BG66240B1 - Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат - Google Patents

Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG66240B1
BG66240B1 BG107527A BG10752703A BG66240B1 BG 66240 B1 BG66240 B1 BG 66240B1 BG 107527 A BG107527 A BG 107527A BG 10752703 A BG10752703 A BG 10752703A BG 66240 B1 BG66240 B1 BG 66240B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
benzofuran
general formula
compound
straight
Prior art date
Application number
BG107527A
Other languages
English (en)
Other versions
BG107527A (bg
Inventor
Jean-Lois ASSENS
Claude Bernhart
- HAUDRICOURT Frederique CABANEL
Patrick Gautier
Dino Nisato
Original Assignee
Sanofi - Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Synthelabo filed Critical Sanofi - Synthelabo
Publication of BG107527A publication Critical patent/BG107527A/bg
Publication of BG66240B1 publication Critical patent/BG66240B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови производни на бензофурана или на бензотиофена с обща формула (1)@Посочените съединения са полезни като лекарствени средства, по-специално за лечение на патологични синдроми на сърдечносъдовата система.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася найобщо, до нови хетероциклени произволни и също така до метод за тяхното получаване.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася също до нови производни на бензофурана или на бензотиофена с обща формула (1):
както и до техните фармацевтично прием- ливи соли, където:
А означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с С15, в даден случай заместена с хидроксилна група или А означава група с обща формула:
(h) в която R19 и R20, еднакви или различни, означават всеки алкиленова група с С._4, с права или разклонена верига,
R30 и R31 взети заедно, означават карбонилна група с въглерода, с който са свързани или означават група с обща формула:
-O-R^-O- (ш) в която R29 означава алкиленова група с 35 См>
Т означава водород или алкилов радикал < См:
R означава:
* група циано, хидроксиметил, формил 40 или тетразолил, * естерна група с обща формула о
—C-°R5 (b) в която Rs означава водород или атом на алкален метал, * амидна група с обща формула:
fl Ах
-С-N ) R’ (Ο в която R6 и R7, еднакви или различни, означават водород или алкилов радикал, с права или разклонена верига, с См или R6 и R7, когато са взети заедно, означават алкиленова верига с Ц-с6>
кето група с обща формула:
О li —С R§ (d) която Rs означава алкилна група с * оксимна група с обща формула; -CH=N-OR, (е) в която Rc означава водород или алкилов радикал с С,-С4, * карбоксилна група с обща формула:
Rn.
—с—О—Rm- N J в която R1C означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с Сг-СА, RH означава водород или алкилов радикал с С,-С4, RJ2 означава алкилов радикал с С,-С4 или R1. и RI2, когато са взети заедно, означават алкиленова верига с С2-С6, * група с обща формула:
О—R4 (а) в която R4 означава алкилна група с С^, с права или разклонена верига или циклоалкил с С.-С., * карбоксилна група с обща формула:
(g) в която R32 и R.. еднакви или различни, означават алкилна група с С]-С4, с права или
66240 Bl разклонена верига,
R] означава водород, алкилна група с С,С6, с права или разклонена верига, циклоалкил с С,-С6, бензил или фенил в даден случай заместен с един или повече заместители, избрани между халогенните атоми, алкилни групи с С,С4 или алкокси групи с СуС4 или R, означава група с обща формула:
в която R21 означава алкиленова група с С,-С4, с права или разклонена верига и R,2 означава алкилна група с С1-С4, с права или разклонена верига или R, означава група с обща формула;
- R.3 -°н б) в която R23 означава алкиленова група с С,-С6, с права или разклонена верига,
R, и R,, еднакви или различни, означават водород, алкилна група с права или разклонена верига с С,-С6, в даден случай заместена с един или повече, за предпочитане 1 до 4, халогенни атоми или с пиролидинилна група, циклоалкилна група с С,-С6, група с обща формула:
Λ-θΛ (к) в която R24 означава алкиленова група с С1-С4. с права или разклонена верига и R25 означава алкилна група с Cj-C4 с права или разклонена верига или R2 и R3, когато са взети заедно, означават алкиленова група с С3-С]0, с права или разклонена верига или заедно с азотния атом, с който са свързани означават група с обща формула:
в която:
· R,6> R,, и R28, еднакви или различни, означават водород или алкилна група с С-С4, с права или разклонена верига или
- R2( означава водороден атом или алкилна група с С,-С4, с права или разклонена верига и Rj7 и R,8, когато са взети заедно, означават алкиленова група с Ц-С, с права или разклонена верига, като тези алтернативни R^ и R, еднакви или различни и Rj и Rj взети заедно са представени 5 във формулата (1) със символа, разположен между R2 и R.
W, W’ и Z са такива, че:
- когато W и W’ идентични означават СН, Z означава -О- или -ΒΙΟ - когато W означава СН и W’ означава
C-R12, Z означава -CH=C-R14, като R13 и R14 са еднакви или различни и означават водород, халогенен атом, алкилов радикал с Cj-C4 или алкокси радикал с С,-С4,
X означава -0- или -S-, като тези производни на бензофурана или на бензотиофена са под формата на индивидуални изомери или на смеси от последните.
В частност, производните на бензофурана 20 или на бензотиофена съгласно изобретението, се характеризират с това, че А означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с С,-С5.
По-специално, производните на бензофурана или на бензотиофена съгласно изобре25 тението се характеризират с това, че R] означава водород, алкилна група с Ct-C6 с права или разклонена верига, циклоалкил с С3-С6, бензил или фенил в даден случай заместен с един или повече заместители, избрани между халогенните 30 атоми, алкилни групи с С,-С4 или алкокси групи с С.-С .
» 4
По-точно, изобретението се отнася за нови производни на бензофурана или на бензотиофена, които могат да бъдат представени с общата фор35 муна:
в която:
А означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с С]-С5,
Т означава водород или алкилов радикал с r -С . _ R означава:
* група циано, хидроксиметил, формил или тетразолил, * естерна група с обща формула:
66240 Bl {a) в която R4 означава алкилна група c C,-C6 или циклоалкил c C3-C6, * карбоксилна група c обща формула:
в която R5 означава водород или атом на алкален метал, * амидна група с обща формула:
в която R6 и R?, еднакви или различни означават водород или алкилов радикал с права или разклонена верига с Cj-C4 или Re и R.,. когато са взети заедно означават алкиленова верига с ς-ς, * кетоняа група с обща формула:
в която Rg означава алкилна група с С,-С4, * група с обща формула:
-CH = N - OR(j (е) в която R9 означава водород или алкилов радикал с Cj-C4, * карбоксилна група с обща формула:
В /КИ>
--С-О-Rio-N ) R!2 {f) в която R,o означава алкиленова група c права или разклонена верига, сС -C^R,] означава водород или алкилов радикал с С}-С4, R]2 означава алкилов радикал с С-С, или Rn и R12, когато са взети заедно означават алкиленова верига с с2-с6,
R) означава водород, алкилна група, с пра ва или разклонена верига с С(-С6, циклоалкил с С3-С6, бензил или фенил, в даден случай заместен с един или повече заместители, избрани между халогенни атоми, алкидни групи с Cj-C4 или алкокси групи с С,-С4,
Rj и R3 еднакви или различни, означават водород, алкилна група с права или разклонена верига с С,-С6 или циклоалкилна група с С,-С6, или R2 и R3, когато са взети заедно, означават алкиленова група с С3-С10, с права или разклонена верига, като тези алтернативни R^ и R3 еднакви или различни и R2 и R3, взети заедно са представени във формулата (1-1) със символа разположен между R, и R3
W, W’ и Z са такива, че:
- когато W и W’, еднакви означават CH, Z означава -О- или -S-,
- когато W означава СН и W’ означава C-R,„ Z означава -CH=C-R... като R., и R,, са
13’ 14- 13 14 еднакви или различни и означават водород, халогенен атом, например хлор или бром, алкилов радикал с С]-С4 като метил, или алкокси радикал с Ct-C4 като метокси, X означава -О- или -S-.
Предпочитани класове съединения съгласно изобретението могат да бъдат представени от съединения с формула (1):
в която R означава изопропоксикарбонилна група,
- в която R1 и/или Rj и/или R3 означават пбутилова група,
- или в която X означава -О-.
Друг клас предпочитани съединения с формула (1) е този, в който
W-W' означава бензоилов радикал.
Също, специфичен клас съединения с формула (1) е този, в който единицата:
означава бензоилов радикал заместен в положение 4 с група -А-.
Накрая, съединенията е формула (1), в
66240 Bl която R, означава n-бутил, А означава пропиленова група и R^, и R,ca идентични и означават п-бутилова група, могат да се счетат за предпочитани.
Съединенията с формула (1) могат да 5 съществуват под формата на оптични или геометрични изомери, например въпросните съединения, в които К и R, взети заедно с азотния атом, с който са свързани, означават диетилпиперидино група или в които R означава група 10 (е).
Съобразно с това, изобретението се отнася едновременно до индивидуалните изомери на съединенията с формула (1), както и до техните смеси, по-специално рацемичната смес. 15
Изобретението се отнася също до фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула (1) получени като се излиза от органична или неорганична киселина.
Като примери за органични соли от тези 20 род, могат да се споменат оксалат, малеат, фумарат, метансулфонат, бензоат, аскорбат, памоат, сукцинат, хексамат. бисметиленсалицилат, етандисулфонат, ацетат, пропионат, тартарат, салицилат, цитрат, глюконат, лактат, малат, цинамат, 25 манделаг, цитракснат, аспартат, палмитат, стеарат, итаконат, гликолат, р-аминобензоат, глутамат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и теофилин ацетат, както и солите, получени като се излиза от аминокиселина като сол на лизина или 30 хистидина.
Като неорганични соли от този род могат да бъдат споменати хидрохлорид, хидробромид, сулфат, сулфамат, фосфат и нитрат.
Намерено е, че съединенията от изобрете- 3 5 нието притежават забележителни фармакологични свойства, по-специално антиаритмични свойства, понеже за тях е открито, че са способни да премахват или да предотвратяват разстройства на вентрикулярния и аурикулярния ритъм. 40 По-голямата част от съединенията съгласно изобретението имат електрофизиологични свойства на класовете 1, 2, 3 и 4 от класификацията на Vaughan-Williams, които съдействат на брадикардични, антихипертензивни и антиадре- 45 нергични алфа и бета неконкурентни свойства. Нещо повече, по-голямата част от съединенията са показали също антиоксидантни свойства, афинитет към сигма рецепторите и капацитет да увеличават синтезата на N0. 50
От друга страна, съединенията от изобретението показват инхибиращи свойства за различни хормонални средства като например ангиотензин П, аргинин вазопресин, невропептид Y или ендотелин.
Тези свойства са способни да направят въпросните съединения твърде полезни за лечението на някои патологични синдроми на сърдечносъдовата система, в частност за лечението на ангина пекторис, хипертензия, на аритмията, в частност атриална, вентрикуларна или суправентрикуларна, на недостатъчност на мозъчното кръвообръщение. Също, съединенията съгласно изобретението биха могли да бъдат полезни за лечение на сърдечна недостатъчност или за предотвратяване на смъртността след инфаркт.
В противотуморната област, съединенията от изобретението биха могли да бъдат полезни като застиващи противораковия потенциал.
Съобразно това, изобретението се отнася също до лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение производно на бензофурана или на бензотиофена или фармацевтично приемлива сол на същото, съгласно изобоетението.
Съобразно това, изобретението се отнася също до фармацевтични или ветеринарни състави, съдържащи като активно вещество, наймалко едно съединение, съгласно изобретението, заедно с фармацевтичен носител или подходящ ексципиент.
Съобразно избрания път на приложение, дневната дозировка за човек, тежащ 60 kg се намира между 2 и 2000 mg от активното вещество, в частност между 50 и 500 mg от активното вещество.
Съединенията с формула (!) могат да се получат по следните методи:
А. В случая, когато R означава пиано група, формилна група, група (а), група (d). група (е) или група (f), като се постави във взаимодействие съединение с обща формула:
в която R’ означава циано група,
66240 Bl формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и Rp Т и X имат същото значение както по-горе, с халогенид с обща формула:
.. в която A. R,, R,, W, W’ и Z имат същите значения както по-горе и Hal означава халогенен атом като например хлор или бром, като взаимодействието се извършва в присъствието на Люисова киселина като алуминиев хлорид, калаен хлорид, железен хлорид или сребърен трифлуорометансулфонат, се получават желаните съединения с формула (1) под формата на свободна основа.
Обикновено, горната реакция протича в неполярен разтворител, като халогенирано съединение например дихлоромеган или дихлороетан и при температура между 5 °C и температурата на кипене под обратен хладник.
В. В случая, когато R означава група (Ь), като се осапунва в присъствието на основно средство, а именно хидроксид на алкален метал, например натриев хидроксид, съединение с формула (1) тук по-горе, в която R означава група {а), т.е. съединение с обща формула:
вом пиридин р-толуенсулфоиат и за предпочитане при температура на кипене под обратен хладник, при което се получават желаните съединения с формула (1) под формата на свободна основа.
Алтернативно, съединенията с формула (1) могат да се получат като се използват следните методи:
D. В случая когато R означава циано група, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и R^ и R. са еднакви и всеки представлява водород, като се обработва с трифенилфосфин азид с обща формула:
в която A, R’, Rp Т, W, W’, X и Z имат същото значение както по-горе, се получават съединенията с формула (1) под формата на свободна основа.
Е. В случая, когато R означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и А означава алкиленова група с права или разклонена верига, с С3-С5 или група (h), като се поставят да взаимодействат кетонно съединение с обша формула:
в която A, Rp R^,, Rj, R4, Т, W, W’, X и Z имат сьшото значение както по-горе, се получават под формата на свободна основа, съединенията с формула (1), в която R5 означава атом на алкален метал, съединения, които се обработват, ако е необходимо, със силна киселина, например солна киселина и се получават, под формата на свободна основа, желаните съединения с формула (1), в която R, означава водород.
С. В случая когато R означава хидроксиметилна група, като се отстрани защитната група на кетал с обща формула:
в която A, R,, R2, R3, Т, X, W, W’ и Ζ имат същото значение както по-горе и това посредств която А’ означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с С3-С5 и Hal, R’, Т, W, W’, X и Z имат съшото значение както по-горе, със съединение с обща формула:
HN
RZ в която R2 и R3 имат същото значение както по-горе, като взаимодействието се извършва в присъствието на основно средство като карбонат или оксид на алкален метал или излишък от съединение с формула (8) под основна форма, при което се получават желаните съединения с формула (Т) под формата на свободни основи.
Най-общо, реакцията протича при температура между стайна температура и температурата на кипене на разтворителя под обратен хла6
66240 Bl дник и в полярен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, анегонитрил, метилетилкетон или диметилсулфоксид или неполярен разтворител като бензен или толуен.
От друга страна, тази реакция обикновено 5 се провежда в присъствието на катализатор, за предпочитане натриев или калиев йодид.
Накрая, във варианта когато А означава алкиленова група с С3-С5 заместена с хидроксилна група, вместо съединението (7) се поставя 10 да взаимодейства съединение с обща формула:
~СН'—СН2 (б7>
Т^ X в която п’ е 0 или е цяло число меаду 1 и
3, с метахлоропербензоена киселина и се получава епоксид с обща формула:
---n 1 У ^(CH2)n' —сн —СН, т
(68) 20 който след това се поставя бъб взаимо действие с амин с формула (8), както е описано тук по-горе за съединение (7). Така се получава съединението с формула:
(69)
Е В случая, когато R означава цианогрупа, 30 формална група, група (а), група (d), група (е) или група (f), R_ означава водород или алкидна група с права или разклонена верига, с Cj-C6 и R, означава алкидна група с права или разклонена верига, с С,-С6, като се постави да 35 взаимодейства амин с обща формула:
в която A, R’, Rr Т, X, W, W’ и Z имат същото значение както по-горе, с алдехид с обша формула:
нЛ-RS (10) в която R,’ означава водород или алкилен радикал с С,-С5 и това в присъствието на натриев триацетоксиборохидрид, при което се получават желаните съединения с формула (1) под формата на свободна основа.
Производните на бензофурана или на бензотиофена с обща формула (1), които отговарят също на общата формула:
в която A, Rp R,, R,, Т, W, W’, X и Z имат същото значение както по-горе, са самите те междинни съединения за синтезата на други съединения с формула (1).
За тази цел, могат да се използват следните методи, като се излиза от въпросните съединения с формула (11), за да се получат желаните съединения с формула (1), т.е.:
G. В случая, когато R означава група (с), като се поставя във взаимодействие съединение с формула (11) след защита на аминната функция, когато R, и/или R, означават водород и това за предпочитане в халогениран въглеводород като разтворител и най-общо при температура на кипене под обратен хладник, с халогениращо средство като тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, за да се получи ацил халогенид, който след тоза се обработва, за предпочитане при стайна температура, със съединение с обша формула:
ΗΝκ ) (12) в която R6 и R., имат същото значение както по-горе, след това се отстранява защитната група на полученото съединение, което води до желаните съединения с формула (1) под формата на свободна основа.
H. В случая когато R означава група (а), като се постави във взаимодействие съединение с формула (11) след защита на аминната функция когато R, и/или R3 означават водород и това, за предпочитане в халогениран въглеводород като разтворител и най-общо при температурата на кипене под обратен хладник, с халогениращо средство като тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, за да се получи ацил халогенид, който впоследствие се обработва, за предпочи
66240 Bl тане при температура между стайната и температурата на кипене под обратен хладник, с алкохол с обща формула:
R4-OH (13) в която R4 има същото значение както погоре, след това се отстранява защитната група, ако е необходимо, от полученото съединение, при което се получават желаните съединени» с формула (1) във формата на свободна основа.
I. В случая когато R означава, група (f):
а) ако тази група (f) е от типа първичен диалкиламиноалкил, се поставя във взаимодействие, за предпочитане в полярен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид и обикновено при температура между 30 и 50°С, съединение с формула (11) след защита на аминната функпия когато R^ и/или R( означават водород и това, с алкохол с обща формула:
Ri2 (14) в която Rj, и R 2 имат същото значение както по-горе и R1C означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с Cj-C4, като реакцията се провежда в присъствието на карбонилдиимидазол и на 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ек. след това се отстранява защитната група, ако е необходимо, от полученото съединение, при което се получават, под формата на свободна основа, желаните съединения с формула (1),
Ь) ако тази група (f) е от типа на вторичен или третичен диалкиламиноалкил, се поставя във взаимодействие, за предпочитане в апротен разтворител като халогениран въглеводород и най-общо при температурата на кипене под обратен хладник на средата, съединение с формула (11) след защита на аминната функция когато R. и/или R3 означават водород и това, с халогенирашс средство като тионилхлорид, за да се получи ацил халогенид, който след това се обработва, за предпочитане при стайна температура, с алкохол с формула (14) тук по-горе, в която R, j и R12 имат същото значение както по-горе и R10 означава вторична или третична алкиленова група с С,-С4, след това се премахва защитната група, ако е необходимо, от полученото съединение, при което се получават съединенията с формула (1) под формата на халогенхидрат или под формата на свободна основа, като халогенхидратьт може да се обработи, ако е необходимо, с основно средство като хидроксид на алкален метал или карбонат на алкален метал, за да се получат желаните съединения под формата на свободна основа.
В методите G, Н и I тук по-горе, защитата на аминната функция на съединението с формула (10), т.е. защитата предвидена когато R, и/или R, означават водород, може да се осъществи например чрез обработване посредством съединение позволяващо фиксиране на лесно отстранима група, по-специално посредством 9-флуоренилметилхлороформиат и отстраняването на защитната група се извършва след това чрез обработка е вторичен амин, например пиперидин или диетиламин и това в подходящ разтворител например Ν,Ν-диметилформамид.
1-1. В случая когато R означава група (g), като се поставя във взаимодействие съединение, с обща формула:
в която A’, Hal, Rp Т, W, W’, X и Z имат същото значение както по-горе, със съединение с обща формула:
R,3 - NHO - R^ (65) за да се получи съединението с обща формула:
γ А което след това се поставя във взаимодействие с амин с формула (8), както е описано тук по-горе за съединението (7).
Други съединения с формула (1) могат да се използват като междинни съединения за синтезата на съединения съгласно изобретението, а именно циано производните, които отговарят също на общата формула:
66240 Bl
в която A, Rp Rj, Rj, T, W, W’, X и Z имат същото значение както по-горе.
Така, могат да се използват следните методи, тоест:
J. В случая когато R означава група (с), в която R6 и R7 означават всеки, водород, се хидролизира съединение с формула (15) в присъствието на силна киселина като например сярна киселина и най-общо при стайна температура, при което се получават под формата на свободна основа, желаните съединения с формула (1).
K. В случай когато R означава тетразолллова група, се поставя да взаимодейства за предпочитане в апротен разтворител като ароматен въглеводород, например бензен или толуен и обикновено при температурата на кипене под обратен хладник на средата, съединение с формула (15) с калаен (триалкил с Ц-С^азид например калаен трибутилазид, при което се получават, под формата на свободна основа, желаните съединения с формула (1).
По друг начин, могат да се получат съединенията с формула (1), в която R означава пиано група, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и в която R2 и които са различни, представляват всеки алкидна група, с права или разклонена верига с Cj-C6 или циклоалкилна група с С3-С6, като се преобразува вторичен амин, съдържащ група NHR,, в която Rj е различен от водород, в третичен амин, чрез взаимодействие на съединение с обща формула:
в която A, Rp R’, Т, X, W, W’ и Z имат същото значение както по-горе и R,’ означава алкидна група, с права или разклонена верига с С,-С, или циклоалкил с С.-С,, с халогенид с '6 i 5 обша формула:
Hal-R”, (17) в която Hal означава халогенен атом, за предпочитане бром и R”2 означава алкидна група, с права или разклонена верига с С,-С6 или циклоалкилна група с С3-С6, като реакцията се извършва в присъствието на основно средство като карбонат или хидроксид на алкален метал и за предпочитане при температурата на кипене под обратен хладник, при което се получават желаните съединения с формула (1) под формата на свободна основа.
Методите описани по-горе, позволяват да се получат съединенията с формула (1) под формата на смеси от изомери, когато имат един или повече асиметрични въглеродни атоми.
Обаче, тези изомери могат да се получат в разделена форма, като се използват известни методи като например хроматография или утаяване.
L. Съединенията с формула (1) получени под формата на свободна основа съгласно един или друг от методите описани тук по-горе, могат след това да се преобразуват, ако е необходимо, във фармацевтично приемливи соли, чрез взаимодействие с подходяща органична или неорганична киселина например оксалова, малеинова, фумарова, метансулфонова, бензсена, аскорбиноза, памоева, янтърна, хексамова. бисметиленсалицилова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, канелена, бадемена, цитраконова, аспарагинова, палмитинова, стеаринова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова, теофилиноцетна киселина, лизин или хистидин или още солна киселина, бромоводородна, сярна, сулфамова, фосфорна или азотна киселина.
Съединенията с формула (2) могат да се получат съгласно различни методи във връзка с тяхната химическа структура и по-специално във връзка с положението на групата R’.
А. Съединенията с формула (2), в която R’ е разположена в положение 5 и означава цианогрупа, група (а) или група (f) и Rj е разположена в положение 2, могат да се получат с последователността от етапи тук по-нататък:
а) обработва се циано производно с обща (Ьормула:
66240 Bl
(Ю) в която Т и X имат същото значение както по-горе, с йод в присъствието на амоняк, за да се получи йодно производно с обща формула:
CN
в която Т и X имат същите значения както по-горе, или се обработва производно на бензоената киселина с обща формула:
со2н
Х-Н (20) в която Т и X имат същото значение както по-горе, най-напред с йодид на алкален метал и окислително средство като хипохлорит на алкален метал, например натриев хипохлорит, след това е алкохол с обща формула
R4 - OH (21) в която R, има същото значение както погоре, при което се получава йодно производно с обща формула:
в която R4, Т и X имат същото значение както по-горе,
Ь) поставя се да взаимодейства йодното производно с формула (19) или (22) с ацетиленово производно с обща формула:
НС= C-R] (23) в която R, има същото значение както погоре, в присъствието на подходящ катализатор като производно на паладия, например тетракис(трифенилфосфин)паладий и меден йодид, при което се получават желаните съединения с формула (2).
Ако е необходимо, получаването на естер с формула (22) може да се осъществи съгласно описания тук по-горе метод, но като се излиза от киселина с формула (20) под формата на ацил халогенид, получен след обработката на производно на бензоена киселина с формула (20) посредством халогенирашо средство, например тионилхлорид, фосген или оксзлилхлорид.
В. Съединенията с формула (2), в която R е разположен в положение 6 и означава нианогрупа или група ίΐ) и R] е разположен в положение 2 могат да се получат както следва:
а) поставя се във взаимодействие съединение с обща формула:
в която Т и X имат същите значения както по-горе и R^ означава циано група, група (а) или група (f), с анхидрид на трифлуорометансулфоновата киселина в присъствието на пиридин, за да се получи съединение с обща формула:
0—SO.CF.
2 3 (25)
66240 Bl в която R’j, Т и X имат същото значение както по-горе,
Ь) поставя се във взаимодействие така полученото съединение с ацетиленово съединение с формула (22), в присъствието на подходящ катализатор, например паладиево производно като дихлоробис(трифенилфосфин)паладий и акцептор на киселина като триетиламин, като се получават съединения с обща формула:
(26) в която R/, Т и X имат същото значение както по-горе, с трифлуорометансулфонова киселина в присъствието на пиридин, за да се получи съединение с обща формула:
(29) в която R/, Т и X имат същото значение както по-горе,
Ь) поставя се да взаимодейства така полученото съединение с ацетиленово производно с формула (23) и то в присъствието на подходящ катализатор като паладиево производно например дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий в която R ’, R, Т и X имат същите значения както по-горе.
с) тогава се циклизира това съединение с формула (26) в присъствие на борен трибромид при температура по-ниска от -50°С и се получават хегеропиклените съединения с обща формула:
т
е която R,, Т и X имат същите значения както по-горе и R” означава пиано група или карбоксилна група, при което се получават желаните съединения с формула (2), когато R” означава пиано група или киселина когато R означава карбоксилна група,
d) тази киселина се естерифицира с алкохол с формула (21) или с формула (14) и се получават желаните съединения с формула (2).
С. Съединенията с формула (2), в която R’ е разположена в положение 4 и означава пиано група, група (а) или група (f) и R, е разположен в положение 2 могат да се получат както следва:
а) поставя се да реагира съединение с обща формула:
и акцептор на киселина като триетиламин, за да се получат съединения с обща формула:
в която R,’. R, и X имат същите значения както по-горе,
с) тогава това съединение с формула (30) се циклизира в присъствието на борен трибро30 мид, което води до хегероциклените съединения с обща формула:
в която R^, R|5 Т и X имат съшите значения както по-горе, които отговарят на желаните съединения с формула (2).
По алтернативен начин, съединенията с формула (2), в която R’ е разположен в положение 5 и означава циано група, група (а) или група (f) и R, е в положение 2, могат да се получат 45 също както следва:
I. Когато R' означава група (а):
а) най-напред се обработва бензоат с обща формула:
66240 Bl
(32) в която Т и X имат същото значение както j θ по-горе и R15 означава група (а) или (f) с метансул фонова киселина в присъствието на фосфорен пентоксид и на хексаметилентетрамин, за да се получи формилно производно с обща формула:
(33) в която R, R15, Т и X имат същите значения както по-горе,
d) циклизира се това съединение (36) в присъствието на бензенсулфонил хлорид или на р-толуенсулфонил и на акцептор на киселина като триетиламин, което дава желаните съединения с формула (2).
II. Когато R’ означава циано група:
а) най-напред се обработва формилно производно с обща формула:
в която R , Т и X имат същите значения както по-горе,
Ь) след това се поставя да взаимодейства съединение с обща формула (33) с естер с обща формула:
Rr-CH—СО2С4Н9—t iв която R1 има същото значение както погоре, при което се получават съединенията с обща формула: 35
о |i с—и
в която Hal, Т и X имат същите значения както по-горе, с цинков цианид в присъствието на подходящ катализатор, например паладиево производно като тетракис-(трифенилфосфин)паладии и се получават съединенията с обща формула:
RrCH—СО2С4Н9--t (35)
в която Rp R],, Т и X имат същите значения както по-горе,
с) тези естер с формула (35) се обработва с мравчена киселина или трифлуорооцетна киселина и се получават киселини с обща м
в която Т и X имат същите значения както по-горе,
Ь) след това това съединение с формула (38) се деметилира с литиев хлорид и се пелу66240 Bl чават съединения с обща формула:
(39) в която Т и X имат същите значения както по-горе,
с) след това това съединение с формула (39) се обработва с естер с обща формула:
(42) в която R16 означава циано група или формилна група и Т и X имат същите значения както по-горе, с метил йодид в присъствието на хлорид на алкален метал, за да се получи съединение с обща формула:
(40) в която R[ и R4 имат същите значения както по-горе и това в присъствието на основно средство като карбонат на алкален метал и получават съединенията с обща формула:
се в която Т и X имат същото значение
16'
(41) както по-горе,
Ь) поставя се да взаимодейства така полученото съединение с трифлуорометансулфонов анхидрид, за да се получи съединение с обща фоомула:
(44) в която Rp R4, Ти X имат същите значения какго по-горе, 35
d) и е) осапунва се този естер с формула (41) в присъствието на основно средство като хидроксид на алкален метал и така получената киселина се циклизира в присъствието на бензенсулфонилхлорид или на р-толуенсулфонил и на акцептор на киселина като триетиламин, при което се получават желаните съединения.
Съединенията с формула (2), е която R’ е разположен в положение 7 и означава циано група, група (а) или група (f) и R( е разположен в положение 2 могат да се получат съгласно следващата последователност от етапи:
а) обработва се алкохол с обща формула:
в която R16, Т и X имат същото значение както по-горе,
с) така полученото съединение се обработва със съединение с формула (23) в присъствието на подходящ катализатор като производно на паладия, например дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий, което води до съединение с обща формула:
(45) s която R„ R.6, Т и X имат същото значение както по-горе,
66240 Bl
d) след това се поставя да взаимодейства така полученото съединение с формула (45):
* когато R)6 означава циано група, с литиев хлорид, за да се получат желаните съединения с формула (2), в която R’ означава циано група, * когато R16 означава формилна група, с цианид на алкален метал, в присъствието на манганов оксип и оцетна киселина, за да се получи съединение с обща формула:
в която Rp Т и X имат същите значения както по-горе, което се циклизира с литиев хлорид, за да се получи смес от естер и киселина с обща формула:
в която R’4 означава алкилна група с С,-С. или циклоалкил с С3-С6, при което се получават желаните съединения с формула (2).
Съединенията с формула (2), в която R’ означава формилна група могат да се получат като се окисли с оксалилхлорид алкохол с обща формула:
в която Rp X и Т имат същите значения както по-горе, за да се получат желаните съединения.
Съединенията с формула (2), в която R’ означава оксимна група с формула (е) могат да се получат като се обработи алдехид с обща формула:
в която Rp X и Т имат същите значения както по-горе и RI7 означава метоксикарбонилна или карбоксилна група, смес, която се обработва с метанол в присъствие на силна киселина като сярна киселина, при което се получават желаните съединения с формула (2), в която R: означава метоксикарбонилна група.
Другите съединения с формула (2), т.е. съединенията с формула (2), в която R’ разположен в положение 7 означава група (а), с изключение на метоксикарбонилната група, група (f), могат да се получат като се осапуни естер с формула (2), в която R’ разположен в положение 7 означава метоксикарбонилна група и това в присъствие на основно средство като хидроксид на алкален метал, за да се получи сол, която се подкиселява със силна киселина като солна киселина, при което се получава производно на 7-карбоксибензофурана, което се естерифицира с алкохол с формула (14) или алкохол с обща формула:
R’4 - OH (48) в която Rp X и Т имат същото значение както по-горе, със съединение с обща формула:
R9-O-NH2 (51) в която R9 има същото значение както погоре, в даден случай под формата на своите соли и в разтворител, улавящ киселина, например пиридин, за да се получат желаните съединения.
Съединенията с формула (2), в която R’ означава кетонна група с формула (d) могат да се получат като се обработи киселина с обща формула:
в която R,, Т и X имат същото значение както по-горе, с халогениращо средство като тионилхлорид или оксалилхлорид, след това катс се постави да взаимодейства така получения апил халогснид е кадмиево производно с обща формула:
66240 Bl
(58) (R,)2Cd (53) в която R? има същото значение както погоре, при което се получават желаните съединения.
Съединенията с формула (3) са или известни продукти или са продукти, които лесно могат да се получат по известни методи.
Например, съединенията с формула (3), в която А означава алкилов радикал с С, -С, могат да се получат посредством последователността от етапи тук по-нататък:
а) ацилиране на съединение с обща формула:
r^A’-Hal 15 2 (54) в която A’q Hal, W, W’ и Z имат същите значения както по-горе, с ацетилхлорид и в 20 присъствието на Люисова киселина като алуминиев хлорид, за да се получи съединение с обща формула:
(55) в която A’.. Hai, W, W! и Z имат същите значения както по-горе. 30
Ь) взаимодействие на съединение с формула (55) най-напред с бром, в присъствието на хидроксид на алкален метал и след това със силна киселина като солна или сярна киселина, за да се получи киселина с обща формула: 35
в която A’, Hal, W, W’ и Z имат същото значение както по-горе.
с) естерифициране на киселината с формула (56) или на халогенид на последната, получен например след обработка с помощта на тионилхлорид, като това естерифициране се извършва посредством алкохол с обща формула:
R18 - OH (57) в която Rlg означава алкидна група с С-С,ц, за да се получи естер с обща формула:
в която A’, Hal, R18, W, W’ и Z имат същото значение както по-горе,
d) аминолиза на съединението с формула (58) с помощта на амин с формула (6) в присъствието на основно средство като карбонат на алкален метал, за да се получат съединенията с обща формула:
R,SO,C—<
Z
УЛ, (59) в която A’, R2, R,, RI8, W, W’ и Z имат същите значения както по-горе,
е) осапунване на съединение с формула (59) посредством основно средство като хидроксид па алкален метал, за да се получат киселини с обща формула:
но,с-< $ Ry 2 (60) в която A’, R,, R,. W, W’ и Z имат същите значения както по-горе,
f) реакция с помощта на халогенирашо средство като тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, за да се получат желаните съединения.
Съединенията с формула (5) могат да се получат като се излиза от естер с формула (1)р в която R означава група (а):
а) като се обработва този естер с формула (1) при температурата на кипене на средата под обратен хладник, с помощта на гликол в присъствието на р-толуенсулфонова киселина, за да се образува кетал с обща формула:
в която A, Rp R2, R,. R,, T, X, W, W’ и Z имат същите значения както по-горе,
Ь) като се редуцира това съединение с формула (61) посредством хвдрид на алкален
66240 Bl метал като литиево-алуминиев хидрид и в разтворител като етер, при което се получават желаните съединения.
Съединенията с формула (6) могат да се получат като се постави да взаимодейства кетонно съединение с обща формула:
(62) в която A, Hal, R’, R,, Т, X, W, W’ и Z имат същите значения както по-горе, с натриев азид в присъствието на тетрабутиламониев йодид, при което се получават желаните съединения.
Съединенията с формула (7) могат да се получат като се излиза от съединение с формула (2) чрез взаимодействие на това съединение с дихалогенид с обща формула:
Has
(63) в която A’, Hal, W, W’ и Z имат същите значения както по-горе и Hal’ означава халогенен атом като хлор или бром, за предпочитане бром, като реакцията се извършва в присъствието на Люисова киселина като алуминиев хлорид, калаен хлорид, железен хлорид или сребърен трифлуорометансулфонат, при което се получават желаните съединения.
По алтернативен начин, съединенията с формула (7), в която R’ означава група (а) или група (!) могат да се получат като се осапуни естер с формула (7), в която R’ означава група CO,R’\, където R”4 означава алкидна група с С,-С10 или циклоалкил с С3-С6, в присъствието на основно средство, най-общо хидроксид на алкален метал, като се обработва така получената сол със силна киселина като солна киселина, като се постави да взаимодейства така получената киселина с халогениращо средство като оксалилхлорид и накрая, като се естерифицира така полученият ацилхалогенид с алкохол с формула (13) или (14), при което се получават желаните съединения.
Също, съединенията с формула (62) могат да се получат по идентичен начин с тези описани тук по-горе за синтезата на съединения с формула (7). Що се отнася до съединенията с формула (63), те могат да се получат като се халогенира киселина с формула (56) посредством подходящо средство като тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, при което се получават желаните съединения.
Другите изходни съединения или междинни съединения, участващи в методите, описани по-горе, са в по-голямата си част известни съединения или могат да се получат по известни методи.
Например, амините с формула (8) са известни и описани в патентите US 4831054 или ЕР 471609 или могат да се получат по описаните там методи.
Известни са вече производни на бензофурана или на бензотиофена, съдържащи аминоалкил-бензоилна верига и заместени по различен начин върху' хомопръстена. Такива съединения са описани например в патентите или заявки за патенти ЕР 651998, ЕР 657162, WO 9510513 или WO 9725033, където те са представени като притежаващи антихолестеролемични свойства, инхибитори на тромбина, агонисти на естрогени или инхибитори на костна загуба.
Прочее, сега е намерено, в рамките на настоящото изобретение, че производните на бензофурана или бензотиофена, съдържащи аминоалкилбензоилна верига както и други групи фиксирани върху хетероцикъла с посредничеството на въглероден атом, показват твърде интересни фармакологични свойства, а именно антиаритмични свойства, като също предлагат добра метаболитна стабилност, твърде приемлива разтворимост и твърде добра биодостъпност при орален път.
Резултатите от фармакологичните изследвания извършени с цел да се определят свойствата на съединенията съгласно изобретението, върху сърдечносъдовата система са изложени ж по-долу.
1. Вентрикуларни аритмии
Целта на това изследване е да се определи капацитета на съединенията съгласно изобретението, да осигуряват защита срещу аритмии, провокирани от реперфузия. За тази цел, се използва методът съобщен от Maiming A. S. et coll.. Circ. Res. 1984,55,: 545-548 модифициран както следва:
Най-напред се анестезират плъхове, раз
66240 Bl пределени на партиди, с натриев пентобарбитал (60 mg/kg през интраперитонеален път) след това се интубират и се поддържат при помощно дишане. След това се поставя канюла за прилагане венозно, в дясната югуларна вена, прилага се венозно доза от съединението за изпитване и 5 min по-късно се поставя скоба за лигатура около коронарната артерия слизаша отпред отляво и в непосредствена близост до началото си. След това се предизвиква оклузия на тази артерия в продължение на 5 min чрез теглене върху краищата на лигатурата така, че да се възбуди реперфузия чрез отслабване на напрежението.
След това се оценяват аритмиите предизвикани чрез тази реперфузия.
Аналогичен тест се извършва по орален път. В този случай, изпитваното съединение се прилага 120 min преди лигатурата на коронарната артерия слизаща отпред отляво.
Резултатите от тези опити показват, че съединенията съгласно изобретението защитават третираните животни по значим начин, достигащ до 100 % при дози между 0,3 и 10 mg/kg венозно и 10 до 90 mg/kg по орален път.
II. Антиадренергични свойства
Целта на този тест е да се определи капацитета на съединенията съгласно изобретението да намаляват повишението на кръвното налягане предизвикано от фенилефрин (ефект анти-алфа) и ускоряването на сърдечната честота, предизвикани от изопреналин (ефект анти-бета), у куче предварително анестезирано с пентобарбитал и хлоралоза.
Най-напред, за всяко куче се определя дозата фенилефрин (5 или 10 mg/kg), която предизвиква повишение на кръвното налягане между 25 и 40 mm Hg и дозата изопреналин (0,9 или 1 microg/kg), която трябва да доведе до увеличаване сърдечната честота между 60 и 120 удара в минута.
Инжектират се алтернативно всеки 10 min така определените дози фенилефрин и изопреналин и след получаване на 2 отговора последователно, се прилага доза от изпитваното съединение, венозно.
- Ефект анти-алфа
Регистрира се процента на намаляване от съединението съгласно изобретението, на предизвиканата хипертензия в сравнение със сравнителна хипертензия получена преди инжектирането на това съединение (около 100 mm Hg).
- Ефект анти-бета
Регистрира се процента на намаляване от изпитваното съединение, на предизвиканото ускоряване на сърдечната честота.
Резултатите от тези тестове показват, че при дози вариращи от 1 до 10 ing/kg, съединенията съгласно изобретението показват ефекти анти-алфа и/или анти-бета, изразяващи се с намаления на предизвиканото кръвно налягане и/или на предизвиканото увеличение на сърдечната честота, стигащи от 50 % до почти 100 %.
III. Аурикуларна фибрилация
Целта на този тест е да се оцени ефикасността на съединенията съгласно изобретението спрямо аурикуларна фибрилация, предизвикана чрез перманентно стимулиране на вагусовия нерв у куче, анестезирано съгласно метода, описан в Circulation 1993; 88:1030-1044.
Изпитваните, съединения се прилагат в кумулиращи дози от 3 и 10 mg/kg, на бавни, венозни перфузии от 10 min през време на един епизод от поддържана аурикуларна фибрилация.
При доза от 10 mg/kg съединенията от изобретението обръщат най-общо 100 % от аурикуларните фибрилации в синусов ритъм и като предотвратяват повторно предизвикване в 50 до 100 % от случаите. При тази доза се наблюдават значими увеличения на сърдечния период, както и на ефективните аурикуларни рефрактерни периоди за различните основни стойности на сърдечния период.
IV. Инхибиращи ефекти на неврохормоналната система
Целта на този тест е да се търсят инхибиращи ефекти на съединенията съгласно изобретението, спрямо вазоконстрикторни ефекти, предизвикани от различни пептиди като норадреналин (NA), ангиотензин-П (А-П), аргинин вазопресин (AVP), невропептид Y (NPY) и ендотелин (ЕТ) и също спрямо тахикардични ефекти, предизвикани от изопреналин (Iso) у будни плъхове. На мъжки плъхове Sprague Dawley, с тегло около 300 g се имплантират 24 h преди опита артериален катетър (дясна каротидна артерия) за измерване на артериалното налягане и венозен катетър (дясна югуларна вена) за
66240 Bl инжектиране на изпитваните продукти . На другия ден плъховете се поставят в цилиндрични кутии и артериалния катетър се свързва с уловител на налягането и самия той свързан с посредничеството на въртяща се връзка върху балансьор. Този уловител на налягането се свързва с полиграф за регистриране на артериалното налягане. След това се изследва действието на съединенията от изобретението по орален път, спрямо вазоконстрикторните ефекти, предизвикани от NA (1 microg/kg), А-П (100 microg/kg) и AVP (40 microg/kg) при дози респективно от 3, 10 и 30 mg/kg или 1,3 до 10 mg/kg и единствено при доза 10 mg/kg спрямо вазоконстрикторните ефекти предизвикани от NPY (6 microg/kg) и ЕТ (0,5 microg/kg и това 30 и 10 min преди венозно прилагане на 0,1 ml/kg разтвор от изпитваното съединение или на разтворителя. След това тези инжекции от пептид се повтарят 10,30,60 и 120 min след прилагането на изследваното съединение. Като функция на продължителността на действието на изпитваното съединение може в даден случай да се продължат тези инжекции на всеки 30 min, без да се превишават общо 5 п.
Тогава се оценяват промените на артериалното налягане след прилагане на даден пептид, като се измерва в различно време разликата между максималния ефект предизвикан от пептидния агонист и основната стойност на артериалното налягане. Получените резултати сочат, че ΝΑ, А-П, AVP, NPY и ЕТ предизвикват повишения на артериалното налягане, респективно с 45±3,40±3,30±2 и 34±4 mm Hg и Iso увеличение на сърдечната честота от 209±7 удара в минута.
Освен това, наблюдава се, че съединенията от изобретението антагонизират по дозозависим начин вазоконстрикторните ефекти, предизвикани от NA, А-П и AVP. Те антагонизират също ефектите, предизвикани от NPY и от ЕТ и увеличението на сърдечната честота предизвикано от Iso. При по-високи дози, максималното получено инхибиране след 15 min варира между 40 и 80 % и продължителността на действието е най-малко по-голяма или равна на 30 min.
V. Токсичност
Токсичността на съединенията съгласно изобретението се оказва съвместима с тяхното използване в терапията.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да бъдат представени под всяка форма, отговаряща на приложението в терапията на човек или във ветеринарната терапия. Например фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да бъдат да бъдат приготвени в готова форма за орално, сублингвално, подкожно, мускулно, венозно, трансдермално или ректално приложение. Що се отнася до единиците за приложение, последните могат да приемат формата например на таблети, дражета, капсули, желатинови капсули, прах, суспензия, сироп или още гранули за орално приложение, на супозитории за ректално приложение или на разтвор или суспензия за парентерално приложение.
Фармацевтичните състави от изобретението биха могли да съдържат, за единица на приложение, например от 50 до 500 mg тегловно, активна съставка за орално приложение, от 50 до 200 mg активна съставка за ректално приложение и от 50 до 150 mg от активната съставка за парентерално приложение. Според избрания път на приложение, фармацевтичните или ветеринарни състави от изобретението се приготвят като се свързват най-малко едно от съединенията с формула (1) или фармацевтично приемлива сол на това съединение, с подходящ ексципиент, като последния може да бъде съставен от например най-малко една съставка избрана между следните вещества: лактоза, нишестета, талк, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, алгинова киселина, колоиден силиций, дестилирана вода, бензилов алкохол или подслаждащи средства.
Когато се отнася до таблети, последните могат да бъдат обработвани по такъв начин, че да показват удължена или забавена активност и да освобождават по непрекъснат начин предварително определено количество от активното вещество.
Примерите, които следват, илюстрират, без да ограничават, получаването на съединенията и съставите съгласно изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Етилов 2-бутил-6-мегил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат
А. (2-Метил-4-хидроксифенил)бромометилкетон
66240 Bl
Поставят се 75 g (0,499 mol) (2-метил-4хидроксифенил)метилкетон в 500 ml диоксан, след това при температура по-ниска или равна на 25°С, се прибавят 29,7 ml бром в 750 ml диоксан. Разбърква се при стайна температура в продължение на 2 h, концентрира се и се прекристализира из диизопропилов етер.
По този начин се получават 76,82 g от желания продукт. Добив: 67,2 %; Т.т.: 130-131 °C.
B. 2-Метил-4-хвдрокси бензоена киселина Поставят се 76,8 g от съединението, получено в предходния етап в 310 ml етилацетат, след това се прибавят 70,8 ml пиридин. Температурата се повишава прогресивно от 20°С на 50°С. След това се нагрява на 70°С в продължение на 1 h, след което се оставя реакционната среда да се върне до стайна температура.
Обезводнява се, след това твърдото изолирано вешество се смесва със 710 ml натриев хидроксид 10 %-ен воден разтвор. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 1 h, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Водната фаза се промива с диетилов етер, в одкиселява. се с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилацетат. След това екстрактите се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез прекристализация из вода.
По този начин се получават 41,94 g от желаното съединение. Добив : 82,2 %. Т.т.: 178182°С.
C. 2-Метил*4-хидрокси-5-йодобензоена киселина
Под обратен хладник се нагрява смес от 7 g (46 minol) от съединението, получено в предходния етап, 125 ml метанол, 3,68 g (2 eq) натриев хидроксид и 15,87 g (2,3 eq) натриев йодид. Винаги под обратен хладник, се прибавят за около 30 min, 115 ml разтвор на натриев хипохлорит с около 4% активен хлор. Продължава нагряването под обратен хладник в продължение на 15 min, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Прибавят се 92 ml натриев тиосулфат 10 %, след това 20,7 ml концентрирана солна киселина. Екстрахира се с диизопропилов етер, след това се промива с вода до неутрално pH.
По този начин се получават 13,34 g от желаното съединение под формата на суров продукт. Добив: количествен. Т.т.: между 143°C и 150°С.
D. Етилов 2-метил-4-хидрокси-5-йодобензоат
Смесват се 13,3 g от съединението получено в предходния етап в 250 ml абсолютен етанол, съдържащ 2,5 ml сярна киселина. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 60 h, концентрира се до сухо и се екстрахира с етилапетат. Промива се с вода, с пазтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и с разтвор на натриев хлорид. След това екстрактът се разтваря на горещо в хексан, филтрира се през хартиен филтър, за да се отстрани масловидно неразтворимо вещество, охлажда се и се концентрира, при което се получават 2,79 g от желания продукт. Концентрира се филтрата и се хроматографира на силициев диоксид (елуент: дихлорометан) и се получават 2,12 g допълнително от желания продукт.
По този начин се събират 4,91 g от желания продукт. Добив: 34,9 %. Т.т.: 131-134°С.
E. Етилов 2-бугил-б-метил-1-бензофуран5-карбоксилат
Приготвя се реакционна среда катс се излиза от 4,91 g (16 mmol) от съединението получено в предходния етап и 50 ml Ν,Νдиметилформамид, към която се прибавят 2,66 g п-хексан, 19 mJ пиперидин, 0,340 g дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий и 0,087 g меден йодид. Нагрява се при 90°С в продължение на 2 h, охлажда се и се концентрира. Екстрахира се с етилацетат и се промива с разредена солна киселина, след това с вода. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/хептан 50/50).
По този начин се сьбират 2,87 g от желаното съединение. Добив: 68,9 %.
Е Етилов 2-бутил-6-метил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат
Към 2,68 g (16,5 mmol) железен хлорид в 70 ml дихлороетан се прибавя при температура по-ниска от 15°C 2,87 g (11 mmol) от съединението получено в предходния етап в 25 ml 1,2дихлороетан. Винаги при температура по-ниска от 15°С, се прибавят 4,32 g (16,5 mmol) 4-(3бромопропил)бензоил хлорид в 25 ml 1,2дихлороетан. Разбърква се при стайна температура в продължение на 18 h, след това се излива върху смес лед/вода. Екстрахира се с дихлорометан и се промива първо с вода до pH почти неутрално, след това с разтвор на натриев хло19
66240 81 рид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/ хептан 70/30).
По този начин се получават 2,72 g от желаното съединение. Добив 50,9 %.
G. Етилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран5-карбоксилат
Разтварят се 2,7 g (5,56 mmol) от съединението получено в предходния етап в 60 ml ацетонитрил и се прибавя към тази реакционна среда 1,43 g (11,1 mmol) дибутиламин, 0,833 g (1 eq) натриев йодид и 2,31 g (16,7 mmol) калиев карбонат. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 18 h и се излива във вода. Екстрахира се с етилацетат, след тона се промива с вода и разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография на силициев оксид (елуент: 98/2/0,1 дихлорометаи/метанол/20% амоняк).
По този начин се получават 2,052 g от желания продукт. Добив: 69,14 %.
По начин аналогичен на този описан погоре, се получават следните съединения:
метилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат (Пример 2). Добив: 84,4 % изопропилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3(дибутиламино )пропил]бензоил]-1 -бензофуран5-карбоксилат (Пример 3). Добив: 87 %.
Пример 4
Оксалат на етилов 2-бутил-6-метил-3-[4[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 бензофуран-5-карбоксилат
Поставят се 1,997 g (3,74 mmol) етилов 2бугил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат в необходимото количество абсолютен етанол, за да се получи пълно разтваряне. След това се прибавят 0,337 g(l eq) оксаловакиселина. Концентрира се до сухо и се разтрива в диетилов етер. Обезводнява се и се суши.
По този начин се получават 2 g от желания оксалат. Добив: 85,7 %. Т.т. 158-160°С.
По начин аналогичен на този описан погоре, се получават следните съединения:
Оксалат на метилов 2-бутил-6-метил-3-[4[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 бензофуран-5-карбоксилат (Пример 5). До6ие:
83,8 %. Т.т. 164-166°С.
Оксалат на изопропилов 2-бутил-6-метил3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилат (Пример 6). Добив 85 %. Т.т.: 104-106°С.
Пример 7
Фумарат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран5-карбоксилат
В 300 ml ацетонитрил се прибавят 14,67 g (около 30 mmol) изопропилов 2-бутил-3-[4-(3бромопропил)бензоил]-1-бензофуран-5карбоксилат, 11,72 g (3 eq) дибутиламин, 4,53 g (1 eq) натриев йодид и 12,63 g (3 eq) калиев карбонат.
Нагрява се под обратен хладник в продължение на 18 h, след това се изпарява. Разтваря се в диетилов етер и след това се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/ метанол/амоняк 100/3/0,2) и се получава 11,50 g (добив 72 %) от желаното съединение под формата на свободна основа.
След това 0,533 g от така получения основен продукт се разтварят в 20 ml ацетон и се прибавят 0,116 g (1 eq) фумарова киселина. Изпарява се и се смесва с диетилов етер. Филтрира се и се суши под Еакуум.
По този начин се получава желания фумарат. Т.т.: 132-134°С.
По начин анало гичен на описания по-горе, се получават следните съединения:
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран5-карбоксилат (Пример 8). Т.т. 131-133°С
Оксалаг на изопропилов 2-бутил-6-метил3-[4-[3-(бутиламино)пропил]бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилат (Пример 9).
NMR спектър (ядрен магнитен резонанс)(200 MHz)
Разтворител: DMSO (диметилсулфоксид) с 2,5 ppm делта (ppm): 0,6 - 1,7; масивен; 2 ОН, 4 СН,, 4СН,
1,85; мултиплет; 2Н, СН,
2,6; синглет; ЗН-СН,
2,6-3; масивен; 8Н, 2СН2, 2NCH, 5; септуплет; 1Н, ОСН
6,1; сингулет, уширен; 2СООН, DOH
7,2-7,9; масивен; 6Н, Ή ароматен.
Пример 10
66240 Bl
Метилов 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат
В 100 ml ацетонитрил, се прибавят 5 g (0,01 mol) метилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат, 2,58 g (0.02 mol) дибутиламин, 1,5 g (0,01 mol) натриев йодид и 4,18 g (3 eq) калиев карбонат. Нагрява се под обратен хладник в продължение на около 20 h, екстрахира се с диетилов етер и се промива два пъти с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент; дихлорометан/метанол/амоняк 98/2/0,1).
По този начин се получават 4 g от желаното съединение. Добив: 79 %.
Пример 11
2-Бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид
Поддържа се при разбъркване, при стайна температура и в продължение на 4 h реакционна среда получена от 4 g метилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран5-карбоксилат, 0,632 g (2 eq) натриев хидроксид, 66 ml диоксан, 13 mi вода и 13 ml метанол. Изпарява се, разтваря се във вода и се прибавя разредена солна киселина до pH = 4. Екстрахира се с хлороформ и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид.
След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/ метанол 95/5) и се получават 2,3 g (добив: 59,2 %) от желаното съединение.
След това 2,3 g от така полученото съединение се разтварят в етилацетат и се прибавя капка по капка смес от солна киселина в етилацетат до кисело pH. Изпарява се етилапетата, разтваря се в диетилов етер и утайката се отфилтрира.
По този начин се получават 2,18 g от желания хидрохлорид. Добив: 88,2 %. Т.т. 147149°С.
Като се използва същия метод както погоре, се получава следното съединение: оксалат на2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилна киселина (Пример 12). Т.т.: 138°С.
Пример 13
2-Бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксамид.
хидрохлорид
Разтварят се 3,5 g (7,1 mmol) 2-бутил-З[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилна киселина в 50 ml 1,2дихлороетан. След това се прибавят 10 ml тионилхлорид и се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Изпарява се за да се получи суров продукт, който се разтваря отново в 50 ml дихлороетан, съдържащ 10 ml амоняк.
Реакционната среда се поддържа при стайна температура в продължение на 15 h след това се изпарява. Разтваря се в диетилов етер, след това се промива с вода, след това с разтвор на натриев хлорид.
След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/ метанол/амоняк 95/5/0,1) и се получават 1,9 g (добив 54%) от желаното съединение под формата на свободна основа.
След това 1.9 g (3,.9 mmol) от така полученото основно съединение се разтварят в диетилов етер, прибавя се разтвор на хлороводород в диетилов етер и се изпарява.
По този начин се получават 1,6 g от желания хидрохлорид под формата на аморфен пра). Добив 78 %.
NMR спектър (200 MHz)
Разтворител DMSO с 2,5 ppm
ПОН с 3,33 ppm делта (ppm): 0,7; триплет; ЗН, СН3
0,8; триплет; 6Н, 2СН3
1,2; мултиплет; 6Н, ЗСН2
1,5; мултиплет; 6Н, ЗСН2
1,95; мултиплет; 2Н, СН2
2,7; триплет; 4Н, 2СН,
2,9; мултиплет; 6Н, 3NCH,
7-8; масивен; 9Н, CONH2, 7Н ароматни
10,2; уширен сингулет; 1Н, NH+
Пример 14
Оксалат на 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-Кт,М-диметил-1 -бензофуран-5-карбоксамид
Разтварят се 2,8 g (5,3 mmol) 2-бутил-З[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилна киселина в 50 ml дихлороетан. Прибавят се 10 ml тионилхлорид и се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 11. Изпарява се, полученият ацилхлорид се разтваря в 40 ml дихлорометан и се насища при 5“С с диметиламин газ. Разбърква се при стайна
66240 Bl температура в продължение на 15 h и се разтваря във вода. Декантира се и се екстрахира с дихлорометан. След това се промива с вода и с разтвор на натриев хлорид, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 98/2/0,2) и се получават 2 g (добив: 68 %) от желаното съединение под формата на свободна основа.
След това се разтваря в абсолютен етанол 1,82 g (3,3 mmol) от така полученото основно съединение и се прибавят 0,296 g (3,3 mmol) оксалова киселина разтворена в абсолютен етанол. Изпарява се и кристализира из диетилов етер. След това се филтрира и се суши под вакуум.
По такъв начин се получават 1,65 g от желания оксалат. Добив: 78 %. Т.т. 77-79°С.
Пример 15
Метилов 2-бутил-3-[4-(2-аминоетил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат
A. Метилов 2-бутил-3-[4-(2-азидоетил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат
В 10 ml ацетонитрил, съдържащ 20 ml Ν,Νдиметилформамид се поставят 1,99 g (5 mmol) метилов 2-бутил-3-[4-(3-хлороетил)бензоил]-1 бензофуран-5-карбоксилат, 0,650 g (Ϊ0 mmol) натриев азид и 0,180 g (около 0,5 mmol) тетрабутиламониев йодид.
Нагрява се под обратен хладник в продължение на 20 h след това се разрежда с вода. Екстрахира се с диетилов етер и се промива два пъти с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид като се използва за елуент дихлорометан.
По този начин се получава 1,80 g от желаното съединение. Добив: 89 %. Т.т. 60-62°С.
B. Метилов 2-бутил-3-[4-(2-аминоетил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат
В 15 ml тетрахидрофуран се разтварят 1,37 g (около 3,4 mmol) от съединението получено в предходния параграф. Охлажда се чрез смес лед/ вода и се прибавя на части 0,89 g трифенилфосфин. Отстранява се ледената баня и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Изпарява се, разтваря се в диетилов етер и се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 100/70/0,5).
По този начин се получава 1,17 g от желаното съединение. Добив: 91 %.
Пример 16
Метилов 2-бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)етил]бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат
Под аргон, се разтваря в 40 ml дихлорометан 1,12 g (около 3 mmol) метилов 2-бутил-
3-[4-(2-аминоетил)бензоил]-1-бензофуран-5карбоксилат и 0,648 g (около 9 mmol) бутиралдехид. Прибавят се наведнъж 1,91 g (9 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Изпарява се и се разтваря в диетилов етер. След това се промива с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и накрая с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 100/2,5/0,15).
По този начин се получават 1,016 g от желания продукт. Добив: 69 %.
Пример 17
2-Бутил-З - [4-[2 ·( дибутиламино)етил]бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат
В 300 ml диоксан се поставят 15,5 g (31,7 mmol) метилов 2-бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)етил]бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат, 60 ml вода и 60 mJ метанол. След това се прибавя 2,59 g натриев хидроксид и се разбърква при стайна температура в продължение на около 20 h, при което се получава желаното съединение под формата на натриев сол. Изпарява се, разтваря се във вода и се подкиселява до pH = 5-6 с разредена солна киселина. Екстрахира се с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 18 g от желаното съединение във формата на суров продукт.
Пример 18
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[2(дибутиламино)етил]бензоил]-1 -бензофуран-5карбоксилаг
В 50 ml дихлороетан се влагат 3,33 g 2бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)етил]бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилна киселина и 5 ml тионилхлорид. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 2 h и се изпарява. Разтваря се в диетилов етер и се изпарява отново. Остатъкът се смесва с 50 ml изопропанол и се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 й.
66240 Bl
Изпарява се и се смесва с разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Екстрахира се с диетилов етер и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 100/2,5/0,1) и се получават 1,63 g (добив: 53,5 %) от желаното съединение във форма на основа.
След това 1,58 g от така полученото основно съединение се разтваря в ацетон, както и 0,270 g оксалова киселина. Изпарява се, разтваря се в диетилов етер и се филтрира. След това се суши под вакуум.
По такъв начин се получава 1,29 g от желания оксалат. Добив: 68,5 %. Т.т.: 148-151сС.
Пример 19
Оксалат на изобутилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран5-карбоксилат
В 30 ml дихлоретан. се разтварят 1,59 g (3 mmol) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилна киселина и се прибавят 6 ml тионилхлорид. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 3 h, изпарява се и се разтваря три пъти в диетилов етер.
Полученият суров продукт се смесва отново с 30 ml изобутанол и се нагрява под обратен хладник в продължение на 15 h. Изпарява се и се разтваря в диетилов етер. Промива се с разреден разтвор на калиев карбонат, с вода и накрая с разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/меганол/амоняк 96/4/0,1) и се получава желаното съединение под формата на основа.
След това 1,5 g (2,6 mmol) от така получено'! о основно съединение се разтваря в абсолютен етанол и се прибавят 0,231 g оксалова киселина в абсолютен етанол. Изпарява се и се разтваря в диетилов етер. След това се филтрира и се суши под вакуум.
По този начин се получават 1,22 g от желания оксалат. Добив: 73 %. Т.т.: 105-107°С.
Пример 20
Оксалат на циклобутилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]- J -бензофуран5-карбоксилат
Разтварят се 3,21 g (65,3 mmol) 2-бутил-
3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1бензофуран 5-карбоксилна киселина в 50 ml толуен. При стайна температура се прибавят 2 ml оксалилхлорид в 10 ml толуен. Разбърква се при стайна температура, след това се нагрява при 80°С в продължение на 2 h. Концентрира се до сухо и се разтваря в диетилов етер. Отново се концентрира до сухо и полученият суров продукт се разтваря в 50 ml дихлороетан. След това се прибавят 0,518 g (71,8 mmol) циклобутанол и 0,568 g (71,8 mmol) пиридин.
Разбърква се при стайна температура в продължение на 72 h, концентрира се до сухо и се смесва с етилацетат. Промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 97/3/0,1) и се получава 1,409 g (добив: 39,5 %) от желаното съединение под формата на основа.
След това, 1,335 g (24,5 mmol) от така полученото основно съединение се прибавя към необходимото количество метанол, за да се получи цялостно разтваряне, след това се прибавят 0,220 g (24,5 mmol) оксалова киселина. Концентрира се до сухо и се разтриза в диетилов етер. Обезводнява се и се суши.
По този начин се получават 1,409 g от желаното съединение. Добив: 90,45 %. Т.т. 134137°С.
Пример 21
Оксалат на изопропилоЕ 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран7-карбоксилат
A. З-Хидрокси-2-метоксибензалдехид
В 300 ml диметилсулфоксид се поставят 13,08 g (0,39 mol) натриев хидрид, след това се прибавят 54 g (0,39 mol) 2,3-дихидроксибензалдехид. Реакционната среда се поддържа в продължение на 1 h при стайна температура, след това се прибавя на капки 55,35 g (26,3 ml; 0,39 mol) метилйодид в 60 ml диметилсулфоксид. Поддържа се в продължение на 18 h при стайна температура, след това се разрежда с вода. Прибавя се солна киселина, екстрахира се с етилацетат и се промива с воден разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/етилацетат 97/3).
По този начин се получават 27,69 g от желания продукт. Т.т.: 116°С.
B. 2-Метокси-З -трифлуорометансулфонилокси-бензалдехид
Разтварят се 27,69 g (0,182 mol) 3-хидрокси-2-метоксибензалдехид в 290 ml дихлорометан
66240 Bl и се прибавят 16 g (0,2 mol) пиридин. При температура от 0 до 5°С се прибавят 56,42 g(33,65 ml; 0,2 mol) трифлуорометансулфонов анхидрид в 290 ml дихлорометан. Оставя се реакционната среда да се охлади до стайна температура и се поддържа така в продължение на 2 h. Изпарява се и се екстрахира с диетилов етер. Промива се с вода, с разредена солна киселина, вода, разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/хексая 90/10).
По този начин се получават 45,1 g от желания продукт. Добив: 87 %.
C. 2-Метокси-3-(хексин-1-ил)-бензалдехид
В 426 ml Ν,Ν-диметилформамид се разтварят 45 g (0,158 mol) 2-метокси-З-трифлуорометансулфонилоксибензалдехид и 26 g (36,36 ml; 0,317 mol) 1-хексин. Прибавят се 79,58 g (109,6 ml; 0,788 mol) триетиламин и 5,53 g (0,0079 mol) дихлоро бис-(трифенилфосфин)паладий. Нагрява се реакционната среда при 90 °C s продължение на 2 h, разрежда се с воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с диетилов етер. Промива се с вода и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/хексан 5/5).
По този начин се получават 22,4 g от желания продукт. Добив: 65 %.
D. Метилов 2-метокси-3-(хексин-1ил)бензоат
Разтварят се 20 g (0,092 mol) 2-метокси3-(хекспн-1-ил)бензалдехид в 840 ml метанол и се прибавят 23,9 g натриев цианид, както и 9,24 ml оцетна киселина и 187,8 g манганов оксид. Реакционната среда се държи при стайна температура в продължение на 18 h, филтрира се и се изпарява. Екстрахира се с етилацетат и се промива с вода и с разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 20 g от желаното съединение. Добив: 88 %
E. Метилов 2-бутил-1-бензофуран~7-карбоксилат
Разтварят се 16,57 g (0,0673 mol) метилов 2-метокси-3-(хекси-1-ил)бензоат в 500 ml Ν,Νдиметилформамид и се прибавят 8,56 g (0,2 mol) литиев хлорид. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 18 h, след това се разрежда с вода. Прибавя се разтвор на калиев хидрегенсулфат и се екстрахира с етилацетат. След това се промива с вода и с разтвор на натриев хлорид, и се получава 16,51 g смес от желаното съединение и 2-бутил-1-бензофуран7-карбоксилна киселина.
След това, в 300 ml метанол се разтварят 17.5 g (0,078 mol) от сместа, получена по-горе и се прибавят о ml сярна киселина. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 5 h и се изпарява. Екстрахира се с етилацетат и се промива с вода и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид (елуент: дихлорометан/ хексан 6/4).
По този начин се получават 13,24 g от желаното съединение. Добив: 73 %.
F. Метилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1 -бензофуран -7-карбоксилат
Поставят се 5.29 g (0,032.6 mol) железен хлорид в 122 ml 1,2-дихлороетан, след това при температура по-ниска или равна на 15°С, 5,05 g (0,0217 mol) метилов 2-бутил-1-бснзофуран-7карбоксилатв 61 mJ 1,2-дихлороетан. След това се прибавят 8,2 g (0,0326 mol) 4-(3бромопропил)бепзоил хлорид в 61 mJ 1,2дихлороетан и се държи при стайна температура в продължение на 18 h. Излива се върху смес лед/вода и се екстрахира с дихлорометан. Промива се с веда, с разредена солна киселина, с вода, с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и накрая с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент:дихлорометан).
По този начин се получават 7,95 g от желаното съединение. Добив: 82 %.
G. 2-Бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил] -1 -бензофуран-7-карбоксилна киселина
Разтварят се 9,26 g (0,0207 mol) метилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1бензофуран-7-карбоксилат в 168 ml диоксан и се прибавят 1,65 g (0,0414 mol) натриев хидроксид в 39 ml вода. Прибавят се 39 mJ метанол и се поддържа при стайна температура в продължение на. 15 h. Изпарява се и се прибавя солна киселина до рН=1. Екстрахира се с етилацетат и се промива отначало с вода до pH = 7. след това с разтвор на натриев хлорид.
По този начин, се получават 8,39 g от
66240 Bl желаното съединение. Добив: 94 %.
H. Изопропилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1 -бензофуран-7-карбоксилат
В 100 ml толуен се разтварят 8,39 g (0,0193 mol) 2-(бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1 бензофуран-7-карбоксилна киселина и се прибавят при стайна температура 6,5 ml оксалилхлорид в 20 ml толуен. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 2 h, след това се изпарява. Остатъкът се смесва със 100 ml изопропанол, нагрява се под обратен хладник в продължение на 15 h, след това се изпарява. Пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан).
По този начин се получават 4,7 g от желаното съединение. Добив 51 %.
I. Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилат
В 80 ml ацетонитрил, се разтварят 4,5 g (0,0095 mol) изопропилов 2-бутил-3-[4-(3бромопропи.п)бензоил]-1-бензофуран-7карбоксилат. Прибавят се 3,68 g (0,0285 mol) дибутиламин, след това 1,42 g (0,0095 mol) натриев йодид и 3,94 g (0,0285 mol) калиев карбонат. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 15 h, след това се изпарява. Екстрахира се с диетилов етер и се промива с вода и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент:дихлорометан/метанол/амоняк 100/3/0.2) и се получават 2,91 g от желаното съединение под формата на свободна основа (добив: 57 %).
В абсолютен етанол се разтварят 2,91 g (0,00545 mol) от така полученото основно съединение, прибавя се разтвор от 0,490 g (0,00545 mol) оксалова киселина в абсолютен етанол. Изпарява се, разтваря се в диетилов етер и се остава да кристализира. Филтрира се и се суши.
По този начин се получават 2,65 g от желаното съединение. Добив: 78 %. Т.т. 118119°С.
Пример 22
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил)-1 -бензофуран6-карбоксилат
А. Изопропилов З-метокси-4трифлуорометансулфонилокси-бензоат
В 20 ml дихлорометан се поставят 2,1 g (0,01 mol) изопропилов З-метокси-4-хидроксибензоат и 0,3 g (1,1 eq) пиридин. След това на капки се прибавя, между 0° и 5°С, разтвор от 3,1 g (1,1 eq) трифлуорометансулфонов анхидрид в 10 ml дихлорометан. Оставя се да се охлади до стайна температура, разбърква се в продължение на 0,5 h при тази температура и се изпарява. Екстрахира се с етилацетат и се промива с вода, с разредена солна киселина, с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и накрая с наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 3,22 g от желаното съединение. Добив 94 %.
B. Изопропилов 3-метокси-4-(хексин-1ил)бензоат
В 25 ml Ν,Ν-диметилформамид се поставят 3,18 g (9,3 mmol) от съединението получено в предходния етап, 1,52 g (2 eq) 1хексин, 6,5 ml (около 5 eq) триетиламин и 0,325 g (0,05 eq) дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий. Нагрява се при 90°С в продължение на 2 h, разрежда се с вода и се прибавя разредена солна киселина. Екстрахира се с диетилов етер и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/хептан 1/1).
По този начин се получават 1,35 g от желаното съединение. Добив 53 %.
C. 2-Бутил-1 -бензофуран-6-карбоксилна киселина
Поставят се 9.62 g (35 mmol) от съединението получено в предходния етап в 200 ml дихлорометан и се охлажда до около -70°С. След това се прибавят 70 ml (2 eq) 1М разтвор на борен трибромид в дихлорометан. Оставя се да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. Охлажда се посредством смес лед/ вода и се хидролизира. Екстрахира се с дихлорометан и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент дихлорометан/метанол 100/3).
По този начин се получават 2,5 g от желаното съединение. Добив: 32,7 %. Т.т.: 102104°С.
D. Метилов 2-бутил-1-бензофуран~6карбоксилат
Поставят се 2.5 g от съединението получе
66240 Bl но в предходния етап в 80 ml метанол и се прибавя 1 ml концентрирана сярна киселина. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 6 h и се изпарява. Екстрахира се с диетилов етер и се промива с вода, разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода и наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 2,60 g от желаното съединение. Добив 98 %.
E. Метилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1 -бензофуран-6-карбоксилат
Поставят се 7.30 g (1 ,,5 eq) железен хлорид в 70 ml дихлорометан. Прибавят се, при температура по-ниска или равна на 15 °C, 6,96 g (0,03 mol) метилов 2-бутил-1-бензофуран-6карбсксилат разтворен в 30 ml дихлорометан и след това, при същите условия, 11,77 g (1,5 eq)
4-(3-бромопропил)бензоил хлорид разтворен в 30 ml дихлорометан. Разбърква се при стайна температура в продължение на 18 h и се излива в смес лед/вода. Екстрахира се с дихлорометан и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид (елуент:дихлорометан).
По този начин се получават 7,60 g от желаното съединение. Добив 55,4 %.
F. 2-Бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-
-бензофуран-6-карбоксилна киселина
В смес от 100 ml диоксан, 30 ml метанол и 30 ml вода, се разтварят 7,27 g (около 16 mmol) метилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-
1-бензофуран-6-карбоксилат и 1,28 g (2 eq) натриев хидроксид. Разбърква се в продължение на 8 h при стайна температура, изпарява се и се разтваря във вода. Подкиселява се до pH = 1 до и се екстрахира с етилацетат. Промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получава желаното съединение, което се използва във формата на суров продукт.
G. Изопропилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил j-1 -бензофуран-6-карбоксилат
В 100 ml толуен се разтваря 2-бутил-3-[4(3-бромопропил)бензоил]-1-бензофуран-6карбоксилната киселина, получена под формата на суров продукт в предходния етап, след това се прибавя на капки 4,5 ml оксалил хлорид в 15 ini толуен. Реакционната среда се нагрява при 80°С в продължение на 2 h, след това се изпарява.
Разтваря се в 100 ml изопропанол и се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. Изпарява се, прибавя се вода и се екстрахира с диетилов етер. След това се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан).
По този начин се получават 5,47 g от желаното съединение. Добив: 77,6 %.
Н. Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4(3-(бромопропил)бензоил]-1-бензофуран-6карбоксилат, 2,66 g (3 eq) дибутиламин, 1,03 g (1 eq) натриев йодид и 2,87 g (3 eq) калиев карбонат. Реакционната среда се нагрява под обратен хладник в продължение на 40 h, изпарява се и се прибавя вода. Екстрахира се с диетилов етер и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/змоняк 100/2,5/ 0.2). при което се получават 2,35 g (добив 73.5 %) от желаното съединение под формата па основа. След това 2,23 g от така полученото основно съединение и 0,376 g оксалова киселина се смесват в ацетон. Изпарява се, прибавя се диетилов етер, филтрира е,е и се суши под вакуум.
По този начин се получават 2,15 g οι желаното съединение. Добив 82,5 %. Т.т. 104105°С.
Пример 23
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-
4-карбоксилат
A. Метилов 2-хидрокси-З-метоксибензоат
Поставят се 25,5 g (0,152 mol) 2-хидрокси3-метоксибензоена киселина в 250 ml метанол, съдържащ 1 ml сярна киселина. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 дни, концентрира се до сухо, след това се екстрахира с етилацетат. Промива се с вода, с 10 %-ен разтвор на натриев карбонат, с вс-да и с разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 25,2 g от желаното съединение. Добив 91,2 %. Т.т. 6869СС.
B. Метилов 2-трифлуорометансулфонилокси - 3 -метоксибензоат
В 200 ml дихлорометан се поставят 25 g
66240 Bl (0,137 mol) от съединението, получено в предходния етап и се прибавят 11,93 g (0,151 mol) пиридин. След това се прибавя, при температура от 0° до 5°С, смес, от 42,6 g (0,151 mol) трифлик анхидрид в 200 ml дихлорометан. Разбърква се при стайна температура в продължение на 3 h, концентрира се до сухо и се екстрахира с дитилов етер. След това се промива с вода, с разредена солна киселина, с вода, с разреден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и с разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент дихлорометан/хептан 5/5).
По този начин се получават 19,36 g от желаното съединение. Добив: 54,9 %.
C. Метилов 2-(хексин-1-ил)-3-метоксибензоат
Поставят се 19,26 g (74,9 mmol) от съединението, получено в предходния етап в 200 ml Ν,Ν-диметилформамид, след това се прибавят 12,3 g (16,85 ml, 149,7 mmol) 1-хексин, 37,94 g (52.2 ml; 375 mmol) триетиламин и 2,62 g (3,74 mmol) дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий. Нагрява се при 90°С в продължение на 3 h, разрежда се с вода и се екстрахира с диетилов етер. След това се промива с разредена солна киселина, с вода и с разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид (елуент:дихлорометан/хептан 5/5) след това с дихлорометан.
По този начин се получават 6,1 g от желаното съединение. Добив 33,1 %.
D. Метилов 2-бутил-1-бензофуран-4карбоксилат
Постаьят се 5,45 g (22,1 mmoi) от съединението, получено в предходния етап в 100 ml дихлорометан. При температура около -5°С се прибавят 44,5 ml моларен разтвор на бромен трибромид в дихлорометан. Разбърква се при стайна температура в продължение на 4 h и след това се прибавя с внимание вода като температурата се поддържа по-ниска от 30°С. След това се екстрахира с дихлорометан и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан).
По този начин се получават 2 g от желаното съединение. Добив 39 %.
E. Метилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1 -бензофуран-4-карбоксилат
Поставят се 5,23 g (32,2 mmol) железен хлорид в 150 ml 1,2-дихлороетан, след това се добавя на капки, при температура по-ниска от 15°С, разтвор на 5,0 g (21,5 mmol) метилов 2бутил-1-бензофуран-4-карбоксилат в 50 ml 1,2дихлороетан. След това, на капки, се прибавя, пои температура по-ниска от 15°С, разтвор от 8,45 g (32,2 mmol) 4-(3-бромопропил)бензоил хлорид в 50 ml 1,2-дихлороетан и реакционната среда се разбърква в продължение на 18 11, при стайна температура. Излива се върху смес вода/ лед и се екстрахира с дихлорометан. Промива се с вода до неутрална реакция, след това с разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силипиев диоксид (елуент: дихлорометан).
По този начин се получават 7,4 g от желаното съединение. Добив 75,3 %.
Е Метилов 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-4-карбоксилат
Поставят се 7.4 g (16,2 mmol) метилов 2бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1бензофуран-4-карбоксилат в 200 ml ацетонитрил, след това се прибавя 2,3 g (17,8 mmol) натриев йодид и 4,48 g (32,4 mmol) калиев карбонат. Реакционната среда се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h, концентрира се и се екстрахира с диетилов етер. Промива се с вода и с разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 97/3/0,1).
По такъв начин се получават 5,24 g от желаното съединение. Добив 63,96 %.
G. 2-Бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоксилна киселина
Поставят се 5,24 g (10,36 mmol) метилов
2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоксилат в смес от 60 ml диоксан и 10 ml метанол. Прибавят се 0,829 g (20.72 mmol) натриев хидроксид и 10 ml вода. Разбърква се при стайна температура в продължение на 18 h, концентрира се до сухо и се прибавя вода. Подкиселява се с разредена солна киселина до рН=6 и се екстрахира с етилапетат. След това се промива с вода и с разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 4,48 g от желаното съединение. Добив 88 %.
H. Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[427
66240 Bl [3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-4-карбоксилат
Поставят се 4.48 g(9,11 mmol) 2-бутил-З[4-[3-(дибути.ламино)пропил]бензоил]-1бензофуран-4-карбоксилна киселина в 50 ml толуен, след това се прибавя разтвор на 4,5 ml оксалил хлорид в 20 ml толуен. Реакционната среда се разбърква при стайна температура, след това се нагрява при 80°С в продължение на 2 h. Концентрира се до сухо, прибавя се диетилов етер и се концентрира. След това така полученият ацилхлорид се поставя в 300 ml изопропанол и реакционната среда се нагрява под обратен хладник в продължение на 48 h. Концентрира се до сухо и се екстрахира с диетилов етер. След това се промива с вода, с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 97/3/0,1), при което се получава 1,183 g (добив 24,3 %) от желаното съединение под формата на свободна основа.
След това се разтваря в метанол 1,137 g (2,13 mmol) от така полученото основно съединение и се прибавят 0,192 g (1 eq) оксалова киселина. Концентрира се до сухо, разтрива се в диетилов етер, обезводнява се и се суши. Добив 80 %. Т.т. 120-122°С.
Пример 24
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[4(дибутиламино)бутил]бензоил]-1 -бензофуран-5карбоксилат
А. 1 -Хлоро-4-(4-апетилфенил)бутан
В тригърлена колба се поставят 58 mi дихлорометан, прибавя се 16,21 g (0,122 mol) алуминиев хлорид и 9,8 g (0,125 mol) ацетилхлорид. След това се прибавят на капки и при температура от 0° до 5 °C, 20 g (0,118 mol) 4хлоробутилбензен и 20,3 g (0,26 mol) ацетилхлорид. Разбърква се в продължение на 2 h на ледена баня, след това реакционната среда се излива върху смес лед/вода/солна киселина. Разбърква се в продължение на 15 min, сле д това се екстрахира с дихлорометан. След това се промива с вода до неутрално pH и след това с натриев хлорид.
По този начин се получават 20,6 g от желаното съединение. Добив 83 %. Т.к. 1 18126°С при 0,05 mm Hg.
B. 4-(4-Хлоробутил)бензоена киселина
Разтварят се 32,2 g (0,8 mol) натриев хидроксид в 252 ml вода и се прибавят 178 ml диоксан. След това се прибавя на капки, и при 0°С, 15 ml (0,293 mol) бром, след това, между -5°С и 0°С се прибавят 20,6 g (0,097 mol) от съединението получено в предходния етап. Реакционната среда се поддържа при 0°С в продължение на 2 h, след това се прибавя солна киселина до кисело pH. Екстрахира се с дихлорометан и се промива с вода и с разтвор на натриев хлорид. Кристализира се из диетилов етер.
По този начин се получават 16,1 g от желаното съединение. Добив 68 %.
C. 4-(4-хлоробутил)бензоил хлорид
Разтварят се 14,65 g (0,0688 mol) от съединението получено в предходния етап в 60 ml 1,2-дихлороетан. Прибавят се 15 ml тионилхлорид, нагрява се под обратен хладник в продължение на 3 h и се изпарява.
По този начин се получават 7,45 g от желаното съединение. Добив 47 %. Т.к. 129130°С при 0,05 mm Hg.
D. Метилов 2-бутил-3-[4-(4бромобутил)бензоил]-1 -бензофуран-5карбоксилат
Поставят се 5,23 g железен хлорид в 122 nil 1,2-дихлороетан и се прибавят при температура по-ниска или равна на 15°С, 7,45 g (0,0322 mol) метилов 2-бутил-1-бензофуран-5карбоксилатв61 ml 1,2-дихлороетан. След това се прибавят 5 g (0,0217 mol) от съединението получено в предходния етап в 61 ml дихлорометан. Реакционната среда се държи при стайна температура в продължение на 18 h, след това се излива върху смес лед/вода. Екстрахира се с дихлорометан, след това се промива с вода, с разредена солна киселина, с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан).
По този начин се получават 7 g от желаното съединение. Добив 76 %.
E. 2-Бутил-3-[4-(4-бромобутил)бензоил]-
-бензофуран-5-карбоксилна киселина
В 127 mi диоксан, се разтварят 6,7 g (0,0157 mol) от съединението получено в предходния етап и се прибавя 1,256 g (0,0314
66240 El mol) натриев хидроксид разтворен в 30 ml вода. Прибавят се 30 ml метанол и реакционната среда се държи при стайна температура в продължение на 1811. Изпарява се и се подкиселява със солна киселина до рН=2. Екстрахира се с етилацетат. След това се промива с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 7,06 g от желаното съединение. Добив 100 %.
F. Изопропилов 2-бутил-3-[4-(4-бромобутил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат
В 90 ml толуен се разтварят 7,06 g (0,0175 mol) от съединението получено в предходния етап и се прибавя на капки, при стайна температура, 6 ml оксалилхлорид разтворен в 18 ml толуен. Нагрява се под обратен хладник, след това се изпарява. Прибавя се диетилов етер и се изпарява. Прибавят се отново 100 ml изопропанол и се нагрява под обратен хладник. Изпарява се и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент:дихлорометан).
По този начин се получават 3,94 g от желаното съединение. Добив 50 %.
G. Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4[4- (дибутиламино)бутил]бензоил]-1 -бензофуран-
5-карбоксилат
В 80 ml анетонитрил, се разтварят 3.7 g (0,0081 mol) от съединението получено в предходния етап, след това се прибавят 3,14 g (0,0243 mol) калиев карбонат. Нагрява се под обратен хладник, след това се изпарява. Прибавя се диетилов етер, след това се промива с вода и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 98/2/0,1) и се получават 2 g (добив 45 %) от желаното съединение под формата на основа.
В абсолютен етанол, се разтварят 1,59 g (0,0029 mol) от така полученото основно съединение и се прибавя разтвор от 0,261 g (0,0029 mol) оксалова киселина. Изпарява се и се прибавя диетилов етер. Кристализира се из диетилов етер.
По този начин се получават 1,55 g от желаното съединение. Добив 84 %. Т.т.: 79-80°С.
Пример 59
Оксалат на метокси-метил-амид 2-бутил-
3-[4-(3-дибутиламинопропил)бензоил]бензофу ран- 5-карбоксилат z\. Хлорид на 3-[4-(3-бромопропил)бен зоил]-2-бутилбензофуран-5-карбоксилна киселина
Смесват се 2,8 g 3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-2-бутилбензофуран-5-карбоксилна киселина, 2,8 ml SOC12 (тионилхлорид) и 30 ml DCM (дихлорометан) и се нагряват под обратен хладник в продължение на 3 h. Изпарява се и се разтваря на няколко пъти в етер, за да се отстрани излишъкът от тионилхлорид. Изпарява се до сухо.
По този начин се получават 3 g от желаното съединение.
B. Метокси-метил-амид на 3-[4-(3бромопропил)бензоил]-2-бутилбензофуран-5карбоксилна киселина
Прибавят се на студено 1,9 g диметилхидроксиламин към 3 g от съединението получено в етап А по-горе в DCM. На капки се прибавя 1,9 g диизопропилетиламин (DIPEA) в DCM, за 20 min. Оставя се да се охлади до стайна температура. Изпарява се DCM, след това се прибавя вода и етилацетат. Екстрахира се три пъти с етилацетат, след това се промива два пъти с вода, след това с воден разтвор на NaCl. Суши се над натриев сулфат и се концентрира, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: етилацетат/DCM)
По този начин се получават 2,2 g от желаното съединение.
C. Метокси-метил-амид на 2-бутил-3-[4(3-дибутиламинопропил)бензоил]-бензофуран-5карбоксилна киселина
Смесват се 2,2 g от съединението получено в предходния етап, 3 mol eq дибутиламин, 750 mg натриев йодид, 2,3 g калиев карбонат и 50 nil ацетонитрил. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 16 h. Ако реакцията не е завършила, се прибавя 1 eq дибутиламин (общо 3 ml за тази реакция) и се оставя да реагира 16 h под обратен хладник. Изпарява се до сухо и се прибавя вода и етер. Екстрахира се три пъти с етер и се промива с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат и се концентрира, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: етиланетат/DCM, до 30 % етилацетат, след това метанол/DCM).
По този начин се получават 1,977 g or желаното съединение.
Е. Оксалат на метокси-метил-амид 2
66240 Bl бутил-3-[4-(3-дибутиламинопропкл)бензоил] бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 1,977 g от съединението получено в предходния етап С с 1 mol eq оксалова киселина в метанол. Изпарява метанола и се разтрива в етер. Филтрира се.
По този начин се получават 1,3 g от желаното съединение.
Пример 74
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-(3дибутиламино-2-хидроксипропил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат
A. 3-(4-Алилбензоил)-2-бутилбензофуран-
5-карбоксилна киселина
Прибавят се 1,7 g натриев хидроксид на пастили към 8,1 g метилов 3-(4-алилбензоил)-2бугш1-бензофуран-5-карбоксилат в 40 ml метанол, 200 ml диоксан и 40 ml вода. Разбърква се при стайна температура в продължение на 24 h. Неутрализира се до pH 7 с концентрирана солна киселина, след това се изпарява. Прибавя се вода и се регенерира, киселината с концентрирана солна киселина. Екстрахира се три пъти с етер, промива се с вода, след това с воден разтвор на натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат, след това се концентрира.
Така се получават 7,5 g суров продукт, който се използва в следващия етап без пречистване.
B. Изопропилов 3-(4-алилбензоил)-2бутилбензофуран-5-карбоксилат
Прибавят се 7,5 ml SOC12 към 7,5 g от продукта получен е предходния етап А в 100 ml DCM. Нагрява се 3 h при 45 °C, след това се изпарява. Прибавя се етер, след това се изпарява до сухо. След това се прибавят 150 ml изопропанол и се нагрява под обратен хладник при 100°С в продължение на 2 h. Изпарява се. Прибавят се вода и DCM. Екстрахира се с DCM и се промива с вода. Суши се над натриев сулфат, концентрира се и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: хексан/DCM).
По този начин се получават 5,55 g суров продукт, използван както е получен за следващия етап.
C. При стайна температура, се прибавят 3,3 g 3-хлоропербензоена киселина към 5,55 g от продукта, получен в предходния етап В в 50 ml DCM. Разбърква се при стайна температура в продължение на 16 h. Прибавят се още 660 mg (20 %) 3-хлоропербензоена киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 60 h. Неразтворените вещества се отфилтрират, след това филтратът се промива с вода. Суши се над натриев сулфат, концентрира се, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: хексан/DCM).
По този начин се получава 1.5 g от желаното съединение.
D. Изопропилов 2-бутил-3-[4-(3-дибутиламино-2-хидроксипропил)-бензоил]-бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 1,5 g от съединението получено в предходния етап С с 1,5 g дибутиламин и 30 ml ацетонитрил, нагрява се сместа при 60°С в продължение на 60 h. Изпарява се и се нанася директно върху колона от силициев диоксид за пречистване (елуент: DCM/етилацетат, след това DCM/метанол).
По този начин се получават 899 mg от желаното съединение.
E. Оксалат на изопропилов 2-бутил-З- [4(3-дибут11ламино-2-хидроксипропил)бензоилбензофуран-5-карбоксилат
Разтварят се 134 mg оксалова киселина и 899 mg от съединението, получено в предходния етап D в изопропанол. Смесва се и се изпарява. Прибавя се етер и се разтрива в етер. Филтрира се.
По този начин се получават 771 mg от желаното съединение.
Пример 89
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-(2дибутиламиноетоксиметил)бензоил]-бензофуран-5-карбоксилат
А. Метилов 3-(4-бромометилбензоил)-2бутил-бензофуран-5-карбоксилат
Към 25 g 4-бромометилбензоена киселина се прибавят 60 ml тионилхлорид и 390 ml дихлорометан (DCM). Нагрява се на 50°С в продължение на 4 h 30 min. Изпарява се и се прибавя диетилов етер. Така се получава 27,5 g киселинен хлорид, към който се прибавя на студено 20 ml SnCi,, 400 ml EtCl2 (1,2дихлороетан) и 14 g метилов 2-бутилбензофуран-5-карбоксилат. Нагрява се при 49°С в продължение на 18 h. Излива се върху лед. Екстрахира се с DCM на три пъти. Промива се с вода и с NaHCO,. Суши се над Na.SO4. Концентрира се, след това се пречиства чрез хрома
66246 Bl тография на силициев диоксид (елуент: хексан/ DCM).
По този начин се получават 16,85 g от желаното съединение.
В. Метилов 2-бутил-3-[4-(2-хлороетоксиметил)бензоил]-бензофуран-5-карбоксилат и 2хлороетилов 2-бутил-3-[4-(2-хлороетоксиметил)-бензоил]-бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 3,5 g от съединението, получено в предходния етап А, 3,35 g AgC10z и 25 ml 2-хлороетанол, сместа се нагрява при 90°С в продължение на 1 h. След това се прибавя DCM, филтрира се. Промива се с вода, суши се над натриев сулфат. Концентрира се, пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид (глуент:хексан/ОСМ).
Така се получават 2,5 g от продукт с желаното съединение.
С 2 -Бутил-3 -[4-(2 -хлороетоксиметил)бензоил]-бензофуран-5-карбоксилна киселина
Смесват се 2,5 g от продукта, получен в предходния етап В, 10 ml метанол, 50 ml диоксан, 10 ml вода и 456 mg NaOH. Разбърква се 16 h при стайна температура. Прибавя се вода и се екстрахират снечистванията с етер. Възстановява се киселината с концентрирана солна киселина дс получаване аа кисело pH. След това се екстрахира три пъти с етилацетат, промива се с вода, след това с наситен воден разтвор на NaCl. Суши се над Na2SO4 и се концентрира.
По този начин се получават 2,2 g or желаното съединение.
D. Изопропилов 2 -бутил-3-[4-(2-хлороесоксиметил)бензоил]-бензофуран-5-карбокси; ат
Смесват се 2,2 g от съединението, получено в предходния етап С, 3 mi SOC12, 40 ml DCM и сместа се нагрява при 45°С в продължение на 1 h 30 min. Изпарява се, прибавя се етер, след това се концентрира до сухо. Така се получават 2,1 g от продукта, който се смесва с 50 ml изопропанол. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 2 h, след това се изпарява и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: хексан/DCM).
По този начин се получават 1,68 g от желаното съединение.
E. Изопропилов 2-бутил-3-[4-(2-дибутиламиноетоксиметил)-бензоил]бензофуран-5карбоксилат
Смесват се 1,68 g от съединението, получено в предходния етап D, 551 mg натриев йодид, i,85 mi дибутиламин, 1,52 g калиев карбонат и 40 ml ацетонитрил. Сместа се нагрява при 110°С в продължение на 48 h. Прибавят се вода и етилацетат. Екстрахира се три пъти с етилацетат и се промива с вода. Суши се над Na2SO,, след това се концентрира и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: метанол' DCM).
По този начин се получават 1,6 g от желаното съединение.
Е Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4(2-дибутиламиноетоксиметил)-бензоил]-бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 1,6 g от съединението, получено в предходния етап Е с 262 mg оксалова киселина в метанол. Разтворителят се изпарява, разтрива се в етер и след това се филтрира.
Така се получават 1,39 g сг желаното съединение.
Пример 97
Оксалат на изопропилов 3-[4-(3-дибутиламино11ропил)-бензоил]-2-(4-хидроксибутил)бензофуран-5-карбоксилат
A. Трет-бутил-хекс-5-инилокси-.дифенилсилан
В 100 ml DMF (Ν,Ν-диметилформамид). 15,91 g (0,162 mol) хекс-5-ин-1-сл и 24,27 g (0,356 mol) имидазол се поставят, при стайна температура, 49,1 g (0,178 mol) трет.бутилдифенилсилан хлорид в 100 ml DME Разбърква се при стайна температура в продължение на 4 h, след това се излива във вода и се екстрахира с етилацетат, последвано от промиване с вода.
По този начин се получават 59,19 g от желаното съединение.
B. Метилов 2-[4-(трет-бутил-дифенилсиланилокси)-бутил]-бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 24,2 g (0,0719 mol) ст съединението, получено в предходния етап А, 10 g (0,036 mol) метилов 4-хидрокси-З-йодобензоат. 400 mi DME, 32,8 ml пиридин, 819 mg дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий и 210 mg меден йодид. Тази смес се нагрява при 90°С в продължение на 4 h. Ковцентрира се до сухо, екстрахира се след това с етилацетат, промива се с вода, с разтвор на натриев хлорид и с разредена солна киселина, след това се пречиства чрез
66240 Bl хроматография на силициев диоксид (елуент: DCM).
По този начин се получават 13,50 g от желаното съединение. Добив 77,1 %.
C. Метилов 3-[4-(3-бромопроппл)бензо- 5 ил] -2- { 4- [4 (3 -бромопропил)бензоилокси] -бутил}бензофуран-5-карбоксилат
Към смес от 6,62 g (0,0497 mol) алуминиев хлорид и 100 ml EtCl, (1,2-дихлороетан), се прибавят S,06 g (0,0166 mol) от съединението, 11 получено в предходния етап В, разтворено в 200 ml EtCl?, след това 13,06 g (0,0497 mol) хлорид на 4-(3-бромопропил)бензоена киселина и 100 mJ EtCl2. Нагрява се при 35°С в продължение на 72 h. След това се излива върху' лед и вода, екстрахира 1: се с DCM и се промива с вода, пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: DCM и метанол 98/2).
По този начин се получават 3,3 g от желаното съединение. До6ие 28,46 %. 2(
D. 3-[4-(3-0ромопропил)бензоил]-2-(4хидроксибутил)бензофуран-5“карбоксилна киселина
Към смес от 3.30 g (0,0472 mol) от съединението получено в предходния етап С, 50 ml 2‘. диоксан и няколко ml метанол за подобряване на разтварянето, се прибавят 759 mg NaOH и 10 ml вода. Разбърква се при стайна температура в продължение на 4 h. Концентрира се до сухо. Прибавя се дестилирана вода. Подкиселява се с разредена 3 солна киселина. След това се екстрахира с етилацетат и се промива с вода, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: DCM/метанол).
По този начин се получават 1.156 g от 3 желаното съединение. Добив 53,3 %.
E. Изопропилов 3-[4-(3-бромопроппл)бензоил]-2-(4-хидроксибутил)-бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 1,094 g (0,0238 mol) от съеди- 4 нението, получено в предходния етап D, 50 ml ацетонитрил, 1,156 g (0,0357 mol) цезиев карбонат и 4,06 g (0,0238 mol) изопропилйодид. сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h 30 min. Филтрира се на фрита, след това филтратът се концентрирало сухо. Към концентрирания продукт се прибавя етилацетат. Промива се с разреден NaHCO3, с вода и с разтвор на натриев хлорид, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: DCM/метанол).
По този начин се получават 699 mg от желаното съединение. Добив 58,6 %.
F. Изопропилов 3-[4-(3-дибутиламинопропил)бензоил]-2-(4-хидроксибутил)бензофуран5-карбоксилат
Смесват се 869 mg (0,00173 mol) от съединението, получено в предходния етап Е, 20 ml ацетонитрил, 672 mg (0,.0052 mol) дибутиламин, 718 mg (0,0052 mol) калиев карбонат и 259 mg (0,0073 mol) натриев йодид и се нагряват под обратен хладник в продължение на 5 h. Концентрира се до сухо, след това се екстрахира с етилацетат. Промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: DCM/метанол/ ΝΉ4ΟΗ).
По този начин се получават 482 mg от желаното съединение. Добив 50,67 %.
G. Оксалат на изопропилов 3-[4-(3(дибутиламинопропил)бензоил]-2-(4-хидроксибутил)-бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 443 mg (0,806 mmol) or съединението, получено в предходния етап F, достатъчно количество метанол за пълно разтваряне и 73 mg (0,806 mmol) оксалова киселина. Концентрира се до сухо и се прибавя изопропилов етер. Обезводнява се и се суши.
По този начин се получават 463 mg от желаното съединение. Добив 89,8 %.
Като се използват методите, описани в предходните примери, са получени съединенията изброени тук по-нататък. Относно съединенията от примерите 25, 32, 33, 42, 45, 46 и 58 са посочени резултатите otNMR спектрите.
66240 Bl
1 Am ί Характеристики Пример
·· N(C2H5)2 i €>ксалат j Аморфно твърдо 1 1 вещество 25
- N(C3H7), 1 Хидрохлорид Бяло твърдо | вещество Т.т. 121-122°С I 26
-N(CsHn)2 i i Оксалат Т.т. 121-125°С 27
I h - : -N(i-C,He)? i 1 1--- ------ • Оксалат ί Бяло твърдо ί вещество ! Т.т. 123°С 1 2.8
-N(t-C5Hn)2 | i Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т.. 126°С 29
! · nhc4h9 1 Хидрохлорид Т.т 122°С 30
-O-C* : Оксалат Т.т. 150°С 31 1
И it Хидрохлорид ' 1 Твърдо вещество 32 !
....... Оксалат L ... 33 ! i
66240 Bl
HD CzHs / Аморфен прах
Хидрохлорид Т.т. 149°C 34
j 1 r СШ Ί 4-· AT 4- ! T- _______ < : 1 — > Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 127°С 1 35
: . X ( ) \i__z | Хидрохлорид i Бяло твърдо ί I вещество 1 1 Т.т. 209°С i 36
' 4 ! ί Ofc 1 ί., J !! Ύ ΐ· Ч‘СНг Хидрохлорид Бяло твърдо вещество Т.т. 13 5°С 'Ч «»Г 3 /
1 \ /-.. ,„сн3 I Ύ Ύ L. СНл.„ Хидрохлорид Бял прах Т.т. 167°С 38
ί \Δ/ Хидрохлорид Т.т. 146°С 39
Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. !60°С 40
Η -—------------ ! ''ν'Τχ
( / J C2h5
Диоксалат Бял прах 48 1 !
66240 Bl
Т.т. 227-228°C
I
j Оксалат 49
/ Ch\ V-o i Yh3 I I ьял прах i 1
Т.т. 74-75°C
X F N X^^XC- H3 F Оксалат 50
Прах
1 Т.т. 146°С
1 . _ ... . 1 i Оксалат 51
i Бяло твърдо
-CH, вещество
Т.т. 97-98°С
^r'X^CH., Диоксалат 52
I >. Прах
i чсн3 CH3 Т.т. 90-93сС
Оксалат 53
ХХЧ
-ЧЯ. 1 върдс вещество
Т.т. 109-111 °C
i \ r~\ Диоксалат 54 •г
1 f CH3 прах
Оксалат 55
Y'^'X^-F Прах
i ** Т.т. 90-93°С ί 1
/--.- Диоксалат I 56
1 < 1 i ί
! X'-'X. 1 ’ Прах ! ! ί i i
Т.т I48°C i ί i
I \ i I ί
667.40 Bl
R Arri Характеристики Пример
H3CO2C - I | o Хидрохлорид Т.т. 153°C 41
H5C2O2C - -N(C4H9)2 Оксалат Твърдо вещество 42
Оксалат 43
i : H7C3O2C - i 1 i I - N(C4H9)2 Твърдо вещество Т.т. 119“С
i r~\ i -o2c- - N(C4H9)., Оксалат Т.т. 132 °C 44
1 ] (HfC2)2N-CO- - N(C4H9)2 Оксалат Твърдо вещество 45
i - H7C3MH - CO - ! ! 1 N(w4H9)2 j Оксалат Аморфно твърдо вещество 46
! j - N(C4H9)2 Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. J.29-131°С 57 1
N-NH // 1- N.. N - 1 f -J. - N(G?ri9)7 | ! 1 Оксалаг Аморфно бяло _ 58 ( ί 1 1 )
Зо
66740 Б1
i 1 1 i j j твърдо вещество
Ο Оксалат 59
A !' СН, N-c- ί _ K’ff 4 λ 1 Прах
сн3 I 1 1 Т.т. 82-83еС
Оксалат 60
(CH3)2N(CH2)2Cj) - Ν(ΟΑ.)2 Бяло тзърдо
,,. c— вещество
Т.т. 138-14i°C
r——·---- Оксалат 6.1
HOCH? — - N(C,H8)2
Твърдо вещество
: ί ; ί . Т.т. 117-Н9°С L
1 нос— 1 Оксалат ΟΖ
• Н(С^Н9)2 Твърдо вещество
1
| J Т.т. 114-1 >. 6°С
Ο 1 ....... Оксалат 63 Ί
Η·’\Λ - N(k>sH9)2 Прах
H,0 ! Т.т. 94°С
Оксалат 64
H3CO2C · I X'CH3 Прах
1 ch. ί * 1 Т.т. 107-109°С _
Получени са също съединенията в списъка тук. по-нататък. Относно съединенията от примерите 81 и 92. са посочени също резултатите от NMR спектрите.
ί Съединение ί 1 I Характеристики j ΐ Пример *1
Оксалат ί ( . 65 1
ί OfX-ч \ ί Бяло твърдо --------- 1 i _ . .1
60240 Bl
! ! 1 ί Γ вещество Т.т. 155-157°C
\ ! Оксалат Прах Τ’ 7 Π Ο 1 ΟΛΟΡ 1 . Τ. ί 4. υ j ι J и V 66
pi 11 i /сЯ\~~ Г )AJ 'V ci>'OC.’A_ Г4 Оксалат Твърдо вещество Т.т. 155-157°С 67
! •''Αχοζί^Α.χ4-^. !, ^чх4- с/^ ''A ί \ ί ί ί ί Оксалат Твърдо вещество Т.т. 119-12ГС 68
! Оксалат Бяло твърдо вещество , Т.т. 124-126°С 69
ί .а.. ν-Ο^—χ' 'ι'·,'·''^'ν4„._' <_ χ___ 1
ΟΗ ί vO^-CC χχχ_. i Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 124-126°С 70
j- · ·————---—— -——
i A. „. X\._. i Xu \--. ί ° i Оксалат Твърдо вещество Т.т. 124-126°С 71
Оксалат Г' пяло твърдо 1 вещество Т.т. 105-107сС ! 72
/
......
A vo^jCA O-o2“^ Оксалат ! 73 1 Т · 1 Ί върдо вещество ι ι - . . _L ... _ 1
66240 Bl
j Т.т. 75-78°C г ί 1
Оксалат 1 74
0 лЧ YY— Бяло твърдо
'“•o \- , > \ вещество 1 1
ί Т.т. 90-91°С i ) ί
- Оксалат I 1 1 75
i > Чк i fl--N _ V*^s J! Бяло твърдо 1
*0
kJ вещество
Т.т. 96-97
1 Оксалат 76
! i ! -'M 1 J yOA—-. Бяло твърдо ·
1 9 I 1 K>A4 вещество
I ! ............ Т.т. 107-108°С
A 0. lir~~\^ V—V ц _ Оксалат 77
jr' A— <= CJ Бял прах
! **••0* N—
i ; • 1 ! i ; i • c— Т.т. 107-198сС
i i i Η A Оксалат 78
AaO
Прах
H 4 A? \ a N_
! t Т.т. 85-88°С
J-------——
1 ί 1 HO ч ., Оксалат 79
' ''o A o. /^X - -J ykj>-v Прах
ζ/ \-_ x
i \ Т.т. 150-151°С
1 Оксалат 80
yO
T-x-^Ql Твърдо вещество
1. Т.т. 87-90°С
Λ o v-CA'' CA ya My a Оксалат 81
I ° rY kA· 1 d li Аморфно твърдо
. . I I i 1 вещество
66240 В)
1 дкоксалат Кристали Т.т. 220-221 °C 82
h......-....... ί •'Ύχν Cp 1 1 ! Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 507-Ю8°С 83
° OP. ρ Диоксалат Твърдо вещество Т.т. 222-224°С 84
1 А yO~---v-.„ 1 ^frL i! /==° Η x fl 1 Оксалат Бял прах Т.т. 105°С 85
i ; OH 1 >. 0 n-v i «^v-C rN——· : 4Λ-</ \_ i \ 1 1 Оксалат ! Бяло твърдо вещество Т.т. 107-108°С 86
' i ! 1 ---- ’ Оксалат Твърдо вещество Т.т. 86-89°С 87
. X vOp^ i i 2 rvC ( 0 ~\ j Оксалат Твърдо вещество Т.т. 92-93°С. 88
^c C'v-Xe^* ; PP- ! 1 -i Оксалат Прах Т.т. 73°С СА 00 1
; -W<, 1 Оксалат 1 Прах ! 90 · 1 ί 1
66240 Bl
”| Т.т. 100°С Π I
> ί Оксалат ПРах 4 1 Т.т. 73-74°С 91
Α-νΓ< ' 1 ‘чД-’λ χ ί Оксалат Аморфен прах 92
, Ρ г-ч^ А --АУ-^ί •Criv, Оксалат Бял прах Т.т. 134-135°С 93
λ s ><r-—X' 3Χθ-\ Оксалат Прах Т.т. 93-94°С 94
Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 106-108°С 95 ........
ί Оксалат Твълдо вещество Т.т. 106-108°С 96
Λ 1 Χ,~ ί Оксалат Аморфно твърдо Еешество 97
ί ί Оксалат Твърдо вещество Т.т. 87--89°С 98 ............. .
4RK -АХ Оксалат 99
Бяло твърдо
вещество •
66240 Bl
Т.т. 133-135°C !
I
Ή-NMR спектри при 200 MHz $
Пример 25
Разтворител: DMSO 2,5 ppm
DOH 3,3 ppm делта (ppm). 0,8; триплет, 3H, 1CH3 1-1,4; триплет + дублет; 12H, 4CH3 1,6; квинтуплет; 2H, 1СН, 2; мултиплет; 2Н, 1 СН2 2,8; мултиплет; 4Н, СН2, фенил, СН2-СН= 3,1; мултиплет; 6Н; 3NCH2 5,1; мултиплет; 1Н, О-СН 4
7,4; дублет; 2Н, 2Н ароматни
7,8, дублет; ЗН, ЗН ароматни
8,0; дублет, раздвоен; 1Н, 1Н ароматен
8,1; дублет; 1Н, 1Н ароматен
Пример 32
Разтворител: DMSO 2,5 ppm DOH 3.3 ppm делта (ppm): 0,7; триплет+дублет; 9Н, зсн3
1; мултиплет, 2Н, 1 СН,
1,1; дублет; 6Н, 2СН3
1.4- 2; масивен; 9Н, 4СН2, 1СН
2.4- 3,4; масивен; 10Н, 3NCH2, 1СН2 фенил. 1 СН.-СН=
5; 1 септуплет; ΪΗ, 10 СН
7,4; дублет, 2Н, 2Н ароматни
7,7; мултиплет; ЗН, ЗН ароматни
7,9; дублет раздвоен; 1Н, 1Н ароматен 8; дублет; 1Н, 1Н ароматен
Пример 33 25
Разтворител: DMSO 2,5 ppm делта (ppm): 0,85; триплет; ЗН, СН, 1-2,25; масивен; 25 Н, 3 СН,, 8СН2 2,85; мултиплет; 4Н, 2СН2 фенил 3-3,45; масивен; 5Н, NCH, 2NCH.
5,15; септуплет; 1Н, ОСН
7.4- 8,2; масивен; 7Н, 7Н ароматни сигнал твърде уширен центриран в 7,5; 2COOH + DOH
Пример 42
Разтворител: DMSO 2,5 ppm
DOH 3,3 ppm делта (ppm): 0,8-1; триплет; 9H, ЗСН, 1-1,8; мултиплет; 12Н, 6СН2;
2; мултиплет; 2Н, 1СН, $ 2,7; мултиплет; 4Н, 1СН2фенил, 1СН2-СН=
3; мултиплет; 6Н; 3NCH,
4.2; квадруплет; 2Н, 10СН2
7,4; дублет; 2Н, 2Н ароматни
7,7: дублет; ЗП, ЗН ароматни
7,9; дублет раздвоен; 1Н, 1Н ароматен 8; дублет; 1Н, 1Н ароматен
Пример 45
Разтворител: DMSO 2,5 ppm делта (ppm): 0,6-1,7; масивен; 27Н, 5СН„ 15 6СНз
1,9; мултиплет; 2Н, СН2
2,6-2,8; масивен; 4Н, 2СН,
2,8-3,5; масивен; 10Н, 5NCH,
6,8; твърде уширен сигнал; 2СООН, DOH 2θ 7,1-7,8; масивен; 7Н, Ή ароматен
Пример 46
Разтворител: DMSO 2,5 ppm делта (ppm): 0,8; гриплст; ЗН. СН3 0,9; триплет: 6Н, 2СН3 ^2 1-1,8; масивен; 18Н, 2СН3, 6СН2
1,95; мултиплет; 2Н, СН, 2,75; триплет; 4Н, 2CHL, 3; мултиплет; 6Н, 3NCH,
5,9; твърде уширен сигнал; 2COOH+DOH
7,3-81; масивен; 7Н, Ή ароматен
8,3; дублет; 1Н, ΝΗ
Пример 58
Разтворител: DMSO делта (ppm): 0,8 (триплет, ЗН), 0,9 35 (триплет, 6Н); 1,1-2,2 (масивен, 14Н); 2,6-2,9 (масивен, 6Н); 7,2-8,2 (масивен, 7Н)
Пример 81
Разтворител: DMSO делта (ppm): 0,8 (триплет, ЗН), 1,1-2,0 (масивен, 6Н), 2,6 (триплет, 2Н); 2,9 (триплет, 6Н): 5,2 (септуплет, 1Н); 7,1-8,1 (масивен, 12Н)
Пример 92
Разтворител: DMSO делта (ppm): 0,3-2,0 (масивен, 28Н), 2,63,4 (масивен, 13Н), 3,7 (уширен триплет, 2Н), 4,6 (сингулет, 2Н), 7,0-7,9 (масивен, 7Н)
Пример 47
Съгласно известни фармацевтични техники се приготвят капсули, съдържащи следните съставки:

Claims (33)

  1. Съставките Съединение съгласно
    изобретението Нишесте Колоиден силициев диоксид 100,0 99,5 0,5 Патентни претенции 1. Производни на бензофурана бензотиофена с обща формула: или па R . >__Р \Λ7-^Α-Νκή J—G— (1) Т както и техните фармацевтично приемли-
    ви соли, в която:
    А озн: гаава алкиленова група, с права или разклонена верига, с Cj-C5, в даден случай заместена с хидроксилна група или А означава група с обща формула:
    -о-^о- (h) в която R19 и К,о са еднакви или различни и означават всеки алкиленова група с См, с права или разклонена верига, R30 и R31 взети заедно, означават карбонилна група с въглерода, с който са свързани или означават група с обща формула:
    -O-R29-O- (m) в която R,o означава алкиленова група с
    Т означава водород или алкилов радикал с С,.4,
    R означава:
    * цианогрупа, формил или тетразолил, * естерна група с обща формула:
    о
    II С 0 (а) в която R4 означава алкидна група с С1-€, с права или разклонена верига или циклоалкил с С3-С6- * карбоксилна група с обща формула алкален метал, * амидна група с обща формула:
    в която R6 и R7 са еднакви или различни и означават водород или алкилов радикал, с права или разклонена верига, с См или R6 и R,, когато са взети заедно, означават алкиленова верига с с2-с6, * кетогрупа с обща формула:
    О
    II с (d) в която Rs означава алкидна група с С,ς, * оксимна група с обща формула:
    -CH=N-OR? (е) в която R, означава водород или алкилов радикал с С.-С4, * карбоксилиа група с обща формула:
  2. 2. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че А означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с Cj-C5, в даден случай заместена с хидроксилна група.
  3. 3. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че R означава изопропоксикарбонилна група.
  4. 4. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращи се с това, че R3 и/ или R2 и/или Rj означават n-бутилна група.
  5. 5. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращи се с това, че X означава -О-.
  6. 6. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции, в които, когато R30 и R31, взети заедно. означават карбонилна група, към въглеродния атом на която те са прикрепени, означава бензоилна група.
  7. 7. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращи се с това, че R( означава n-бутилна група, А означава пропиленова група и R, и Rj, които са еднакви, означават пбутилна група.
  8. 8. Изопропилов 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат и неговите фармацевтично приемливи соли.
  9. (9) в която R’ означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и A, Rj, Т, X, W, W’ и Z имат същите значения, както в претенция 1, взаимодейства с алдехид с обща формула:
    в която R,’ означава водород или алкилов радикал с С]-С5, в присъствие на натриев триацетоксиборохидрид, като се получават желаните съединения под формата на свободна основа, която може да взаимодейства, ако е необходимо, с органична или неорганична киселина, до получаване на фармацевтично приемлива сол.
    9. Изопропилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран5-карбоксилат и неговите фармацевтично приемливи соли.
    9 R11 —С—O-R10-N XR’2 (f) в която R)o означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с RH означава водород или алкилов радикал с С,-С4, R,, означава алкилов радикал с Ц-С4 или Rn и R,„ когато са взети заедно, означават алкиленова верига с С2-С6, * група с обща формула:
    О i1 в която R; означава водород или атом на в която R,, и R33 са еднакви или различни и означават алкидна група с С)-С4, с права или разклонена верига,
    R, означава водород, алкидна група с С -С6. с права или разклонена верига, или R,
    66240 Bl означава група с обща формула:
    -^ОН (j) в която R,3 означава алкиленова група с С.-С^ с права или разклонена верига,
    Rj и Rj, еднакви или различни, означават водород, алкилна група с права или разклонена верига с Cj-C6, в даден случай заместена с един или повече халсгеипи атоми или с пиролидинилна група, циклоалкилна група с С3-С6 или група с обща формула:
    -R^-O-R^ (к) в която R24 означава алкиленова група с С,-С4, с права или разклонена верига и К_25 означава алкилна група с С]-С4 с права или разклонена верига, или R, и R3, когато са взети заедно, означават алкиленова група с С,-С10, с права или разклонена верига или заедно с азотния атом, с който са свързани означават група е обща формула:
    в която:
    - R26, R27 и R28, еднакви или различни, означават водород или алкилна група с C,-C4, с права или разклонена верига или
    - R^ означава водороден атом или алкилна група с С]-С4, с права или разклонена верига и R2? и R28, когато са взети заедно, означават алкиленова група с C\-C4 с права или разклонена верига,
    W, W’ и Z са такива, че:
    - когато W и W’ са идентични, означават CH, Z означава -О- или -S-
    - когато W означава СН и W’ означава СR13, Z означава
    -CH=C-R14, като R.3 и R14 са еднакви или различни и означават водород, халогенен атом, алкилов радикал с С3-С4 или алкокси радикал с С,-СА··
    X означава -О- или -S-, като тези производни на бензофурана или на бензотиофена са под формата на индивидуални оптични изомери или на смеси от последните.
  10. 10. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции, в които фармацевтично приемливата сол е избрана между малеат, фумарат, метансулфонат, бензоат, аскорбат, памоат, сукцинат, хексамат, бисметиленсалицилат, ацетат, пропионат, тартарат, салицилат, цитрат, глюконат, лактат, малат, цинамат, манделат, цитраконат, аспартат, палмитат, стеарат, итаконат, гликолат.
    66240 Bl р-аминобензоат, глутамат, бензенсулфонат, ртолуенсулфонат и теофилин ацетат, както и солите, образувани от аминокиселина, като лизин или хистидин.
  11. 11. Фумарат на изопропилов 2-бутил-3-[4[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилат.
  12. 12. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции от 1 до 9, при които фармацевтично приемливата сол е избрана между хидрохлорид, хидробромид, сулфат, сулфамат, фосфат и нитрат.
  13. 13. Сулфат на изопропилов 2-бутил-3-[4[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат.
  14. 14. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f), характеризиращ се с това, че съединение с обща формула:
    в която R’ означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и R., Т и X имат значения както в претенция 1, взаимодейства с халогенид с обща формула:
    в която A, Rj, R,, W, W’ и Z имат същите значения както в претенция 1 и На! означава халогенен атом, като реакцията се провежда в присъствието на Люисова киселина, при което се получават желаните съединения под формата на свободна основа, която може да взаимодейства, ако е необходимо, с органична или неорганична киселина до получаване на фармацевтично приемлива сол.
  15. 15. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава група (Ь), характеризиращ се с това, че съединение с обща формула:
    в която A, Rp Rj, R,, R4, Т, W, W’, X и Z имат същите значения, както в претенция 1, се осапунва в присъствието на хидроксид на алкален метал, при което се получават под формата на свободни основи, желаните съединения с формула (1), в която R5 означава атом на алкален метал, които съединения се обработват, ако е необходимо, със силна киселина и се получават под формата на свободна основа желаните съединения с формула (1), в която R5 означава водород, като така получената свободна основа може ако е необходимо, да се обработи с подходяща органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
  16. 16. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава хидроксиметилна група, характеризиращ се с това, че на кетал с обща формула:
    в която A, Rp Rp Rp Т, X, W, W’ и Z имат същите значения, както в претенция 1, се отстранява защитната му група с помощта на пиридин р-толуенсулфонат, при което се получават производните съединения под формата на свободна основа, която може да взаимодейства, ако е необходимо, с органична или неорганична киселина до получаването на фармацевтично приемлива сол.
  17. 17. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и R, и R3, които са еднакви и означават водород, характеризиращ се с това, че азид с обща формула:
    66240 Bl в която R’ означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и A, Rp Т, X, W, W’ и Z имат същите значения, както в претенция 1, се обработва с трифенилфосфин, при което се получават желаните съединения под формата на свободна основа, която може да взаимодейства, ако е необходимо, с органична или неорганична киселина до получаване на фармацевтично приемлива сол.
  18. 18. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в които R означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и А означава алкиленова група с права или разклонена верига, с С3-С5 или група (h), характеризиращ се с това, че кетонно съединение с обща формула:
    в която R’ означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f), А’ означава алкиленова група с права или разклонена верига с С3-С5, Hal означава халогенен атом и Rp Т, W, W’, X и Z имат същите значения, както в претенция 1, взаимодейства със съединение с обща формула:
  19. 19. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f), Rj означава водород или алкидна група с права или разклонена верига с С]-С6 и Rj означава алкидна група с права или разклонена верига с С]-С6, характеризиращ се с това, че амин в която A, Rp Rj, R3, Т, W, W’, X и Z имат същите значения, както в претенция 1, взаимодейства, след защита ка аминната функционална група, когато R2 и/или R3 означават водород, като реакцията се провежда с хапогениращо средство, до получаване на ацил халогенид, който се обработва след това със съединение с обща формула:
    в която R6 и R7 имат същото значение, както в претенция 1, след което, ако е необходимо, се отстранява защитната група на полученото съединение, при което се получават
    66240 Bl желаните съединения под формата на свободна основа, като така получената свободна основа може, ако е необходимо, да бъде обработена с подходяща, органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
  20. 20. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава група (с), характеризиращ се с това, че съединение с обща формула:
    в която R2 и R3 имат същите значения, както в претенция 1, като реакцията се осъществява в присъствието на основно средство или в излишък на съединение с формула (8), при което се получават желаните съединения под формата на свободна основа, която може да взаимодейства, ако е необходимо, с органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
  21. 21. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, където R означава група (а), характеризиращ се с това, че съединение с обща формула:
    в която A, Rp Rp Rp Т, W, W’, X и Z имат същите значения, както в претенция 1, реагира, след защита на аминната функционална група, когато R2 и/или R3 означават водород, като реакцията се провежда с халогениращо средство, за да се получи ацилхалогенид, който се обработва след това с алкохол с обща формула:
    R4-OH (13) в която R4 има същото значение, както в претенция 1, след което се отстранява защитната група на полученото съединение, ако е необходимо, при което се получават желаните съединения под формата на свободна основа, като така получената свободна основа може, ако е необходимо, да се обработи с подходяща органична или неорганична киселина, до получаването на фармацевтично приемлива сол.
  22. 22. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава група (с), в която R6 и R7 означават водород, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула: тично приемлива сол.
  23. 23. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава група (f) от типа първичен диалкиламиноалкил, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула:
    в която A, Rp Rj, Rp Т, W, W’, X и Z имат същите значения, както в претенция 1, взаимодейства, след защита на аминната функционална група, когато Rj и/или R, означават водород, с алкохол с обща формула:
    Ru
    N-R,0-OH в която Rp и R12 имат същите значения, както в претенция 1, и RI0 означава алкиленова група с права верига с С]-С4, като реакцията се провежда в присъствието на карбонилдиимидазолина 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, след което се отстранява защитната група, ако е необходимо, от полученото съединение и се получават желаните съединения под формата на свободна основа, която може да взаимодейства, ако е необходимо, с органична или неорганична киселина до получаване на фармацевтично приемлива сол.
  24. 24. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава група (f) от типа вторичен или третичен диалкиламиноалкил, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула:
    в която A, Rp R„ R3, Т, W, W’, X и Z имат същите значения, както в претенция 1, се хидролизира в присъствие на силна киселина, при което се получават желаните съединения под формата на свободна основа, като така получената свободна основа може, ако е необходимо, да се обработи с подходяща органична или неорганична киселина, за да се получи фармацев в която A, Rp It,, R,, Т, W, W’, X и Z имат същите значения, както в претенция 1, взаимодейства, след защита на аминната функционална група, когато It, и/или R, означават водород, с халогениращо средство, до получаване на ацилхалогенид, който след това се обработва с алкохол с обща формула:
    66240 Bl
    N-Ri0-OH
    Rj2 (14) в която Rn и R12 имат същите значения, както в претенция 1, и R10 означава вторична или третична алкиленова група с С2-С4, след което се отстранява защитната група, ако е необходимо, от полученото съединение, като се получават съединенията с формула (1) под формата на халогенхидрат или под формата на свободна основа, като халогенхидратът може да се обработи, ако е необходимо, с основно средство до получаване на желаните съединения под формата на свободни основи, които могат да взаимодействат с органична или неорганична киселина, до получаване на фармацевтично приемлива сол.
  25. 25. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава тетразолилова група, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула:
    в която A, Rp Rj, Rj, Т, W, W’, X и Z имат същите значения, както в претенция 1, взаимодейства с (триалкил с С,-С4) азид, при което се получават желаните съединения под формата на свободна основа, като така получената свободна основа може, ако е необходимо, да се обработи с органична или неорганична киселина, до получаване на фармацевтично приемлива сол.
  26. 26. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и в която R, и R,, които са различни и означават всеки алкидна група с права или разклонена верига, с Cj-C6 или циклоалкилна група с С3-С6, при взаимодействие на съединение в която A, Rp Rj, Т, W, W’, X и Z имат същите значения, както в претенция 1 и R’ означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и R3’ означава алкидна група с права или разклонена верига с С,-С6 или циклоалкил с С2-С6, с халогенид с обща формула:
    Hal-R2 (17) в която Hal означава халогенен атом и R, означава алкилна група с права или разклонена верига с С,-С6 или циклоалкилна група с С3-С6, като реакцията се осъществява в присъствието на основно средство, при което се получават производните съединения под формата на свободна основа, като така получената свободна основа, ако е необходимо, може да се обработи с подходяща органична или неорганична киселина до получаване на фармацевтично приемлива сол.
  27. 27. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенции 14, 15, 17 или 18, характеризираш се с това, че защитата на аминната функционална група се осъществява посредством 9флуоренилметилхлорформиат и отстраняването на защитата - чрез взаимодействие с вторичен амин.
  28. 28. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа производно на бензофурана или на бензотиофена или фармацевтично приемлива сол на последния съгласно някоя от претенциите от 1 до 13.
  29. 29. Фармацевтичен или ветеринарен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активно вещество най-малко едно производно на бензофурана или на бензотиофена или фармацевтично приемлива сол на последното съгласно някоя от претенциите от 1 до 13, в комбинация с подходящ ексципиент или фармацевтичен вехикъл.
  30. 30. Фармацевтичен или ветеринарен състав съгласно претенция 29, за лечение на патологични синдроми на сърдечносъдовата система.
  31. 31. Фармацевтичен или ветеринарен състав съгласно претенция 29 или 30, за лечение на ангина пекторис, хипертензия, атриална, вентрикуларна или суправентрикуларна аритмия, инсуфициенция на мозъчното кръвообръшение, сърдечна инсуфициенция, инфаркг на миокарда, усложнен или не със сърдечна недостатъчност
    66240 Bl или превенция на слединфарктната смъртност.
  32. 32. Фармацевтичен или ветеринарен състав съгласно някоя от претенциите от 29 до 31, характеризиращ се с това, че съдържа от 50 до 500 mg активно вещество. 5
  33. 33. Използване на най-малко едно производно на бензофурана или на бензотиофена или на фармацевтично приемлива сол на последното съгласно някоя от претенциите от 1 до 13, за производство на лекарствено средство, предназначено за лечение на патологични синдроми на сърдечносъдовата система.
BG107527A 2000-08-23 2003-02-05 Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат BG66240B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0010834A FR2813306B1 (fr) 2000-08-23 2000-08-23 Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
PCT/FR2001/002640 WO2002016339A1 (fr) 2000-08-23 2001-08-21 Aminoalkylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107527A BG107527A (bg) 2003-10-31
BG66240B1 true BG66240B1 (bg) 2012-08-31

Family

ID=8853674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107527A BG66240B1 (bg) 2000-08-23 2003-02-05 Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6949583B2 (bg)
EP (1) EP1315709B1 (bg)
JP (2) JP5081363B2 (bg)
KR (1) KR100911280B1 (bg)
CN (1) CN1246315C (bg)
AR (1) AR032892A1 (bg)
AT (1) ATE469138T1 (bg)
AU (2) AU8414901A (bg)
BG (1) BG66240B1 (bg)
BR (1) BR0113425B1 (bg)
CA (1) CA2415847C (bg)
CY (1) CY1110738T1 (bg)
CZ (1) CZ304003B6 (bg)
DE (1) DE60142240D1 (bg)
DK (1) DK1315709T3 (bg)
EA (1) EA006237B1 (bg)
ES (1) ES2346291T3 (bg)
FR (1) FR2813306B1 (bg)
HK (1) HK1053113A1 (bg)
HU (1) HU229456B1 (bg)
IL (2) IL153632A0 (bg)
IS (1) IS2821B (bg)
MA (1) MA26943A1 (bg)
ME (2) MEP23008A (bg)
MX (1) MXPA03001463A (bg)
NO (1) NO328138B1 (bg)
NZ (1) NZ523446A (bg)
OA (1) OA12359A (bg)
PL (1) PL219848B1 (bg)
PT (1) PT1315709E (bg)
RS (1) RS51603B (bg)
SI (1) SI1315709T1 (bg)
SK (1) SK288126B6 (bg)
TW (1) TWI290920B (bg)
WO (1) WO2002016339A1 (bg)
ZA (1) ZA200300744B (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7401072B2 (en) * 2003-06-10 2008-07-15 Google Inc. Named URL entry
WO2007086911A2 (en) * 2005-05-05 2007-08-02 Sanofi-Aventis U.S. Llc Stable nanoparticle formulations
FR2893616B1 (fr) * 2005-11-23 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
EP2308488A1 (en) 2009-10-09 2011-04-13 Sanofi-Aventis Use of celivarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of implantable cardioverter defibrillator interventions or death
US20110207811A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Sanofi-Aventis Use of celivarone for reducing occurrences of cardiovascular hospitalization
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
FR2967067A1 (fr) 2010-11-10 2012-05-11 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
CN102757444B (zh) * 2011-04-29 2016-02-10 南京信诺泰医药有限公司 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
WO2013121234A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
CN105315245B (zh) * 2014-06-16 2018-10-12 华润赛科药业有限责任公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) * 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
GB1345872A (en) * 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
US4851554A (en) 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4806663A (en) 1987-04-06 1989-02-21 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4831054A (en) * 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
AT391316B (de) 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5364880A (en) * 1993-06-16 1994-11-15 Advanced Therapies, Inc. Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
CA2217373A1 (en) * 1996-10-10 1998-04-10 Michael John Martin Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods

Also Published As

Publication number Publication date
US6949583B2 (en) 2005-09-27
TWI290920B (en) 2007-12-11
AU8414901A (en) 2002-03-04
MEP23008A (en) 2010-06-10
JP5081363B2 (ja) 2012-11-28
CA2415847C (fr) 2011-09-27
MA26943A1 (fr) 2004-12-20
ATE469138T1 (de) 2010-06-15
HU229456B1 (en) 2013-12-30
WO2002016339A1 (fr) 2002-02-28
IS2821B (is) 2013-02-15
NO20030800D0 (no) 2003-02-20
PT1315709E (pt) 2010-07-29
OA12359A (fr) 2006-05-16
IL153632A (en) 2007-07-24
NO20030800L (no) 2003-04-23
IS6677A (is) 2003-01-13
CY1110738T1 (el) 2015-06-10
RS51603B (sr) 2011-08-31
CN1471521A (zh) 2004-01-28
EA006237B1 (ru) 2005-10-27
SK288126B6 (sk) 2013-10-02
KR20030023767A (ko) 2003-03-19
BG107527A (bg) 2003-10-31
MXPA03001463A (es) 2004-05-04
EP1315709A1 (fr) 2003-06-04
NZ523446A (en) 2004-12-24
HUP0302968A3 (en) 2005-02-28
SI1315709T1 (sl) 2010-09-30
EA200300062A1 (ru) 2003-08-28
AR032892A1 (es) 2003-12-03
JP2004506727A (ja) 2004-03-04
JP5603849B2 (ja) 2014-10-08
FR2813306B1 (fr) 2005-10-21
JP2012097100A (ja) 2012-05-24
CZ2003521A3 (cs) 2003-05-14
BR0113425B1 (pt) 2014-02-25
DE60142240D1 (de) 2010-07-08
HK1053113A1 (en) 2003-10-10
AU2001284149B2 (en) 2006-09-21
EP1315709B1 (fr) 2010-05-26
ES2346291T3 (es) 2010-10-14
NO328138B1 (no) 2009-12-14
FR2813306A1 (fr) 2002-03-01
CN1246315C (zh) 2006-03-22
BR0113425A (pt) 2003-07-15
PL219848B1 (pl) 2015-07-31
US20030225100A1 (en) 2003-12-04
DK1315709T3 (da) 2010-09-20
SK2162003A3 (en) 2003-08-05
HUP0302968A2 (hu) 2003-12-29
IL153632A0 (en) 2003-07-06
ME00106B (me) 2010-10-10
KR100911280B1 (ko) 2009-08-11
PL362119A1 (en) 2004-10-18
CZ304003B6 (cs) 2013-08-14
ZA200300744B (en) 2004-02-05
CA2415847A1 (fr) 2002-02-28
YU12903A (sh) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5603849B2 (ja) アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物
JP2852659B2 (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
CZ288527B6 (cs) Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JPH05112566A (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造方法
JP5140226B2 (ja) アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
EP0597112A1 (en) Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
KR900006721B1 (ko) 2,6-피페리딘디온 유도체의 제조방법
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
JP4918209B2 (ja) アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
US4851411A (en) 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments
JP4463900B2 (ja) フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬
JPH03223265A (ja) 環状ジアミン誘導体
JPH0372422A (ja) 抗脂血剤
JPH0529031B2 (bg)
JPH06211770A (ja) シアノアミジン誘導体