JP2012097100A - アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents
アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012097100A JP2012097100A JP2011273790A JP2011273790A JP2012097100A JP 2012097100 A JP2012097100 A JP 2012097100A JP 2011273790 A JP2011273790 A JP 2011273790A JP 2011273790 A JP2011273790 A JP 2011273790A JP 2012097100 A JP2012097100 A JP 2012097100A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- branched
- linear
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCC(CC(CC(C)=C)=C(*)*1)=C1C=CC*C Chemical compound CCC(CC(CC(C)=C)=C(*)*1)=C1C=CC*C 0.000 description 3
- YGYFHHFFMRUNRW-UHFFFAOYSA-N CC[N+](NC(C)=C(C)C)=[N-] Chemical compound CC[N+](NC(C)=C(C)C)=[N-] YGYFHHFFMRUNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Aは、ヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC1-C5アルキレン基を表すか、またはAは一般式:
の基を表し、
R30およびR31は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を表すか、または一般式:
の基を表し、
Rは:
・シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・一般式:
のエステル基、
のアミド基、
のカルボキシ基、
の基を表すか、あるいはR1は、一般式:
の基を表し、
の基を表すか、
あるいは、R2およびR3が一緒になっている場合は、直鎖状もしくは分枝鎖状のC3-C10アルキレン基を表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、一般式:
- R26、R27およびR28は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C4アルキル基を表すか、あるいは
- R26は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C4アルキル基を表し、R27およびR28が一緒になっている場合は、直鎖状または分枝鎖状のC1-C4アルキレン基を表す]
の基を表し、
これらの二者択一は、R2およびR3は同一または異なって、なならびにR2およびR3は一緒になって、式(1)においてR2およびR3の間に位置する記号:
W、W'およびZは:
- WおよびW'が同一である場合はCHを表し、Zは-O-または-S-を表し、
- WがCHを表し、W'がC-R13を表す場合は、Zは:
Xは-O-または-S-を表す]
のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩。
さらにとりわけ、本発明によるベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、R1が水素、直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表すことを特徴とする。
・シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・一般式:
のエステル基、
・一般式:
のカルボキシ基、
のアミド基、
のカルボキシ基を表し、
R1は水素、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表し、
R2およびR3は同一または異なって、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C6アルキル基またはC3-C6シクロアルキル基を表すか、
あるいは、R2およびR3が一緒になっている場合は、直鎖状もしくは分枝鎖状のC3-C10アルキレン基を表し、
W、W'およびZは:
- WおよびW'が同一である場合はCHを表し、Zは-O-または-S-を表し、
- WがCHを表し、W'がC-R13を表す場合は、Zは:
Xは-O-または-S-を表す]
により表され得る、新規なベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体に関する。
- 式中、Rはイソプロポキシカルボニル基を表すか、
-または、式中、R1および/またはR2および/またはR3はn-ブチル基を表すか、
-または、式中、Xはを-O-表す、
の化合物により表され得る。
同様に、具体的な式(1)の化合物の種類は、式中、構成要素:
式(1)の化合物、例えばR2およびR3が、それらが結合している窒素原子と共にジエチルピペリジノ基を表すか、またはRが基(e)を表す当該化合物は、光学または幾何異性体の形態で存在し得る。
本発明は、無機または有機酸から形成される式(1)の化合物の医薬的に許容される塩にも関する。
このタイプの無機の塩のとしては、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、サルファメート、ホスフェートおよびナイトレート塩が挙げられる。
そのうえ、本発明のこれらの化合物は、例えば、アンジオテンシンII、アルギニンバソプレシン、ニューロペプチドYまたはエンドセリン等の種々のホルモン剤に対する抑制特性を実証する。
抗腫瘍の分野では、本発明の化合物は、抗腫瘍性の相乗因子として用いてもよい。
したがって、本発明は、適当な結合剤または賦形剤と組合せにおいて、本発明の少なくとも一つの化合物を、有効成分として含む医薬または獣医薬組成物にも関する。
選択された投与ルートによっては、体重が60kgのヒトの1日投与量は、有効成分の2〜2000mgの間、特に有効成分の50〜500mgの間である。
A.- Rがシアノ基、ホルミル基、基(a)、基(d)、基(e)または基(f)を表す場合は、一般式:
の化合物を、一般式:
のハライドと反応させることにより、反応が塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化第二鉄またはトリフルオロメタンスルホン酸銀のようなルイス酸の存在下に行われ、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせる。
通常、上記の反応はハロゲン化化合物、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンのような非極性溶媒中、5℃〜還流温度の間の温度で起こる。
の化合物を、塩基剤すなわち水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムの存在下に、けん化により、遊離塩基の形態にある式(1)の化合物(ここで、R5がアルカリ金属原子を表す)を生じさせ、必要に応じて、その化合物を強酸、例えば塩酸で処理して、遊離塩基の形態にあり、R5が水素を表す式(1)の所望の化合物を生じさせる。
のケタールを、ピリジン p-トルエンスルホネートを用いて、好ましくは還流温度で脱保護により、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせる。
あるいは、式(1)の化合物は、次の方法を用いて得ることもできる:
のケトン化合物を、一般式:
の化合物と反応させ、炭酸または水酸化アルカリ金属または塩基の形態にある過剰の式(8)の化合物のような塩基剤の存在下に反応が起こり、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせる。
その上、この反応は、通常、触媒、好ましくはヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下に行なわれる。
の化合物を、メタ-クロロ過安息香酸と反応させ、一般式:
のアルデヒドと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に反応させることにより、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせる。
にも対応している式(1)のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、それ自身、式(1)のその他の化合物の製造のための合成中間体である。
この目的のため、式(1)の所望の化合物を得るために、式(11)の当該化合物を出発する次の方法が用いられ得る。すなわち:
の化合物で処理して、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせる。
のアルコールで処理して、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせる。
a) この基(f)が1級ジアルキルアミノアルキルタイプであれば、R2および/またはR3が水素を表すときには、アミン官能基の保護の後、式(11)の化合物を好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、通常30〜50℃の間の温度で、一般式:
のアルコールと反応させ、反応はカルボニルジイミダゾールおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンの存在下に行われ、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせ、
の化合物を、一般式:
にも対応しているシアノ誘導体は、本発明の化合物のための合成中間体として用いることができる。
J.- Rが基(c) (ここで、R6およびR7はそれぞれ水素を表す)を表す場合には、式(15)の化合物を、例えば、硫酸のような強酸の存在下に、一般に室温で加水分解して、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせる。
K.- Rがテトラゾリル基を表す場合には、式(15)の化合物を、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素中、通常、媒体の還流温度で、トリ(C1-C4アルキル)アジドチン、例えばトリブチルアジドチンと反応させて、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を得る。
の化合物と、一般式:
のハライドとの反応により、3級アミンに変換することにより得ることができ、反応は炭酸または水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、好ましくは還流温度で起こり、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じる。
しかしながら、例えば、クロマトグラフィーまたは沈殿のような公知の方法を用いることにより、これらの異性体を分離形態で製造することができる。
A.- 式(2)の化合物(ここで、R'は5位に位置し、シアノ基、基(a)または基(f)を表し、R1は2位に位置する)は、以下の段階の順序に従って製造することができる:
a) 一般式:
のシアノ誘導体を、アンモニアの存在下にヨウ素で処理して、一般式:
のヨード誘導体を形成させるか、
または、一般式:
の安息香酸誘導体を、まず初めに、ヨウ化アルカリ金属および次亜塩素酸アルカリ金属のような酸化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウムで処理して、その後、一般式:
のアルコールで処理して、一般式:
のヨード誘導体を得るか、
のアセチレン誘導体と、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびヨウ化銅の存在下に反応させ、式(2)の所望の化合物を生じさせる。
必要に応じて、式(22)のエステルの製造は、ハロゲン化剤、例えばチオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドを用いて、式(20)の安息香酸誘導体の処理後に得られるアシルハライドの形態にある式(20)の酸から出発することを除いて、上記の方法に従って行なうことができる。
a) 一般式:
の化合物を、ピリジンの存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式:
の化合物を生成させ、
の化合物を形成させ、
の複素環式化合物を生じさせ、R"がシアノ基を表す式(2)の所望の化合物か、またはR"がカルボキシ基を表すときは酸を生じさせ、
の化合物を、ピリジンの存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式:
の化合物を生成させ、
の化合物を生じさせ、
の複素環式化合物を生じさせ、それは、式(2)の所望の化合物に対応する。
あるいは、式(2)の化合物(ここで、R'は5位に位置してシアノ基、基(a)または基(f)を表し、R1は2位にある)は、次のようにしても調製することができる:
a) 一般式:
のホルミル誘導体を生じ、
のエステルと反応させ、一般式:
の化合物を生じさせ、
の酸を生じさせ、
d) この化合物(36)を、ベンゼンスルホニルクロライドまたはp-トルエンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に環化して、式(2)の所望の化合物を得る。
a) 一般式:
のホルミル誘導体を、まず初めに、適当な触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム誘導体の存在下に、シアン化亜鉛で処理して、一般式:
の化合物を生じさせ、
のエステルで処理して、一般式:
の化合物を生じさせ、
a) 一般式:
のアルコールを、水素化アルカリ金属の存在下にヨウ化メチルで処理して、一般式:
の化合物を生じさせ、
の化合物を生成させ、
・R16がシアノ基を表すときは、塩化リチウムと反応させて、式(2)の所望の化合物(ここで、R'はシアノ基を表す)を形成させ、
・R16がホルミル基を表すときは、酸化マンガンおよび酢酸の存在下に、シアン化アルカリ金属と反応させて、一般式:
の化合物を生じさせ、それを、塩化リチウムで環化して、一般式:
のエステルと酸の混合物を生じさせ、その混合物を、硫酸のような強酸の存在下に、メタノールで処理して、式(2)の所望の化合物(ここで、R'はメトキシカルボニル基を表す)を得る。
のアルコールでエステル化して、式(2)の所望の化合物を得る。
のアルコールを、オキサリルクロライドを用いる酸化により調製することができ、所望の化合物を生じる。
のアルデヒドを、酸-捕捉溶媒、例えばピリジン中で、任意にその塩の形態にある、一般式:
の化合物を用いて処理することにより得ることができ、所望の化合物を形成する。
の酸を、チオニルクロライドまたはオキサリルクロライドのようなハロゲン化剤で処理することにより得ることができ、次いでこのようにして形成されたアシルハライドを、一般式:
のカドミウム誘導体と、反応させることにより所望の化合物を得る。
例えば、式(3)の化合物(ここで、AはC3-C5アルキル基を表す)は、以下の段階の順序で得ることができる:
a) 一般式:
の化合物の、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下に、アセチルクロライドを用い、一般式:
の化合物を形成するアシル化、
の酸を生成させ、
R18 - OH (57)
[式中、R18はを表しC1-C4アルキル基]
のアルコールを用いて行なわれ、一般式:
のエステルを生成させ、
の化合物を形成させ、
式(5)の化合物は、Rが基(a)を表す式(1)のエステルから出発して調製することができる:
(a) この式(1)のエステルを、p-トルエンスルホン酸の存在下に、媒体の還流温度でグリコールを用いて処理することにより、一般式:
のケタールを生じさせ、
式(6)の化合物は、一般式:
のケトン化合物を、ヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下に、ナトリウムアジドと反応させて、所望の化合物を形成させることにより得ることができる。
のジハライドとの反応により製造することができ、反応は塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化第二鉄またはトリフルオロメタンスルホン酸銀のようなルイス酸の存在下に行われ、所望の化合物を得る。
同様に、式(62)の化合物は、式(7)の化合物の合成のための上記のものと同一の方法で調製することができる。
上記の種々の工程に含まれるその他の出発物質または中間体は、大部分が公知物質であるか、または公知方法により調製できる。
例えば、式(8)のアミンは公知であり、米国特許第US4831054号もしくはヨーロッパ特許第EP471609号に開示されているか、またはそれらに開示されている方法により調製することができる。
心臓血管系に関する本発明の化合物の性質を決定する目的のために行なわれた薬理試験の結果を以下に列挙する。
この試験の目的は、再潅流により引き起こされる不整脈の予防を提供するために本発明の化合物の能力を測定することである。このために、利用法としては、Manning A.S.らによりCirc. Res.、1984、55、545〜548に報告されている方法が挙げられ、次のように改良した:
バッチに分けたラットにペントバルビタールナトリウム(60mg/kgを腹膜内経路で)を用い、先ず麻酔をかけ、次いでそれらに挿管し、補助呼吸下に維持する。
この再潅流によって誘発される不整脈を、次いで評価する。
類似の試験を経口ルートで行った。この場合、試験化合物を、左冠動脈前下行枝の結紮120分前に投与する。
これらの試験結果は、本発明の化合物が、静脈内ルートを介して0.3〜10mg/kgおよび経口ルートを介して10〜90mg/kgの間の投与量において、100%まで変動して、処置動物を著しく守ることを示した。
この試験の目的は、ペントバルビタールおよびクロラローゼで予め麻酔をかけた犬において、フェニレフリン(抗-α作用)により誘発される血圧の上昇およびイソプレナリン(抗-β作用)により誘発される心拍数の増加を、減少させるための本発明の化合物の能力を測定することである。
それぞれの犬について、25〜40mmHgの動脈圧の上昇をもたらすフェニレフリンの用量(5または10μg/kg)および60〜120脈拍/分の心拍数の増加をもたらすはずのイソプレナリンの用量(0.9または1μg/kg)を最初に測定する。
このようにして決定したフェニレフリンおよびイソプレナリンの用量を10分ごとに交互に注射し、2つの連続する基準応答を得た後、試験化合物の用量を、静脈内ルートを介して投与する。
誘発した高血圧における、本発明の化合物による減少の百分率を、この化合物(約100mmHg)の注射前に得られた基準の高血圧と比較して記録する。
誘発した心拍数の増加において、試験化合物による減少の百分率を記録する。
これらの試験結果は、本発明の化合物が、1〜10mg/kgを変動する投与量において、誘発した高血圧および/または誘発した心拍数の増加の50%〜ほぼ100%を範囲とする減少により反映される抗-αおよび/または抗-β作用を発揮することを示す。
この試験の目的は、Circulation、1993、88、1030〜1044に記載の方法に従って、麻酔をかけた犬の迷走神経の永続的刺激により誘発される心房細動に関する本発明の化合物の有効性を評価することである。
試験化合物は、持続性心房細動のエピソードの間、10分間の緩やかな静脈注入により3〜10mg/kgの次第に増加する投与量で投与する。
10mg/kgの投与量で、本発明の化合物は、一般的に、100%の心房細動を洞律動に変換し、症例の50〜100%でその再誘発を防ぐ。この投与量で、心臓周期の様々な基礎値に対する、心臓周期および心房作用不応期における著しい増加が観察される。
この試験の目的は、ノルアドレナリン(NA)、アンジオテンシンII(A-II)、アルギニンバソプレシン(AVP)、ニューロペプチドY(NPY)およびエンドセリン(ET)のような種々のペプチドにより誘発される血管収縮効果に関し、また意識のあるラットにおいて、イソプレナリン(Iso)により誘発される頻拍性効果にも関する本発明の化合物の抑制効果を調べることである。
治療的使用に適合することが証明された本発明の化合物の毒性。
本発明の医薬組成物は、ヒトまたは獣医療法における投与に適したいかなる形態で提供することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮または直腸投与用に配合され得る。投与単位に関しては、後者は、経口投与用に、例えば、糖衣錠を含む錠剤、硬ゼラチンカプセルを含むカプセル、散剤、懸濁剤、シロップまたは顆粒剤、直腸投与用に座薬または非経口投与用に溶剤もしくは懸濁剤の形態をとることができる。
選択した投与ルートによっては、本発明の医薬組成物または獣医薬組成物は、少なくとも1つの式(1)の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩を、適当な結合剤との組合せにより製造され、後者は、例えば、次の物質:ラクトース、スターチ、タルク、マグネシウムステアレート、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、コロイダルシリカ、蒸留水、ベンジルアルコールまたは甘味剤から選択される少なくとも1つの成分から構成することが可能である。
組成物が錠剤の場合、後者はそれらが持続または遅延活性を示し、有効成分の所定量を持続的に放出するように処理することができる。
実施例1エチル 2-ブチル-6-メチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
A.2-メチル-4-ヒドロキシフェニルブロモメチルケトン
2-メチル-4-ヒドロキシフェニルメチルケトン75g (0.499mol)をジオキサン500ml中に加え、次いでジオキサン750ml中の臭素29.7mlを、5℃以下の温度で加える。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶化する。
このようにして、76.82gの所望の物質を得る。
収率: 67.2%
M.p.: 130-131℃
前工程で得られた化合物76.8gを酢酸エチル310ml中に加え、次いでピリジン70.8mlを加える。温度を20℃から50℃に徐々に上げる。次いで、反応媒体を70℃で1時間加熱し、次いで室温に戻す。
次いで、反応混合物をろ過し、単離した固体を10%水酸化ナトリウム水710ml中に採取する。混合物を1時間還流させ、次いで室温に戻す。水相をジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。引き続き抽出液を水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、水からの再結晶による精製を行う。
このようにして、41.94gの所望の化合物を得る。
収率: 82.2%
M.p.: 178-182℃
前工程で得られた化合物7g (46mmol)、メタノール125ml、水酸化ナトリウム3.68g (2当量)およびヨウ化ナトリウム15.87g (2.3当量)の混合物を還流する。さらに還流において、活性塩素約4%を含む次亜塩素酸ナトリウム溶液115mlを、約30分間にわたって加える。還流を15分間継続し、次いで混合物を室温に戻す。10%チオ硫酸ナトリウム92ml、次に濃塩酸20.7mlを加える。ジイソプロピルエーテルで抽出し、次いで水で中性のpHまで洗浄を行なう。
このようにして、13.34gの所望の化合物を粗製の形態で得る。
収率: 定量的
M.p.:143℃および150℃の間
前工程で得られた化合物13.3gを、硫酸2.5mlを含む無水エタノール250mlに混和する。混合物を60時間還流させ、濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。次いで、抽出物を高温条件下にヘキサンに溶解する。混合物をろ紙でろ過し、油状の不溶物質を除去し、ろ液を冷却し、生成物をろ取し、2.79gの所望の物質を得る。ろ液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン)を行ない、さらに2.12gの所期の物質を得る。
このようにして、4.91の所望の物質を回収する。
収率: 34.9%
M.p.: 131-134℃
反応媒体を、前工程で得られた化合物4.91g (16mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド50mlから調製し、それにn-ヘキシン2.66g、ピペリジン19ml、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.340gおよびヨウ化銅0.087gを加える。混合物90℃で2時間加熱し、冷却し、濃縮する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を希塩酸次いで水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/ヘプタン 50/50)による精製を行なう。
このようにして、2.87gの所望の化合物を回収する。
収率: 68.9%
1,2-ジクロロエタン25ml中の前工程で得られた化合物2.87g (11mmol)を15℃以下の温度で、ジクロロエタン70ml中の塩化第二鉄2.68g (16.5mmol)に加える。次いで、1,2-ジクロロエタン25ml中の4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイルクロライド4.32g (16.5mmol)を、15℃以下の温度でさらに加える。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで氷/水混合物に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、まず、最初に水で中性のpHまで、その後食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィーで精製する(溶出剤:ジクロロメタン/ヘプタン 70/30)。
このようにして、2.72gの所望の化合物を得る。
収率: 50.9%
前工程で得られた化合物2.7g (5.56mmol)をアセトニトリル60mlに溶解し、ジブチルアミン1.43g (11.1mmol)、ヨウ化ナトリウム0.833g (1当量)および炭酸カリウム2.31g (16.7mmol)をこの反応媒体に加える。混合物を18時間還流させ、水に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、次いで水および食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィーで精製する(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/20%アンモニア水98/2/0.1)。
このようにして、2.052gの所望の化合物を得る。
収率: 69.14%
メチル 2-ブチル-6-メチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート(実施例2)。
収率: 84.4%
イソプロピル 2-ブチル-6-メチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート(実施例3)。
収率: 87%
エチル 2-ブチル-6-メチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート オキサレート
エチル 2-ブチル-6-メチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート1.997g (3.74mmol)を、完全な溶解を得るために必要な量の無水エタノール中に加える。次いで、シュウ酸0.337g (1当量)を加える。混合物を濃縮乾固し、ジエチルエーテルから粉末にする。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、2gの所望のオキサレートを得る。
収率: 85.7%
M.p.: 158-160℃
メチル 2-ブチル-6-メチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート オキサレート (実施例5)。
収率: 83.8%
M.p.: 164-166℃
イソプロピル 2-ブチル-6-メチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート オキサレート (実施例6)。
収率: 85%
M.p.: 104-106℃
イソプロピル 2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレートフマレート
イソプロピル 2-ブチル-3-[4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート14.67g (約30mmol)、ジブチルアミン11.72g (3当量)、ヨウ化ナトリウム4.53g (1当量)および炭酸カリウム12.63g (3当量)を、アセトニトリル300ml中に加える。
混合物を18時間還流させ、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、引き続き水および飽和食塩水で洗浄を行なう。その後シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 100/3/0.2)による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物11.50g (収率: 72%)を得る。
このようにして、所望のフマレートを得る。
M.p.: 132-134℃
イソプロピル 2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート オキサレート (実施例8)。
M.p.: 131-133℃
イソプロピル 2-ブチル-6-メチル-3-[4-[3-(ブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート オキサレート (実施例9)。
N.M.R.(核磁気共鳴)スペクトル(200 MHz)
溶媒:2.5 ppmにおけるDMSO (ジメチルスルホキサイド)
δ(ppm): 0.6〜1.7;解析不能なピーク;20H、4CH3、4CH2
1.85;マルチプレット;2H、CH2
2.6;シングレット;3H、CH3
2.6〜3;解析不能なピーク;8H、2CH2、2NCH2
5;セプテット;1H、OCH
6.1;ブロードシングレット;2COOH、DOH
7.2〜7.9;解析不能なピーク;6H、芳香族1H
メチル 2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
メチル 2-ブチル-3-[4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート5g (0.01mol)、ジブチルアミン2.58g (0.02mol)、ヨウ化ナトリウム1.5g (0.01mol)および炭酸カリウム4.18g (3当量)をアセトニトリル100ml中に加える。混合物を約20時間還流させ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水、次いで飽和食塩水で2回洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 98/2/0.1)による精製を行なう。
このようにして、4gの所望の化合物を得る。
収率: 79%
2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸 ハイドロクロライド
メチル 2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート4g、水酸化ナトリウム0.632g (2当量)、ジオキサン66ml、水13mlおよびメタノール13mlで構成された反応媒体を、室温で4時間撹拌維持する。混合物を蒸発させ、残渣を水中に採取し、希塩酸をpH = 4まで加える。クロロホルムで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。
次いで、このようにして得られた化合物2.3gを酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の塩酸の混合物をpHが酸性になるまで滴下する。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、析出物をろ取する。
このようにして、2.18gの所望のハイドロクロライドを得る。
収率: 88.2%
M.p.: 147-149℃
次の化合物を上記と同じ方法を用いることにより製造した:
2-ブチル-6-メチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸 オキサレート (実施例12)。
M.p.: 138℃
2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシアミド ハイドロクロライド
2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸3.5g (7.1mmol)を1,2-ジクロロエタン50ml中に溶解する。引き続きチオニルクロライド10mlを加え、混合物を3時間還流させる。混合物を蒸発させ、粗生成物を生成させ、それを再びアンモニア水10mlを含むジクロロエタン50ml中に採取する。
反応媒体を室温で15時間維持し、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、溶液を水、次いで食塩水で洗浄する。
引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 95/5/0.1)による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物(収率:54%)1.9を得る。
このようにして、不定形粉末の形態にある所望のハイドロクロライド1.6gを得た。
収率: 78%
N.M.R.スペクトル(200 MHz)
溶媒 2.5 ppmにおけるDMSO
3.33 ppmにおけるDOH
δ(ppm): 0.7;トリプレット;3H、CH3
0.8;トリプレット;6H、2CH3
1.2;マルチプレット;6H、3CH2
1.5;マルチプレット;6H、3CH2
1.95;マルチプレット;2H、CH2
2.7;トリプレット;4H、2CH2
2.9;マルチプレット;6H、3NCH2
7〜8;解析不能なピーク;9H、CONH2、7 芳香性H
10.2;ブロードシングレット;1H、NH+
2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-N,N-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシアミド オキサレート
2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸2.8g (5.3mmol)をジクロロエタン50mlに溶解する。
チオニルクロライド10mlを加え、混合物を3時間還流させる。
混合物を蒸発させ、形成したアシルクロライドをジクロロメタン40ml中に採取し、その溶液を5℃で、ジメチルアミンガスを飽和させる。室温で15時間撹拌を行ない、混合物を水中に採取する。抽出による分離を行ない、水層をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出液を引き続き水および食塩水で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 98/2/0.2)による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物2g (収率: 68%)を得る。
このようにして、1.65gの所望のオキサレートを得る。
収率: 78%
M.p.: 77-79℃
メチル 2-ブチル-3-[4-(2-アミノエチル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
A.メチル 2-ブチル-3-[4-(2-アジドエチル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
メチル 2-ブチル-3-[4-(2-クロロエチル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート1.99g (5mmol)、ナトリウムアジド0.650g (10mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム0.180g (約0.5mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド20mlを含むアセトニトリル10ml中に加える。
このようにして、1.80gの所望の化合物を得る。
収率: 89%
M.p.: 60-62℃
前項で得られた化合物1.37g (約3.4mmol)をテトラヒドロフラン15mlに溶解する。溶液を氷/水混合物で冷却し、トリフェニルホスフィン0.89gを少しずつ加える。氷浴を除き、混合物を室温で3時間撹拌する。水1mlを加え、混合物を室温で16時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、溶液を水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 100/7/0.5)による精製を行なう。
このようにして、1.17gの所望の化合物を得る。
収率: 91%
メチル 2-ブチル-3-[4-[2-(ジブチルアミノ)エチル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
メチル 2-ブチル-3-[4-(2-アミノエチル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート1.12g (約3mmol)およびブチルアルデヒド0.648g (約9mmol)をアルゴン下に、ジクロロメタン40mlに溶解する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.91g (9mmol)を一度に加え、混合物を室温で18時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。溶液を引き続き炭酸水素ナトリウム溶液、水および最後に飽和食塩水で洗浄する。
次いで、シリカクロマトグラフィーで精製する(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 100/0.5/0.15)。
このようにして、1.016g の所望の物質を得る。
収率: 69%
2-ブチル-3-[4-[2-(ジブチルアミノ)エチル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸
メチル 2-ブチル-3-[4-[2-(ジブチルアミノ)エチル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート15.5g (31.7mmol)、水60mlおよびメタノール60mlをジオキサン300ml中に加える。
次いで、水酸化ナトリウム2.59gを加え、混合物を室温で約20時間撹拌して、ナトリウム塩の形態にある所望の化合物を形成させる。混合物を蒸発させ、残渣を水中に採取し、溶液を希塩酸でpH = 5-6に酸性化する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、18gの所望の化合物を粗製の形態で得る。
イソプロピル 2-ブチル-3-[4-[2-(ジブチルアミノ)エチル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート オキサレート
2-ブチル-3-[4-[2-(ジブチルアミノ)エチル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸3.33gおよびチオニルクロライド5mlを、ジクロロエタン50ml中に加える。混合物を2時間還流させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、溶液を再び蒸発させる。
残渣をイソプロパノール50ml中に採取し、混合物を16時間還流させる。混合物を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液中に採取する。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物をシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水100/2/0.1)により精製し、塩基の形態にある所望の化合物1.63g (収率:53.5%)を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物1.58gおよびシュウ酸0.270gをアセトンに加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、生成物をろ取する。次いで、真空下に乾燥する。
このようにして、1.29gの所望のオキサレートを得る。
収率: 68.5%
M.p.: 148-151℃
イソブチル 2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート オキサレート
2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸1.58g (3mmol)をジクロロエタン30mlに溶解し、チオニルクロライド6mlを加える。混合物を3時間還流させ、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に3回採取する。
得られた粗生成物を再びイソブタノール30ml中に採取し、15時間還流させる。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。溶液を炭酸カリウムの希溶液、水および最後に食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 96/4/0.1) による精製を行ない、塩基の形態のにある所望の化合物を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物1.5g (2.6mmol)を無水エタノールに溶解し、無水エタノール中のシュウ酸0.231gを加える。
混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。引き続き生成物をろ取し、真空下に乾燥する。
このようにして、1.22gの所望のオキサレートを得る。
収率: 73%
M.p.: 105-107℃
シクロブチル 2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]-ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート オキサレート
2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸3.21g (65.3mmol)をトルエン50ml中に加える。次いで、トルエン10ml中のオキサリルクロライド2mlを室温で加える。
混合物を室温で撹拌し、次いで80℃で2時間加熱する。混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中に採取する。混合物を再び濃縮乾固し、得られた粗生成物をジクロロエタン50ml中に採取する。次いで、シクロブタノール0.518g (71.8mmol)およびピリジン0.568g (71.8mmol)を加える。
次いで、このようにして形成された塩基性化合物1.335g (24.5mmol)を、完全な溶解を得るために必要な量のメタノールに加え、次いでシュウ酸0.220g(24.5mmol)を加える。混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化する。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、1.409gの所望の化合物を得る。
収率: 90.45%
M.p.: 134-137℃
イソプロピル 2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]-ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-7-カルボキシレート オキサレート
A.3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド
水素化ナトリウム13.08g (0.39mol)をジメチルスルホキサイド300ml中に加え、次いで2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド54g (0.39mol)を加える。反応媒体を室温で1時間維持し、次いでジメチルスルホキサイド60ml中のヨウ化メチル55.35g (26.3ml、0.39mol)を滴下する。混合物を室温で18時間維持し、次いで水で希釈する。塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/酢酸エチル 97/3)による精製を行なう。
このようにして、27.69gの所望の物質を得る。
M.p.: 116℃
3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド27.69g (0.182mol)をジクロロメタン290mlに溶解し、ピリジン16g (0.2mol)を加える。引き続きジクロロメタン290ml中の無水トリフルオロメタンスルホン酸56.42g (33.65ml、0.2mol)を0〜5℃の温度で加え、反応媒体を室温に戻し、そこで2時間維持する。それを蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで抽出する。溶液を水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/ヘキサン 90/10)による精製を行なう。
このようにして、45.1g の所望の物質を得る。
収率: 87%
2-メトキシ-3-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンズアルデヒド45g(0.158mol)および1-ヘキシン26g (36.36ml、0.317mol)を、N,N-ジメチルホルムアミド426mlに溶解する。トリエチルアミン79.58g (109.6ml、0.788mol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム5.53g(0.0079mol)を加える。反応媒体を90℃で2時間加熱し、塩酸で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/ヘキサン 5/5)による精製を行なう。
このようにして、22.4g の所望の物質を得る。
収率: 65%
2-メトキシ-3-(ヘキシン-1-イル)ベンズアルデヒド20g (0.092mol)をメタノール840mlに溶解し、シアン化ナトリウム23.9g、酢酸9.24mlおよび酸化マンガン187.8gを加える。反応混合物を室温で18時間維持し、ろ過し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄する。
このようにして、20gの所望の化合物を得る。
収率: 88%
メチル 2-メトキシ-3-(ヘキシン-1-イル)ベンゾエート16.57g(0.0673mol)をN,N-ジメチルホルムアミド500mlに溶解し、リチウムクロライド8.56g(0.2mol)を加える。混合物を18時間還流させ、次いで水で希釈する。硫酸水素カリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。引き続き抽出物を水および食塩水で洗浄し、所望の化合物および2-ブチル-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸の混合物16.51gを得る。
次いで、上記で得られた混合物17.5g (0.078mol)をメタノール300mlに溶解し、硫酸5mlを加える。混合物を5時間還流させ、蒸発させる。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/ヘキサン 6/4)による精製を行なう。
このようにして、13.24gの所望の化合物を得る。
収率: 73%
塩化第二鉄5.29g (0.0326mol)を1,2-ジクロロエタン122ml中に加え、次いで、15℃以下の温度で、1,2-ジクロロエタン61ml中のメチル 2-ブチル-1-ベンゾフラン-7-カルボキシレート5.05g (0.0217mol)を加える。引き続き、1,2-ジクロロエタン61ml中の4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイルクロライド8.2g(0.0326mol)を加え、混合物を室温で18時間維持する。それを氷/水混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および最後に飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン)による精製を行なう。
このようにして、7.95gの所望の化合物を得る。
収率: 82%
メチル 2-ブチル-3-[4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-7-カルボキシレート9.26g (0.0207mol)をジオキサン168mlに溶解し、水39ml中の水酸化ナトリウム1.65g (0.0414mol)を加える。メタノール39mlを加え、混合物を室温で15時間維持する。混合物を蒸発させ、残渣を塩酸中に採取し、pH = 1にする。酢酸エチルで抽出し、抽出物をまず初めに、水でpH = 7まで洗浄し、その後食塩水で洗浄する。
このようにして、8.39gの所望の化合物を得る。
収率: 94%
2-ブチル-3-[4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸8.39g (0.0193mol)をトルエン100ml中に溶解し、トルエン20ml中のオキサリルクロライド6.5mlを室温で加える。混合物を2時間還流させ、次いで蒸発させる。残渣をイソプロパノール100ml中に採取し、その溶液を15時間還流し、次いで蒸発させる。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン)による精製を行なう。
このようにして、4.7gの所望の化合物を得る。
収率: 51%
イソプロピル 2-ブチル-3-[4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-7-カルボキシレート4.5g (0.0095mol)をアセトニトリル80ml中に溶解する。次いで、ジブチルアミン3.68g (0.0285mol)を加え、次にヨウ化ナトリウム1.42g (0.0095mol)および炭酸カリウム3.94g (0.0285mol)を加える。混合物を15時間還流させ、次いで蒸発させる。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 100/3/0.2)による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物2.91g(収率: 57%)を得る。
次に、このようにして得られた塩基性化合物2.91g (0.00545mol)を無水エタノールに溶解し、次いでシュウ酸0.490g (0.00545mol)の無水エタノール溶液を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取して結晶化させる。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、2.65gの所望の化合物を得る。
収率: 78%
M.p.: 118-119℃
イソプロピル 2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]-ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-6-カルボキシレート オキサレート
A.イソプロピル 3-メトキシ-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンゾエート
イソプロピル 3-メトキシ-4-ヒドロキシベンゾエート2.1g (0.01mol)およびピリジン0.3g (1.1当量)をジクロロメタン20ml中に加える。次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸3.1g (1.1当量)のジクロロメタン(10ml)溶液を0°〜5℃の間で滴下し、混合物を室温に戻す、この温度で0.5時間撹拌し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および最後に飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、3.22gの所望の化合物を得る。
収率: 94%
前工程で得られた化合物3.18g (9.3mmol)、1-ヘキシン1.52g (2当量)、トリエチルアミン6.5ml (約5当量)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.325g (0.05当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド25ml中に加える。混合物を90℃で2時間加熱し、水で希釈し、希塩酸を加える。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/ヘプタン 1/1)による精製を行なう。
このようにして、1.35gの所望の化合物を得る。
収率: 53%
前工程で得られた化合物9.62g (35mmol)をジクロロメタン200ml中に加え、その溶液を約-70℃に冷却し、次いで、三臭化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液70ml (2当量)を加える。混合物を室温に戻し、室温で1時間撹拌する。混合物を氷/水混合物用いて冷却し、加水分解する。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール100/3)による精製を行なう。
このようにして、2.5gの所望の化合物を得る。
収率: 32.7%
M.p.: 102-104℃
前工程で得られた化合物2.5g をメタノール80ml中に加え、濃硫酸1mlを加える。混合物を6時間還流させ、蒸発させ。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、2.60gの所望の化合物を得る。
収率: 98%
塩化第二鉄7.30g (1.5当量)をジクロロメタン70ml中に加える。次いで、ジクロロメタン30mlに溶解したメチル 2-ブチル-1-ベンゾフラン-6-カルボキシレート6.96g (0.03mol)を15℃以下の温度で加え、次に、同条件下で、ジクロロメタン30mlに溶解した4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイルクロライド11.77g (1.5当量)を加える。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで氷/水混合物に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン)による精製を行なう。
このようにして、7.60gの所望の化合物を得る。
収率: 55.4%
メチル 2-ブチル-3-[4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-6-カルボキシレート7.27g (約16mmol)および水酸化ナトリウム1.28g (2当量)を、ジオキサン100ml、メタノール30mlおよび水30mlの混合物に溶解する。混合物を室温で8時間撹拌し、蒸発させ、残渣を水中に採取する。溶液をpH = 1〜2に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、所望の化合物を得、その化合物を粗製の形態で用いる。
前工程において粗製の形態で得られた2-ブチル-3-[4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-6-カルボン酸をトルエン100ml中に溶解し、次いでトルエン15ml中のオキサリルクロライド4.5mlを滴下する。反応媒体を80℃で2時間加熱し、次いで蒸発させる。残渣をイソプロパノール100ml中に採取し、混合物を2時間還流させる。それを蒸発させ、残渣を水中に採取し、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を引き続き飽和食塩水で洗浄し、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン)により精製する。
このようにして、5.47gの所望の化合物を得る。
収率: 77.6%
イソプロピル 2-ブチル-3-[4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-6-カルボキシレート2.7g (約6mmol)、ジブチルアミン2.66g (3当量)、ヨウ化ナトリウム1.03g (1当量)および炭酸カリウム2.87g (3当量)をアセトニトリル50ml中に溶解する。反応媒体を40時間還流し、蒸発させ、残渣を水中に採取する。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 100/2.5/0.2)で精製し、塩基の形態にある所望の化合物2.35g (収率: 73.5%)を得る。このようにして得られた塩基性化合物2.23gおよびシュウ酸0.376gを引き続きアセトン中に混和する。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、生成物をろ取し、真空下に乾燥する。
このようにして、2.15gの所望の化合物を得る。
収率: 82.5%
M.p.: 104-105℃
イソプロピル 2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]-ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-4-カルボキシレート オキサレート
A.メチル 2-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート
2-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸25.5g (0.152mol)を、硫酸1mlを含むメタノール250ml中に加える。合わせた混合物を4日間還流させ、濃縮乾固し、次いで残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を引き続き水、10%炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。
このようにして、25.2gの所望の化合物を得る。
収率: 91.2%
M.p.: 68-69℃
前工程で得られた化合物25g (0.137mol)をジクロロメタン200ml中に加え、ピリジン11.93g (0.151mol)を加える。次いで、ジクロロメタン200ml中の無水トリフルオロメタンスルホン酸42.6g (0.151mol)の混合物を0℃〜5℃の温度で加える。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルで抽出する。次いで、抽出物を水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウムの希溶液、水および食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/ヘプタン 5/5)で精製する。
このようにして、19.36gの所望の化合物を得る。
収率: 54.9%
前工程で得られた化合物19.26g (74.9mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド200ml中に加え、次いで1-ヘキシン12.3g (16.85ml、149.7mmol)、トリエチルアミン37.94g (52.2ml、375mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム2.62g (3.74mmol)を加える。混合物を90℃で3時間加熱し、次いで水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。次いで、抽出物を希塩酸、水および食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤: 5/5ジクロロメタン/ヘプタン 次いでジクロロメタン)で精製する。
このようにして、6.1gの所望の化合物を得る。
収率: 33.1%
前工程で得られた化合物5.45g (22.1mmol)をジクロロメタン100ml中に加える。次いで、三臭化臭素のモル ジクロロメタン液44.5mlを約-5℃の温度で加える。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで30℃以下の温度を維持しながら水を注意深く加える。混合物を引き続きジクロロメタンで抽出し、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン)により精製する。
このようにして、2gの所望の化合物を得る。
収率: 39%
塩化第二鉄5.23g (32.2mmol)を1,2-ジクロロエタン150ml中に加え、次いでメチル 2-ブチル-1-ベンゾフラン-4-カルボキシレート5.0g (21.5mmol)の1,2-ジクロロエタン(50ml)溶液を15℃以下の温度で滴下する。次いで、4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイルクロライド8.45g (32.2mmol)の1,2-ジクロロエタン(50ml)溶液を15℃以下の温度で滴下し、反応媒体を室温で18時間撹拌する。それを水/氷混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を中性まで水洗し、次いで食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン)で精製する。
このようにして、7.4gの所望の化合物を得る。
収率: 75.3%
メチル 2-ブチル-3-[4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-4-カルボキシレート7.4g (16.2mmol)をアセトニトリル200ml中に加え、次いでジブチルアミン2.3g (17.8mmol)、ヨウ化ナトリウム2.67g (17.8mmol)および炭酸カリウム4.48g (32.4mmol)を加える。反応媒体を18時間還流し、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 97/3/0.1)による精製を行なう。
このようにして、5.24gの所望の化合物を得る。
収率: 63.96%
メチル 2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル-1-ベンゾフラン-4-カルボキシレート5.24g (10.36mmol)を、ジオキサン60mlおよびメタノール10mlの混液中に加える。次いで、水酸化ナトリウム0.829g (20.72mmol)および水10mlを加える。混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮乾固し、残渣を水中に採取する。希塩酸でpH = 6に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。次いで、抽出物を水および食塩水で洗浄する。
このようにして、4.48gの所望の化合物を得る。
収率: 88%
2-ブチル-3-[4-[3-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-4-カルボン酸4.48g (9.11mmol)をトルエン50ml中に加え、次いでオキサリルクロライド4.5mlのトルエン(20ml)溶液を加える。反応媒体を室温で、次いで80℃にして2時間撹拌する。それを濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中に採取し、濃縮する。次いで、このようにして形成されたアシルクロライドをイソプロパノール300ml中に加え、反応媒体を48時間還流する。それを濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルで抽出する。次いで、抽出物を水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 97/3/0.1)による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物1.183g (収率: 24.3%)を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物1.137g (2.13mmol)をメタノールに溶解し、シュウ酸0.192g (1当量)を加える。混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、1.094gの所望の化合物を得る。
収率: 80%
M.p.: 120-122℃
イソプロピル 2-ブチル-3-[4-[4-(ジブチルアミノ)ブチル]ベンゾイル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート オキサレート
A.1-クロロ-4-(4-アセチルフェニル)ブタン
ジクロロメタン58mlを三つ口丸底フラスコ中に導入し、次いで塩化アルミニウム16.21g (0.122mol)およびアセチルクロライド9.8g (0.125mol)を加える。引き続き、(4-クロロブチル)ベンゼン20g (0.118mol)およびアセチルクロライド20.3g (0.26mol)を0°〜5℃の温度で滴下する。反応媒体を氷浴中で2時間撹拌し、次いで氷/水/塩酸混合物に注ぐ。混合物を15分間撹拌し、次いでジクロロメタンで抽出する。抽出物を引き続き中性のpHまで水洗し、次いで食塩水で洗浄する。
このようにして、20.6gの所望の化合物を得る。
収率: 83%
B.p.: 0.05 mmHgで118-126℃
水酸化ナトリウム32.2g (0.8mol)を水252ml中に溶解し、ジオキサン178mlを加える。引き続き、臭素15ml (0.293mol)を0℃で滴下し、次いで前工程で得られた化合物20.6g (0.097mol)を-5℃〜0℃の間で加える。反応媒体を0℃で2時間維持し、次いで塩酸を酸性のpHまで加える。混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続き、ジエチルエーテルから結晶化を行う。
このようにして、16.1gの所望の化合物を得る。
収率: 68%
前工程で得られた化合物14.65g (0.0688mol)を1,2-ジクロロエタン60mlに溶解する。次いで、チオニルクロライド15mlを加え、混合物を3時間還流させ、蒸発させる。
このようにして、7.45gの所望の化合物を得る。
収率: 47%
B.p.: 0.05 mmHgで129-130℃
塩化第二鉄5.23gを1,2-ジクロロエタン122ml中に加え、1,2-ジクロロエタン61ml中のメチル 2-ブチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート7.45g (0.0322mol)を15℃以下の温度で加え、ジクロロメタン61ml中の前工程で得られた化合物5g (0.0217mol)を引き続き加える。反応媒体を室温で18時間維持し、次いで氷/水混合物に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、次いで抽出物を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄する。引き続き、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン)による精製を行なう。
このようにして、7gの所望の化合物を得る。
収率: 76%
前工程で得られた化合物6.7g (0.0157mol)をジオキサン127mlに溶解し、水30mlに溶解した水酸化ナトリウム1.256g (0.0314mol)を加える。メタノール30mlを加え、反応媒体を室温で18時間維持する。それを蒸発させ、残渣を塩酸でpH = 2まで酸性化する。酢酸エチルで抽出を行う。引き続き抽出物を、水次いで飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、7.06gの所望の化合物を得る。
収率: 100%
前工程で得られた化合物7.06g (0.0175mol)をトルエン90mlに溶解し、トルエン18mlに溶解したオキサリルクロライド6mlを室温で滴下する。混合物を還流させ、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、混合物を蒸発させる。残渣を再びイソプロパノール100ml中に採取し、還流する。混合物を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン)により精製する。
このようにして、3.94gの所望の化合物を得る。
収率: 50%
前工程で得られた化合物3.7g (0.0081mol)をアセトニトリル80ml中に溶解し、次いでジブチルアミン3.14g (0.0243mol)、ヨウ化ナトリウム1.21g (0.0081mol)および炭酸カリウム3.36g (0.0243mol)を加える。混合物を還流させ、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、次いで溶液を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 98/2/0.1)による精製を行ない、塩基の形態にある所望の化合物2g (収率: 45%)を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物1.59g (0.0029mol)を無水エタノールに溶解し、シュウ酸0.261g (0.0029mol)の溶液を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。引き続き、ジエチルエーテルから結晶化を行う。
このようにして、1.55gの所望の化合物を得る。
収率: 84%
M.p.: 79-80℃
2-ブチル-3-[4-(3-(ジブチルアミノ)プロピル)ベンゾイル]-ベンゾフラン-5-カルボン酸メトキシメチルアミド オキサレート
A.3-[4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイル]-2-ブチルベンゾフラン-5-カルボン酸クロライド
3-[4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイル]-2-ブチルベンゾフラン-5-カルボン酸2.8g、SOCl2(チオニルクロライド)2.8mlおよびDCM(ジクロロメタン)30mlを混合し、その混合物を3時間還流させる。それを蒸発させ、残渣を数回エーテル中に採取し、どちらも過剰のSOCl2を除く。混合物を蒸発乾固する。
このようにして、3gの所望の化合物を得る。
ジメチルヒドロキシアミン1.9g を冷却条件下に、EtCl2中の前工程Aで得られた化合物3gに加える。DCM中のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)1.9gを20分間にわたり滴下する。混合物を室温に戻す。DCMを蒸発させ、次いで残渣を水および酢酸エチル中に採取する。酢酸エチルで3回抽出し、次いで抽出液を2回水洗し、次いでNaCl溶液で洗浄する。抽出液をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤: 酢酸エチル/DCM)により精製する。
このようにして、2.2gの所望の化合物を得る。
前工程Bで得られた化合物2.2g、3モル当量のジブチルアミン、ヨウ化ナトリウム750mg、炭酸カリウム2.3gおよびアセトニトリル50mlを混合する。混合物を16時間還流させる。反応が完全ではないので、1当量のジブチルアミン(この反応のために全3ml)を加え、混合物を還流で16時間、反応させるために放置する。それを蒸発乾固し、残渣を水およびエーテル中に採取する。エーテルで3回抽出し、抽出液を水および飽和NaCl溶液で洗浄する。抽出液をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤:30%の酢酸エチルに至るまでの酢酸エチル/DCM、次いで:メタノール/DCM)により精製する。
このようにして、1.977gの所望の化合物を得る。
前工程Cで得られた化合物1.977gを、メタノール中の1モル当量のシュウ酸と混合する。その後メタノールを蒸発させ、残渣をエーテル中で粉末化する。生成物をろ取する。
このようにして、1.3gの所望の化合物を得る。
イソプロピル 2-ブチル-3-[4-(3-ジブチルアミノ-2-ヒドロキシプロピル)ベンゾイル]ベンゾフラン-5-カルボキシレート オキサレート
A.3-(4-アリルベンゾイル)-2-ブチルベンゾフラン-5-カルボン酸
NaOHペレット1.7gを、メタノール40ml、ジオキサン200mlおよび水40ml中のメチル 3-(4-アリルベンゾイル)-2-ブチルベンゾフラン-5-カルボキシレート8.1gに加える。混合物を室温で24時間撹拌する。それを濃塩酸でpH 7に中和し、次いで蒸発させる。水を加え、酸を濃塩酸で再び生じさせ、エーテルで3回抽出し、抽出液を水次いでNaCl溶液で洗浄する。それをNa2SO4で乾燥し、次いで濃縮する。
このようにして粗生成物7.5gを得、生成物をそのまま次の工程で用いる。
SOCl27.5mlを、DCM100ml中の前工程Aで得られた生成物7.5gに加える。混合物を45℃で3時間加熱し、次いで蒸発させる。残渣をエーテル中に採取し、次いで混合物を蒸発乾固する。引き続きイソプロパノール150mlを加え、混合物を100℃で2時間還流させる。それを蒸発させる。残渣を水およびDCM中に採取する。DCMで抽出し、抽出液を水洗する。それをNa2SO4で乾燥し、次いで濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤: ヘキサン/DCM)により精製する。
このようにして、5.55gの粗生成物を得、その生成物をそのまま次の工程で用いる。
3-クロロ過安息香酸3.3gを室温で、DCM50ml中の前工程Bで得られた物質5.55gに加える。混合物を室温で16時間撹拌する。さらに3-クロロ過安息香酸660mg (20%)を加え、混合物を室温で60時間撹拌する。不溶物質をろ去し、次いでろ液を水洗する。それをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤: ヘキサン/DCM)により精製する。
このようにして、1.5gの所望の化合物を得た。
前工程Cで得られた化合物1.5gを、ジブチルアミン1.5gおよびアセトニトリル30mlと混合し、その混合物を60時間60℃にする。それを蒸発させ、残渣を精製用シリカカラム(溶出剤: DCM/酢酸エチル 次いで DCM/メタノール)に直接かける。
このようにして、899mgの所望の化合物を得る。
シュウ酸134mgおよび前工程Dで得られた化合物899mgをイソプロパノール中に溶解する。混合を行い、混合物を蒸発させ。残渣をエーテル中に採取し、粉末化する。生成物をろ取する。
このようにして、771mgの所望の化合物を得る。
イソプロピル 2-ブチル-3-[4-(2-ジブチルアミノエトキシメチル)ベンゾイル]ベンゾフラン-5-カルボキシレート オキサレート
A.メチル 3-(4-(ブロモメチル)ベンゾイル)-2-ブチルベンゾフラン-5-カルボキシレート
SOCl2(チオニルクロライド)60mlおよびDCM(ジクロロメタン)390mlを、4-(ブロモメチル)安息香酸25gに加える。混合物を50℃で4時間30分間加熱する。それを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。酸クロライド27.5gをこのようにして得、その酸クロライドに、冷却条件下、SnCl420ml、EtCl2(1,2-ジクロロエタン)400mlおよびメチル 2-ブチルベンゾフラン-5-カルボキシレート14gを加える。混合物を49℃で18時間加熱する。それを氷に注ぐ。DCMで3回抽出する。抽出液を水およびNaHCO3で洗浄する。それをNa2SO4で乾燥する。それを濃縮し、次いで残渣をシリカ上クロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン/DCM)により精製する。
このようにして、16.85gの所望の化合物を得る。
前工程Aで得られた化合物3.5g、AgClO43.35gおよび2-クロロエタノール25mlを混合し、その混合物を90℃で1時間加熱する。引き続きDCMを加え、次いで混合物をろ過する。ろ液を水洗し、次いでNa2SO4で乾燥する。それを濃縮し、次いで残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤: ヘキサン/DCM)により精製する。
所望の化合物を含む生成物2.5gをこのようにして得る。
前工程Bで得られた生成物2.5g、メタノール10ml、ジオキサン50ml、水10mlおよびNaOH466mgを混合する。混合物を室温で16時間撹拌する。水を加え、次いで不純物をエーテルで抽出する。酸性のpHが得られるまでの濃塩酸で酸を再び生じさせる。引き続き酢酸エチルで3回抽出を行い、抽出液を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。抽出液をNa2SO4で乾燥し、次いで濃縮する。
このようにして、2.2gの所望の化合物を得る。
前工程Cで得られた化合物2.2g、SOCl23mlおよびDCM40mlを混合し、その混合物を45℃で1時間30分間加熱する。混合物を蒸発させ、残渣をエーテル中に採取し、次いで混合物を濃縮乾固する。生成物2.1gをこのようにして得、その生成物をイソプロパノール50mlと混合する。混合物を2時間還流させ、次いで蒸発させる、残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤: ヘキサン/DMC)により精製する。
このようにして、1.68gの所望の化合物を得る。
前工程Dで得られた化合物1.68g、ヨウ化ナトリウム551mg、ジブチルアミン1.85ml、炭酸カリウム1.52gおよびアセトニトリル40mlを混合する。混合物を110℃で48時間加熱する。それを水および酢酸エチル中に採取する。酢酸エチルで3回抽出し、抽出液を水洗する。それをNa2SO4で乾燥し、次いで濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤: メタノール/DCM)により精製する。
このようにして、1.6gの所望の化合物を得る。
前工程Eで得られた化合物1.6gをメタノール中のシュウ酸262mgと混合する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル中で粉末化し、次いで生成物をろ取する。
1.39gの所望の化合物をこのようにして得る。
イソプロピル 3-[4-(3-ジブチルアミノ-プロピル)ベンゾイル]-2-(4-ヒドロキシブチル)ベンゾフラン-5-カルボキシレート オキサレート
A. tert-ブチル(ヘキシ-5-ニルオキシ)ジフェニルシラン
DMF100ml中のtert-ブチルジフェニルシリルクロライド49.1g (0.178mol)を室温で、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)100ml、ヘキシ-5-イン-1-オール15.91g (0.162mol)およびイミダゾール24.27g (0.356mol)に加える。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に水洗する。
このようにして、59.19gの所望の化合物を得る。
前工程Aで得られた化合物24.2g (0.0719mol)、メチル 4-ヒドロキシ-3-ヨードベンゾエート10g (0.036mol)、DMF400ml、ピペリジン32.8ml、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム819mgおよびヨウ化銅210mgを混合する。この混合物を90℃で4時間加熱する。それを濃縮乾固し、残渣を引き続き酢酸エチルで抽出する、抽出物を次いで水、食塩水および希塩酸洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤: DCM)による精製を行なう。
このようにして、13.50gの所望の化合物を得る。
収率: 77.1%
前工程Bで得られた化合物8.06g (0.0166mol)を、EtCl2(1,2-ジクロロエタン)200mlに溶解し、塩化アルミニウム6.62g(0.0497)mol)およびEtCl2100mlの混合物に加える、次に4-(3-ブロモプロピル)ベンゾイックアシッドクロライド13.06g (0.0497mol)およびEtCl2100mlを加える。混合物を72時間35℃にする。その後、それを水および氷に注ぎ、次いでDCMで抽出する、抽出物を水洗し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤: DCMおよびメタノール 98/2で)による精製を行なう。
このようにして、3.3gの所望の化合物を得る。
収率: 28.46%
NaOH759mgおよび水10mlを、前工程Cで得られた化合物3.30g (0.0472mol)、ジオキサン50mlおよび数mlのメタノールの混合物に加え、完全に溶解させる。混合物を室温で4時間撹拌する。それを濃縮乾固する。残渣を蒸留水中に採取する。希塩酸で酸性化する。引き続き酢酸エチルで抽出を行い、抽出物を水洗し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤: DCM/メタノール)による精製を行なう。
このようにして、1.156gの所望の化合物を得る。
収率: 53.3%
前工程Dで得られた化合物1.094g (0.0238mol)、アセトニトリル50ml、炭酸セシウム1.156g (0.0357mol)およびヨウ化イソプロピル4.06g (0.0238mol)を混合し、その混合物を2時間30分間還流させる。混合物を焼結グラスフィルターでろ過し、次いでろ液を濃縮乾固する。濃縮生成物を酢酸エチル中に採取する。溶液を希NaHCO3、水およびNaCl溶液で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤: DCM/メタノール)による精製を行なう。
このようにして、699mgの所望の化合物を得る。
収率: 58.6%
前工程Eで得られた化合物869mg (0.00173mol)、アセトニトリル20ml、ジブチルアミン672mg (0.0052mol)、炭酸カリウム718mg (0.0052mol)およびヨウ化ナトリウム259mg (0.0073mol)を混合し、その混合物を5時間還流させる。それを濃縮乾固し、次いで残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤: DCM/メタノール/NH4OH)による精製を行なう。
このようにして、482mgの所望の化合物を得る。
収率: 50.67%
前工程Fで得られた化合物443mg (0.806mmol)、完全な溶解に必要な量のメタノールおよびシュウ酸73mg (0.806mmol)を含む混合物を調整する。それを濃縮乾固し、残渣をイソプロピルエーテル下に置く。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、463mgの所望の化合物を得る。
収率: 89.8%
上記実施例に記載の方法を用いることにより、以下に挙げられている化合物を調製した。実施例25、32、33、42、45、46および58の化合物に関しては、N.M.R.スペクトルの結果を挙げた。
実施例25
溶媒:2.5 ppmにおけるDMSO
3.3 ppmにおけるDOH at
δ(ppm): 0.8;トリプレット;3H、1CH3
1〜1.4;トリプレット + ダブレット;12H、4CH3
1.6;クィンテット;2H、1CH2
2;マルチプレット;2H、1CH2
2.8;マルチプレット;4H、フェニルCH2、CH2-CH=
3.1;マルチプレット;6H;3NCH2
5.1;マルチプレット;1H、O-CH
7.4;ダブレット;2H、2 芳香性H
7.8;ダブレット;3H、3 芳香性H
8.0;ダブルダブレット;1H、1 芳香性H
8.1;ダブレット;1H、1 芳香性H
溶媒: 2.5 ppmにおけるDMSO
3.3 ppmにおけるDOH
δ(ppm): 0.7;トリプレット + ダブレット;9H、3CH3
1;マルチプレット;2H、1CH2
1.1;ダブレット;6H、2CH3
1.4〜2;解析不能なピーク;9H、4CH2、1CH
2.4〜3.4;解析不能なピーク;10H、3NCH2、1 フェニルCH2、1CH2-CH=
5;1 セプテット;1H、10CH
7.4;ダブレット;2H、2 芳香性H
7.7;マルチプレット;3H、3 芳香性H
7.9;ダブルダブレット;1H、1 芳香性H
8;ダブレット;1H、1 芳香性H
溶媒: 2.5 ppmにおけるDMSO
δ(ppm): 0.85;トリプレット;3H、CH3
1〜2.25;解析不能なピーク;25H、3CH3、8CH2
2.85;マルチプレット;4H、2 フェニルCH2
3〜3.45;解析不能なピーク;5H、NCH、2NCH2
5.15;セプテット;1H、OCH
7.4〜8.2;解析不能なピーク;7H、7 芳香性H
7.5を中心とする非常にブロードなシグナル;2COOH+DOH
溶媒: 2.5 ppmにおけるDMSO
3.3 ppmにおけるDOH
δ(ppm): 0.8〜1;トリプレット;9H、3CH3
1〜1.8;マルチプレット;12、6CH2
2;マルチプレット;2H、1CH3
2.7;マルチプレット;4H、1 フェニルCH2、1CH2-CH=
3;マルチプレット;6H、3NCH2
4.2;カルテット;2H、10CH2
7.4;ダブレット;2H、2 芳香性H
7.7;ダブレット;3H、3 芳香性H
7.9;ダブルダブレット;1H、1 芳香性H
8;ダブレット;1H、1 芳香性H
溶媒: 2.5 ppmにおけるDMSO
δ(ppm): 0.6〜1.7;解析不能なピーク;27H、5CH3、6CH2、
1.9;マルチプレット;2H、CH2
2.6〜2.8;解析不能なピーク;4H、2CH2
2.8〜3.5;解析不能なピーク;10H、5NCH2
6.8;非常にブロードなシグナル;2COOH、DOH
7.1〜7.8;解析不能なピーク;7H、芳香族1H
溶媒:2.5 ppmにおけるDMSO
δ(ppm): 0.8;トリプレット;3H、CH3
0.9;トリプレット;6H、2CH3
1 to 1.8;解析不能なピーク;18H、2CH3、6CH2
1.95;マルチプレット;2H、CH2
2.75;トリプレット;4H、2CH2
3;マルチプレット;6H;3NCH2
5.9;非常にブロードなシグナル;2COOH+DOH
7.3〜8.1;解析不能なピーク;7H、芳香族1H
8.3;ダブレット;1H、NH
溶媒:DMSO
δ(ppm): 0.8(トリプレット、3H);0.9(トリプレット、6H);1.1〜2.2(解析不能なピーク、14H);2.6〜2.9(解析不能なピーク、4H);2.9〜3.2(解析不能なピーク、6H);7.2〜8.2(解析不能なピーク;7H)
溶媒:DMSO
δ(ppm): 0.8(トリプレット、3H);1.1〜2.0(解析不能なピーク、6H);2.6(トリプレット、2H);2.9(トリプレット、6H);5.2(セプテット、1H);7.1〜8.1(解析不能なピーク、12H)
溶媒:DMSO
δ(ppm): 0.3〜2.0(解析不能なピーク、28H);2.6〜3.4(解析不能なピーク、13H);3.7(ブロードトリプレット、2H);4.6(シングレット、2H);7.0〜7.9(解析不能なピーク、7H)
公知の製薬技術に従って次の成分を含むカプセルを製造した:
成分 mg
本発明の化合物 100.0
澱粉 99.5
コロイドシリカ 0.5
Claims (6)
- ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体が個々の異性体の形態または異性体の混合物の形態にある、一般式:
Aは、ヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC1-C5アルキレン基を表すか、またはAは一般式:
の基を表し、
R30およびR31は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を表すか、または一般式:
の基を表し、
Tは水素またはC1-C4アルキル基を表し、
Rは:
・シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・一般式:
のエステル基、
・一般式:
のカルボキシ基、
・一般式:
のアミド基
・一般式:
のケトン基、
・一般式:
のオキシム基、
・一般式:
のカルボキシ基、
・一般式:
の基、
を表し、
R1は水素、直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基もしくはC1-C4アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表すか、あるいはR1は、一般式:
の基を表すか、あるいはR1は一般式:
R2およびR3は同一または異なって、水素、一以上のハロゲン原子もしくはピロリジニル基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基あるいは、一般式:
の基を表すか、
あるいはR2およびR3が一緒になっている場合は、直鎖状もしくは分枝鎖状のC3-C10アルキレン基を表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、一般式:
− R26、R27およびR28は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C4アルキル基を表すか、あるいは
− R26は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C4アルキル基を表し、R27およびR28が一緒になっている場合は、直鎖状または分枝鎖状のC1-C4アルキレン基を表す]
の基を表し、
W、W'およびZは:
− WおよびW'が同一である場合はCHを表し、Zは-O-または-S-を表し、
− WがCHを表し、W'がC-R13を表す場合は、Zは:
Xは-O-または-S-を表す]
のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする医薬組成物。 - 前記一般式(1)のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として、好適な結合剤または賦形剤と組合せて含むことを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 心臓血管系の病理症候群の治療用である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 狭心症、高血圧、心房性、心室性もしくは上室性不整脈、脳の循環機能不全、心不全または心不全により併発したもしくは非併発の心筋梗塞の治療用、あるいは心筋梗塞後の死亡防止用である、請求項1〜3のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 有効成分を50〜500mg含むことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 前記一般式(1)の少なくとも一つのベンゾフランもしくはベンゾチオフェン誘導体、またはそれらの医薬的に許容される塩の、心臓血管系の病理症候群の治療用薬剤を製造するための使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0010834A FR2813306B1 (fr) | 2000-08-23 | 2000-08-23 | Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
FR00/10834 | 2000-08-23 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002521440A Division JP5081363B2 (ja) | 2000-08-23 | 2001-08-21 | アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012097100A true JP2012097100A (ja) | 2012-05-24 |
JP5603849B2 JP5603849B2 (ja) | 2014-10-08 |
Family
ID=8853674
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002521440A Expired - Fee Related JP5081363B2 (ja) | 2000-08-23 | 2001-08-21 | アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 |
JP2011273790A Expired - Fee Related JP5603849B2 (ja) | 2000-08-23 | 2011-12-14 | アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002521440A Expired - Fee Related JP5081363B2 (ja) | 2000-08-23 | 2001-08-21 | アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6949583B2 (ja) |
EP (1) | EP1315709B1 (ja) |
JP (2) | JP5081363B2 (ja) |
KR (1) | KR100911280B1 (ja) |
CN (1) | CN1246315C (ja) |
AR (1) | AR032892A1 (ja) |
AT (1) | ATE469138T1 (ja) |
AU (2) | AU2001284149B2 (ja) |
BG (1) | BG66240B1 (ja) |
BR (1) | BR0113425B1 (ja) |
CA (1) | CA2415847C (ja) |
CY (1) | CY1110738T1 (ja) |
CZ (1) | CZ304003B6 (ja) |
DE (1) | DE60142240D1 (ja) |
DK (1) | DK1315709T3 (ja) |
EA (1) | EA006237B1 (ja) |
ES (1) | ES2346291T3 (ja) |
FR (1) | FR2813306B1 (ja) |
HK (1) | HK1053113A1 (ja) |
HU (1) | HU229456B1 (ja) |
IL (2) | IL153632A0 (ja) |
IS (1) | IS2821B (ja) |
MA (1) | MA26943A1 (ja) |
ME (2) | MEP23008A (ja) |
MX (1) | MXPA03001463A (ja) |
NO (1) | NO328138B1 (ja) |
NZ (1) | NZ523446A (ja) |
OA (1) | OA12359A (ja) |
PL (1) | PL219848B1 (ja) |
PT (1) | PT1315709E (ja) |
RS (1) | RS51603B (ja) |
SI (1) | SI1315709T1 (ja) |
SK (1) | SK288126B6 (ja) |
TW (1) | TWI290920B (ja) |
WO (1) | WO2002016339A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200300744B (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7401072B2 (en) * | 2003-06-10 | 2008-07-15 | Google Inc. | Named URL entry |
WO2007086911A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-08-02 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | Stable nanoparticle formulations |
FR2893616B1 (fr) * | 2005-11-23 | 2008-01-04 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant |
CN1946120B (zh) * | 2006-10-20 | 2010-05-12 | 华为技术有限公司 | 实现话单关联的方法及系统 |
EP2308488A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Sanofi-Aventis | Use of celivarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of implantable cardioverter defibrillator interventions or death |
US20110207811A1 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Sanofi-Aventis | Use of celivarone for reducing occurrences of cardiovascular hospitalization |
FR2958290B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-10-19 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane |
HUP1000330A2 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-28 | Sanofi Sa | Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates |
AU2011202542A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-02-02 | Indian Institute Of Science | Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof |
FR2963006B1 (fr) | 2010-07-21 | 2013-03-15 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane |
FR2967067A1 (fr) | 2010-11-10 | 2012-05-11 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation |
HUP1100165A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by n-butylation |
HUP1100167A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-11-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by mesylation |
CN102757444B (zh) * | 2011-04-29 | 2016-02-10 | 南京信诺泰医药有限公司 | 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物 |
FR2983198B1 (fr) | 2011-11-29 | 2013-11-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane |
EP2617718A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent |
WO2013121235A2 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group |
WO2013121234A1 (en) | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Sanofi | Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group |
US9382223B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-07-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group |
WO2013178337A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by grignard reaction |
CN105315245B (zh) * | 2014-06-16 | 2018-10-12 | 华润赛科药业有限责任公司 | 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3248401A (en) * | 1966-04-26 | Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans | ||
JPH0242073A (ja) * | 1988-04-18 | 1990-02-13 | Taro Pharmaceut Ind Ltd | 2―アルキル―3―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物 |
JPH03501389A (ja) * | 1988-09-15 | 1991-03-28 | エーベヴエ アルツナイミツテル ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 |
JPH04316554A (ja) * | 1990-08-06 | 1992-11-06 | Sanofi Sa | ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインドリジン誘導体、製法および組成物 |
JPH08511273A (ja) * | 1993-10-12 | 1996-11-26 | ファイザー・インク. | エストロゲン作動薬としてのベンゾチオフェンと関連化合物 |
JPH08511546A (ja) * | 1993-06-16 | 1996-12-03 | アドバンスト セラフィーズ インク. | 心不整脈の治療のためのベンゾイルベンゾフラン誘導体 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1345872A (en) * | 1970-09-03 | 1974-02-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives |
US4806663A (en) | 1987-04-06 | 1989-02-21 | The University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
US4851554A (en) | 1987-04-06 | 1989-07-25 | University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
US5482950A (en) * | 1993-10-15 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
CA2217373A1 (en) | 1996-10-10 | 1998-04-10 | Michael John Martin | Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
-
2000
- 2000-08-23 FR FR0010834A patent/FR2813306B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-21 KR KR1020037002618A patent/KR100911280B1/ko active IP Right Grant
- 2001-08-21 CN CNB018177670A patent/CN1246315C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-21 BR BRPI0113425-6A patent/BR0113425B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-21 EA EA200300062A patent/EA006237B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-21 AU AU2001284149A patent/AU2001284149B2/en not_active Ceased
- 2001-08-21 NZ NZ523446A patent/NZ523446A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-21 CZ CZ20030521A patent/CZ304003B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-21 OA OA1200300035A patent/OA12359A/fr unknown
- 2001-08-21 SI SI200130974T patent/SI1315709T1/sl unknown
- 2001-08-21 ME MEP-230/08A patent/MEP23008A/xx unknown
- 2001-08-21 AU AU8414901A patent/AU8414901A/xx active Pending
- 2001-08-21 DK DK01963113.4T patent/DK1315709T3/da active
- 2001-08-21 MX MXPA03001463A patent/MXPA03001463A/es active IP Right Grant
- 2001-08-21 PL PL362119A patent/PL219848B1/pl unknown
- 2001-08-21 WO PCT/FR2001/002640 patent/WO2002016339A1/fr active IP Right Grant
- 2001-08-21 SK SK216-2003A patent/SK288126B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-21 EP EP01963113A patent/EP1315709B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-21 AT AT01963113T patent/ATE469138T1/de active
- 2001-08-21 IL IL15363201A patent/IL153632A0/xx active IP Right Grant
- 2001-08-21 ME MEP-2008-230A patent/ME00106B/me unknown
- 2001-08-21 HU HU0302968A patent/HU229456B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-08-21 PT PT01963113T patent/PT1315709E/pt unknown
- 2001-08-21 CA CA2415847A patent/CA2415847C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-21 US US10/362,324 patent/US6949583B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-21 ES ES01963113T patent/ES2346291T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-21 RS YU12903A patent/RS51603B/sr unknown
- 2001-08-21 JP JP2002521440A patent/JP5081363B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-21 DE DE60142240T patent/DE60142240D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-22 TW TW090120633A patent/TWI290920B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 AR ARP010104023A patent/AR032892A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-24 IL IL153632A patent/IL153632A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-13 IS IS6677A patent/IS2821B/is unknown
- 2003-01-28 ZA ZA200300744A patent/ZA200300744B/xx unknown
- 2003-02-05 BG BG107527A patent/BG66240B1/bg unknown
- 2003-02-17 MA MA27042A patent/MA26943A1/fr unknown
- 2003-02-20 NO NO20030800A patent/NO328138B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 HK HK03105391.1A patent/HK1053113A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-17 CY CY20101100763T patent/CY1110738T1/el unknown
-
2011
- 2011-12-14 JP JP2011273790A patent/JP5603849B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3248401A (en) * | 1966-04-26 | Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans | ||
JPH0242073A (ja) * | 1988-04-18 | 1990-02-13 | Taro Pharmaceut Ind Ltd | 2―アルキル―3―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物 |
JPH03501389A (ja) * | 1988-09-15 | 1991-03-28 | エーベヴエ アルツナイミツテル ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 |
JPH04316554A (ja) * | 1990-08-06 | 1992-11-06 | Sanofi Sa | ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインドリジン誘導体、製法および組成物 |
JPH08511546A (ja) * | 1993-06-16 | 1996-12-03 | アドバンスト セラフィーズ インク. | 心不整脈の治療のためのベンゾイルベンゾフラン誘導体 |
JPH08511273A (ja) * | 1993-10-12 | 1996-11-26 | ファイザー・インク. | エストロゲン作動薬としてのベンゾチオフェンと関連化合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5603849B2 (ja) | アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物 | |
JP5140226B2 (ja) | アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
JPH0552834B2 (ja) | ||
JP4918209B2 (ja) | アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
JPH04210970A (ja) | ベンズアミド誘導体及びその中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130716 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131010 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131016 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140114 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140805 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140822 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5603849 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |