CN102757444B

CN102757444B - 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物

Info

Publication number: CN102757444B
Application number: CN201110112109.0A
Authority: CN
Inventors: 刘飞; 丛欣; 周娟; 朱琳; 王伟强; 赵欣; 王致轩
Original assignee: Nanjing Xinnuothai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2016-02-10
Anticipated expiration: 2031-04-29
Also published as: CN102757444A

Abstract

本发明公开了一种具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物，其为具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，式中，R₁或R₂分别独立地为氢、取代或非取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基，或者R₁-N-R₂共同组成取代或非取代的吡唑烷、咪唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、六氢哒嗪或六氢嘧啶；A为取代或非取代的C₁-C₅亚烷基或-R₈-O-R₉-；R₈或R₉分别独立地为连接键或取代或非取代的C₁-C₅亚烷基；其中R₁、R₂或A中各基团的取代基为卤素或C₁-C₄烷基。该类化合物具有一氧化氮供体活性，可以用于治疗心律失常、心肌缺血等心血管疾病。

Description

具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有一氧化氮供体活性的苯并呋喃类化合物其及在心血管疾病方面的应用。

背景技术

胺碘酮是一种临床上常用的抗心律失常药物，但是由于分子中含有两个碘原子，会给甲状腺、眼、肺带来不可逆的损伤。因此，研究者开发了一系列的不含碘的苯并呋喃类衍生物，用于治疗心律失常等心血管疾病。专利EP651998、EP657162、WO9510513、WO9725033、WO0216339、WO0216340等所描述化合物都具有较好的抗心律失常活性。FDA在2009年批准了苯并呋喃类化合物盐酸决奈达隆上市，用于治疗房扑、房颤。另外赛诺菲-安万特的苯并呋喃类抗心律失常药物塞利瓦隆目前也处于II期临床研究阶段。

发明内容

本发明的目的是提供一种不同于现有技术的一类苯并呋喃衍生物，该类化合物在对苯并呋喃母核苯环结构改造中引入一氧化氮供体，使该类化合物具有一氧化氮供体性质。

本发明的另一目的是提供一种上述化合物在药物方面的应用，目前已经证实，心肌缺血和再灌注期间内皮素-1的生成和释放均增加，并可通过内皮素受体介导缺血和再灌注损伤。而一氧化氮不但可以抵消内皮素-1的缩血管效应，也能阻止内皮细胞生成及释放内皮素-1的量，因而一氧化氮可对抗内皮素-1引起的包括心律失常在内一系列病理反应。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种通式(I)的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，

式中，

R₁或R₂分别独立地为氢、取代或非取代的C₁-C₆烷基、取代或非取代的C₃-C₆环烷基，或者R₁-N-R₂共同组成取代或非取代的吡唑烷、取代或非取代的咪唑啉、取代或非取代的吡咯烷、取代或非取代的哌啶、取代或非取代的哌嗪、取代或非取代的六氢哒嗪或取代或非取代的六氢嘧啶；

A为取代或非取代的C₁-C₅亚烷基或-R₈-O-R₉-；(其中R₈端与苯相连)

R₈或R₉分别独立地为连接键或取代或非取代的C₁-C₅亚烷基；

其中R₁、R₂或A中各基团的取代基为卤素或C₁-C₄烷基。

式(I)中，R₁或R₂优选分别独立地为取代或非取代的C₁-C₆烷基、取代或非取代的C₃-C₆环烷基，或者R₁-N-R₂共同组成取代或非取代的吡咯烷、取代或非取代的哌啶或取代或非取代的哌嗪；所述取代基为卤素或C₁-C₄烷基。

R₁或R₂进一步优选分别独立地为取代或非取代的C₁-C₆烷基或取代或非取代的C₃-C₆环烷基，所述取代基为卤素或C₁-C₄烷基；或者R₁-N-R₂共同组成如下基团：

上式中R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₁₀、R₁₁或R₁₂分别独立地为氢、卤素或C₁-C₄烷基。

R₁或R₂更进一步优选分别独立地为C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，最优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙烷基、环戊烷基或环己烷基；或者R₁-N-R₂共同组成如下基团：

R₃或R₄优选分别独立地为氢或C₁-C₄烷基，最优选为氢；R₅、R₆或R₇优选分别独立地为氢或C₁-C₄烷基，R₅或R₇最优选为氢，R₆最优选为甲基；R₁₀或R₁₂优选分别独立地为氢或C₁-C₄烷基，最优选为氢或甲基。

式(I)中，A优选为C₁-C₅亚烷基或-R₈-O-R₉-；R₈或R₉分别独立地为连接键或C₁-C₄亚烷基。

A进一步优选为-(CH₂)_n-或-O-(CH₂)_m-(其O端与苯相连)；n为1～5的整数，m为1～4的整数。

A最优选为-(CH₂)₃-、-O-(CH₂)₂-或-O-(CH₂)₃-，即最优选采用如下基团：

本发明的式(I)化合物，可进一步选自下列化合物：

本发明化合物的药学上可接受的盐，作为有机酸盐的实例，本发明苯并呋喃衍生物盐型选自马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、琥珀酸盐、己烷酸盐、双亚甲基水杨酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、肉硅酸盐、扁桃酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、乙醇酸盐、对氨基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和茶碱醋酸盐以及由氨基酸生成的盐。

作为无机酸盐的实例，本发明苯并呋喃衍生物盐型选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。

本发明中，“烷基”包括直链或支链的一价烷基基团。如C1-6烷基包括C1，C2，C3，C4，C5，C6烷基。烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和仲戊基等。“亚烷基”指直链或支链的二价烷基。“环烷基”包括碳原子数为3至6的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基。“卤素”和“卤代”均包括氟、氯、溴和碘。本发明在R₁、R₂以及A基团中所指的“取代或非取代”以及其他地方所指的“取代”同时包括“单取代”和“多取代”的情况。

本发明还包括一种药物组合物，该组合物以上述任一化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，辅以药学上可接受的载体或赋形剂。载体或赋形剂可以是由例如至少一种选自下述物质的组分构成：乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸、胶态氧化硅、蒸馏水、苯甲醇或甜味剂等。其中每单位组合物中活性成分的用量可以为10～500mg，这里的每单位可以包括每一次服用剂量，也包括每粒、每颗或每剂成型制剂的量，还可以包括在合适范围内指定的便于衡量其他组分量的特殊的用量。

本发明的药物组合物可以是以适合于人服用或兽用治疗的任何形式。例如，本发明的药物组合物可以配制成口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、经皮或直肠用药形式。关于用药单位，其单位可取例如片剂形式，糖衣片剂、胶囊、粉剂、悬剂、口服糖浆或口服颗粒剂、直肠用栓剂或胃肠道外用药的溶液或悬剂。

本发明的药物组合物没用药单位可以含有，例如口服用药为10-500毫克活性组分，直肠用药为10-500毫克活性组分，以及胃道外用药为10-500毫克活性组分。

本发明的式(I)化合物的一种制备方法如下：

式中R₁，R₂，A具有与前面相同的意义。X代表卤素原子或其他离去基团，如氯、溴、磺酸酯等。式(II)化合物与式(III)化合物在路易斯(Lewis)酸，例如氯化铝、氯化锡、氯化铁或三氟甲磺酸银的存在下发生傅克酰化生成式(IV)化合物。式(IV)化合物与式(V)胺反应生成式(VI)化合物。式(VI)化合物在碱性条件下，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等存在下水解成式(VII)化合物。最后式(VII)化合物与单硝酸异山梨酯在缩合试剂存在下发生缩合反应生成目标物式(I)化合物。

本发明的苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐可应用于制备治疗心血管系统病理综合症的药物方面，特别是心律失常、心肌缺血等心血管疾病。

下面列出了各实施例化合物所进行的药理学试验结果，这些试验的目的是确定本发明化合物有关心血管系统方面的性能。

抗心律失常试验I

本实验通过哇巴因静脉恒速滴注诱导豚鼠的心律失常模型观察化合物对豚鼠心律失常的影响。

所用试验方法为：豚鼠以25％乌拉坦1.25g/kg腹腔注射麻醉，仰卧位固定。分离豚鼠一侧颈外静脉(供给药用)，记录II导联ECG。20mg/L哇巴因以0.3ml/min经恒速泵注射，记录出现室性早博(VE)、室性心动过速(VT)、室颤(VF)和心脏停搏(CA)的时间和哇巴因的用量，并按照体重折算至引起VE、VT、CA的哇巴因剂量(μg/kg)，结果见表1。

表1在相同给药剂量下，哇巴因诱导豚鼠心律失常所需哇巴因量

试验结果表明，本发明的大部分化合物在相同给药剂量下对哇巴因诱导的心律失常治疗作用优于阳性对照药决奈达隆和塞利瓦隆。

抗心律失常试验II

本实验通过乌头碱静脉恒速滴注诱导大鼠的心律失常模型观察化合物对大鼠心律失常的影响。

所用试验方法为：大鼠以25％乌拉坦1.25g/kg腹腔注射麻醉，仰卧位固定。分离大鼠一侧颈外静脉(供给药用)，记录II导联ECG。静脉给予受试样品(给药体积2ml/kg)5min后，10mg/L乌头碱以0.3ml/min经恒速泵注射，记录出现室性早博(VE)、室性心动过速(VT)、室颤(VF)和心脏停搏(CA)的时间和乌头碱的用量，并按照体重折算至引起VE、VT和CA的乌头碱剂量(μg/kg)，结果见表2。

试验结果表明，本发明的化合物在相同给药剂量下对乌头碱诱导的心律失常有明显的保护和治疗作用，大部分化合物活性优于阳性对照药决奈达隆和塞利瓦隆。

表2在相同给药剂量下，乌头碱诱导大鼠心律失常所需哇巴因量

抗心肌缺血试验

本实验通过结扎大鼠冠状动脉左前降支引起大鼠心肌缺血损伤，观察化合物对心肌损伤的保护作用。

试验方法：健康SD大鼠腹腔注射乌拉坦0.4ml/100g麻醉，仰位固定，插气管套管，连接呼吸机，用针状电极刺入四肢皮下，测定II导联心电图。左第3～4肋间开胸，暴露心脏，以眼科镊轻提起心包膜，小心撕开，在左心耳下用无损伤缝合针在左前降枝下穿线结扎，假手术组仅穿线不结扎。闭胸，去除呼吸机恢复自主呼吸。结扎3小时后，腹主动脉采血，离心取血清检测LDH、CK，观察受试样品对心肌缺血引起的心肌酶学改变。取心脏，去除右心耳，均匀切成4片，用NBT染色，描记染色后切片，拍照计算梗死区面积。对记录的心电图测定给药前、结扎后5、10、20、30、45、60、120和180分钟心电图的J点高度，并以变化的绝对值进行统计分析。

试验结果表明，本发明的化合物在静脉给药相同剂量下，与决奈达隆和塞利瓦隆相比可减少缺血引起的心肌组织学损伤，明显减少心肌梗死面积(见表3)，明显降低心肌缺血损伤后动物血清的CK值，减少心电图J点位移，对心肌缺血有保护作用。

表3受试样品对心肌缺血大鼠心肌梗死面积的影响

具体实施方式

为了更详细说明本发明。给出下述制备实例。但本发明的范围并非限定于此。

实施例1

(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺基)丙基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

中间体1-[4-(3-溴丙基)苯基]乙酮的制备

将二硫化碳80mL，乙酰氯(70.0mL，88mmol)加入三口瓶中混合，在氩气氛下加入催化剂AlCl₃17.5g(88mmol)，冷却至0摄氏度，搅拌半小时后缓慢加入3-溴丙基苯(25.0g，125mmol)，2小时后向反应体系中加入水，分液，取有机层用硫酸镁干燥，并过滤浓缩得到10.20g产物，产率：33.8％。

中间体4-(3-溴丙基)苯甲酸钠的制备

将NaOH(6.00g，150mmol)，纯化水(60mL)，1，4二氧六环(30mL)，前面所得的中间体1-[4-(3-溴丙基)苯基]乙酮(3.00g，13.68mmol)依次加入反应瓶中，在冰浴条件下向反应瓶中滴加溴的甲醇溶液(3.5mL溴+5mL甲醇)，滴加完毕后撤去冰浴，室温搅拌反应过夜，停止反应，将反应体系水相中的甲醇除去，水相加水稀释，并用正己烷萃取2次(每次50mL)，弃去正己烷相，水相己HCl(2mol/L)酸化至PH2-3，抽滤、干燥得2.4g产物。产率：80.0％。

中间体甲基-4-(3-溴丙基)苯甲酸的制备

将前面所得的中间体4-(3-溴丙基)苯甲酸钠(2.4g，10mmol)，甲醇(20mL，490mmol)于反应瓶中混合，缓慢滴加浓硫酸(0.25mL)，滴加完毕，将反应体系升温回流，反应过夜，停止反应，除去体系中甲醇，加入25mL乙酸乙酯后依次用25mL饱和NaCl，25ml饱和碳酸氢钠(洗涤2次，每次25mL)，25mL饱和NaCl洗涤，取有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，柱层析，二氯甲烷、石油醚1∶20洗脱得2.28g产物。产率：88.70％。

中间体4-(3-溴丙基)苯甲酸的制备

将前面所得的中间体甲基-4-(3-溴丙基)苯甲酸(2.28g，8.87mmol)，丙酮17.5mL，氢氧化钠(615mg，15.37mmol)，水7.5mL于反应瓶中混合，室温反应过夜，停止反应，除去体系中丙酮，向体系中加入水20mL，用6mol/L盐酸调体系水相PH为1，然后将体系过滤，依次用水，少量乙醚洗涤，浓缩干燥得1.904g产物。产率88.3％。

中间体4-(3-溴丙基)苯甲酰氯的制备

将前面所得的中间体4-(3-溴丙基)苯甲酸(1.762g，7.25mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(60微升)，二氯甲烷(20mL)于反应瓶中混合，搅拌反应十分钟后滴加二氯甲烷稀释的草酰氯(1.2mL草酰氯+5mLDCM)，室温搅拌反应，待反应完全后将体系浓缩抽干，得1.896g产物。产率：57.2％。

中间体3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯的制备

将50g五氧化二磷加入1LMeSO₃H中，加热至澄清(90摄氏度)，降温至80摄氏度缓慢加入1-(4-羟基苯基)乙酮(190g，1.25mol)，六次甲基四胺(255g，1.82mol)的混合物，加料完毕，85摄氏度反应2小时，倒入冰水中过滤得180g产品。产率：80.0％。

中间体2-溴己酸叔丁酯的制备

将2-溴-己酸(20g，0.103mol，1.0eq)加入反应瓶中，加入160mL二氯甲烷，0.8mlN，N-二甲基甲酰胺，体系冰浴，再将草酰氯的二氯甲烷溶液(26.24g草酰氯+40mL二氯甲烷)用恒压滴液漏斗滴加入反应瓶中，2小时后停止反应，浓缩，体系用60mL二氯甲烷溶解，滴加入装100mL二氯甲烷、48g叔丁醇、27.36mL三乙胺的四口瓶中，室温反应过夜，反应液依次用400mL水，1mol/L盐酸，300mL水，饱和碳酸氢钠160mL，300mL水，饱和氯化钠200mL洗涤，饱和硫酸钠干燥，浓缩得21.5g产品。产率：83.1％。

中间体4-(1-叔丁氧基-1-己酮-2-基氧基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯的制备

将前面得到的中间体3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(10.8g，60mmol，1.0eq)，中间体2-溴己酸叔丁酯(16.58g，66mmol，1.1eq)，12.4g碳酸钾于反应瓶中混合，再加入60mLN，N-二甲基甲酰胺，80摄氏度油浴反应过夜，抽滤，用400m乙酸乙酯洗涤滤液，加水萃取，取乙酸乙酯相依次用水400ml，饱和氯化钠400ml洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得产品21.77g。产率：100％。

中间体2-(2-甲酰基-4-(甲氧羰基)苯氧基)己酸的制备

将前面得到的中间体4-(1-叔丁氧基-1-己酮-2-基氧基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯(2107g，0.062mol，1.0eq)加入反应瓶中，再加入65mL甲酸，外温28摄氏度油浴反应三天，确认反应完全后终止反应，向体系中加入300mL水，250mL乙酸乙酯，取有机相，用饱和氯化钠洗涤2次(150mL*2)，饱和碳酸氢钠调PH7-8，取水相，用6mol/L盐酸调PH3-4，加入250mL乙酸乙酯萃取，取有机相，用饱和氯化钠洗涤3次(150mL*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得15.55g产物。产率：85.3％。

中间体2-丁基苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

将9.32g三乙胺，22.5mL甲苯于反应瓶中混合，再缓慢滴加苯磺酰氯的甲苯溶液(7.12g苯磺酰氯+22.5mL甲苯)，滴加完毕将体系升温至80摄氏度，再缓慢用恒压滴液漏斗滴加2-[2-甲酰基-4-(甲氧羰基)苯氧基]己酸的甲苯溶液(7.75g+45mL甲苯)，反应三天，确认反应完全，加水萃取，去有机相，加入1mol/L盐酸200mL，分液取有机相加入饱和碳酸氢钠250mL，取有机相，用饱和氯化钠洗涤2次(250mL*2)，无水硫酸钠干燥，有机相快速过硅胶柱，石油醚、乙酸乙酯洗脱，得3.348g产品。产率：55％。

中间体3-(4-(3-溴丙基)苯甲酰基)-2-丁基-5-甲酸甲酯的制备

将前面得到的中间4-(3-溴丙基)苯甲酰氯(1.896g，4.15mmol)，中间体2-丁基苯并呋喃-5-甲酸甲酯(1.361g，5.86mmol)，二氯甲烷20mL溶解后室温搅拌，加入三氯化铁(1.176g，7.24mmol)封口自然搅拌过夜，终止反应，将体系倾倒入冰水中，搅拌，加6mol/L盐酸酸化，分液，二氯甲烷相依次用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，上硅胶柱层析，得1.942g产品。产率：58.6％。

中间体2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺)丙基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

将前面所得的中间体3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-2-丁基-5-甲酸

(879.0mg，1.92mmol)，二正丁胺(921.9mg，7.14mmol)，碳酸钾(948.1mg，6.86mmol)，CH₃CN10mL于微波反应管中混合，170摄氏度，微波反应一个小时，停止反应，浓缩抽干上硅胶柱层析，二氯甲烷、甲醇洗脱，浓缩得613.5mg产物。产率：63.2％。

中间体2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺)丙基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸的制备

将前面所得的中间体2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺)丙基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯(155mg)，丙酮(3.0mL)，6mol/L氢氧化钠(600微升)于反应管中混合，60摄氏度搅拌反应过夜，停止反应，用6mol/l盐酸调节体系PH至5-6，体系用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层，浓缩上硅胶柱层析，用含0.25％的三乙胺的二氯甲烷和MeOH洗脱，得100.1mg产物。产率：66.4％。

向前面所得的中间体2-丁基-3-(4-(3-(二丁胺)丙基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-甲酸(100.1mg，0.2mmol)中，加入5-单硝酸异山梨醇(46.7mg，1.2eq)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二甲胺盐酸盐(46.7mg，1.2eq)，N，N-二甲基-4-氨基吡啶(7.47mg，0.3eq)，并加入二氯甲烷6mL做为溶剂，于室温下搅拌反应过夜，过夜反应的体系用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，取二氯甲烷相浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷，甲醇洗脱)。

得到48.7mg产物，产率：36.0％。

¹H-NMR(400M，DMSO-d6)：0.774-0.811(t，3H)，0.865-0.901(t，6H)，1.197-1.318(m，8H)，1.420(s，4H)，1.648-1.685(m，2H)，1.823(s，2H)，2.718-2.812(m，6H)，3.845-3.894(q，1H)，3.909-3.922(t，1H)，4.015-4.019(d，2H)，4.081-4.107(d，1H)，4.558-4.571(d，1H)，5.023-5.050(t，1H)，5.329-5.336(d，1H)，5.549-5.555(m，1H)，7.424-7.444(d，2H)，7.729-7.749(d，2H)，7.804-7.826(d，1H)，7.963-7.989(dd，1H)，8.071(d，1H)ppm

实施例2

(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基]丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

4-(3-溴丙氧基)苯甲酸甲酯的制备

取对羟基苯甲酸甲酯20g，碳酸钾42.4g于反应瓶中，依次加入CH₃CN141mL，1，3-二溴丙烷，90摄氏度加热回流反应过夜，确认反应完全后降至室温，抽滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，滤液加入适量乙酸乙酯后缓慢滴入180mL的正乙烷中，析出固体，自然干燥，得24.18g产物。产率：67％。

4-(3-溴丙氧基)苯甲酸的制备

将前面所得的中间体4-(3-溴丙氧基)苯甲酸甲酯(23.18g，85mmol，1.0eq)溶于116mL丙酮中，再向该体系中加入氢氧化钠溶液(5.64g氢氧化钠+70mL水)，室温或30摄氏度搅拌反应过夜，确认反应完全，蒸除丙酮，乙酸乙酯萃取，去水相用2mol/L盐酸调节PH至5-6，抽滤得13.87g产物。产率：63.2％。

4-(3-溴丙氧基)苯甲酰氯的制备

将前面所得的中间体4-(3-溴丙氧基)苯甲酸(10g，39.76mmol)，N，N-二甲基甲酰胺302微升，二氯甲烷100mL于反应瓶中混合搅拌15分钟后，用恒压滴液漏斗加入20倍二氯甲烷稀释的草酰氯(6.6mL，77.52mmol)，反应4小时15分钟后终止，浓缩得产物。

中间体3-(4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基)-2-丁基-5-甲酸甲酯的制备

同实施例1，不同之处在于将4-(3-溴丙基)苯甲酰氯改为4-(3-溴丙氧基)苯甲酰氯。

中间体2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

同实施例1，不同之处在于将3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-2-丁基-5-甲酸甲酯改为3-[4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基]-2-丁基-5-甲酸甲酯，二正丁胺改为3，5-二甲基哌啶。

中间体2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸的制备

同实施例1，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺)丙基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯改为2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯。

目标物(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

同实施例1，不同之处在于将2-丁基-3-(4-(3-(二丁胺)丙基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-甲酸改为2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸。

得产品15.3mg，产率18.6％。

¹H-NMR(400M，DMSO-d6)：0.790-0.838(m，9H)，1.183-1.270(m，4H)，1.643-1.698(m，6H)，1.960-1.998(d，2H)，2.807-2.845(t，4H)，3.387-3.920(m，2H)，4.014-4.047(m，1H)，4.086-4.152(m，3H)，4.561-4.574(d，1H)，5.024-5.051(t，1H)，5.329-5.337(d，1H)，5.530-5.563(m，1H)，7.090-7.112(d，2H)，7.789-7.819(m，3H)，7.955-7.981(dd，1H)，9.044-8.048(d，1H)ppm.

实施例3

(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(吡咯烷基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

中间体2-丁基-3-{4-[3-(吡咯烷基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

同实施例2，不同之处在于将3，5-二甲基氏啶改为吡咯烷

中间体2-丁基-3-{4-[3-(吡咯烷基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸的制备

同实施例2，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯改为2-丁基-3-{4-[3-(吡咯烷基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯。

目标物(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(吡咯烷基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

同实施例2，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸改为2-丁基-3-{4-[3-(吡咯烷基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸。得48.7mg产品，产率36.0％。

¹H-NMR(400M，DMSO-d6)：0.812-0.839(m，3H)，1.252(s，4H)，1.695(s，2H)，1.857(s，6H)，2.086(s，2H)，2.844(s，4H)，3.893-3.919(m，2H)，4.028-4.122(m，2H)，4.190(s，2H)，4.572(s，1H)，5.040-5.048(d，1H)，5.339-5.345(d，1H)，5.556(s，1H)，7.113-7.135(m，2H)，7.814-7.835(t，3H)，7.972-8.048(m，2H)ppm.

实施例4

(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(甲基(丙基)胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

中间体2-丁基-3-{4-[3-(甲基(丙基)胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

同实施例2，不同之处在于将3，5-二甲基哌啶改为甲基丙基胺。

中间体2-丁基-3-{4-[3-(甲基(丙基)胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸的制备

同实施例2，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯改为2-丁基-3-{4-[3-(甲基(丙基)胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯。

目标物(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(甲基(丙基)胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

同实施例2，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸改为2-丁基-3-{4-[3-(甲基(丙基)胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸。

得44.1mg产品，产率30.4％。

¹H-NMR(400M，DMSO-d6)：0.820-0.856(m，6H)，1.216-1.271(m，3H)，1.407-1.461(m，2H)，1.661-1.698(t，2H)，1.903-1.935(t，2H)，20214(s，3H)，2.334(s，2H)，2.805-2.843(t，2H)，3.882-3.922(m，2H)，4.015-4.043(d，1H)，4.086-4.141(m，3H)，4.563-4.576(d，1H)，5.025-5.051(t，1H)，5.331-5.338(d，1H)，5.536-5.557(m，1H)，5.767(s，1H)，7.089-7.111(d，2H)，7.789-7.871(m，3H)，7.960-7.982(d，1H)，8.050(s，1H)ppm.

实施例5

(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(异丙基(甲基)胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

中间体2-丁基-3-{4-[3-(异丙基(甲基)胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

同实施例2，不同之处在于将3，5-二甲基哌啶改为异丙基甲基胺。

中间体2-丁基-3-{4-[3-(异丙基(甲基)胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸的制备

同实施例2，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯改为2-丁基-3-{4-[3-(异丙基(甲基)胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯。

目标物(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(异丙基(甲基)胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

同实施例2，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸改为中间体2-丁基-3-{4-[3-(异丙基(甲基)胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸。

得产品44.4mg，产率28.0％。

¹H-NMR(400M，DMSO-d6)：0.791-0.827(t，3H)，0.984(s，6H)，1.217-1.272(m，2H)，1.663-1.700(t，2H)，1.920(s，2H)，2.222(s，2H)，2.807-2.844(t，2H)，3.885-3.922(m，2H)，4.019-4.047(d，1H)，4.088-4.163(m，2H)，4.564-4.577(d，1H)，5.026-5.052(t，1H)，5.332-5.339(d，1H)，5.537-5.557(t，1H)，5.768(s，1H)，7.095-7.117(d，2H)，7.793-7.820(m，3H)，7.962-7.983(d，2H)ppm.

实施例6

(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

中间体2-丁基-3-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

同实施例2，不同之处在于将3，5-二甲基哌啶改为吡咯烷

中间体2-丁基-3-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸的制备

同实施例2，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯改为2-丁基-3-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯。

目标物(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

同实施例2，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸改为中间体2-丁基-3-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸。

得产品24mg，收率42％。

¹H-NMR(400M，DMSO-d6)：0.792-0.829(t，3H)，1.217-1.272(m，4H)，1.428(s，2H)，1.561(s，4H)，1.664-1.701(t，2H)，1.980(s，2H)，2.811-2.849(t，2H)，3.909-3.920(d，2H)，4.019-4.048(d，2H)，4.088-4.162(m，4H)，4.562-4.574(d，1H)，5.025-5.051(t，1H)，5.331-5.338(d，1H)，5.536-5.563(m，1H)，7.097-7.119(d，2H)，7.795-7.823(m，3H)，7.961-7.983(d，1H)，8.046(s，1H)ppm.

实施例7

(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

中间体2-丁基-3-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

同实施例2，不同之处在于将3，5-二甲基哌啶改为甲基哌嗪

中间体2-丁基-3-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸的制备

同实施例2，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯改为2-丁基-3-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯。

目标物(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

同实施例2，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸改为中间体2-丁基-3-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酶。

得产品40mg，产率42％。

¹H-NMR(400M，DMSO-d6)：0.790-0.827(t，6H)，1.215-1.270(m，4H)，1.662-1.699(t，2H)，1.895-1.929(t，2H)，2.375-2.457(m，6H)，2.807-2.844(t，2H)，3.848-3.899(m，2H)，4.088-4.115(d，1H)，4.130-4.146(m，4H)，4.560-4.572(d，1H)，5.024-5.050(t，1H)，5.330-5.338(d，1H)，5.534-5.561(m，1H)，5.772(s，1H)，7.090-7.112(d，2H)，7.787-7.822(m，3H)，7.959-7.981(d，1H)，8.047(s，1H)ppm.

实施例8

(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(二环己胺)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

中间体2-丁基-3-{4-[3-(二环己胺)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

同实施例2，不同之处在于将3，5-二甲基哌啶改为二环己胺

中间体2-丁基-3-{4-[3-(二环己胺)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸的制备

同实施例2，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯改为2-丁基-3-{4-[3-(二环己胺)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯。

目标物(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(二环己胺)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

同实施例2，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸改为2-丁基-3-{4-[3-(二环己胺)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸。

得41mg产品，收率39％。

¹H-NMR(400M，DMSO-d6)：0.778-0.825(t，3H)，1.149(s，2H)，1.192-1.326(m，10H)，1.555-1.716(m，10H)，1.789(s，4H)，2.018-2.096(t，2H)，2.204-2.216(d，1H)，2.681-2.686(d，1H)，2.799-2.817(d，2H)，3.880-3.921(m，2H)，4.016-4.049(dd，1H)，4.092-4.119(d，3H)，4.565-4.578(d，1H)，5.031-5.057(t，1H)，5.332-5.340(d，1H)，5.532-5.564(m，1H)，7.018(s，2H)，7.802-7.824(d，3H)，7.959-7.986(m，1H)，8.064(s，1H)ppm.

实施例9

目标物(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

中间体4-(2-乙氧基氯)苯甲酸甲酯制备同实施例2，不同之处在于将1，3-二溴丙烷改为1-溴-2-氯-乙烷

中间体4-(2-乙氧基氯)苯甲酸的制备

同实施例2，不同之处在于将甲基-4-(3-溴丙氧基)苯改为4-(2-乙氧基氯)苯甲酸甲酯

中间体4-(2-乙氧基氯)苯甲酰氯的制备

同实施例2，不同之处在于将4-(3-溴丙氧基)苯甲酸改为4-(2-乙氧基氯)苯甲酸

B：中间体2-丁基苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备同实施例1

中间体3-(4-(3-氯乙氧基)苯甲酰基)-2-丁基-5-甲酸甲酯的制备

同实施例1，不同之处在于将4-(3-溴丙基)苯甲酰氯改为4-(2-乙氧基氯)苯甲酰氯

中间体2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

同实施例1，不同之处在于将3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-2-丁基-5-甲酸甲酯改为甲基二丁基-3-(4-(3-(dibutylamino)乙氧基)苯并呋喃-5-羧酸

中间体2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸的制备

同实施例1，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺)丙基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯改为2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯

目标物(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯1704-18-21的制备

同实施例1，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺)丙基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸改为2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸。

得产品48mg，产率35.8％。

¹H-NMR(400M，DMSO-d6)：0.784-0.821(t，3H)，0.852-0.888(t，6H)，1.191-1.329(m，8H)，1.349-1.420(m，4H)，1.637-1.693(m，2H)，2.449-2.517(m，4H)，2.793-2.831(t，4H)，3.845(s，1H)，3.878-3.919(m，1H)，4.014-4.047(dd，1H)，4.089-4.154(m，4H)，4.563-4.576(d，1H)，5.026-5.052(t，1H)，5.330-5.338(d，1H)，5.528-5.561(m，1H)，7.081-7.103(d，2H)，7.778-7.816(m，3H)，7.955-7.981(dd，1H)，8.063-8.083(m，1H)ppm.

实施例10

目标物(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(二乙胺基)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

中间体2-丁基-3-{4-[3-(二乙胺基)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

同实施例9，不同之处在于将二正丁胺改为二乙胺

中间体2-丁基-3-{4-[3-(二乙胺基)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸的制备

同实施例9，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯改为2-丁基-3-{4-[3-(二乙胺基)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯

同实施例9，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸改为2-丁基-3-{4-[3-(二乙胺基)乙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸。

得108mg产品，产率65％。

¹H-NMR(400M，DMSO-d6)：0.784-0.821(t，3)，0.968-1.003(t，6)，1.209-1.265(m，2)，1.635-1.691(m，2)，2.508-2.585(m，4)，2.815-2.832(d，4)，3.880-3.921(m，2)，4.013-4.046(dd，2)，4.085-4.165(m，4)，4.561-4.573(d，1)，5.024-5.050(t，1)，5.326-5.334(d，1)，5.534-5.548(t，1)，7.093-7.115(d，2)，7.781-7.803(d，3)，7.949-7.975(dd，1)，8.047-8.051(d，1)ppm.

实施例11

目标物(3R，3aR，6S，6aS)-6-(硝酸酯基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸酯的制备

中间体4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯的制备

将对羟基苯甲酸甲酯(50.0g，0.33mol)，碳酸钾，CH₃CN，1-溴-3-氯-丙烷依次投入反应瓶中，加热回流，维持反应过夜，确认反应完全后停止反应，抽滤，浓缩滤液，再向浓缩后的体系中加入20mL乙酸乙酯稀释，滴加到200mL正己烷中析晶，抽滤干燥得62.80g产品。产率：83.5％。

中间体4-(3-氯丙氧基)苯甲酸的制备

同实施例1，不同之处在于将甲基-4-(3-溴丙基)苯甲酸改为4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯

中间体4-(3-氯丙氧基)苯甲酰氯的制备

同实施例1，不同之处在于将4-(3-溴丙基)苯甲酸改为4-(3-氯丙氧基)苯甲酸。

中间体2-丁基-3-{4-[3-氯丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

同实施例1，不同之处在于将4-(3-溴丙基)苯甲酰氯改为4-(3-氯丙氧基)苯甲酰氯。

中间体2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

同实施例1，不同之处在于将3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-2-丁基-5-甲酸甲酯改为2-丁基-3-{4-[3-氯丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯.

中间体2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸的制备

同实施例1，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺)丙基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯改为改为2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸甲酯。

同实施例1，不同之处在于将2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺)丙基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸改为2-丁基-3-{4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基}苯并呋喃-5-甲酸。

得46.9mg产品，产率46.9％。

¹H-NMR(400M，CDCl₃)：0.870-0.937(m，9H)，1.279-1.371(m，6H)，1.457-1.533(m，4H)，1.715-1.791(m，2H)，2.025-2.177(m，2H)，2.531-2.568(t，4H)，2.865-2.903(t，2H)，3.890-4.003(m，4H)，4.045-4.159(m，4H)，4.353-4.427(dd，1H)，4.604-4.616(d，1H)，4.984-5.037(m，1H)，5.037-5.435(m，1H)，6.965-6.987(t，2H)，7.502-7.524(d，1H)，7.815-7.837(d，2H)，7.974-8.000(dd，1H)，8.129-8.133(d，1H)ppm.

Claims

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

式中，

A为取代或非取代的C₁-C₅亚烷基或-R₈-O-R₉-；

其中R₁、R₂或A中各基团的取代基为卤素或C₁-C₄烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R₁或R₂分别独立地为取代或非取代的C₁-C₆烷基、取代或非取代的C₃-C₆环烷基，或者R₁-N-R₂共同组成取代或非取代的吡咯烷、取代或非取代的哌啶或取代或非取代的哌嗪；所述取代基为卤素或C₁-C₄烷基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R₁或R₂分别独立地为取代或非取代的C₁-C₆烷基或取代或非取代的C₃-C₆环烷基，所述取代基为卤素或C₁-C₄烷基；

或者R₁-N-R₂共同组成如下基团：

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₁₀、R₁₁或R₁₂分别独立地为氢、卤素或C₁-C₄烷基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：R₁或R₂分别独立地为C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基；或者R₁-N-R₂共同组成如下基团：

R₃或R₄分别独立地为氢或C₁-C₄烷基，R₅、R₆或R₇分别独立地为氢或C₁-C₄烷基，R₁₀或R₁₂分别独立地为氢或C₁-C₄烷基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：A为C₁-C₅亚烷基或-R₈-O-R₉-；R₈或R₉分别独立地为连接键或C₁-C₄亚烷基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：A为-(CH₂)_n-或-O-(CH₂)_m-；n为1～5的整数，m为1～4的整数。

7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于：A为-(CH₂)₃-、-O-(CH₂)₂-或-O-(CH₂)₃-。

8.根据权利要求1～7中任一所述的化合物，其特征在于：选自下列化合物：

9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：化合物药学上可接受的盐为其马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、琥珀酸盐、己烷酸盐、双亚甲基水杨酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、乙醇酸盐、对氨基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、茶碱醋酸盐、氨基酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。

10.一种药物组合物，其特征在于：该组合物以权利要求1～7中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，辅以药学上可接受的载体或赋形剂。

11.权利要求1～7中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗心血管系统病理综合症的药物方面的应用。

12.权利要求1～7中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗心律失常药物或抗心肌缺血药物方面的应用。