하고, 그 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시켜 조생성물을 만들고, 그것들 다시 10 ml의 암모니아 수용액을 포함하는 50 ml의 디클로로에탄으로 회수했다.
반응 매질을 주위 온도에서 15시간동안 유지한 후, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 회수하고, 그 용액을 물로 세척한 후, 염화나트륨 수용액으로 세척했다.
이어서 실리카겔에서 크로마토그래피로 (용출액: 95/5/0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액) 정제하여 1.9g (수율 : 54%)의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다.
그렇게 얻은 1.9 g (3.9 mmol)의 염기성 화합물을 이어서 디에틸 에테르에 녹이고, 디에틸 에테르중의 염화수소 용액을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다.
이 방법으로 1.6 g의 원하는 염산염을 무정형 분말 형태로 얻었다.
수율 : 78%
N.M.R. 스펙트럼 (200MHz)
용매 DMSO 2.5 ppm
DOH 3.33 ppm
δ(ppm) : 0.7; 삼중선; 3H, CH3
0.8; 삼중선; 6H, 2CH3
1.2; 다중선; 6H, 3CH2
1.5; 다중선; 6H. 3CH2
1.95; 다중선; 2H, CH2
2.7; 삼중선; 4H, 2CH2
2.9; 다중선; 6H, 3NCH2
7 내지 8; 비분해 피크; 9H, CONH2, 7 방향족 H
10.2; 광역 단일선; 1H, NH+
실시예 14
2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-N,N-디메틸-1-벤조푸란-5-카르복사미드 옥살레이트
2.8g (5.3 mmol)의 2-부틸-3-[4-[3-(디부탈아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란 -5-카르복실산을 50 ml의 디클로로에탄에 녹였다.
10 ml의 티오닐 클로리드를 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 환류시켰다.
혼합물을 증발시키고, 생성된 아실 클로리드를 40 ml의 디클로로메탄으로 회수하고, 용액을 5℃에서 디메틸아민 기체로 포화시켰다. 15시간동안 주위 온도에서 교반을 실시하고, 혼합물을 물로 회수했다. 추출로 분리시키고, 수상층을 디클로로메탄으로 추출했다. 디클로로메탄 추출물을 이어서 물, 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 98/2/0.2 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액) 2 g (수율 : 68%)의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다.
그런 다음, 그렇게 얻은 1.82 g (3.3 mmol)의 염기성 화합물을 무수 에탄올에 녹이고, 무수 에탄올에 녹인 0.296 g (3.3 mmol)의 옥살산을 첨가했다. 그 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화했다. 이어서 생성물을 여과한 후, 진공에서 건조시켰다.
이 방법으로 1.65 g의 원하는 옥살레이트를 얻었다.
수율 : 78%
융점 : 77-79℃
실시예 15
메틸 2-부틸-3-[4-(2-아미노에틸)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
A. 메틸 2-부틸-3-[4-(2-아지도에틸)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
1.99 g (5 mmol)의 메틸 2-부틸-3-[4-(2-클로로에틸)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트, 0.650 g (10 mmol)의 소듐 아지드 및 0.180 g (약 0.5 mmol)의 테트라부틸암모늄 요오디드를 20 ml의 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 10 ml의 아 세토니트릴에 넣었다.
혼합물을 20시간동안 환류시킨 후, 물에 희석시켰다. 디에틸 에테르로 추출하고, 그 추출물을 물로 2 내지 3회, 그런 다음 염화나트륨 포화용액으로 세척했다. 그런 다음 실리카겔상에서 디클로로메탄을 용출액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제했다.
이 방법으로 1.80g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 89%
융점 : 60-62℃
B. 메틸 2-부틸-3-[4-(2-아미노에틸)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
1.37 g (약 3.4 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 15 ml의 테트라히드로푸란에 녹였다. 용액을 얼음/물 혼합물로 냉각시키고, 0.89 g의 트리페닐포스핀을 일부씩 첨가했다. 얼음 냉각조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간동안 교반했다. 1 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 회수하고, 용액을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척했다. 이어서 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 100/7/0.5 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액) 정제했다.
이 방법으로, 1.17 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 91%
실시예 16
메틸 2-부틸-3-[4-[2-(디부틸아미노)에틸]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실 레이트
1.12 g (약 3 mmol)의 메틸 2-부틸-3-[4-(2-아미노에틸)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 및 0.648 g (약 9 mmol)의 부틸알데히드를 아르곤하에서 40 ml의 디클로로메탄중에 녹였다. 1.91 g (9 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 모두 한꺼번에 첨가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 회수했다. 이어서 용액을 중탄산나트륨 용액, 물 마지막으로 염화나트륨 포화용액으로 세척했다. 그런 다음 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 100/0.5/0/15 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액) 정제했다.
이 방법으로 1.016 g의 원하는 생성물을 얻었다.
수율 : 69%
실시예 17
2-부틸-3-[4-[2-(디부틸아미노)에틸]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산
15.5 g (31.7 mmol)의 메틸 2-부틸-3-[4-[2-(디부틸아미노)에틸]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트, 60 ml의 물 및 60 ml의 메탄올을 300 ml의 디옥산에 넣었다.
그런 다음, 2.59 g의 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 20시간동안 교반해서 원하는 화합물을 나트륨 염 형태로 만들었다. 그 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에서 회수하고, 묽은 염산으로 pH = 5~6까지 용액을 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척 했다.
이 방법으로 18 g의 원하는 화합물을 정제 안된 형태로 얻었다.
실시예 18
이소프로필 2-부틸-3-[4-[2-(디부틸아미노)에틸]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
3.33 g의 2-부틸-3-[4-[2-(디부틸아미노)에틸]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산 및 5 ml의 티오닐 클로리드를 50 ml의 디클로로에탄에 넣었다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 회수하고, 용액을 다시 증발시켰다.
잔류물을 50 ml의 이소프로판올로 회수하고, 혼합물을 16시간동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 회수했다. 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 100/2/0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액), 1.63 g (수율: 53.5%)의 원하는 화합물을 염기 형태로 얻었다.
그런다음, 그렇게 얻은 1.58 g의 염기성 화합물 및 0.270 g의 옥살산을 아세톤에 넣었다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 회수하고, 생성물을 여과했다. 그런 다음, 진공에서 건조시켰다.
이 방법으로 1.29 g의 원하는 옥살레이트를 얻었다.
수율 : 68.5%
융점 : 148-151℃
실시예 19
이소부틸 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
1.58 g (3 mmol)의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산을 30 ml의 디클로로에탄에 녹이고, 6 ml의 티오닐 클로리드를 첨가했다. 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 3회 회수했다.
얻은 조생성물을 다시 30 ml의 이소부탄올로 회수하고 15시간동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 회수했다. 용액을 묽은 탄산칼륨 용액, 물 및 마지막으로 염화나트륨 용액으로 세척했다. 이어서 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 96/4/0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액), 원하는 화합물을 염기형태로 얻었다.
그렇게 얻은 1.5 g (2.6 mmol)의 염기성 화합물을 무수 에탄올에 녹이고, 무수 에탄올 중의 0.231 g의 옥살산을 첨가했다.
혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 회수했다. 이어서 생성물을 여과하고, 진공에서 건조시켰다.
이 방법으로 1.22 g의 원하는 옥살레이트를 얻었다.
수율 : 73%
융점 : 105-107℃.
실시예 20
시클로부틸 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]-벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
3.21 g (65.3 mmol)의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산을 50 ml의 톨루엔에 넣었다. 그런 다음, 10 ml의 톨루엔 중의 2 ml의 옥살릴 클로리드를 주위 온도에서 첨가했다.
혼합물을 주위 온도에서 교반 한 후, 2시간동안 80℃에서 가열했다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 회수했다. 혼합물을 다시 농축하여 건조시키고, 얻은 조생성물을 50 ml의 디클로로에탄으로 회수했다. 그런 다음, 0.518 g (71.8 mmol)의 시클로부탄올 및 0.568 g (71.8 mmol)의 피리딘을 첨가했다.
혼합물을 주위 온도에서 72시간동안 교반하고, 농축하여 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 회수했다. 용액을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 97/3/0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액), 1.409 g (수율: 39.5%)의 원하는 화합물을 염기 형태로 얻었다.
그런 다음, 그렇게 형성된 1.335 g (24.5 mmol)의 염기성 화합물을 완전히 용해될 충분한 양의 메탄올에 첨가한 후, 0.220 g (24.5 mmol)의 옥살산을 첨가했다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 부쉈다. 생성물을 여과하고, 건조시켰다.
이 방법으로, 1.409 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 90.45%
융점 : 134-137℃
실시예 21
이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]-벤조일]-1-벤조푸란-7-카르복실레이트 옥살레이트
A. 3-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드
13.08 g (0.39 mol)의 수소화 나트륨을 300 ml의 디메틸 술폭시드에 넣은 다음, 54 g (0.39 mol)의 2,3-디히드록시벤즈알데히드를 첨가했다. 반응매질을 주위 온도에서 1시간동안 유지시킨 후, 60 ml의 디메틸 술폭시드 중 55.35 g (26.3 ml, 0.39 mol)의 요오드화 메틸을 적가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 유지시킨 후, 물로 희석시켰다. 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 하고, 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 이어서 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시했다 (용출액: 97/3 디클로로메탄/에틸 아세테이트).
이 방법으로, 27.69 g의 원하는 생성물을 얻었다.
융점 : 116℃
B. 2-메톡시-3-(트리플루오로메탄술포닐록시)-벤즈알데히드
27.69 g (0.182 mol)의 3-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드를 290 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 16 g (0.2 mol)의 피리딘을 첨가했다. 그런 다음, 290 ml의 디클로로메탄 중 56.42 g (33.65 ml, 0.2 mol)의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 0 내지 5℃에서 첨가했다. 반응 매질의 온도를 주위 온도로 돌아가도록 놔두고, 2시간동안 그렇게 유지했다. 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 추출했다. 용액 을 물, 묽은 염산, 물, 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 용액으로 세척했다. 이어서 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 90/10 디클로로메탄/헥산) 정제했다.
이 방법으로, 45.1 g의 원하는 생성물을 얻었다.
수율 : 87%
C. 2-메톡시-3-(헥신-1-일)벤즈알데히드
45 g (0.158 mol)의 2-메톡시-3-(트리플루오로메탄술포닐록시)벤즈알데히드 및 26 g (36.36 ml, 0.317 mol)의 1-헥신을 426 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹였다. 79.58 g (109.6 ml, 0.788 mol)의 트리에틸아민 및 5.53 g (0.0079 mol)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가했다. 반응 매질을 90℃에서 2시간동안 가열하고, 염산 수용액으로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척했다. 이어서 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 5/5 디클로로메탄/헥산) 정제했다.
이 방법으로, 22.4 g의 원하는 생성물을 얻었다.
D. 메틸 2-메톡시-3-(헥신-1-일)벤조에이트
20 g (0.092 mol)의 2-메톡시-3-(헥신-1-일)벤즈알데히드를 840 ml의 메탄올에 녹이고, 23.9 g의 소듐 시아니드, 9.24 ml의 아세트산 및 187.8 g의 산화 망간을 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간동안 주위 온도에서 유지하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척했다.
이 방법으로, 20 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 88%
E. 메틸 2-부틸-1-벤조푸란-7-카르복실레이트
16.57 g (0.0673 mol)의 메틸 2-메톡시-3-(헥신-1-일)벤조에이트를 500 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고, 8.56 g (0.2 mol)의 염화 리튬을 첨가했다. 혼합물을 18시간동안 환류시킨 후, 물로 희석시켰다. 황산수소 칼륨 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서 추출물을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하여 16.51 g의 원하는 화합물과 2-부틸-1-벤조푸란-7-카르복실산의 혼합물을 얻었다.
그런 다음, 17.5 g (0.078 mol)의 상기에서 얻은 혼합물을 300 ml의 메탄올에 녹이고, 5 ml의 황산을 첨가했다. 혼합물을 5시간동안 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척했다. 이어서 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 6/4 디클로로메탄/헥산) 정제했다.
이 방법으로, 13.24 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 73%
F. 메틸 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-7-카르복실레이트
5.29 g (0.0326 mol)의 염화제2철을 122 ml의 1,2-디클로로에탄에 넣은 후, 15℃ 이하의 온도에서 61 ml의 1,2-디클로로에탄 중 5.05 g (0.0217 mol)의 메틸 2-부틸-1-벤조푸란-7-카르복실레이트를 넣었다. 61 ml의 1,2-디클로로에탄 중 8.2 g (0.0326 mol)의 4-(3-브로모프로필)벤조일 클로리드를 이어서 첨가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 유지시켰다. 그것을 얼음/물 혼합물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 물, 묽은 염산, 물, 탄산수소나트륨 용액, 물, 마지막으로 염화나트륨 포화용액으로 세척했다. 이어서 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 디클로로메탄) 정제했다.
이 방법으로, 7.95 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 82%
G. 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-7-카르복실산
9.26 g (0.0207 mol)의 메틸 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-7-카르복실레이트를 168 ml의 디옥산에 녹이고, 39 ml의 물 중 1.65 g (0.0414 mol)의 수산화나트륨을 첨가했다. 39 ml의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15시간동안 유지시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 pH =1 까지 염산으로 회수했다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 먼저 물로 pH = 7 까지 세척하고, 이어서 염화나트륨 용액으로 세척했다.
이 방법으로, 8.39 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 94%
H. 이소프로필 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-7-카르복실레이트
8.39 g (0.0193 mol)의 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-7-카르복실산을 100 ml의 톨루엔에 녹이고, 20 ml의 톨루엔 중 6.5 ml의 옥살릴 클로 리드를 주위 온도에서 첨가했다. 혼합물을 2시간동안 환류시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 100 ml의 이소프로판올로 회수하고, 용액을 15시간동안 환류시킨 후, 증발시켰다. 이어서 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 디클로로메탄) 정제했다.
이 방법으로, 4.7 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 51%
I. 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-7-카르복실레이트 옥살레이트
4.5 g (0.0095 mol)의 이소프로필 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-7-카르복실레이트를 80 ml의 아세토니트릴에 녹였다. 그런 다음, 3.68 g (0.0285 mol)의 디부틸아민을 첨가하고, 이어서 1.42 g (0.0095 mol)의 요오드화나트륨 및 3.94 g (0.0285 mol)의 탄산칼륨을 첨가했다. 그 혼합물을 15시간동안 환류시킨 후, 증발시켰다. 디에틸 에테르로 추출하고, 그 추출물을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척했다. 이어서 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 100/3/0.2 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액), 2.91 g의 원하는 화합물을 유리 염기형태로 얻었다 (수율: 57%).
그런 다음,2.91 g (0.00545 mol)의 그렇게 얻은 염기성 화합물을 무수 에탄올에 녹인 후, 무수 에탄올 중 0.490 g (0.00545 mol) 옥살산의 용액을 첨가했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 회수하고, 결정화시켰다. 생성물을 여과하고, 건조시켰다.
이 방법으로, 2.65 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 78%
융점 : 118-119℃
실시예 22
이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]-벤조일]-1-벤조푸란-6-카르복실레이트 옥살레이트
A. 이소프로필 3-메톡시-4-(트리플루오로메탄술포닐록시)벤조에이트
2.1 g (0.01 mol)의 이소프로필 3-메톡시-4-히드록시벤조에이트 및 0.3 g (1.1 당량)의 피리딘을 20 ml의 디클로로메탄에 넣었다. 그런 다음, 10 ml의 디클로로메탄 중 3.1 g (1.1 당량)의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 0℃ 내지 5℃에서 적가했다. 혼합물의 온도를 주위 온도가 되도록 놔두고, 그 온도에서 0.5시간동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 묽은 염산, 중탄산 나트륨 용액, 물 및 마지막으로 염화나트륨 포화용액으로 세척했다.
이 방법으로, 3.22 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 94%
B. 이소프로필 3-메톡시-4-(헥신-1-일)벤조에이트
3.18 g (9.3 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물, 1.52 g (2 당량)의 헥신, 6.5 ml (약 5 당량)의 트리에틸아민 및 0.325 g (0.05 당량)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 25ml의 N,N-디메틸포름아미드에 넣었다. 혼합물을 90℃에서 2시간동안 가열하고, 물로 희석하고, 묽은 염산을 첨가했다. 디에틸 에테르로 추출하고, 그 추출물을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척했다. 이어서 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 1/1 디클로로메탄/헵탄) 정제했다.
이 방법으로, 1.35 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 53%
C. 2-부틸-1-벤조푸란-6-카르복실산
9.62 g (35 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 200 ml의 디클로로메탄에 넣고, 그 용액을 약 -70℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 70 ml (2 당량)의, 디클로로메탄 중 보론 트리브로미드 1M 용액을 첨가했다. 혼합물의 온도를 주위 온도가 되도록 놔두고, 주위 온도에서 1시간동안 교반했다. 혼합물을 얼음/물 혼합물로 냉각시키고, 가수분해했다. 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척했다. 이어서 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 100/3 디클로로메탄/메탄올) 정제했다.
이 방법으로, 2.5 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 32.7%
융점 : 102-104℃
D. 메틸 2-부틸-1-벤조푸란-6-카르복실레이트
2.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물을 80 ml의 메탄올에 넣고, 1 ml의 진한 황산을 첨가했다. 그 혼합물을 6시간동안 환류시키고, 증발시켰다. 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물, 중탄산 나트륨, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척했 다.
이 방법으로, 2.60 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 98%
E. 메틸 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-6-카르복실레이트
7.90 g (1.5 당량)의 염화제2철을 70 ml의 디클로로메탄에 넣었다. 6.96 g (0.03 mol)의 메틸 2-부틸-1-벤조푸란-6-카르복실레이트를 30 ml의 디클로로메탄에 녹여, 15℃ 미만의 온도에서 첨가하고, 이어서 같은 조건하에서 30 ml의 디클로로메탄에 녹인 11.77 g (1.5당량)의 4-(3-브로모프로필)벤조일 클로리드를 첨가했다. 그 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반한 후, 얼음/물 혼합물에 첨가했다. 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척했다. 이어서 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 디클로로메탄) 정제했다.
이 방법으로, 7.60 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 55.4%
F. 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-6-카르복실산
7.27 g (약 16 mmol)의 메틸 2-부틸-3-[4-(3-(브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-6-카르복실레이트 및 1.28 g (2 당량)의 수산화나트륨을 100 ml의 디옥산, 30 ml의 메탄올 및 30 ml의 물의 혼합물에 녹였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 8시간동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 물로 회수했다. 그 용액을 pH = 1 내지 2 까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척했다.
이 방법으로, 원하는 화합물을 얻고 이것을 정제 안된 형태로 사용했다.
G. 이소프로필 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-6-카르복실레이트
전 단계에서 정제 안된 형태로 얻은 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일-1-벤조푸란-6-카르복실산을 100 ml의 톨루엔에 녹인 후, 15 ml의 톨루엔 중 4.5 ml의 옥살릴 클로리드를 적가했다. 반응매질을 2시간동안 80℃로 가열한 후, 증발시켰다. 잔류물을 100 ml의 이소프로판올로 회수하고, 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 이것을 증발시키고, 잔류물을 물로 회수하고, 디에틸 에테르로 추출했다. 이어서 그 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 디클로로메탄) 정제했다.
이 방법으로, 5.47 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 77.6%
H. 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-6-카르복실레이트 옥살레이트
2.7 g (약 6 mmol)의 이소프로필 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-6-카르복실레이트, 2.66 g (3 당량)의 디부틸아민, 1.03 g (1 당량)의 요오드화나트륨 및 2.87 g (3 당량)의 탄산칼륨을 50 ml의 아세토니트릴에 녹였다. 반응 매질을 40시간동안 환류시키고, 증발시키고, 잔류물을 물로 회수했다. 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척했다. 그런 다음 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 100/2.5/0.2 디클로로메탄/메 탄올/암모니아 수용액) 정제하여, 2.35 g (수율: 73.5%)의 원하는 화합물을 염기 형태로 얻었다. 그런 다음, 2.23 g의 그렇게 얻은 염기성 화합물 및 0.376 g의 옥살산을 아세톤에서 혼합했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 회수하고, 생성물을 여과하고, 진공하에서 건조시켰다.
이 방법으로, 2.15 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 82.5%
융점 : 104-105℃
실시예 23
이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]-벤조일]-1-벤조푸란-4-카르복실레이트 옥살레이트
A. 메틸 2-히드록시-3-메톡시벤조에이트
25.5 g (0.152 mol)의 2-히드록시-3-메톡시벤조산을 1 ml의 황산을 포함하는 250 ml의 메탄올에 넣었다. 섞인 혼합물을 4일간 환류시키고, 농축시켜 건조한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서 추출물을 물, 10% 탄산 나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 용액으로 세척했다.
이 방법으로, 25.2 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 91.2%
융점 : 68-69℃
B. 메틸 2-트리플루오로메탄술포닐록시-3-메톡시벤조에이트
25 g (0.137 mol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 200 ml의 디클로로메탄에 넣 고, 11.93 g (0.151 mol)의 피리딘을 첨가했다. 그런 다음, 200 ml의 디클로로메탄 중 42.6 g (0.151 mol)의 트리플산 무수물을 0 내지 5℃의 온도에서 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간동안 교반하고, 농축하여 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 추출했다. 그런 다음 추출물을 물, 묽은 염산, 물, 묽은 중탄산나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 용액으로 세척했다. 그런 다음, 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 5/5 디클로로메탄/헵탄) 정제했다.
이 방법으로, 19.36 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 54.9%
C. 메틸 2-(헥신-1-일)-3-메톡시벤조에이트
19.26 g (74.9 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 200 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 넣은 후, 12.3 g (16.85 ml, 149.7 mmol)의 1-헥신, 37.94 g (52.2 ml, 375 mmol)의 트리에틸아민 및 2.62 g (3.74 mmol) 의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가했다. 혼합물을 3시간동안 90℃에서 가열한 후, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출했다. 그런 다음 추출물을 묽은 염산, 물 및 염화나트륨 용액으로 세척했다. 그런 다음 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액 : 5/5 디클로로메탄 및 헵탄, 그런 후에 디클로로메탄) 정제했다.
이 방법으로, 6.1 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 33.1%
D. 메틸 2-부틸-1-벤조푸란-4-카르복실레이트
5.45 g (22.1 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 100 ml의 디클로로메탄에 넣었다. 그런 다음, 디클로로메탄 중 브로민 트리브로미드의 몰 용액 44.5 ml을 약 -5℃에서 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 온도를 30℃ 미만으로 유지하며, 물을 조심스럽게 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 디클로로메탄) 정제했다.
이 방법으로, 2g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 39%
E. 메틸 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란-4-카르복실레이트
5.23 g (32.2 mmol)의 염화제2구리(ferric chloride)를 150 ml의 1,2-디클로로에탄에 넣은 후, 50 ml의 1,2-디클로로에탄 중 5.0 g (21.5 mmol)의 메틸 2-부틸-1-벤조푸란-4-카르복실레이트의 용액을 15℃ 미만의 온도에서 적가했다. 그런 다음, 50 ml의 1,2-디클로로에탄 중 8.45 g (32.2 mmol)의 4-(3-브로모프로필)벤조일 클로리드의 용액을 첨가하고, 반응 매질을 주위 온도에서 18시간동안 교반했다. 그것을 물/얼음 혼합물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 중성이 될 때까지 물로 세척한 후, 염화나트륨 용액으로 세척했다. 그런 다음 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 디클로로메탄) 정제했다.
이 방법으로 7.4 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 75.3%
F. 메틸 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일-1-벤조푸란-4-카르복실레이트
7.4 g (16.2 mmol)의 메틸 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-1-벤조푸란 -4-카르복실레이트를 200 ml의 아세토니트릴에 넣은 후, 2.3 g (17.8 mmol)의 디부틸아민, 2.67 g (17.8 mmol)의 요오드화나트륨 및 4.48 g (32.4 mmol)의 탄산칼륨을 첨가했다. 반응 매질을 18시간동안 환류시키고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 97/3/0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액) 정제했다.
이 방법으로, 5.24 g의 원하는 생성물을 얻었다.
수율 : 63.96%
G. 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-4-카르복실산
5.24 g (10.36 mmol)의 메틸 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일-1-벤조푸란-4-카르복실레이트를 60 ml의 디옥산 및 10 ml의 메탄올의 혼합물에 첨가했다. 그런 다음, 0.829 (20.72 mmol)의 수산화나트륨 및 10 ml의 물을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반하고, 농축시켜 건조하고, 잔류물을 물로 회수했다. 묽은 염산으로 pH = 6 까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 그런 다음 추출물을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척했다.
이 방법으로 4.48 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 88%
H. 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-4-카르복실레이트 옥살레이트
4.48 g (9.11 mmol)의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-4-카르복실산을 50 ml의 톨루엔에 넣은 후, 20 ml의 톨루엔 중 4.5 ml의 옥살릴 클로리드를 첨가했다. 반응 매질을 주위 온도에서 교반한 후, 2시간동안 80℃까지 올렸다. 이것을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 회수하고, 농축시켰다. 그런 다음, 그렇게 형성된 아실 클로리드를 300 ml의 이소프로판올에 넣고, 반응 매질을 48시간동안 환류시켰다. 그것을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 추출했다. 그런 다음, 추출물을 물, 탄산수소 나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척했다. 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 97/3/0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액) 정제하여, 1.183 g (수율 : 24.3%)의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다.
그런 다음, 그렇게 얻은 1.137 g (2.13 mmol)의 염기성 화합물을 메탄올에 녹이고, 0.192 g (1 당량) 의 옥살산을 첨가했다. 그 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 부수고, 생성물을 여과하고 건조시켰다.
이 방법으로, 1.094 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 80%
융점 : 120-122℃
실시예 24
이소프로필 2-부틸-3-[4-[4-(이소부틸아미노)부틸]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르볼실레이트 옥살레이트
A. 1-클로로-4-(4-아세틸페닐)부탄
58 ml의 디클로로메탄을 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣은 후, 16.21 g (0.122 mol)의 염화 알루미늄 및 9.8 g (0.125 mol)의 아세틸 클로리드를 첨가했다. 20 g (0.118 mol)의 (4-클로로부틸)벤젠 및 20.3 g (0.26 mol)의 아세틸 클로리드를 이어서 0℃ 내지 5℃의 온도에서 적가했다. 반응 매질을 2시간 동안 얼음조에서 교반한 후, 얼음/물/염산 혼합물에 부었다. 혼합물을 15분간 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 그런 다음, 추출물을 pH가 중성이 될 때까지 물로 세척한 후, 염화나트륨 용액으로 세척했다.
이 방법으로, 20.6 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 83%
융점 : 0.05 mmHg 하에서 118-126℃
B. 4-(4-클로로부틸)벤조산
32.2 g (0.8 mol)의 수산화나트륨을 252 ml의 물에 녹이고, 178 ml의 디옥산을 첨가했다. 그런 다음, 15 ml (0.293 mol)의 브롬을 0℃에서 적가한 후, 20.6 g (0.097 mol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 -5℃ 내지 0℃에서 첨가했다. 반응 매질을 2시간 동안 0℃로 유지한 후, 염산을 첨가하여 산성 pH가 되게 했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출물을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척했다. 이어서 디에틸 에테로 결정화하였다.
이 방법으로, 16.1 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 68%
C. 4-(4-클로로부틸)벤조일 클로리드
14.65 g (0.0688 mol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 60 ml의 1,2-디클로로에탄에 녹였다. 그런 다음, 15 ml의 티오닐 클로리드를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 증발시켰다.
이 방법으로, 7.45 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 47%
융점 : 0.05 mmHg 하에서 129-130℃
D. 메틸 2-부틸-3-[4-[4-브로모부틸)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
5.23 g의 염화제2철을 122 ml 의 1,2-디클로로에탄에 넣고, 61 ml의 1,2-디클로로에탄 중 7.45 g (0.0322 mol)의 메틸 2-부틸-1-벤조푸란-5-카르복실레이트를 15℃ 이하의 온도에서 첨가했다. 61 ml의 디클로로메탄 중 5 g (0.0217 mol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 이어서 첨가했다. 반응 매질을 17시간동안 주위 온도로 유지한 후, 얼음/물 혼합물에 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출물을 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척했다. 이어서 실리카겔에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 디클로로메탄) 정제했다.
이 방법으로, 7 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 76%
E. 2-부틸-3-[4-(4-브로모부틸)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산
6.7 g (0.0157 mol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 127 ml의 디옥산에 녹이고, 30 ml의 물에 녹인 1.256 g (0.0314 mol)의 수산화나트륨을 첨가했다. 30 ml의 메탄올을 첨가하고, 반응 매질을 18시간동안 주위 온도로 유지했다. 이것을 증 발시키고, 잔류물을 염산으로 pH = 2 까지 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 추출물을 물로 세척한 후, 염화나트륨 포화 용액으로 세척했다.
이 방법으로, 7.06 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 100%
F. 이소프로필 2-부틸-3-[4-(4-브로모부틸)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
7.06 g (0.0175 mol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 90 ml의 톨루엔에 녹이고, 18 ml 의 톨루엔에 녹인 6 ml의 옥살릴 클로리드를 주위 온도에서 적가했다. 혼합물을 환류시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 회수하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 다시 100 ml의 이소프로판올로 회수하고, 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 디클로로메탄) 정제했다.
이 방법으로, 3.94 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 50%
G. 이소프로필 2-부틸-3-[4-[4-(디부틸아미노)부틸]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
3.7 g (0.0081 mol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 80 ml의 아세토니트릴에 녹인 후, 3.14 g (0.0243 mol)의 디부틸아민, 1.21 g (0.0081 mol)의 요오드화나트륨 및 3.36 g (0.0243 mol)의 탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 환류시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 회수한 후, 용액을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척했다. 이어서 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 98/2/0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액) 정제하여, 2 g (수율: 45%)의 원하는 화합물을 염기 형태로 얻었다.
그렇게 얻은 1.59 g (0.0029 mol)의 염기성 화합물을 그런 다음 무수 에탄올에 녹이고, 0.261 g (0.0029 mol)의 옥살산 용액을 첨가했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 회수했다. 이어서 디에틸 에테르로 결정화를 실시했다.
이 방법으로, 1.55 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 84%
융점 : 79-80℃
실시예 59
2-부틸-3-[4-(3-(디부틸아미노)프로필)벤조일]-벤조푸란-5-카르복실산 메톡시메틸아미드 옥살레이트
A. 3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-2-부틸벤조푸란-5-카르복실산 클로리드
2.8 g의 3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-2-부틸벤조푸란-5-카르복실산, 2.8 ml의 SOCl2 (티오닐 클로리드) 및 30 ml 의 DCM (디클로로메탄)을 혼합하고, 그 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 그것을 증발시키고, 과량의 SOCl2를 제거하기 위해 몇차례 잔류물을 회수했다. 그 혼합물을 증발하여 건조시켰다.
B. 3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-2-부틸벤조푸란-5-카르복실산 메톡시메틸 아미드
1.9 g의 디메틸히드록실아민을 찬 조건하에서 EtCl2 중 3 g의 전 단계에서 얻은 화합물에 첨가했다. DCM 중 1.9 g의 디이소프로필에틸아민(DIPEA)를 20분에 걸쳐 적가했다. 혼합물의 온도가 주위 온도로 돌아가도록 놔뒀다. DCM을 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 회수했다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, NaCl 수용액으로 추출했다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피로 (용출물 : 에틸 아세테이트/DCM) 정제했다.
이 방법으로 2.2 g의 원하는 화합물을 얻었다.
C. 2-부틸-3-[4-(3-(디부틸아민)프로필)벤조일]벤조푸란-5-카르복실산 메톡시메틸아미드
2.2 g의 전 단계 B에서 얻은 화합물, 3 몰당량의 디부틸아민, 750 mg 의 요오드화나트륨, 2.3 g의 탄산칼륨 및 50 ml의 아세토니트릴을 혼합했다. 혼합물을 16시간동안 환류시켰다. 반응이 완전히 끝나지 않아서, 1 당량의 디부틸아민을 첨가하고 (이 반응에 대해 총 3 ml), 혼합물을 환류하에서 16시간동안 반응하도록 놔뒀다. 그것을 증발하여 건조시키고, 잔류물을 물 및 에테르로 회수했다. 에테르로 3회 추출하고, 추출물을 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척했다. 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 농축시킨 후, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피로 (용출물: 에틸 아세테이트/DCM, 에틸 아세테이트는 최대 30%까지, 그런 후, 메탄올/DCM) 정제했다.
이 방법으로, 1.977 g의 원하는 화합물을 얻었다.
E. 2-부틸-3-[4-(3-(디부틸아미노)프로필)벤조일]벤조푸란-5-카르복실산 메톡시메틸아미드 옥살레이트
1.977 g의 전 단계 C에서 얻은 화합물을 메탄올 중의 1 몰 당량의 옥살산과 혼합했다. 이어서 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 에테르로 부쉈다. 생성물을 여과했다.
이 방법으로, 1.3 g의 원하는 화합물을 얻었다.
실시예 74
이소프로필 2-부틸-3-[4-(3-부틸아미노-2-히드록시프로필)벤조일]벤조푸란 -5-카르복실레이트 옥살레이트
A. 3-(4-알릴벤조일)-2-부틸벤조푸란-5-카르복실산
1.7 g의 NaOH 펠렛을 40 ml의 메탄올 중 8.1 g의 메틸 3-(4-알릴벤조일)-2-부틸벤조푸란-5-카르복실레이트, 200 ml의 디옥산, 및 40 ml의 물에 첨가했다. 그 혼합물을 주위 온도에서 24시간동안 교반했다. 그것을 진한 염산으로 pH 7까지 중성화시킨 후, 증발시켰다. 물을 첨가하고, 그 산을 진한 염산으로 재생시켰다. 에테르로 3회 추출하고, 그 추출물을 물로 세척한 후, NaCl 수용액으로 세척했다. 그것을 Na2SO4로 건조한 후, 농축시켰다.
7.5 g의 조생성물을 그렇게 얻고, 그 생성물을 이하의 단계에서 그대로 사용하였다.
B. 이소프로필 3-(4-알릴벤조일)-2-부틸벤조푸란-5-카르복실레이트
7.5 ml의 SOCl2를 100 ml 중의 7.5 g의 전 단계 A에서 얻은 생성물에 첨가했다. 그 혼합물을 3시간 동안 45℃에서 가열한 후, 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 회수한 후, 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 150 ml의 이소프로판올을 이어서 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간동안 환류시켰다. 그것을 증발시켰다. 잔류물을 물 및 DCM으로 회수했다. DCM으로 추출하고, 추출물을 물로 세척했다. 그것들을 Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: 헥산/DCM) 정제했다.
이 방법으로, 5.55 g의 조생성물을 얻고, 그 생성물을 이하의 단계에서 그대로 사용했다.
C. 이소프로필 2-부틸-3-(4-(옥시란닐메틸)벤조일)벤조푸란-5-카르복실레이트
3.3 g의 3-클로로퍼벤조산을 주위 온도에서 50 ml의 DCM 중의 5.55 g의 전 단계 B에서 얻는 생성물에 첨가했다. 혼합물을 16시간동안 주위 온도에서 교반했다. 추가로 660 mg (20%)의 3-클로로퍼벤조산을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 60시간동안 교반했다. 불용성 물질을 여과해버린 후, 여과액을 물로 세척했다. 그것을 Na2SO4로 건조하고, 농축한 후, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피로 (용출액: 헥산/DCM) 정제했다.
이 방법으로, 1.5 g의 원하는 화합물을 얻었다.
D. 이소프로필 2-부틸-3-[4-(3-디부틸아미노-2-히드록시프로필)벤조일]벤조푸란-5-카르복실에이트
1.5 g의 전 단계 C에서 얻은 화합물을 1.5 g의 디부틸아민 및 30 ml의 아세토니트릴과 혼합하고, 그 혼합물을 60시간동안 60℃를 유지했다. 그것을 증발시키고, 잔류물을 바로 실리카 칼럼에서 (용출액: DCM/에틸 아세테이트 그 후에는 DCM/메탄올)정제했다.
이 방법으로, 899 mg의 원하는 화합물을 얻었다.
E. 이소프로필 2-부틸-3-[4-(3-디부틸아미노-2-히드록시프로필)벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
134 mg의 옥살산 및 899 mg의 전 단계 D에서 얻은 화합물을 이소프로판올에 녹였다. 혼합시키고, 그 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 회수하고, 에테르로 부쉈다. 생성물을 여과했다.
이 방법으로, 771 mg의 원하는 화합물을 얻었다.
실시예 89
이소프로필 2-부틸-3-[4-(2-디부틸아미노에톡시메틸)벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
A. 메틸 3-(4-(브로모메틸)벤조일)-2-부틸벤조푸란-5-카르복실레이트
60 ml의 SOCl2 (티오닐 클로리드) 및 390 ml의 DCM (1,2-디클로로메탄)을 25 g의 4-(브로모메틸)벤조산에 첨가했다. 혼합물을 4시간 30분동안 50℃에서 가열했 다. 그것을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 회수했다. 27.5 g의 아실 클로리드를 그렇게 얻고, 그 산 클로리드에, 찬 조건하에서, 20 ml의 SnCl4, 400 ml의 EtCl2 및 14 g의 메틸 2-부틸벤조푸란-5-카르복실레이트를 첨가했다. 그 혼합물을 18시간동안 49℃에서 가열했다. 그것을 얼음에 부었다. DCM으로 3회 추출했다. 추출물을 물, NaHCO3로 세척했다. 그것들을 Na2SO4로 건조했다. 그것들을 증발시킨 후, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피로 (용출액: 헥산/DCM) 정제했다.
이 방법으로, 16.85 g의 원하는 화합물을 얻었다.
B. 메틸 2-부틸-3-[4-(2-클로로에톡시메틸)-벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트 및 2-클로로에틸 2-부틸-3-[4-(2-클로로에톡시메틸)벤조일]-벤조푸란-5-카르복실레이트
3.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 3.35 g의 AgClO4 및 25 ml의 2-클로로에탄올을 혼합하고, 그 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열했다. DCM을 이어서 첨가한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액을 물로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 그것을 농축한 후, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피로 (용출액: 헥산/DCM) 정제했다.
원하는 생성물을 포함하는 2.5 g의 생성물을 그렇게 얻었다.
C. 2-부틸-3-[4-(2-클로로에톡시메틸)벤조일]벤조푸란-5-카르복실산
2.5 g의 전 단계 B에서 얻은 생성물, 10 ml의 메탄올, 50 ml의 디옥산, 10 ml의 물 및 466 mg의 NaOH를 혼합했다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간동안 교반 했다. 물을 첨가한 후, 불순물을 에테르로 추출했다. 산성 pH를 얻을 때까지, 진한 염산으로 산을 재생했다. 이어서 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출물을 물로 먼저, 다음에 NaCl 포화 수용액으로 세척했다. 추출물을 Na2SO4로 건조한 후, 농축시켰다.
이 방법으로, 2.2 g의 원하는 화합물을 얻었다.
D. 이소프로필 2-부틸-3-[4-(2-클로로에톡시메틸)벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트
2.2 g의 전 단계 C에서 얻은 화합물, 3 ml의 SOCl2 및 40 ml의 DCM을 혼합하고, 그 혼합물을 1시간 30분 동안 45℃에서 가열했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에테르로 회수한 후, 그 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 2.1 g의 생성물을 그렇게 얻고, 그 생성물을 50 ml의 이소프로판올과 혼합했다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 증발시키고, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피하여 (용출액: 헥산/DCM) 정제했다.
이 방법으로, 1.68 g의 원하는 화합물을 얻었다.
E. 이소프로필 2-부틸-3-[4-(2-디부틸아미노에톡시메틸)벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트
1.68 g의 전 단계 D에서 얻은 화합물, 551 mg의 요오드화나트륨, 1.85 ml의 디부틸아민, 1.52 g의 탄산칼륨 및 40 ml의 아세토니트릴을 혼합했다. 혼합물을 48시간동안 110℃에서 가열했다. 그것을 물 및 에틸 아세테이트로 회수했다. 에 틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출물을 물로 세척했다. 그것을 Na2SO4로 건조한 후, 농축시키고, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피로 (용출액: 메탄올/DCM) 정제했다.
이 방법으로, 1.6 g의 원하는 화합물을 얻었다.
F. 이소프로필 2-부틸-3-[4-(2-디부틸아미노에톡시메틸)벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
1.6 g의 전 단계 E에서 얻은 화합물을 메탄올 중 262 mg의 옥살산과 혼합했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 부순 후, 생성물을 여과했다.
1.39 g의 원하는 화합물을 그렇게 얻었다.
실시예 97
이소프로필 3-[4-(3-디부틸아미노)프로필)벤조일]-2-(4-히드록시부틸)벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
A. tert-부틸(헥스-5-인일옥시)디페닐실란
100 ml의 DMF 중 49.1 g (0.178 mol)의 tert-부틸디페닐실릴 클로리드를 주위 온도에서 100 ml의 DMF (N,N-디메틸포름아미드), 15.91 g (0.162 mol)의 헥스-5-인-1-올 및 24.27 g (0.356 mol)의 이미다졸에 넣었다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척했다.
이 방법으로, 59.19 g의 원하는 생성물을 얻었다.
B. 메틸 2-[4-(tert-부틸디페닐-실라닐록시)부틸]벤조푸란-5-카르복실레이트
24.2 g (0.0719 mol)의 전 단계 A에서 얻은 화합물, 10 g (0.036 mol)의 메틸 4-히드록시-3-요오도벤조에이트, 400 ml의 DMF, 32.8 ml의 피페리딘, 819 mg의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 210 mg의 요오드화 제1구리를 혼합했다. 이 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 가열했다. 이것을 농축하여 건조시키고, 계속하여 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 그런 다음 추출물을 물, 염화나트륨 용액 및 묽은 염산으로 세척한 후, 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액 : DCM) 정제했다.
이 방법으로, 13.50 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 77.1%
C. 메틸 3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-2-{4-[4-(3-브로모프로필)벤조일옥시]부틸}벤조푸란-5-카르복실레이트
200 ml의 EtCl2 (1,2-디클로로에탄)에 녹인 8.06 g (0.0166 mol)의 전 단계 B에서 얻은 화합물을 6.62 g (0.0498 mol)의 염화 알루미뮨 및 100 ml의 EtCl2의 혼합물에 첨가하고, 이어서 13.06 g (0.0497 mol)의 4-(3-브로모프로필)벤조산 클로리드 및 100 ml의 EtCl2를 첨가했다. 그 혼합물을 72시간동안 35℃로 유지했다. 이어서 그것을 물 및 얼음에 부은 후, DCM으로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 후, 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액 : DCM 및 메탄올 98/2) 정제했다.
이 방법으로, 3.3 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 28.46%
D. 3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-2-(4-히드록시부틸)벤조푸란-5-카르복실산
759 ml의 NaOH 및 10 ml의 물을 3.30 g (0.0472 mol)의 전 단계 C에서 얻은 화합물, 50 ml의 디옥산 및 수 ml의 메탄올의 혼합물에 첨가하여 완전히 용해가 되도록 했다. 그 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반했다. 그것을 농축하여 건조했다. 잔류물을 증류수로 회수했다. 묽은 염산으로 산성화시켰다. 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 후, 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: DCM/메탄올) 정제했다.
이 방법으로, 1.156 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 53.3%
E. 이소프로필 3-[4-(3-브로모프로필)벤조일]-2-(4-히드록시부틸)벤조푸란-5-카르복실레이트
1.904 g (0.0238 mol)의 전 단계 D에서 얻은 화합물, 50 ml의 아세토니트릴, 1.156 g (0.0357 mol)의 탄산 세슘 및 4.06 g (0.0238 mol)의 요오드화 이소프로필을 혼합하고, 그 혼합물을 2시간 30분 동안 환류시켰다. 그 혼합물을 소결된 유리 여과기로 여과시킨 후, 여과액을 농축하여 건조시켰다. 농축된 생성물을 에틸 아세테이트로 회수했다. 그 용액을 묽은 NaHCO3, 물 및 NaCl 용액으로 세척한 후, 실리카에서 크로마토그래피로 (용출액: DCM/메탄올) 정제했다.
이 방법, 699 mg의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 58.6 %
F. 이소프로필 3-[4-(3-(디부틸아미노)프로필)-벤조일]-2-(4-히드록시부틸)벤조푸란-5-카르복실레이트
869 mg (0.00173 mol)의 전 단계 E에서 얻은 화합물, 20 ml의 아세토니트릴, 672 mg (0.0052 mol)의 디 부틸아민, 718 mg (0.0052 mol)의 탄산칼륨 및 259 mg (0.0073 mol)의 요오드화나트륨을 혼합하고, 그 혼합물을 5시간동안 환류시켰다. 그것을 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물, 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 후, 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (용출액: DCM/메탄올/NH4OH) 정제했다.
이 방법으로, 482 mg의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 50.67%
G. 이소프로필 3-[4-(3-(디부틸아미노)프로필)-벤조일]-2-(4-히드록시부틸)벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
443 mg (0.806 mmol)의 전 단계 F에서 얻은 화합물, 완전히 용해될 만큼 충분한 양의 메탄올 및 73 mg (0.806 mmol)의 옥살산을 포함하는 혼합물을 제조했다. 그것을 농축하여 건조시키고, 잔륨루을 이소프로필 에테르 하에 놓았다. 생성물을 여과하고 건조시켰다.
이 방법으로 463 mg의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 89.8%
상기의 실시예에서 설명한 방법을 사용하여, 이하에 열거한 화합물을 제조했다. 실시예 25, 32, 33, 42, 45, 46 및 48의 화합물의 경우에, N.M.R. 스펙트럼 결과를 나타냈다.
Figure 112003006164251-pct00081
Am 특징 실시예
-N(C2H5)2 옥살레이트 무정형 고체 25
-N(C3H7)2 염산염 백색 고체 융점: 121-122℃ 26
-N(C5H11)2 옥살레이트 융점: 123-125℃ 27
-N(i-C4H9)2 옥살레이트 백색 고체 융점 : 123℃ 28
-N(i-C5H11)2 옥살레이트 백색 고체 융점 : 126℃ 29
-NHC4H9 염산염 융점: 122℃ 30
Figure 112003006164251-pct00082
 옥살레이트 융점: 150℃ 31
Figure 112003006164251-pct00083
 염산염 고체 32
Figure 112003006164251-pct00084
 옥살레이트 무정형 분말 33
Figure 112003006164251-pct00085
 염산염 융점 : 149℃ 34
Figure 112003006164251-pct00086
 옥살레이트 백색 고체 융점 : 127℃ 35
Figure 112003006164251-pct00087
 염산염 백색 고체 융점 : 209℃ 36
Figure 112003006164251-pct00088
 염산염 백색 고체 융점 : 135℃ 37

Am 특징 실시예
Figure 112003006164251-pct00089
 염산염 백색 분말 융점 : 167℃ 38
Figure 112003006164251-pct00090
 염산염 융점 : 146℃ 39
Figure 112003006164251-pct00091
 옥살레이트 백색 분말 융점 : 160℃ 40
Figure 112003006164251-pct00092
 디옥살레이트 백색 분말 융점 : 227-228℃ 48
Figure 112003006164251-pct00093
 옥살레이트 백색 분말 융점 : 74-75℃ 49
Figure 112003006164251-pct00094
 옥살레이트 분말 융점 : 146℃ 50
Figure 112003006164251-pct00095
 옥살레이트 백색 분말 융점 : 97-98℃ 51
Figure 112003006164251-pct00096
 디옥살레이트 분말 융점 : 90-93℃ 52
Figure 112003006164251-pct00097
 옥살레이트 고체 융점 : 109-11℃ 53
Figure 112003006164251-pct00098
 디옥살레이트 분말 54
Figure 112003006164251-pct00099
 옥살레이트 분말 융점 : 90-93℃ 55
Figure 112003006164251-pct00100
 디옥살레이트 분말 융점 : 148℃ 56
Figure 112003006164251-pct00101
R Am 특징 실시예
H3CO2C-
Figure 112007094491109-pct00102
 염산염 융점 : 153℃ 41
H5C2O2C- -N(C4H9)2 옥살레이트 고체 42
H7C3O2C- -N(C4H9)2 옥살레이트 고체 융점 : 119℃ 43
Figure 112007094491109-pct00103
 -N(C4H9)2 옥살레이트 융점 : 132℃ 44
(H5C2)2N-CO- -N(C4H9)2 옥살레이트 고체 45
i-H7C3NH-CO- -N(C4H9)2 옥살레이트 무정형 고체 46
N≡C- -N(C4H9)2 옥살레이트 백색 고체 융점 : 129-131℃ 57
Figure 112007094491109-pct00183
 -N(C4H9)2 옥살레이트 무정형 백색 고체 58
Figure 112007094491109-pct00105
 -N(C4H9)2 옥살레이트 분말 융점 : 82-83℃ 59
Figure 112007094491109-pct00106
 -N(C4H9)2 옥살레이트 백색 고체 융점 : 138-141℃ 60
HOCH2- -N(C4H9)2 옥살레이트 고체 융점 : 117-119℃ 61
HOC- -N(C4H9)2 옥살레이트 고체 융점 : 114-116℃ 62
Figure 112007094491109-pct00107
 -N(C4H9)2 옥살레이트 분말 융점 : 94℃ 63
H3CO2C-
Figure 112007094491109-pct00108
 옥살레이트 분말 융점 : 107-109℃ 64
이하에 열거한 화합물 역시 제조했다. 실시예 81 및 92의 화합물의 경우에, N.M.R 스펙트럼 결과 역시 나타냈다.
화합물 특징 실시예
Figure 112003006164251-pct00109
 옥살레이트 백색 고체 융점 : 155-157℃ 65
Figure 112003006164251-pct00110
 옥살레이트 분말 융점 : 128-130℃ 66
Figure 112003006164251-pct00111
 옥살레이트 고체 융점 : 155-157℃ 67
Figure 112003006164251-pct00112
 옥살레이트 고체 융점 : 119-121℃ 68
Figure 112003006164251-pct00113
 옥살레이트 백색 고체 융점 : 124-126℃ 69
Figure 112003006164251-pct00114
 옥살레이트 백색 고체 융점 : 124-126℃ 70
Figure 112003006164251-pct00115
 옥살레이트 백색 고체 융점 : 124-126℃ 71
Figure 112003006164251-pct00116
 옥살레이트 백색 고체 융점 : 105-107℃ 72
Figure 112003006164251-pct00117
 옥살레이트 고체 융점 : 75-78℃ 73
Figure 112003006164251-pct00118
 옥살레이트 백색 고체 융점 : 90-91℃ 74
Figure 112003006164251-pct00119
 옥살레이트 백색 고체 융점 : 96-97℃ 75
Figure 112003006164251-pct00120
 옥살레이트 백색 고체 융점 : 107-108℃ 76
Figure 112003006164251-pct00121
 옥살레이트 백색 분말 융점 : 107-108℃ 77
Figure 112003006164251-pct00122
 옥살레이트 분말 융점 : 85-88℃ 78

화합물 특징 실시예
Figure 112003006164251-pct00123
 옥살레이트 분말 융점 : 150-151℃ 79
Figure 112003006164251-pct00124
 옥살레이트 고체 융점 : 87-90℃ 80
Figure 112003006164251-pct00125
 옥살레이트 무정형 고체 81
Figure 112003006164251-pct00126
 디옥살레이트 결정 융점 : 220-221℃ 82
Figure 112003006164251-pct00127
 옥살레이트 백색 고체 융점 : 107-108℃ 83
Figure 112003006164251-pct00128
 디옥살레이트 고체 융점 : 222-224℃ 84
Figure 112003006164251-pct00129
 옥살레이트 백색 분말 융점 : 105℃ 85
Figure 112003006164251-pct00130
 옥살레이트 백색 고체 융점 : 107-108℃ 86
Figure 112003006164251-pct00131
 옥살레이트 고체 융점 : 86-89℃ 87
Figure 112003006164251-pct00132
 옥살레이트 고체 융점 : 92-93℃ 88

화합물 특징 실시예
Figure 112003006164251-pct00133
 옥살레이트 분말 융점 : 73℃ 89
Figure 112003006164251-pct00134
 옥살레이트 분말 융점 : 100℃ 90
Figure 112003006164251-pct00135
 옥살레이트 분말 융점 : 73-74℃ 91
Figure 112003006164251-pct00136
 옥살레이트 무정형 분말 92
Figure 112003006164251-pct00137
 옥살레이트 백색 분말 융점 : 134-135℃ 93
Figure 112003006164251-pct00138
 옥살레이트 분말 융점 : 93-94℃ 94
Figure 112003006164251-pct00139
 옥살레이트 고체 융점 : 106-108℃ 95
Figure 112003006164251-pct00140
 옥살레이트 고체 융점 : 106-108℃ 96
Figure 112003006164251-pct00141
 옥살레이트 무정형 고체 97
Figure 112003006164251-pct00142
 옥살레이트 고체 융점 : 87-89℃ 98
Figure 112003006164251-pct00143
 옥살레이트 백색 고체 융점 : 133-135℃ 99
1H N.M.R. 스펙트럼 (200MHz)
실시예 25
용매 : DMSO 2.5 ppm
DOH 3.3 ppm
δ(ppm) : 0.8; 삼중선; 3H, 1CH3
1 내지 1.4; 삼중선 + 이중선; 12H, 4CH3
1.6; 오중선; 2H, 1CH2
2; 다중선; 2H, 1CH2
2.8; 다중선; 4H, CH2, 페닐, CH2-CH=
3.1; 다중선; 6H, 3NCH2
5.1; 다중선; 1H, O-CH
7.4; 이중선; 2H, 2 방향족 H
7.8; 이중선; 3H, 3 방향족 H
8.0; 이중 이중선; 1H, 1 방향족 H
8.1; 이중선; 1H, 1 방향족 H
실시예 32
용매 : DMSO 2.5 ppm
DOH 3.3 ppm
δ(ppm) : 0.7; 삼중선 + 이중선; 9H, 3CH3
1; 다중선; 2H, 1CH3
1.1; 이중선; 6H, 2CH3
1.4 내지 2; 비분해 피크; 9H, 4CH3, 1CH
2.4 내지 3.4; 비분해 피크; 10H, 3NCH2, 1 페닐 CH2, 1CH2-CH=
5; 1 칠중선; 1H, 10CH
7.4; 이중선; 2H, 2 방향족 H
7.7; 다중선; 3H, 3 방향족 H
7.9; 이중 이중선; 1H, 1 방향족 H
8.0; 이중선; 1H, 1 방향족 H
실시예 33
용매 : DMSO 2.5 ppm
δ(ppm) : 0.85; 삼중선; 3H, CH3
1 내지 2.25; 비분해 피크; 25H, 3CH3, 8CH2
2.85; 다중선; 4H, 2 페닐 CH2
3 내지 3.45; 비분해 피크; 5H, NCH, 2NCH2
5.15; 칠중선; 1H, OCH
7.4 내지 8.2; 비분해 피크; 7H, 7 방향족 H
7.5에 중심이 있는 매우 광역인 신호; 2COOH + DOH
실시예 42
용매 : DMSO 2.5 ppm
DOH 3.3 ppm
δ(ppm) : 0.8 내지 1; 삼중선; 9H, 3CH3
1 내지 1.8; 다중선; 12, 6CH3
2; 다중선; 2H, 1CH3
2.7; 다중선; 4H, 1 페닐 CH2, 1CH2-CH=
3; 다중선; 6H, 3NCH2
4.2; 사중선; 2H, 10CH2
7.4; 다중선; 2H, 2 방향족 H
7.7; 다중선; 3H, 3 방향족 H
7.9; 이중 이중선; 1H, 1 방향족 H
8.0; 이중선; 1H, 1 방향족 H
실시예 45
용매 : DMSO 2.5 ppm
δ(ppm) : 0.6 내지 1.7; 비분해 피크; 27H, 5CH3, 6CH2
1.9; 다중선; 2H, CH2
2.6 내지 2.8; 비분해 피크; 4H, 2CH2
2.8 내지 3.5; 비분해 피크; 10H, 5NCH2
6.8; 매우 광역인 신호; 2COOH, DOH
7.1 내지 7.8; 비분해 피크; 7H, 방향족1H
실시예 46
용매 : DMSO 2.5 ppm
δ(ppm) : 0.8; 삼중선; 3H, CH3
0.9; 삼중선; 6H, 2CH3
1 내지 1.8; 비분해 피크; 18H, 2CH3, 6CH2
1.95; 다중선; 2H, CH2
2.75; 삼중선; 4H, 2CH2
3; 다중선; 6H, 3NCH2
5.9; 매우 광역인 신호; 2COOH + DOH
7.3 내지 8.1; 비분해 피크; 7H, 방향족1H
8.3; 이중선; 1H, NH
실시예 58
용매 : DMSO
δ(ppm) : 0.8 (삼중선, 3H); 0.9 (삼중선, 6H); 1.1 내지 2.2 (비분해 피크, 14H); 2.6 내지 2.9 (비분해 피크, 4H); 2.9 내지 3.2 (비분해 피크, 6H); 7.2 내지 8.2 (비분해 피크; 7H)
실시예 81
용매 : DMSO
δ(ppm) : 0.8 (삼중선, 3H); 1.1 내지 2.0 (비분해 피크, 6H); 2.6 (삼중선, 2H); 2.9 (삼중선, 6H); 5.2 (칠중선, 1H); 7.1 내지 8.1 (비분해 피크; 12H)
실시예 92
용매 : DMSO
δ(ppm) : 0.3 내지 2.0 (비분해 피크, 28H); 2.6 내지 3.4 (비분해 피크, 13H); 3.7 (광역 삼중선, 2H); 4.6 (단일선, 2H); 7.0 내지 7.9 (비분해 피크; 7H)
실시예 47
알려진 제약 기술에 따라 이하의 성분을 포함하는 캡슐을 제조했다.
성분 mg
본 발명의 화합물 100.0
스타치 99.5
콜로이드성 실리카 0.5

Claims (36)

  1. 개별 이성질체 형태 또는 이성질체 혼합물 형태의 화학식 1의 벤조푸란 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure 112007094491109-pct00144
    (여기서,
    A는 히드록실기로 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C5알킬렌기를 나타내거나, 하기 화학식 h의 기를 나타내며;
    <화학식 h>
    -R19-O-R20-
    (여기서, R19 및 R20은 서로 동일하거나 다르며, 각각 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬렌기를 나타냄)
    R30 및 R31은 합쳐서 그들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐기를 나타내거나 또는 하기 화학식 m의 기를 나타내며;
    <화학식 m>
    -O-R29-O-
    (여기서, R29는 C1-C4알킬렌기를 나타냄)
    T는 수소 또는 C1-C4알킬라디칼을 나타내며;
    R은
    ㆍ시아노, 히드록시메틸, 포르밀 또는 테트라졸릴기,
    ㆍ하기 화학식 a의 에스테르기,
    <화학식 a>
    Figure 112007094491109-pct00184
    (여기서, R4는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타냄)
    ㆍ하기 화학식 b의 카르복실기,
    <화학식 b>
    Figure 112007094491109-pct00185
    (여기서, R5는 수소를 나타냄)
    ㆍ하기 화학식 c의 아미드기,
    <화학식 c>
    Figure 112007094491109-pct00186
    (여기서, R6 및 R7은 서로 동일하거나 다르며, 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬 라디칼을 나타냄)
    ㆍ하기 화학식 d의 케톤기,
    <화학식 d>
    Figure 112007094491109-pct00187
    (여기서, R8은 C1-C4알킬기를 나타냄)
    ㆍ하기 화학식 f의 카르복실기,
    <화학식 f>
    Figure 112007094491109-pct00188
    (여기서, R10은 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬렌기를 나타내고, R11은 수소 또는 C1-C4알킬라디칼을 나타내고, R12는 C1-C4알킬라디칼을 나타냄)
    ㆍ하기 화학식 g의 기를 나타내고;
    <화학식 g>
    Figure 112007094491109-pct00189
    (여기서, R32 및 R33은 서로 동일하거나 다르며, 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬기를 나타냄)
    R1은 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 하기 화학식 i의 기 또는 하기 화학식 j의 기를 나타내고;
    <화학식 i>
    Figure 112007094491109-pct00190
    (여기서, R21은 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬렌기를 나타내고, R22는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬기를 나타냄)
    <화학식 j>
    -R23-OH
    (여기서, R23은 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬렌기를 나타냄)
    R2 및 R3는 서로 동일하거나 다르며, 수소를 나타내거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 또는 피롤리디닐기에 의해 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 하기 화학식 k의 기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3가 합쳐서 직쇄 또는 분지쇄 C3-C10알킬렌기를 나타내거나, 또는 그들이 부착된 질소원자와 함께 하기 화학식 l을 나타내고;
    <화학식 k>
    -R24-O-R25
    (여기서, R24는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬렌기를 나타내고, R25는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬기를 나타냄)
    <화학식 l>
    Figure 112007094491109-pct00191
    (여기서, R26, R27 및 R28은 서로 동일하거나 다르며, 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬기를 나타내거나, 또는 R26이 수소를 나타내고, R27 및 R28이 합쳐서 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬렌기를 나타냄)
    W, W' 및 Z는
    W 및 W'가 서로 동일하고, CH를 나타낼 때는, Z는 -O- 또는 -S-를 나타내고;
    W가 CH를 나타내고, W'가 C-R13을 나타낼 때는, Z는
    Figure 112007094491109-pct00145
    (R13 및 R14는 서로 동일하거나 다르고, 수소, 할로겐 원자 또는 C1-C4알킬라디칼을 나타냄)을 나타내며;
    X는 -O- 를 나타냄)
  2. 제1항에 있어서, A가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C5알킬렌기를 나타내는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 개별 이성질체 형태 또는 이성질체 혼합물 형태의 화학식 1-1로 나타낼 수 있는 벤조푸란 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 1-1>
    Figure 112007094491109-pct00154
    (여기서,
    A는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C5알킬렌기를 나타내고;
    T는 수소 또는 C1-C4알킬라디칼을 나타내고;
    R은
    ㆍ시아노, 히드록시메틸, 포르밀 또는 테트라졸릴기,
    ㆍ하기 화학식 a의 에스테르기,
    <화학식 a>
    Figure 112007094491109-pct00192
    (여기서, R4는 C1-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타냄)
    ㆍ하기 화학식 b의 카르복실기,
    <화학식 b>
    Figure 112007094491109-pct00193
    (여기서, R5는 수소를 나타냄)
    ㆍ하기 화학식 c의 아미드기,
    <화학식 c>
    Figure 112007094491109-pct00194
    (여기서, R6 및 R7은 서로 동일하거나 다르며, 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬 라디칼을 나타냄)
    ㆍ하기 화학식 d의 케톤기,
    <화학식 d>
    Figure 112007094491109-pct00195
    (여기서, R8은 C1-C4알킬기를 나타냄)
    ㆍ하기 화학식 f의 카르복실기를 나타내고;
    <화학식 f>
    Figure 112007094491109-pct00196
    (여기서, R10은 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬렌기를 나타내고, R11은 수소 또는 C1-C4알킬라디칼을 나타내고, R12는 C1-C4알킬라디칼을 나타냄)
    R1은 수소, 또는 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내고;
    R2 및 R3는 서로 동일하거나 다르며, 수소, 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3가 합쳐서 직쇄 또는 분지쇄 C3-C10알킬렌기를 나타내고;
    W, W' 및 Z는
    W 및 W'가 서로 동일하고, CH를 나타낼 때, Z는 -O- 또는 -S-를 나타내고;
    W가 CH를 나타내고, W'가 C-R13을 나타낼 때, Z는
    Figure 112007094491109-pct00155
    (R13 및 R14는 서로 동일하거나 다르고, 수소, 할로겐 원자, C1-C4알킬라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    X는 -O- 를 나타냄)
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 이소프로폭시카르보닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2 및 R3로부터 선택되는 하나 이상이 n-부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -O-를 나타내는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112009005196486-pct00161
    이 벤조일기를 나타내는 벤조푸란 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112009005196486-pct00162
    가 4-위치에서 -A-기로 치환된 벤조일기를 나타내는 벤조푸란 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 n-부틸을 나타내고, A가 프로필렌기를 나타내고, R2 및 R3가 동일하며 n-부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 이소프로필 2-부틸-6-메틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 염이 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파모에이트, 숙시네이트, 헥사메이트, 비스메틸렌살리실레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 신나메이트, 만델레이트, 시트라코네이트, 아스파르테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 이타코네이트, 글리콜레이트, p-아미노벤조에이트, 글루타메이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 테오필린아세테이트 염 및 리신 또는 히스티딘 염 같은 아미노산으로부터 생성된 염으로부터 선택되는 것인 벤조푸란 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 푸마레이트.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 그 제약학적으로 허용되는 염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 술파메이트, 인산염 및 질산염로부터 선택되는 벤조푸란 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  16. 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 술페이트.
  17. 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 할리드를 루이스 산 존재하에서 반응시켜, 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻는 것을 특징으로 하는, R이 시아노기, 포르밀기, 화학식 a의 기, 화학식 d의 기 또는 화학식 f의 기를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 2>
    Figure 112008053557085-pct00163
    (여기서, R'는 시아노기, 포르밀기, 화학식 a의 기, 화학식 d의 기 또는 화학식 f의 기를 나타내고, R1, T 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 3>
    Figure 112008053557085-pct00164
    (여기서, A, R2, R3, W, W' 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)
  18. 알칼리 금속 히드록시드 존재하에서 하기 화학식 4의 화합물을 비누화시켜, R5가 알칼리 금속 원자를 나타내는 화학식 1의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 그 화합물을 강산으로 처리하여 R5이 수소를 나타내는 화학식 1의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻는 것을 특징으로 하는, R이 화학식 b의 기를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 4>
    Figure 112008053557085-pct00165
    (여기서, A, R1, R2, R3, R4, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
  19. 하기 화학식 5의 케탈을 피리딘 p-톨루엔술포네이트로 탈보호시켜 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻는 것을 특징으로 하는, R이 히드록시메틸기를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 5>
    Figure 112008053557085-pct00166
    (여기서, A, R1, R2, R3, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
  20. 하기 화학식 6의 아지드를 트리페닐포스핀으로 처리하여 원하는 화합물을 유리 염기형태로 얻는 것을 특징으로 하는, R이 시아노기, 포르밀기, 화학식 a의 기, 화학식 d의 기 또는 화학식 f의 기를 나타내고, R2 및 R3가 동일하고 각각 수소를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 6>
    Figure 112008053557085-pct00167
    (여기서, R'은 시아노기, 포르밀기, 화학식 a의 기, 화학식 d의 기 또는 화학식 f의 기를 나타내고, A, R1, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
  21. 하기 화학식 7의 케톤 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 염기성 물질, 또는 화학식 8의 화합물 과량의 존재하에서 반응시켜 원하는 화합물을 유리 염기형태로 얻는 것을 특징으로 하는, R이 시아노기, 포르밀기, 화학식 a의 기, 화학식 d의 기 또는 화학식 f의 기를 나타내고, A가 직쇄 또는 분지쇄인 C3-C5알킬렌기 또는 화학식 h의 기를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 7>
    Figure 112008053557085-pct00168
    (여기서, R'가 시아노기, 포르밀기, 화학식 a의 기, 화학식 d의 기 또는 화학식 f의 기를 나타내고, A'는 직쇄 또는 분지쇄인 C3-C5알킬렌기를 나타내고, Hal이 할로겐 원자를 나타내고, R1, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 8>
    Figure 112008053557085-pct00169
    (여기서, R2 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같음)
  22. 하기 화학식 9의 아민을 소듐 트리아세톡시보로히드리드의 존재하에서 하기 화학식 10의 알데히드와 반응시켜 원하는 화합물을 유리 염기형태로 얻는 것을 특징으로 하는, R이 시아노기, 포르밀기, 화학식 a의 기, 화학식 d의 기 또는 화학식 f의 기를 나타내고, R2가 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기를 나타내고, R3가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 9>
    Figure 112008053557085-pct00170
    (여기서, R'는 시아노기, 포르밀기, 화학식 a의 기, 화학식 d의 기 또는 화학식 f의 기를 나타내고, A, R1, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 10>
    Figure 112008053557085-pct00171
    (여기서, R'2는 수소 또는 C1-C5알킬 라디칼을 나타냄)
  23. 하기 화학식 11의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 아실 할리드를 제조하며, R2, R3, 또는 R2와 R3 둘다 수소인 하기 화학식 11의 화합물은 아민 작용기를 보호시킨 후에 할로겐화제와 반응시켜 아실 할리드를 제조하고, 그 할리드를 이어서 화학식 12의 화합물로 처리하고, 이어서, 생성된 화합물을 탈보호시켜서, 원하는 화합물을 유리 염기형태로 얻는 것을 특징으로 하는, R이 화학식 c의 기를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 11>
    Figure 112008053557085-pct00172
    (여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 12>
    Figure 112008053557085-pct00173
    (여기서, R6 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같음)
  24. 하기 화학식 11의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 아실 할리드를 제조하며, R2, R3, 또는 R2와 R3 둘다 수소인 하기 화학식 11의 화합물은 아민 작용기를 보호시킨 후에 할로겐화제와 반응시켜 아실 할리드를 제조하고, 그 할리드를 이어서 하기 화학식 13의 알콜로 처리하고, 이어서, 생성된 화합물이 유리 염기 형태의 원하는 화합물인 것을 특징으로 하는, R이 화학식 a의 기를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 11>
    Figure 112008053557085-pct00174
    (여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 13>
    R4-OH
    (여기서, R4는 제1항에서 정의된 바와 같음)
  25. 제24항에 있어서, 상기 생성된 화합물을 탈보호시켜서 원하는 화합물을 유리염기 형태로 얻는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 유도체의 제조방법.
  26. 하기 화학식 15의 화합물을 강산 존재하에서 가수분해하여 원하는 화합물을 유리 염기형태로 얻는 것을 특징으로 하는, R이 화학식 c의 기(여기서, R6 및 R7은 각각 수소를 나타냄)를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 15>
    Figure 112008053557085-pct00175
    (여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
  27. 하기 화학식 11의 화합물을 카르보닐디이미다졸 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-운데크-7-엔의 존재하에서 하기 화학식 14의 알콜과 반응시키며, R2, R3, 또는 R2와 R3 둘다 수소인 하기 화학식 11의 화합물은 아민 작용기를 보호시킨 후에 카르보닐디이미다졸 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-운데크-7-엔의 존재하에서 하기 화학식 14의 알콜과 반응시키고, 이어서, 생성된 화합물이 유리 염기 형태의 원하는 화합물인 것을 특징으로 하는, R이 1차 디알킬아미노알킬 유형인 화학식 f의 기를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 11>
    Figure 112008053557085-pct00176
    (여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 14>
    Figure 112008053557085-pct00177
    (여기서, R11 및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같고, R10은 직쇄인 C1-C4알킬렌기를 나타냄)
  28. 제27항에 있어서, 상기 생성된 화합물을 탈보호시켜서 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 유도체의 제조방법.
  29. 하기 화학식 11의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 아실 할리드를 제조하며, R2, R3, 또는 R2와 R3 둘다 수소인 하기 화학식 11의 화합물은 아민 작용기를 보호시킨 후에 할로겐화제와 반응시켜 아실 할리드를 제조하고, 이어서 그 할리드를 하기 화학식 14의 알콜로 처리하고, 이어서, 생성된 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 히드로할리드 형태 또는 유리 염기 형태로 얻는 것을 특징으로 하는, R이 2차 또는 3차 디알킬아미노알킬 유형인 화학식 f의 기를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 11>
    Figure 112008053557085-pct00178
    (여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 14>
    Figure 112008053557085-pct00179
    (여기서, R11 및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같고, R10은 2차 또는 3차 C2-C4 알킬렌기를 나타냄)
  30. 제29항에 있어서, 상기 생성된 화합물을 탈보호시켜서 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 유도체의 제조방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 히드로할리드를 염기성 물질로 처리하여 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 유도체의 제조방법.
  32. 하기 화학식 15의 화합물을 트리(C1-C4알킬)아지도틴과 반응시켜 원하는 화합물을 유리 염기형태로 얻는 것을 특징으로 하는, R이 테트라졸릴기를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 15>
    Figure 112008053557085-pct00180
    (여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
  33. 하기 화학식 16의 화합물을 염기성 물질 존재하에서 하기 화학식 17의 할리드와 반응시켜 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻는 것을 특징으로 하는, R이 시아노기, 포르밀기, 화학식 a의 기, 화학식 d의 기 또는 화학식 f의 기를 나타내고, R2 및 R3이 서로 다르고, 각각 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내는 제1항의 벤조푸란 유도체의 제조방법.
    <화학식 16>
    Figure 112008053557085-pct00181
    (여기서, A, R1, R2, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같고, R'는 시아노기, 포르밀기, 화학식 a의 기, 화학식 d의 기 또는 화학식 f의 기를 나타내고, R'3는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기임)
    <화학식 17>
    Hal-R"2
    (여기서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R"2는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타냄)
  34. 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유리 염기 형태를 유기 또는 무기산과 반응시켜 제약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 유도체의 제조방법.
  35. 제17항, 제18항, 제20항 또는 제21항에 있어서, 아민 작용기의 보호를 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트로 실시하고, 탈보호를 2차 아민으로 실시하는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 유도체의 제조방법.
  36. 하기 화학식 7의 화합물.
    <화학식 7>
    Figure 112008053557085-pct00197
    (여기서, R'는 시아노기, 포르밀기, 화학식 a의 기, 화학식 d의 기 또는 화학식 f의 기를 나타내고, A'는 직쇄 또는 분지쇄인 C3-C5알킬렌기를 나타내고, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R1, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7401072B2 (en) * 2003-06-10 2008-07-15 Google Inc. Named URL entry
KR20140002810A (ko) * 2005-05-05 2014-01-08 사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨 안정한 나노입자 제형
FR2893616B1 (fr) * 2005-11-23 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
EP2308488A1 (en) 2009-10-09 2011-04-13 Sanofi-Aventis Use of celivarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of implantable cardioverter defibrillator interventions or death
US20110207811A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Sanofi-Aventis Use of celivarone for reducing occurrences of cardiovascular hospitalization
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
FR2967067A1 (fr) 2010-11-10 2012-05-11 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
CN102757444B (zh) * 2011-04-29 2016-02-10 南京信诺泰医药有限公司 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
WO2013121234A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
CN105315245B (zh) * 2014-06-16 2018-10-12 华润赛科药业有限责任公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851554A (en) 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US5223510A (en) 1990-08-06 1993-06-29 Sanofi Alkylaminoalkyl derivatives of benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation and compositions containing them
WO1995010513A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
EP0835871A1 (en) * 1996-10-10 1998-04-15 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) * 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
GB1345872A (en) * 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
US4806663A (en) * 1987-04-06 1989-02-21 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4831054A (en) * 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
AT391316B (de) * 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5364880A (en) * 1993-06-16 1994-11-15 Advanced Therapies, Inc. Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851554A (en) 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US5223510A (en) 1990-08-06 1993-06-29 Sanofi Alkylaminoalkyl derivatives of benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation and compositions containing them
WO1995010513A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
EP0835871A1 (en) * 1996-10-10 1998-04-15 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods

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Publication number Publication date
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