CN114539193A - 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法 - Google Patents

一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114539193A
CN114539193A CN202210065051.7A CN202210065051A CN114539193A CN 114539193 A CN114539193 A CN 114539193A CN 202210065051 A CN202210065051 A CN 202210065051A CN 114539193 A CN114539193 A CN 114539193A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
butylbenzofuran
formylphenoxy
preparation
hexanoic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210065051.7A
Other languages
English (en)
Inventor
朱逸凡
范敏华
施海峰
郭卫革
邢小静
蒋秀丽
梁欢欢
陆翠军
周胜军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Puli Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Anhui Puli Pharmaceutical Co ltd
Zhejiang Poly Pharmaceutical Co ltd
Hainan Poly Pharm Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Puli Pharmaceutical Co ltd, Zhejiang Poly Pharmaceutical Co ltd, Hainan Poly Pharm Co ltd filed Critical Anhui Puli Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202210065051.7A priority Critical patent/CN114539193A/zh
Publication of CN114539193A publication Critical patent/CN114539193A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法，具体为2‑丁基苯并呋喃的制备方法，由2‑(2‑甲酰基苯氧基)己酸与乙酸酐和碳酸钾经环合反应制得。所提供的制备方法，反应操作简单，无需精馏等操作，三废排放较少，绿色环保可持续，制得的2‑丁基苯并呋喃纯度在98％以上，收率在88％以上，相对于现有技术工艺，有显著的提高和改善，更适合工业化。

Description

一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法。
背景技术
2-丁基苯并呋喃，是合成抗心绞痛药物盐酸胺碘酮的关键中间体，分子式如下所示：
Figure BDA0003479803700000011
盐酸胺碘酮为抗心绞痛药，能选择性扩张冠状动脉血流量，同时减少心肌耗氧量，减慢心率，降低房室传导速度与β-受体阻滞剂的效应相似。用于室上性和室性心动过速，阵发性心房扑动和颤动，预激综合症，也用于顽固性阵发性心动过速慢性冠状动脉功能不全及心绞痛等。其化学名称为：2-丁基-3-苯并呋喃基-4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐，分子结构式如下：
Figure BDA0003479803700000012
2-丁基苯并呋喃，是该药的关键中间体。现有技术中，2-丁基苯并呋喃合成方法主要有以下几种：
路线1：以邻羟基苯甲醛及2-氯乙酸为原料(中国医药工业杂志，1980(2)：1-4)
Figure BDA0003479803700000013
此方法，步骤多，工艺复杂，选用的原料对环境污染严重，反应总收率低，纯度低，合成成本高，不适合工业化。
路线2：以2-溴代己酸甲酯为原料(中国专利申请CN1858042A)
Figure BDA0003479803700000021
此方法，收率和纯度均极低，且后处理较为繁琐，不适合工业化。
因此，开发一种反应步骤少，收率、纯度高，操作简单，三废较少的绿色环保型的新制备方法具有重要的现实意义。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的是通过提供一种反应操作简单，无需精馏等操作，三废排放较少，绿色环保可持续，收率、纯度高，更适合工业化的盐酸胺碘酮中间体2-丁基苯并呋喃的新制备方法，解决现有的盐酸胺碘酮中间体2-丁基苯并呋喃的制备方法中所存在的问题。
本发明的技术方案如下：
本发明第一方面提供了一种2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述2-丁基苯并呋喃由2-(2-甲酰基苯氧基)己酸在醋酸酐与碳酸钾存在下发生环合反应制备得到，具体包括如下反应式和反应步骤：
Figure BDA0003479803700000022
以2-(2-甲酰基苯氧基)己酸为反应原料，加入醋酸酐、碳酸钾，搅拌，加热，在110～120℃下保温反应2～6h，而后经进一步后处理即得；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述2-(2-甲酰基苯氧基)己酸：醋酸酐：碳酸钾的投料配比优选地为1：(2～4)：(0.3～0.6)，较优选地为1：3：(0.3～0.6)或1：(2～4)：0.5，最优选地为1：3：0.5；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述反应温度优选地为110.5～119.2℃，较优选地为112.4～119.2℃，更优选地为113.5～119.2℃，尤其优选地为117.3～119.2℃，最优选地为118.0～119.2℃；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述反应时间优选地为2～4h，较优选地为2～3h，最优选地为2h。
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述后处理具体包括如下步骤：
反应液降温至20～40℃，加入水，环己烷，搅拌分层，水层加环己烷萃取2次；合并有机层，加氢氧化钠溶液洗2次，加水洗2次；有机层加无水硫酸钠干燥1～2h，过滤，滤液减压蒸干；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述2-(2-甲酰基苯氧基)己酸：分层用水：每次萃取用环己烷的投料配比优选地为1：(1～2):(1～4)，较优选地为1：(1～2):(1～2)，更优选地为1：2:(1～2)，最优选地为1：2:(1.55～1.56)；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述2-(2-甲酰基苯氧基)己酸：无水硫酸钠的投料配比优选地为1:(0～0.1)，最优选地为1:0.1；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述2-(2-甲酰基苯氧基)己酸：每次配制氢氧化钠溶液用水：每次配制氢氧化钠溶液用氢氧化钠的投料配比优选地为1:(0.5～2):(0～0.2)，最优选地为1:1.8:0.2；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述2-(2-甲酰基苯氧基)己酸：每次洗涤用水的投料配比优选地为1:(1.9～2.1)，最优选地为1:2；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述氢氧化钠溶液的浓度优选地为10％；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述减压蒸干的温度优选地为50.4～90℃，较优选地为70～90℃，更优选地为72.0～87.2℃。
进一步地，根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述反应原料2-(2-甲酰基苯氧基)己酸由水杨醛、2-溴己酸甲酯在N，N-二甲基甲酰胺与碳酸钾存在下经缩合反应、皂化反应、酸化反应一锅法制得，具体包括如下反应式和反应步骤：
Figure BDA0003479803700000031
以水杨醛和2-溴己酸甲酯为反应原料，加入N，N-二甲基甲酰胺、碳酸钾，搅拌，反应液升温至40～80℃，保温反应2～4h，停止反应，而后经进一步皂化反应、酸化反应一锅法即得；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述水杨醛与2-溴己酸甲酯的投料配比优选地为1.0：(1.70～1.88)，较优选地为1.0：(1.71～1.88)，最优选地为1.80；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述水杨醛与N，N-二甲基甲酰胺的投料配比优选地为1.0：2.0；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述水杨醛与碳酸钾的投料配比优选地为1.0：
(2.82～3.40)，较优选地为1.0：(2.82～2.83)，最优选地为较优选地为1.0：2.82；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述反应温度优选地为40～65℃，较优选地为50～65℃，更优选地为50～60℃，最优选地为55～60℃；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述反应时间较优选地为2h～4h，较优选地为2h～3h，最优选地为3h。
进一步地，根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述皂化反应包括如下步骤：过滤缩合反应反应液，滤液用N，N-二甲基甲酰胺洗涤2次，合并滤液，减压蒸馏，降温至20～30℃，加入氢氧化钠溶液升温至30～40℃，保温反应1～2h；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述水杨醛：每次配制氢氧化钠溶液用水：每次配制氢氧化钠溶液用氢氧化钠的投料配比优选地为1.0：(2.76～2.78)：(0.43～0.49)，较优选地为1.0：(2.76～2.77)：(0.48～0.49)，最优选地为1.0：2.77：0.487；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述水杨醛：每次洗涤用N，N-二甲基甲酰胺的投料配比优选地为1.0：0.5；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述减压蒸馏的温度优选地为70～85℃，较优选地为72.3～81.7℃，更优选地为76.9～81.7℃，最优选地为81.7℃；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述皂化反应温度优选地为30.5℃～36.7℃，较优选地为30.5℃～33.4℃，最优选地31.6℃；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述皂化反应时间优选地为1.5～2h，最优选地为1h。
进一步地，根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述酸化反应包括如下步骤：降温至20～30℃，加入甲苯和盐酸溶液，调节pH至1～3，搅拌分层，水层加甲苯萃取；合并有机层，加饱和氯化钠溶液洗2次，有机层减压蒸干；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述水杨醛：每次萃取用甲苯的投料配比优选地为1.0：(1.73～1.74)，最优选地为1.0：1.73；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述盐酸溶液的浓度优选地为10％；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述酸化反应的pH优选地调节至1～2或2～3，最优选地调节至1～2；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述以水杨醛：每次配制氯化钠溶液用水：每次配制氯化钠溶液用氯化钠的投料配比优选地为1.0：(2.50～2.60)：(1.40～1.50)，最优选地为1.0：2.56：1.44；
根据上述2-丁基苯并呋喃的制备方法，所述有机层减压蒸干的温度优选地为50～65℃，较优选地为52.6～56.9℃，更优选地为54.2～56.9℃，最优选地为54.2；
本发明第二方面提供了一种盐酸胺碘酮的制备方法，所述盐酸胺碘酮由本发明制备方法得到的2-丁基苯并呋喃进一步反应得到；
本发明的第三方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自根据本发明制备方法得到的盐酸胺碘酮，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂；
本发明的第四方面提供一种上述方法制备的盐酸胺碘酮在制备用于治疗和/或预防心律失常药物方面的用途。
本发明提供的盐酸胺碘酮中间体的制备方法，具有的有益效果为：
与已知的制备方法相比，本发明提供的制备方法反应操作简单，降低了生产成本，后处理简单，无需精馏等操作，工业操作可行性大，三废排放较少，绿色环保可持续，利于大规模工业化生产，制得的2-丁基苯并呋喃纯度在98％以上，收率在88％以上，相对于现有技术工艺有显著的提高和改善，更适合工业化。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的HPLC谱图；
图2为本发明实施例1制备得到的2-丁基苯并呋喃的HPLC谱图；
图3为本发明实施例2制备得到的2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的HPLC谱图；
图4为本发明实施例2制备得到的2-丁基苯并呋喃的HPLC谱图；
图5为本发明实施例3制备得到的2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的HPLC谱图；
图6为本发明实施例3制备得到的2-丁基苯并呋喃的HPLC谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例和附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1 2-丁基苯并呋喃的制备
1)2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
Figure BDA0003479803700000061
向不锈钢反应釜中依次加入1.000kg水杨醛，1.800kg 2-溴己酸甲酯，2.00kg N，N-二甲基甲酰胺，2.830kg碳酸钾，搅拌，升温，反应液升温至55℃，保温反应2h，开始取样检测至水杨醛≤0.5％，停止反应。
通过耐腐蚀过滤器将反应液过滤至搪玻璃反应釜，分别用0.50kg N，N-二甲基甲酰胺洗涤2次，合并滤液；72.3℃减压蒸馏，蒸出≥50％投入量的的N，N-二甲基甲酰胺，蒸馏结束，降温至20～30℃，加入3.047kg氢氧化钠溶液升温至36.7℃，保温反应2h；降温至20～30℃，加入1.730kg甲苯和10％盐酸溶液，调节pH至1～2，搅拌分层，水层加1.730kg甲苯萃取；合并有机层，加4.00kg饱和氯化钠溶液洗2次，有机层于56.9℃下减压蒸干，得2.030kg作为淡黄色液体的2-(2-甲酰基苯氧基)己酸，纯度为98.36％(见附图1)。
2)2-丁基苯并呋喃的制备
Figure BDA0003479803700000062
在留有2.030kg 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的搪玻璃反应釜中，加入6.300kg乙酸酐，1.010kg碳酸钾，搅拌，蒸汽加热，反应液升温至118.0℃，保温反应2h，开始取样检测至2-(2-甲酰基苯氧基)己酸≤1.0％，停止反应。
反应液降温至20～40℃，加入4.080kg纯化水，3.150kg环己烷，搅拌分层，水层分别加3.160kg环己烷萃取2次；合并有机层，分别加2.000kg 10％氢氧化钠溶液洗2次，分别加4.060kg纯化水洗2次；有机层加0.101kg无水硫酸钠干燥1～2h，过滤，滤液在50.4℃下减压蒸干，放料称重，得2-丁基苯并呋喃(2-丁基苯并呋喃)，纯度为98.36％(见附图2)，收率为89.50％。
实施例2 2-丁基苯并呋喃的制备
1)2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
Figure BDA0003479803700000063
向不锈钢反应釜中依次加入1.500kg水杨醛，2.560kg2-溴己酸甲酯，3.00kg N，N-二甲基甲酰胺，4.230kg碳酸钾，搅拌，升温，反应液升温至60℃，保温反应2h，开始取样检测至水杨醛≤0.5％，停止反应。
通过耐腐蚀过滤器将反应液过滤至搪玻璃反应釜，分别用0.75kg N，N-二甲基甲酰胺洗涤2次，合并滤液；76.9℃减压蒸馏，蒸出≥50％投入量的的N，N-二甲基甲酰胺，蒸馏结束，降温至20～30℃，加入4.87kg氢氧化钠溶液升温至31.6℃，保温反应1.5h，取样检测；降温至20～30℃，加入2.600kg甲苯和10％盐酸溶液，调节pH至2～3，搅拌分层，水层加2.600kg甲苯萃取；合并有机层，加6.0kg饱和氯化钠溶液洗2次，有机层于52.6℃下减压蒸干，得3.040kg作为淡黄色液体的2-(2-甲酰基苯氧基)己酸，纯度为96.33％(见附图3)。
2)2-丁基苯并呋喃的制备
Figure BDA0003479803700000071
在留有3.040kg 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的搪玻璃反应釜中，加入9.060kg乙酸酐，1.520kg碳酸钾，搅拌，蒸汽加热，反应液升温至117.3℃，保温反应2h，开始取样检测至2-(2-甲酰基苯氧基)己酸≤1.0％，停止反应。
反应液降温至20～40℃，加入6.000kg纯化水，4.730kg环己烷，搅拌分层，水层分别加4.740kg环己烷萃取2次；合并有机层，分别加3.060kg 10％氢氧化钠溶液洗2次，分别加6.080kg纯化水洗2次；有机层加0.150kg无水硫酸钠干燥1～2h，过滤，滤液在72.0℃下减压蒸干，放料称重，得2-丁基苯并呋喃(2-丁基苯并呋喃)，纯度为98.87％(见附图4)，收率为89.22％。
实施例3 2-丁基苯并呋喃的制备
1)2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
Figure BDA0003479803700000072
向不锈钢反应釜中依次加入1.500kg水杨醛，2.700kg 2-溴己酸甲酯，3.00kg N，N-二甲基甲酰胺，4.230kg碳酸钾，搅拌，升温，反应液升温至50℃，保温反应3h，开始取样检测至水杨醛≤0.5％，停止反应。
通过耐腐蚀过滤器将反应液过滤至搪玻璃反应釜，分别用0.75kg N，N-二甲基甲酰胺洗涤2次，合并滤液；81.7℃减压蒸馏，蒸出≥50％投入量的的N，N-二甲基甲酰胺，蒸馏结束，降温至20～30℃，加入4.88kg氢氧化钠溶液升温至30.5～33.4℃，保温反应1h，取样检测；降温至20～30℃，加入2.600kg甲苯和10％盐酸溶液，调节pH至1～2，搅拌分层，水层加2.600kg甲苯萃取；合并有机层，加6.0kg饱和氯化钠溶液洗2次，有机层于54.2℃下减压蒸干，得3.100kg作为淡黄色液体的2-(2-甲酰基苯氧基)己酸，纯度为97.93％(见附图5)。
2)2-丁基苯并呋喃的制备
Figure BDA0003479803700000081
在留有3.100kg 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的搪玻璃反应釜中，加入9.300kg乙酸酐，1.550kg碳酸钾，搅拌，蒸汽加热，反应液升温至119.2℃，保温反应2h，开始取样检测至2-(2-甲酰基苯氧基)己酸≤1.0％，停止反应。
反应液降温至20～40℃，加入6.200kg纯化水，4.830kg环己烷，搅拌分层，水层分别加4.830kg环己烷萃取2次；合并有机层，分别加6.200kg 10％氢氧化钠溶液洗2次，分别加6.210kg纯化水洗2次；有机层加0.310kg无水硫酸钠干燥1～2h，过滤，滤液在87.2℃下减压蒸干，放料称重，得2-丁基苯并呋喃(2-丁基苯并呋喃)，纯度为98.99％(见附图6)，收率为82.0％。
对比试验
对比例1 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
Figure BDA0003479803700000082
向100ml三口瓶中依次加入5g水杨醛，8.52g 2-溴己酸甲酯，20ml甲苯，8.5g碳酸钾，0.68g碘化钾，10ml水，0.5g甲基三辛基氯化铵，升温，90℃保温反应5.5h，取样检测，降温，分层，有机层加20ml×3水洗3次，滤液减压蒸干，得10.13g，取5g样品加10ml15％氢氧化钠溶液，80℃水解，水解完全后加10％盐酸调节ph至1～3，加20ml×2甲苯萃取2次，甲苯层20ml×3水洗3次，减压蒸干，得4.67g作为油状物的2-(2-甲酰基苯氧基)己酸，液相纯度为86.05％，收率为97.81％。
小结：该步反应的主要杂质为醛基在碱性条件下发生歧化反应生成的
Figure BDA0003479803700000091
Figure BDA0003479803700000092
缩合反应合成2-(2-甲酰基苯氧基)己酸甲酯时原料剩余较多，产物纯度较差。
对比例2-3 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
对比例2-3是在对比例1的基础上替换使用不同的反应溶剂时，所得的实验结果列表如下：
Figure BDA0003479803700000093
结果分析：从试验结果分析，N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂时，原料剩余较少，杂质情况与乙腈相当；后处理过程中N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，可除去大部分杂质，而乙腈效果较差。
对比例4-7 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
对比例4-7是在对比例1的基础上替换不同催化剂类型和不添加催化剂时，所得的实验结果列表如下：
Figure BDA0003479803700000101
结果分析：从试验结果分析，不加催化剂原料剩余和杂质均较少。
对比例8-12 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
对比例8-12是在对比例1的基础上换用N，N-二甲基甲酰胺做溶剂、不添加催化剂、反应2.5h、改变反应温度，所得的实验结果列表如下：
Figure BDA0003479803700000102
结果分析：从试验结果分析，40℃～80℃反应，原料剩余和杂质的生成均相差不大，20℃反应时原料剩余略微偏多。
对比例13-16 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
对比例13-16是在对比例1的基础上换用N，N-二甲基甲酰胺做溶剂、不添加催化剂、40℃保温反应、改变反应时间，所得的实验结果列表如下：
Figure BDA0003479803700000103
Figure BDA0003479803700000111
结果分析：从试验结果分析，反应1.5h原料剩余3.15％；2.5h时～4h时，原料剩余由2.47％降为2.30％，原料有所减少，但幅度不大；杂质和反应液纯度也变化不大。
对比例17-19 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
对比例17-19是在对比例1的基础上换用不添加催化剂、水杨醛和2-溴己酸甲酯用量为1:1、碳酸钾用量2.5eq、40℃反应、改变N，N-二甲基甲酰胺用量对反应的影响，所得的实验结果列表如下：
Figure BDA0003479803700000112
结果分析：从试验结果分析，N，N-二甲基甲酰胺用量2W时，水杨醛剩余相对较多；N，N-二甲基甲酰胺用量3W和4W时，水杨醛剩余相差不大，杂质略微偏高，但考虑到后处理过程中要将N，N-二甲基甲酰胺蒸出，且对杂质去除效果较好。
对比例20-22 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
对比例20-22是在对比例1的基础上碳酸钾在反应过程中过量、固定反应N，N-二甲基甲酰胺用量为水杨醛的2W、改变N，N-二甲基甲酰胺洗涤用量，结果如下：
Figure BDA0003479803700000121
结果分析：从试验结果分析，N，N-二甲基甲酰胺洗涤用量由0.5倍重量增加至1倍重量时，2-(2-甲酰基苯氧基)己酸甲酯的收率由88.3％升高至97.92％，而纯度则稍有降低，由98.07％降低至97.61％，而继续加大N，N-二甲基甲酰胺洗涤用量至1.5倍重量，2-(2-甲酰基苯氧基)己酸甲酯的纯度则无明显变化，为97.64％，而收率则稍有增加，为100.89％，综合收率及纯度两方面因素考虑，洗涤用量定为1～1.5倍，优选1.5倍。
对比例23-29 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
对比例23-29是在对比例1的基础上换用N，N-二甲基甲酰胺为溶剂、不添加催化剂、水杨醛和2-溴己酸甲酯用量为1:1、40℃反应2～3h、改变碳酸钾用量，结果如下：
Figure BDA0003479803700000122
结果分析：从试验结果分析，碳酸钾用量0.75eq～2.5eq时，随着碳酸钾用量的增加，水杨醛剩余逐渐减少；当碳酸钾用量增加至3.0eq时，水杨醛剩余与2.5eq时相当。
对比例30-33 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
对比例30-33是在对比例1的基础上换用不同的氢氧化钠用量，结果如下：
Figure BDA0003479803700000131
结果分析：从试验结果分析，氢氧化钠1.1.eq时，2-(2-甲酰基苯氧基)己酸甲酯剩余1.67％，原料残留较多，氢氧化钠用量1.3～1.5eq时，原料基本反应完全，杂质较小，当氢氧化钠用量升至1.7eq时，原料也基本反应完全，但杂质明显增加。
对比例34-36 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
对比例34-36是在对比例1的基础上换用不同的2-(2-甲酰基苯氧基)己酸甲酯水解温度，结果如下：
Figure BDA0003479803700000132
结果分析：从试验结果分析，水解温度30～50℃，原料都可以反应完全，但随着反应温度升高，杂质会有明显增加。
对比例37-40 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
对比例37-40是在对比例1的基础上换用不同的2-(2-甲酰基苯氧基)己酸甲酯水解时间，结果如下：
编号 水解时间 2-(2-甲 2-(2-甲 杂质
对比例37 1h 94.48％ 1.31％ 2.34％
对比例38 2h 95.17％ 0.46％ 3.37％
对比例39 4h 92.43％ 0.34％ 6.41％
对比例40 7h 91.62％ 0.21％ 7.51％
结果分析：从试验结果分析，2-(2-甲酰基苯氧基)己酸甲酯在氢氧化钠水溶液中随着水解时间会影响2-(2-甲酰基苯氧基)己酸甲酯的转化情况，并且时间延长有可能生成其他副产物，导致2-(2-甲酰基苯氧基)己酸纯度降低，水解时间分别为1h和2h时2-(2-甲酰基苯氧基)己酸纯度较高，分别为94.48％和95.17％，而继续延长水解时间其纯度则明显降低，当水解时间延长至7h时其纯度降至91.62％；虽然2-(2-甲酰基苯氧基)己酸甲酯的大小会由水解1h时的1.31％降低至水解7h的0.21％，但同时杂质大小由1.36％增加至3.55％。
对比例41-462-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
对比例41-46是在对比例1的基础上换用不同的调酸PH值，结果如下：
编号 调酸pH值 收率 2-(2-甲 水杨 2-(2-甲酰 杂质
对比例41 1-2 80.34％ 96.76％ 0.02％ 0.07％ 0.40％
对比例42 2-3 78.52％ 96.53％ 0.03％ 0.07％ 0.43％
对比例43 3-3.5 69.90％ 95.74％ 0.02％ 0.02％ 0.70％
对比例44 4-4.5 8.57％ 89.70％ 0.12％ 0.01％ 5.42％
对比例45 5-5.5 7.97％ 90.85％ 0.13％ N.D 5.98％
对比例46 6-6.5 2.59％ 84.42％ 0.21％ 0.01％ 11.98％
结果分析：从试验结果分析，后处理调酸不充分会对2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的收率及杂质情况产生较大影响。后处理调酸pH值降低，2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的收率及纯度呈明显升高趋势，pH为6-6.5时收率仅为2.59％，纯度则为84.42％，而pH为1-2时收率增加至80.34％，纯度则提高至96.76％，而杂质变化情况则非常显著，其大小由11.98％降至0.40％，因此，调酸pH值降低有利于提高2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的收率及纯度；而与pH为1-2相比，pH为2-3则无明显变化，收率和纯度分别为78.52％和96.53％，杂质大小为0.43％。
对比例47-49 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的制备
对比例47-49是在对比例1的基础上换用不同用量甲苯，结果如下：
Figure BDA0003479803700000141
Figure BDA0003479803700000151
结果分析：从试验结果分析，甲苯萃取用量偏少，2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的收率会偏低，而用量过多则会影响其纯度。后处理甲苯萃取用量由2V(mL/g，相对于水杨醛，下同)增加至4V时，2-(2-甲酰基苯氧基)己酸的纯度分别为98.36％和98.14％，收率分别为95.13％和93.52％，基本无明显变化；而杂质大小分别为0.59％和0.71％，无明显差异。
对比例50 2-丁基苯并呋喃的制备
Figure BDA0003479803700000152
向反应瓶中依次加入4.67g 2-(2-甲酰基苯氧基)己酸，0.5g碳酸钾，20g乙酸酐，搅拌升温至130℃保温反应3h，降温，加20ml×2正己烷萃取两次，合并正己烷层，加15％碳酸钠溶液洗，2次水洗，有机层减压蒸干，得1.9g 2-丁基苯并呋喃(油状物)，收率：55.17％，HPLC纯度87.7％。
小结：水杨醛残留与乙酸酐发生以下副反应，生成香豆素和邻乙酰氧基苯甲醛；反应纯度较差，收率较低。
对比例51-54 2-丁基苯并呋喃的制备
对比例51-54是在对比例50的基础上换用不同用量乙酸酐，结果如下：
Figure BDA0003479803700000153
结果分析：从试验结果分析，醋酸酐用量越多，反应结果越好；碳酸钾用量较多，反应体系相对较稠。其中，醋酸酐用量为2～4g/g时，后处理过程中可通过蒸馏完全除去醋酸酐，后处理中原料和杂质也均可完全除去。
对比例55-58 2-丁基苯并呋喃的制备
对比例55-58是在对比例50的基础上换用不同反应温度，结果如下：
Figure BDA0003479803700000161
结果分析：从试验结果分析，反应温度105℃～110℃反应6h与110～120℃，130℃反应2h，原料剩余均≤0.5％，主要杂质含量相当；而90℃时，反应9h，原料还剩余2.30％，剩余较多，主要杂质为3.42％。
对比例59-62 2-丁基苯并呋喃的制备
对比例59-62是在对比例50的基础上换用反应温度为105～110℃、溶剂用量为4W、改变碳酸钾用量，结果如下：
Figure BDA0003479803700000162
结果分析：从试验结果分析，不同碳酸钾用量对原料剩余和杂质的生成有显著影响。碳酸钾用料0.3～0.6g/g，原料剩余相差不大；0.3W和0.4g/g碳酸钾用量时，杂质相对较大，分别为2.70％和2.25％，但后处理可除去。
对比例63-66 2-丁基苯并呋喃的制备
对比例63-66是在对比例50的基础上换用不同萃取溶剂和后处理方式，结果如下：
Figure BDA0003479803700000171
结果分析：从试验结果分析，不同萃取溶剂和后处理方式会影响反应收率和质量。分别使用甲苯，正己烷和乙酸乙酯进行萃取，相同的后处理过程，正己烷萃取所得产物，纯度和含量均较高，收率相当；但考虑到正己烷毒性相对较大，使用环己烷进行替代实验，纯度和收率都影响不大。
对比例67-69 2-丁基苯并呋喃的制备
对比例67-69是在对比例50的基础上换用不同用量的后处理萃取溶剂环己烷，结果如下：
Figure BDA0003479803700000172
结果分析：从试验结果分析，后处理环己烷萃取用量由2mL/g增加至4mL/g时，2-丁基苯并呋喃的纯度分别为94.43％和94.79％，收率分别为88.43％和86.26％，基本无明显变化；而杂质大小分别为2.43％和2.61％，无明显差异。
对比例70-72 2-丁基苯并呋喃的制备
对比例70-72是在对比例50的基础上改变后处理过程中的环己烷萃取次数，结果如下：
Figure BDA0003479803700000173
Figure BDA0003479803700000181
结果分析：从试验结果分析，后处理萃取溶剂环己烷的萃取次数会影响2-丁基苯并呋喃的收率及纯度。后处理环己烷萃取次数由2次增加至4次时，2-丁基苯并呋喃的纯度及杂质情况无明显变化，其纯度分别为96.71％、96.87％和96.53％，而杂质大小分别为1.75％、1.76％和1.94％；而收率在由萃取次数增加至3次时有所增加，由83.73％增加至85.20％，而萃取次数为4次收率为85.88％，较萃取3次无明显差异。
对比例73-79 2-丁基苯并呋喃的制备
对比例73-79是在对比例50的基础上在后处理萃取过程中进行或不进行酸洗或碱洗，结果如下：
编号 操作步骤 2-(2-甲酰 杂质 2-丁基苯
对比例73 反应液 1.57％ 1.61％ 94.70％
对比例74 三次萃取后合并有机层 N.D 0.43％ 98.24％
对比例75 三次萃取后水层 10.79％ 42.63 0.07％
对比例76 酸洗后有机层 0.04％ 0.36％ 97.49％
对比例77 酸洗后水层 8.12％ 11.24％ 3.63％
对比例78 碱洗后有机层 N.D 0.09％ 99.03％
对比例79 碱洗后水层 64.31％ 0.17％ 0.90％
结果分析：从试验结果分析，三次萃取后，水层基本没有产物剩余；酸洗对杂质去除效果较差，碱洗对杂质和2-(2-甲酰基苯氧基)己酸都有较好的去除效果。
本说明书所引用的所有专利文献及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本文中。
除非另有陈述，贯穿本申请说明书陈述的百分数是重量/重量(w/w)百分数。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种2-丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述2-丁基苯并呋喃由2-(2-甲酰基苯氧基)己酸在醋酸酐与碳酸钾存在下发生环合反应制备得到，具体包括如下反应式和反应步骤：
Figure FDA0003479803690000011
以2-(2-甲酰基苯氧基)己酸为反应原料，加入醋酸酐、碳酸钾，搅拌，加热，在110～120℃下保温反应2～6h，而后经进一步后处理即得。
2.根据权利要求1所述的2-丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述2-(2-甲酰基苯氧基)己酸：醋酸酐：碳酸钾的投料配比为1：(2～4)：(0.3～0.6)；
和/或，所述反应温度为110.5～119.2℃；
和/或，所述反应时间为2～4h。
3.根据权利要求1-2任一项所述的2-丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述后处理具体包括如下步骤：反应液降温至20～40℃，加入水，环己烷，搅拌分层，水层加环己烷萃取2次；合并有机层，加氢氧化钠溶液洗2次，加水洗2次；有机层加无水硫酸钠干燥1～2h，过滤，滤液减压蒸干。
4.根据权利要求3所述的2-丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述2-(2-甲酰基苯氧基)己酸：分层用水：每次萃取用环己烷的投料配比为1：(1～2):(1～4)；
和/或，所述2-(2-甲酰基苯氧基)己酸：无水硫酸钠的投料配比为1:(0～0.1)；
和/或，所述2-(2-甲酰基苯氧基)己酸：每次配制氢氧化钠溶液用水：每次配制氢氧化钠溶液用氢氧化钠的投料配比为1:(0.5～2):(0～0.2)；
和/或，所述2-(2-甲酰基苯氧基)己酸：每次洗涤用水的投料配比为1:(1.9～2.1)；
和/或，所述氢氧化钠溶液的浓度为10％；
和/或，所述减压蒸干的温度为50.4～90℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的2-丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述反应原料2-(2-甲酰基苯氧基)己酸由水杨醛、2-溴己酸甲酯在N，N-二甲基甲酰胺与碳酸钾存在下经缩合反应、皂化反应、酸化反应一锅法制得，具体包括如下反应式和反应步骤：
Figure FDA0003479803690000012
以水杨醛和2-溴己酸甲酯为反应原料，加入N，N-二甲基甲酰胺、碳酸钾，搅拌，反应液升温至40～80℃，保温反应2～4h，停止反应，而后经进一步皂化反应、酸化反应一锅法即得。
6.根据权利要求5所述的2-丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述水杨醛与2-溴己酸甲酯的投料配比为1.0：(1.70～1.88)；
和/或，所述水杨醛与N，N-二甲基甲酰胺的投料配比为1.0：2.0；
和/或，所述水杨醛与碳酸钾的投料配比为1.0：(2.82～3.40)；
和/或，所述反应温度为40～65℃；
和/或，所述反应时间为2h～4h。
7.根据权利要求5-6任一项所述的2-丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述皂化反应包括如下步骤：过滤缩合反应反应液，滤液用N，N-二甲基甲酰胺洗涤2次，合并滤液，减压蒸馏，降温至20～30℃，加入氢氧化钠溶液升温至30～40℃，保温反应1～2h。
8.根据权利要求7所述的2-丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述水杨醛：每次配制氢氧化钠溶液用水：每次配制氢氧化钠溶液用氢氧化钠的投料配比为1.0：(2.76～2.78)：(0.43～0.49)；
和/或，所述水杨醛：每次洗涤用N，N-二甲基甲酰胺的投料配比为1.0：0.5；
和/或，所述减压蒸馏的温度为70～85℃；
和/或，所述皂化反应温度为30.5℃～36.7℃；
和/或，所述皂化反应时间为1.5～2h。
9.根据权利要求7-8任一项所述的2-丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述酸化反应包括如下步骤：降温至20～30℃，加入甲苯和盐酸溶液，调节pH至1～3，搅拌分层，水层加甲苯萃取；合并有机层，加饱和氯化钠溶液洗2次，有机层减压蒸干。
10.根据权利要求9所述的2-丁基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，所述水杨醛：每次萃取用甲苯的投料配比为1.0：(1.73～1.74)；
和/或，所述盐酸溶液的浓度为10％；
和/或，所述酸化反应的pH调节至1～2或2～3；
和/或，所述以水杨醛：每次配制氯化钠溶液用水：每次配制氯化钠溶液用氯化钠的投料配比为1.0：(2.50～2.60)：(1.40～1.50)；
和/或，所述有机层减压蒸干的温度为50～65℃。
CN202210065051.7A 2022-01-20 2022-01-20 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法 Pending CN114539193A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210065051.7A CN114539193A (zh) 2022-01-20 2022-01-20 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210065051.7A CN114539193A (zh) 2022-01-20 2022-01-20 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114539193A true CN114539193A (zh) 2022-05-27

Family

ID=81670842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210065051.7A Pending CN114539193A (zh) 2022-01-20 2022-01-20 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114539193A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115850220A (zh) * 2022-11-29 2023-03-28 山东北大高科华泰制药有限公司 稳定的盐酸胺碘酮及其制备方法和用途

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002255954A (ja) * 2001-03-02 2002-09-11 Yoshio Ishino ２−ｎ−ブチル−５−ニトロベンゾフランの製造方法
CN1382133A (zh) * 1999-10-21 2002-11-27 罗狄亚化学公司 制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法
WO2003084951A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-16 Allergan, Inc. (3z) -3-(3-hydro-isobenzofuran-1-ylidene)-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
CN101948455A (zh) * 2010-10-18 2011-01-19 山东邹平大展新材料有限公司 一种2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备方法
CN101948454A (zh) * 2010-10-11 2011-01-19 山东邹平大展新材料有限公司 一种2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法
WO2011099010A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mapi Pharma Holdings (Cyprus) Limited Preparation of benzofurans and use thereof as synthetic intermediates
WO2011121245A1 (fr) * 2010-04-01 2011-10-06 Sanofi-Aventis Procédé de préparation de dérivés d'amino-benzofurane
CN102757444A (zh) * 2011-04-29 2012-10-31 江苏先声药物研究有限公司 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物
EP2538787A1 (en) * 2010-02-22 2013-01-02 GlaxoSmithKline LLC Triazolones as fatty acid synthase inhibitors
US20130165673A1 (en) * 2010-03-30 2013-06-27 Sanofi Method for preparing 3-keto-benzofurane derivatives
CN104262304A (zh) * 2014-09-12 2015-01-07 杨俊� 一种盐酸胺碘酮的合成方法
CN104628686A (zh) * 2015-01-27 2015-05-20 南通恒盛精细化工有限公司 一种带酰胺侧链的苯并呋喃制备工艺
CN107382925A (zh) * 2017-07-20 2017-11-24 烟台万润药业有限公司 一种盐酸胺碘酮的制备方法
CN108675972A (zh) * 2018-08-01 2018-10-19 北京嘉林药业股份有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体2-丁基苯并呋喃的制备方法
WO2018210987A1 (en) * 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators
WO2018210988A1 (en) * 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1382133A (zh) * 1999-10-21 2002-11-27 罗狄亚化学公司 制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法
JP2002255954A (ja) * 2001-03-02 2002-09-11 Yoshio Ishino ２−ｎ−ブチル−５−ニトロベンゾフランの製造方法
WO2003084951A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-16 Allergan, Inc. (3z) -3-(3-hydro-isobenzofuran-1-ylidene)-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
CN1642944A (zh) * 2002-04-03 2005-07-20 阿勒根公司 作为激酶抑制剂的(3z)－3－(2,3－二氢－1h－茚－1－叉)－1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮
WO2011099010A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mapi Pharma Holdings (Cyprus) Limited Preparation of benzofurans and use thereof as synthetic intermediates
EP2538787A1 (en) * 2010-02-22 2013-01-02 GlaxoSmithKline LLC Triazolones as fatty acid synthase inhibitors
US20130165673A1 (en) * 2010-03-30 2013-06-27 Sanofi Method for preparing 3-keto-benzofurane derivatives
WO2011121245A1 (fr) * 2010-04-01 2011-10-06 Sanofi-Aventis Procédé de préparation de dérivés d'amino-benzofurane
CN101948454A (zh) * 2010-10-11 2011-01-19 山东邹平大展新材料有限公司 一种2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法
CN101948455A (zh) * 2010-10-18 2011-01-19 山东邹平大展新材料有限公司 一种2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备方法
CN102757444A (zh) * 2011-04-29 2012-10-31 江苏先声药物研究有限公司 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物
CN104262304A (zh) * 2014-09-12 2015-01-07 杨俊� 一种盐酸胺碘酮的合成方法
CN104628686A (zh) * 2015-01-27 2015-05-20 南通恒盛精细化工有限公司 一种带酰胺侧链的苯并呋喃制备工艺
WO2018210987A1 (en) * 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators
WO2018210988A1 (en) * 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators
CN107382925A (zh) * 2017-07-20 2017-11-24 烟台万润药业有限公司 一种盐酸胺碘酮的制备方法
CN108675972A (zh) * 2018-08-01 2018-10-19 北京嘉林药业股份有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体2-丁基苯并呋喃的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115850220A (zh) * 2022-11-29 2023-03-28 山东北大高科华泰制药有限公司 稳定的盐酸胺碘酮及其制备方法和用途
CN115850220B (zh) * 2022-11-29 2024-01-26 山东北大高科华泰制药有限公司 稳定的盐酸胺碘酮及其制备方法和用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113072434B (zh) 一种一步法制备环丙基甲基酮的方法
CN114539193A (zh) 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法
CN114292256A (zh) 一种适用于工业化生产的西瓜酮粗品制备方法及提纯方法
CN113024396A (zh) 一种奥司他韦的制备方法及其中间体
CN116514800A (zh) 盐酸戊乙奎醚的制备方法
CN114671859B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
CN110698335A (zh) 一种特布他林中间体的合成方法
CN116199623A (zh) 一种索托拉西布关键中间体的制备方法
CN113943286B (zh) 一种胆碱受体拮抗剂的制备方法
CN114702425A (zh) （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN112047851B (zh) 一种d-泛醇的制备方法
CN105237346B (zh) 手性α‑苯乙醇的优先结晶制备方法
CN113651722A (zh) 一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法、中间体及其用途
CN107021969A (zh) 催化氧化制备生物素前体酮酸的方法
CN105732613B (zh) 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法
CN114349635B (zh) 一种度鲁特韦核心中间体的合成方法
CN113801089B (zh) 一种克立硼罗中间体的制备方法
CN107698582A (zh) 一种丁苯那嗪及其中间体的合成方法
CN113372273B (zh) 一种伊伐布雷定中间体化合物iv
CN115850220B (zh) 稳定的盐酸胺碘酮及其制备方法和用途
CN113354659B (zh) 甲磺酸艾日布林的合成
CN106478555A (zh) 一种紫杉烷类化合物及其制备方法
CN114057695A (zh) 一种阿美替尼关键中间体的合成方法和应用
CN115745930A (zh) 一种丁苯酞的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20240218

Address after: 246004 No. 58, xiahong Road, high tech Industrial Development Zone, Anqing City, Anhui Province

Applicant after: Anhui Puli Pharmaceutical Co.,Ltd.

Country or region after: China

Address before: 571127 Guilin Ocean Economic Development Zone, Meilan District, Haikou City, Hainan Province

Applicant before: HAINAN POLY PHARM. Co.,Ltd.

Country or region before: China

Applicant before: ZHEJIANG POLY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: Anhui Puli Pharmaceutical Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right