CN1382133A - 制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法 - Google Patents

制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1382133A
CN1382133A CN00814570A CN00814570A CN1382133A CN 1382133 A CN1382133 A CN 1382133A CN 00814570 A CN00814570 A CN 00814570A CN 00814570 A CN00814570 A CN 00814570A CN 1382133 A CN1382133 A CN 1382133A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
carbon atom
group
described method
preferred
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00814570A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1200935C (zh
Inventor
T·施拉玛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhone Poulenc Chimie SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9913251A external-priority patent/FR2800064B1/fr
Priority claimed from FR0006629A external-priority patent/FR2809397B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Chimie SA filed Critical Rhone Poulenc Chimie SA
Publication of CN1382133A publication Critical patent/CN1382133A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1200935C publication Critical patent/CN1200935C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/10—Cyclisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及从芳香族化合物环化制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法,其中,所述芳香族化合物带有一个含有至少两个碳原子的侧链,其中的一个碳原子通过氧或硫原子与苯环相连,另一个碳原子为羧酸的形式,所述芳香族化合物还带有一个位于所述侧链邻位的甲酰基,其特征在于,该方法包括,将所述的芳香族化合物在含有羧酸酐和选择性地有机溶剂的介质中、在有效量的碳酸盐的碱的存在下环化。

Description

制备苯并呋喃或苯并噻吩类型 化合物的方法
本发明涉及通过将芳香族化合物环化来制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的新方法，所述芳香族化合物带有一个含有至少两个碳原子的侧链，其中的一个碳原子通过氧或硫原子与苯环相连，另一个碳原子为羧酸的形式，所述芳香族化合物还带有一个位于所述侧链邻位的甲酰基。
更具体地讲，本发明涉及2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备。
在制药领域所用的许多分子中都会遇到苯并呋喃或苯并噻吩类型的结构。具体地讲，欧洲专利EP-A-0471609描述了制备正丁基-2-硝基-5-苯并呋喃的方法，该方法包括，将2-羟基-5-硝基-苄基三苯基溴化鏻和戊酰氯在吡啶的存在下反应：2-羟基-5-硝基-苄基三苯基溴化鏻从2-羟基-5-硝基-苄基溴和三苯基膦制得。
本发明的目的是提供另一种用于液相制备的方法，该方法可以产生良好的5-硝基苯并呋喃收率。
我们发现了一种从芳香族化合物制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法，该方法也构成了本发明的主题，其中，所述芳香族化合物带有一个含有至少两个碳原子的侧链，其中的一个碳原子通过氧或硫原子与苯环相连，另一个碳原子为羧酸的形式，所述芳香族化合物还带有一个位于所述侧链邻位的甲酰基，其特征在于，该方法包括，将所述的芳香族化合物在含有羧酸酐的介质中、在选自金属或铵的碳酸盐和/或碳酸氢盐的碱的存在下环化。
本发明方法的一种优选的实施方式包括，通过将芳香族化合物在有效量以上定义的碱的存在下、在含有羧酸酐的介质中以及在有机溶剂的存在下环化来制备苯并呋喃或苯并噻吩型化合物，其中，所述芳香族化合物带有一个含有至少两个碳原子的侧链，其中的一个碳原子通过氧或硫原子与苯环相连，另一个碳原子为羧酸的形式，所述芳香族化合物还带有一个位于所述侧链邻位的甲酰基。
我们发现，使用有机溶剂例如二甲基甲酰胺可以方便环化产物的回收并减少羧酸酐的用量。
本发明方法中的原料是带有侧链和位于侧链邻位的甲酰基的芳香族化合物，优选苯化合物。
侧链具有3个特点：
·将侧链与苯环相连的氧或硫原子；
·包括在5元环内的两个连接在一起的碳原子，所述5元环还包含苯环的两个碳原子；
·在氧或硫原子β位的羧酸或硫代羧酸基团。原料可用下式表示：
Figure A0081457000091
式(I)中：
·R1表示氢原子、含有1至12个碳原子的直链或支链烷基、选择性地被含有1至4个碳原子的烷基取代的苯基、或卤代苯基；
·Z表示氧或硫原子；
·R表示氢原子或取代基；
·n是等于0、1、2或3的数，优选0；
·当n大于1时，两个基团R和苯环上的两个连续的原子可以合在一起形成含有5至7个碳原子的饱和、不饱和或芳香族的环。
式(I)中，苯环可以带有取代基。
本发明并不排除在苯环上存在任何类型的取代基，条件是这些取代基不会在本发明的条件下发生反应。
可以提到的更具体的基团R的例子包括：
·硝基；
·羟基；
·含有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
·含有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷氧基；
·含有1至10个碳原子、优选1至4个碳原子的酯基；
·含有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基酰胺基团；
·甲酰胺基团；
·卤原子；
·三氟甲基。
当n大于1时，两个基团R和苯环上的两个连续的原子可以合在一起形成含有5至7个碳原子、优选6个碳原子的饱和、不饱和或芳香族的环。优选两个基团R形成苯环。
基团R1优选是含有1至4个碳原子的烷基。
本发明不排除R2表示其它基团例如环烷基、苯基或芳基烷基的情况，但由于基团R2是要除去的，因此从经济的角度考虑，该基团应当尽可能的简单，例如低级烷基，即含有1至4个碳原子。R2还可以表示氢原子，相当于存在一个羧基。
优选的用于本发明方法的底物具有式(I)的结构，其中R表示氢原子、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
式(I)中，Z优选表示氧原子。
式(I)中，R可以表示硝基，优选在甲酰基的间位。
根据本发明，将芳香族化合物、优选式(I)的化合物在选自金属或铵的碳酸盐和/或碳酸氢盐的碱的存在下环化。
可以具体提到的适宜的碱是碱金属或碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐。可以使用碳酸铯，但优选使用碳酸钠或碳酸钾。
根据本发明的方法，将芳香族化合物、优选式(I)的化合物在羧酸酐中环化。
更具体地讲，所述的羧酸酐具有如下结构式：
式(VI)中：
·Ra和Rb可以相同或不同，表示取代或未取代的一价烃基，该烃基可以是直链或支链的、饱和的或不饱和的无环脂肪族基团；或是单环饱和、不饱和或芳香族的碳环基团；
·Ra和Rb可以合在一起形成含有至少2个碳原子的二价直链或支链的、饱和的或不饱和的脂肪族基团。
对基团Ra和Rb的选择优选能够使酸酐在反应条件下是液体。
所用的酸酐可以为环状或非环状的。
更具体地讲，可以使用在环中含有5至10个碳原子的环状酸酐，环中可以含或不含双键，其中的一个原子可以被氧原子代替。
优选环状酸酐是饱和的或者含有一个双键并且在环中含有5或6个原子。
该环可以含有一个或多个取代基。可以提到的更具体的取代基的例子是含有1至12个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或卤原子或三卤代甲基。
更具体地讲，当使用式(VI)的非环状的酸酐时，基团Ra和Rb可以相同或不同并且表示：
·直链或支链的无环脂肪族基团，优选含有1至24个、更优选1至12个碳原子，其可以是饱和的或在其链中含有一个或多个不饱和键、通常是1至3个不饱和键，该不饱和键可以是双键；烃链可以被如下基团之一间断：-O-；-CO-；和/或带有一个或多个取代基，特别是-X；-CX3；
·含有3至8个碳原子、优选6个碳原子的饱和、不饱和或芳香族的碳环基团，选择性地带有一个或多个卤原子，优选氯或溴。
在以上定义的基团中，Ra和Rb优选表示：
·含有1至12个碳原子的直链或支链烷基，选择性地带有一个或多个卤原子；
·环己基或苯基，选择性地带有一个或多个卤原子或三卤代甲基。
可以提到的酸酐的例子是：
·乙酸酐；
·丙酸酐；
·异丁酸酐；
·三氯乙酸酐；
·三氟乙酸酐；
·苯甲酸酐；
·一氯乙酸酐；
·二氯乙酸酐；
·新戊酸酐。
在以上所列的酸酐中，优选乙酸酐。
本发明并不排除在反应液中从羧酸形成羧酸酐。
如上所述，在本发明方法的优选的实施方式中，使用有机溶剂。
有机溶剂的选择取决于许多条件。
对有机溶剂的第一个条件是它在反应液中应是稳定的。
第二个条件是溶剂应有高的沸点，优选50℃或更高。
可以提到的适用于本发明的溶剂的例子是卤代或未卤代的芳香族烃，以及脂肪族、脂环族或芳香族醚-氧化物。
可以提到的脂肪族烃的例子是芳香族烃，特别是芳香族烃例如苯、甲苯、二甲苯、异丙基苯以及由烷基苯的混合物组成的石油馏份、特别是Solvesso型的馏份。
关于脂肪族或芳香族卤代烃，可以特别提到二氯甲烷、1，2-二氯乙烷以及单-或二氯苯。
有机溶剂还可以是脂肪族、脂环族或芳香族醚氧化物，特别是二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚(或甘醇二甲醚)、二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；苯醚；二氧六环和四氢呋喃(THF)。
本发明的方法还可以使用极性更强的非质子有机溶剂，可以提到的例子是直链或环状的甲酰胺类例如N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N-二乙基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；二甲亚砜(DMSO)；六甲基磷酸三酰胺(HMPT)；四甲基脲；硝基化合物例如硝基甲烷、硝基乙烷、1-硝基丙烷、2-硝基丙烷或其混合物、硝基苯；脂肪族或芳香族腈例如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苄腈、苯乙腈；四亚甲基砜(环丁砜)。
还可以使用有机溶剂的混合物。
根据本发明的方法，将原料底物在碱和羧酸酐的存在下环化。
更具体地讲，碱的用量(用碱的摩尔数和原料底物、优选式(I)化合物的摩尔数之间的比值表示)在0.05至1.0的范围内，优选在0.1至0.2的范围内。
羧酸酐的用量为，羧酸酐/式(I)化合物的摩尔比优选在2至10的范围内。
在使用有机溶剂的本发明方法的优选实施方式中，羧酸酐的用量为，羧酸酐/式(I)化合物的摩尔比优选在1至3的范围内，更优选在1至2的范围内。
有机溶剂的用量根据所选有机溶剂的性质来确定。
底物在有机溶剂中的浓度优选在1至10摩尔/升的范围内，更优选在2至3摩尔/升的范围内。
原料底物的环化反应在50℃至160℃、优选100℃至140℃的温度下进行。
环化反应通常在大气压下进行，但优选在控制的惰性气氛下进行。可以建立稀有气体氛围，优选使用氩气，但使用氮气较为便宜。
从实践的角度来看，该反应易于进行。
反应物的加入顺序并不重要。在一个优选的实施方式中，先加入有机溶剂(如果有的话)、底物和羧酸酐，然后加入碱并加热至所需的温度。
反应结束时得到环化的产物、优选式(V)的化合物：
Figure A0081457000141
式(V)中，R、R1、Y和n具有以上给出的含义。
苯并呋喃或苯并噻吩型化合物可以用常规技术、特别是通过蒸馏和/或萃取进行回收。
例如，可以蒸除有机溶剂(如果有的话)以及羧酸酐和形成的羧酸。
然后可以加入用于萃取环化化合物的溶剂。可以提到的更具体的例子是脂肪族或芳香族烃，其可以是卤代或未卤代的。可以提到的具体例子是二氯甲烷、二氯乙烷、甲基环己烷和石油醚。
其用量与有机溶剂用量的数量级相同。
将水相和有机相分离并将有机相用碱性水溶液、优选稀的氢氧化钠水溶液(5％至10％)处理将pH调至6至8。
进行一次或多次(例如3次)洗涤，通常最后一次用水洗涤。
在除去有机萃取溶剂后回收环化产物。
本发明的方法既可用于文献中记载的已知底物，也可用于如下式(I’)的新的底物：
Figure A0081457000151
其中：
·R1表示含有1至12个碳原子的直链或支链烷基、可以被含有1至4个碳原子的烷基取代的苯基、或卤代苯基；·R2表示氢原子、含有1至12个碳原子的烃基，该烃基可以是直链或支链的烷基、环烷基、苯基或苯基烷基；·Z表示氧或硫原子；·R表示氢原子或取代基；·n是等于0、1、2或3的数，优选0；·当n大于1时，两个基团R和苯环上的两个连续的原子可以合在一起形成含有5至7个碳原子的饱和、不饱和或芳香族的环；
·式(I’)中，苯环可以带有取代基。
可以提到的更具体的基团R的例子包括：
·羟基；
·含有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
·含有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷氧基；
·含有1至10个碳原子、优选1至4个碳原子的酯基；
·含有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基酰胺基团；
·甲酰胺基团；
·卤原子；
·三氟甲基。
优选的本发明方法的化合物具有式(I’)，其中R表示氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
当n大于1时，两个基团R和苯环上的两个连续的原子可以合在一起形成含有5至7个碳原子、优选6个碳原子的饱和、不饱和或芳香族的环。优选两个基团R形成苯环。
基团R1优选是含有1至4个碳原子的烷基。
本发明不排除R2表示其它基团例如环烷基、苯基或芳基烷基的情况，但由于基团R2是要除去的，因此从经济的角度考虑，该基团应当尽可能的简单，例如低级烷基，即含有1至4个碳原子。R2还可以表示氢原子，相当于存在一个羧基。
式(I’)的硝基芳香族化合物可以通过如下方法制得，该方法包括，选择性地将式(II’)的芳香族化合物的4位进行硝化：式(II’)中，R、R1、R2、Z和n具有以上给出的含义。式(II’)的芳香族化合物可以通过如下方法制得，该方法包括：·将式(III’)的2-羟基-或2巯基苯甲醛类型的化合物：
Figure A0081457000162
式(III’)中，R、Z和n具有以上给出的含义；·和式(IV)的羧酸或其衍生物进行反应：
Figure A0081457000171
式(IV)中：
·Y表示离去基，优选卤原子或式-OSO2-P的磺酸酯基团，其中P是烃基；
·R1、R2具有以上给出的含义。
在磺酸酯基团的分子式中，P是任意性质的烃基。但是，因为Y是离去基，因此从经济的角度考虑，基团P应较为简单，特别是表示含有1至4个碳原子的直链或支链烷基，优选甲基或乙基；但是，它也可以表示苯基或甲苯基或三氟甲基。优选基团Y三氟甲磺酸酯基团，相当于P表示三氟甲基。
优选的离去基是卤原子，即溴、氯或碘，优选溴或氯原子。
根据本发明的方法，用新的式(I’)的生产中间体作为原料。
该化合物可以通过在式(II’)的O-或S-烷基化的化合物4位的选择性硝化反应制得，包括将式(II’)化合物与NO2 +源在硫酸的存在下反应：反应可以在存在或不存在有机溶剂的条件下进行。
为此，将所述化合物与NO2 +源反应。
可以用二氧化氮NO2、三氧化二氮N2O3、四氧化二氮N2O4、一氧化氮NO加氧化剂例如硝酸、二氧化氮或氧进行反应。当反应物在反应条件下是气体时，可将其鼓泡到反应液中。
还可以使用亚硝酸、硫酸硝气溶液或硫酸亚硝酰酯，或使用亚硝酸盐(优选碱金属盐、仍更优选钠盐)加氧化剂、优选硝酸。
还可以使用亚硝酸烷基酯加氧化剂，特别是式(VII)的亚硝酸烷基酯：
Ra-ONO             (VII)
式(VII)中，Ra表示含有1至12个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。
NO2 +源的量至少应等于O-或S-烷基化的芳香族化合物的化学计算量。NO2 +源的摩尔数和芳香族O-或S-烷基化的化合物的摩尔数之比优选在1.0至1.2的范围内。
优选使用浓硝酸溶液，优选浓度在70％至99％的范围内。
如上所述，NO2 +源和硫酸一起使用。
在另一种方式中，本发明的方法使用硫酸-硝酸混合物(硝酸和硫酸的混合物，含有50％至98％(重量)的硝酸)。
硝酸的量(用O-或S-烷基化的芳香族化合物/硝酸的摩尔比表示)通常在0.9至1.1的范围内，优选在0.95至1.05的范围内。
硫酸的量(用O-或S-烷基化的芳香族化合物/硫酸的摩尔比表示)通常在0.9至1.1的范围内，优选在0.95至1.05的范围内。
硫酸的浓度优选在50％至98％的范围内。
为此，可以使用硝酸或硝酸的前体，例如四氧化二氮。
硝化反应可以选择性地在于反应条件下是惰性的有机溶剂中进行。
可以提到的具体有机溶剂的例子是脂肪族的卤代烃，特别是全氯代的烃例如四氯化碳、六氯乙烷；部分氯代的烃例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。
优选的溶剂是二氯甲烷。
O-或S-烷基化的芳香族化合物在反应液中的浓度优选在0.2至3摩尔/l之间，优选在0.3至1.5摩尔/l之间。
  通常将其以液态的形式加入。
  反应通常在-5℃至10℃的温度下、在惰性气氛下进行。
  本发明的方法通常在大气压下进行。
  在本发明方法的优选方式中，硝化步骤在控制的惰性气氛下进行。可以建立稀有气体氛围，优选使用氩气，但使用氮气较为便宜。
  可以采用多种实施方式。
  在第一种方式中，首先加入硫酸溶液，然后同时加入O-或S-烷基化的芳香族化合物和硝酸。
在另一种方式中，加入硫酸和硝酸溶液，然后加入O-或S-烷基化的芳香族化合物，优选分批加入或连续注入。
在又一种方式中，一方面将O-或S-烷基化的芳香族化合物加入基本原料中，另一方面加入硫酸和硝酸。
反应一般持续3至10个小时。
反应结束时，得到式(I’)的所需产物。
将产物用本领域常用的技术进行回收。
具体地讲，可以进行水解，优选使用冰，其用量为式(I’)化合物重量的100％至150％。
将得到的固体用常规的固/液分离技术、优选通过过滤进行分离。
然后得到所需的产物。
制备式(I’)化合物时所用的式(II’)化合物可以通过将式(III’)的2-羟基或2-巯基苯甲醛类型的化合物与式(IV)的羧酸或其衍生物进行O-或S-烷基化反应制得。
一种实施方式包括将式(III’)的芳香族化合物与式(IV)的羧酸或其衍生物反应：反应在碱的存在下、优选在有机溶剂中进行。
对于式(III’)的化合物，优选水杨醛。
关于式(IV)化合物，优选2-溴己酸甲酯或乙酯。
式(III’)化合物和式(IV)化合物之间的摩尔比优选在1和1.2之间。
根据本发明的方法，将式(III’)的2-羟基或2-巯基苯甲醛类型的化合物以其盐的形式与式(IV)的羧酸或其衍生物在以上定义的有机溶剂中反应。
可以使用临时制备的2-羟基或2-巯基苯甲醛类型化合物的盐形式，但也可以通过将2-羟基或2-巯基苯甲醛类型的化合物和碱反应就地制备。
因此，在本发明的方法中使用碱，该碱可以是无机碱或有机碱。
特别适用于本发明方法的碱是无机碱，例如碱金属或碱土金属盐，优选碱金属或碱土金属氢氧化物，其可以是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，优选碳酸钠。
还可以使用有机碱例如氢氧化季铵或胺。
可以使用的优选的氢氧化季铵的例子是四烷基氢氧化铵或三烷基苄基氢氧化铵，其中的烷基可以相同或不同，并且表示含有1至12个碳原子、优选1至6个碳原子的直链或支链烷基链。
优选使用四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵。
还可以使用三烷基苄基氢氧化铵，特别是三甲基苄基氢氧化铵。
可以提到的胺的例子包括叔胺。
可以提到的适宜的碱是叔胺，更优选具有如下通式(VIII)的叔胺：
                N-(R3)3               (VIII)
其中：
·基团R3，可以相同或不同，表示含有1至20个碳原子的烃基残基，例如烷基、环烷基、芳基或杂环基团；
·两个基团R3和氮原子合在一起形成含有4至6个原子的杂环。
更具体地讲：
·符号R3表示含有1至10个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基，或环戊基或环己基或吡啶基；
·两个基团R3和氮原子合在一起形成哌啶或吡咯烷环。
可以提到的所述胺的例子是三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、甲基二丁基胺、甲基二环己基胺、乙基二异丙基胺、N，N-二乙基环己基胺、二甲基氨基-4-吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-正丁基哌啶、1，2-二甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和1，2-二甲基吡咯烷。
从经济上考虑，优选碳酸钠或碳酸钾。
可将碱以其固态的形式使用，但也可以使用碱的溶液。原料碱溶液的浓度并不重要。碱金属氢氧化物溶液的常用浓度为10％至50％(重量)。
加入到反应液中的碱的量取决于将2-羟基或2-巯基苯甲醛类型化合物的羟基或巯基功能基转化成盐形式所需的量。
通常，碱的量为化学计算量的90％至120％(相对于2-羟基或2-巯基苯甲醛类型的化合物)。
可以在起始步骤中将式(III’)原料的羟基或巯基转化成其盐的形式。因此，可以通过加入碱然后使其在0℃至100℃、优选25℃至50℃的温度下反应将式(III’)化合物转化成其盐的形式，也可以通过将碱和式(IV)化合物同时加入将式(III’)化合物转化成其盐的形式。
根据本发明，O-或S-烷基化反应优选在含有式(III’)化合物和式(IV)化合物的液相中、在碱的存在下进行。
可以用起始反应物之一作为反应溶剂，但也可以使用有机溶剂。
应选择活性比原料低并且可以溶解原料的有机溶剂。
可以提到的适用于本发明的溶剂的例子是芳香族烃(其可以是卤代或未卤代的)以及脂肪族、脂环族或芳香族醚氧化物。以上已经给出了这些溶剂的例子。
本发明的方法还可以使用极性更强的有机溶剂，可以提到的例子是脂肪族或芳香族的腈，例如乙腈、丙腈或苄腈；直链或环状的甲酰胺类例如N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
优选的溶剂是DMAC或DMF。
还可以使用溶剂的混合物。
2-羟基或2-巯基苯甲醛类型化合物在反应液中的浓度优选在2％至50％(重量)的范围内。
在本发明的另一种实施方式中，加入碘离子以加速反应。具体地讲，可以使用碱金属碘化物、优选碘化钾或或四烷基碘化铵、优选四丁基碘化铵。
碘化物的用量(用碘盐的摩尔数和式(III’)化合物的摩尔数之间的比值表示)可以在0.05至0.2的范围内。
式(III’)的芳香族化合物和式(IV)的羧酸或其衍生物的反应温度在0℃至100℃的范围内，优选在25℃至50℃的范围内。
反应通常在大气压下进行。
在本发明方法的优选实施方式中，本发明的方法在控制的惰性气体氛围下进行。可以建立稀有气体氛围，优选使用氩气，但使用氮气较为便宜。
从实践的角度来看，该方法易于进行。
本发明的一种实施方式包括加入所有的反应物、碱、有机溶剂并选择性地加入碘离子。
然后将反应液加热至选定的反应温度。
如上所述，盐的形成可以在预先的步骤中进行，可以加入式(III’)化合物、碱和有机溶剂，将反应液加热至选定的温度然后加入式(IV)化合物和选择性的碘离子，然后加热。
得到所需的式(II’)的产物。
通过常规方式回收得到的产物。
例如，可以通过加入水除去反应过程中形成的盐，然后用适宜的溶剂例如异丙基醚将产物萃取到有机相中。
可以按照常规方式通过蒸发除去有机溶剂。
将式(I’)化合物用本发明的方法环化得到通式(V’)的杂环化合物：
式(V’)中，R、R1、Z和n具有以上给出的含义。
当式(I’)化合物含有COOR2基团作为酯功能基代替羧酸功能基时，必需在环化之间进行皂化的步骤。在另一种方式中，如果需要的话，可以在进行硝化操作之前以相同的方式将式(II’)化合物皂化。
为此，可将式(I’)化合物与碱在水-有机溶媒中反应。
优选的碱是氢氧化钠或氢氧化钾，以碱片或浓溶液、例如40％氢氧化钠溶液的形式使用。
碱的用量(用式(I’)化合物的摩尔数和碱的摩尔数之间的比值表示)优选在1和5之间，更优选在1和2之间。
将碱溶于水或水-有机溶媒中。
优选使用极性有机溶剂。
可以提到的更具体的适宜有机溶剂的例子是脂肪族的醇例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇；脂环族醇、特别是环己醇以及芳基脂肪族醇、特别是苄醇。还可以使用以商标名Cellosolves销售的乙二醇的单甲醚、单乙醚、单丙醚、单丁醚。
式(I’)化合物在反应液(水+有机溶剂)中的浓度可以在5％至50％之间，优选5％至20％(重量)之间。
有机溶剂和水之间的体积比可以是例如0.1至0.9，优选在0.1至0.2的范围内。
对有机溶剂和水/有机溶剂的比例进行选择从而使所得到的溶液是均相的。
皂化反应在室温至反应混合物的回流温度下进行，优选在接近50℃的温度下进行。术语“室温”通常是指15℃至25℃之间的温度。
在本发明的一种实施方式中，将式(I’)化合物加入含水或水-有机溶媒中，然后加入碱并将反应混合物加热至选定的温度。
在反应结束时，如需要，用酸性溶液、优选无机酸或无机盐例如盐酸或氯化铵的溶液中和过量的碱。
所得到的产物析出沉淀，然后用常规的固/液分离技术、优选通过过滤将其分离。
然后可将本发明的产物进行结晶。
得到式(V’)的在5位硝化了的苯并呋喃或苯并噻吩型的衍生物。
本发明的方法特别适用于制备2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。
以下实施例举例说明了本发明，但并不以任何方式限定其范围。
                     实施例1
             5-硝基-2-丁基苯并呋喃的制备
将23.4g 2-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)己酸和2.3g碳酸钾加入到200ml含有80g乙酸酐的反应器中。
将反应混合物于氮气氛下在约130℃加热回流5小时。
冷却至约25℃后，将反应液用50ml石油醚(40-65℃)萃取15次。
将合并的有机相用300ml碳酸氢钠水溶液(10％)洗涤然后用硫酸镁干燥。
减压蒸除溶剂后，得到11.2g黄色油状的5-硝基-2-丁基苯并呋喃(收率(重量)＝62％)(NMR纯度＝95％)。
其NMR波谱如下：
RMN 1H(DMSO-d6)：δ0,91(t，3H，CH3)；1,37(m，2H，CH2-CH3)；1,67(m，
2H，CH2-CH2-CH3)；2,81(m，2H，CH2-C＝)；6,81(s，1H，CH＝)；7,71(d，J＝9
Hz，1H，ArH)；8,12(dd，J＝9Hz，J＝2,5Hz，1H，ArH)；8,47(d，J＝2,5Hz，1H，
ArH).测得产物的纯度在95摩尔％以上。
                             实施例2
        在有机溶剂的存在下制备5-硝基-2-丁基苯并呋喃
将15.3g乙酸酐(0.15摩尔)和2.63g碳酸钾(0.019摩尔)加入到含有40.9g二甲基甲酰胺和25.1g 2-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)己酸(0.1摩尔)的200ml反应器中。
将反应混合物于氮气氛下在约135℃加热5小时。
冷却至约25℃后，将反应液在23毫巴下加热，温度逐渐从40℃到120℃，以蒸除二甲基甲酰胺、乙酸和乙酸酐。
在反应器中留下粘稠但可以搅拌的反应物。
向其中加入50ml二氯甲烷。
将其用25ml 5％氢氧化钠水溶液洗涤3次，然后用25ml水洗涤。
常压蒸除二氯甲烷得到15.8g黄色油状5-硝基-2-丁基苯并呋喃(收率(重量)＝72.1％)。
经NMR测定，其纯度为95％，经气相色谱测定，其纯度为99.6％。
其NMR波谱如下：RMN 1H(DMSO-d6)：δ0,91(t，3H，CH3)；1,37(m，2H，CH2-CH3)；1,67(m，2H，CH2-CH2-CH3)；2,81(m，2H，CH2-C＝)；6,81(s，1H，CH＝)；7,71(d，J＝9Hz，1H，ArH)；8,12(dd，J＝9Hz，J＝2,5Hz，1H，ArH)；8,47(d，J＝2,5Hz，1H，ArH).
                          实施例3
         2-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-己酸的制备
2-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-己酸可以按照如下方法制备：
将29.5g 2-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-己酸甲酯和148ml水依次加入到装有聚四氟乙烯半月形桨式搅拌器、温度计、50ml滴液漏斗、冷凝器和氮气入口的250ml四颈反应器中。
在20分钟内加入8.4g 50％氢氧化钠溶液。
在约25℃下搅拌15分钟后，将反应液加热至约50℃2小时。
将得到的澄清的红色反应液在减压下(20mmHg)部分蒸发(50ml)以除去形成的甲醇，然后再次用50ml水稀释。
在搅拌下缓慢加入10.8g浓盐酸将反应液的pH值调至约1.8，保持温度在45℃左右。
搅拌1小时后，将反应液的温度升温至约55℃20分钟，然后室温放置12小时。
通过用3号玻璃过滤器板过滤分离出固体产物，用50ml水洗涤两次然后在约55℃下烘箱干燥12小时。
得到26.8g浅黄色固体状的2-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-己酸，熔点110-111℃，电位分析表明其滴定浓度为97.5％。
其NMR波谱如下：
RMN 1H(DMSO-d6)：δ0,91(t，3H，CH3)；1,38(m，2H，CH2-CH3)；1,51(m，2H，
CH2-CH2-CH3)；2,02(m，2H，CH2-CH)；5,24(t，1H，CH)；7,34(d，J＝9Hz，1H，
ArH)；8,44(d，J＝2Hz，1H，ArH)；8,47(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H，ArH)；10.42(s，1H，CHO)；13.45(宽峰，1H，COOH)。
                       实施例4
          2-(2-甲酰基-4-苯氧基)-己酸的制备
2-(2-甲酰基-4-苯氧基)-己酸可以按照如下方法制备：
将29.5g 2-(2-甲酰基-苯氧基)-己酸甲酯和148ml水依次加入到装有聚四氟乙烯半月形桨式搅拌器、温度计、50ml滴液漏斗、冷凝器和氮气入口的250ml四颈反应器中。
在20分钟内加入10.4g 50％氢氧化钠溶液。
在约25℃下搅拌15分钟后，将反应液加热至约50℃2小时。
将得到的澄清反应液在减压下(20mmHg)部分蒸发(50ml)以除去形成的甲醇，然后再次用50ml水稀释。
在搅拌下缓慢加入10.8g浓盐酸将反应液的pH值调至约1.8，保持温度在45℃左右。
搅拌1小时后，将反应液的温度升温至约55℃20分钟，然后室温放置12小时。
通过用3号玻璃过滤器板过滤分离出固体产物，用50ml水洗涤两次然后在约55℃下烘箱干燥12小时。
得到27.4g浅黄色固体状的2-(2-甲酰基-苯氧基)-己酸，电位分析表明其滴定浓度为98％。
                       实施例5
     2-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-己酸甲酯的制备
2-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-己酸甲酯可以按照如下方法制备：
将123g 96％的浓硫酸加入到装有聚四氟乙烯半月形桨式搅拌器、温度计、50ml滴液漏斗、冷凝器和氮气入口的250ml四颈反应器中。
将反应液冷却至约5℃，然后在该温度下加入30g(0.12摩尔)2-(2-甲酰基苯氧基)-己酸甲酯。
搅拌15分钟后，于2小时内加入15.9g(0.126摩尔)硫酸-硝酸混合物(50/50)，保持反应液在5℃左右，然后在30分钟内加入76.9g冰，使硫酸的浓度达到60％。
搅拌10分钟后，将反应混合物用3号玻璃过滤器板过滤。
将得到的粗产物溶于100ml二氯甲烷然后用50ml水洗涤两次。
将滗析出的有机相在旋转蒸发仪上在20℃至70℃和20mm汞下浓缩(持续时间：2小时)。
得到32.7g淡棕黄色固体产物，2-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-己酸甲酯的收率为92.4％，气相色谱表明其滴定浓度为96.7％。
其NMR波谱如下：
RMN 1H(DMSO-d6)：δ0,91(t，3H，CH3)；1,38(m，2H，CH2-CH3)；1,51(m，2H，
CH2-CH2-CH3)；2,02(m，2H，CH2-CH)；5,24(t，1H，CH)；7,34(d，J＝9Hz，1H，
ArH)；8,44(d，J＝2Hz，1H，ArH)；8,47(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H，ArH)；10,42
(s，1H，CHO)；13,45(宽峰，1H，COOH).
                         实施例6
        2-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-己酸的制备
2-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-己酸可以按照如下方法制备：
将123g 96％的浓硫酸加入到装有聚四氟乙烯半月形桨式搅拌器、温度计、50ml滴液漏斗、冷凝器和氮气入口的250ml四颈反应器中。
将反应液冷却至约5℃，然后在该温度下加入28.4g(0.12摩尔)2-(2-甲酰基苯氧基)-己酸。
搅拌15分钟后，于2小时内加入15.9g(0.126摩尔)硫酸-硝酸混合物(50/50)，保持反应液在5℃左右，然后在30分钟内加入76.9g冰，使硫酸的浓度达到60％。
将反应混合物用3号玻璃过滤器板过滤。
将得到的固体溶于100ml二氯甲烷然后用50ml水洗涤两次。
将滗析出的有机相在旋转蒸发仪上在20℃至70℃和20mm汞下浓缩(持续时间：2小时)。
得到32.1g淡棕黄色固体产物，2-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-己酸甲酯的收率为95％，气相色谱表明其滴定浓度为97.0％。
其NMR波谱如下：
RMN 1H(DMSO-d6)：δ0,91(t，3H，CH3)；1,38(m，2H，CH2-CH3)；1,51(m，2H，
CH2-CH2-CH3)；2,02(m，2H，CH2-CH)；5,24(t，1H，CH)；7,34(d，J＝9Hz，1H，
ArH)；8,44(d，J＝2Hz，1H，ArH)；8,47(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H，ArH)；10,42
(s，1H，CHO)；13,45(宽峰，1H，COOH).
                         实施例7
           2-(2-甲酰基苯氧基)-己酸甲酯的制备
2-(2-甲酰基苯氧基)-己酸甲酯可以按照如下方法制备：
将87.1g(0.714摩尔)水杨醛、158.2g(0.756摩尔)2-溴己酸甲酯、103.5g(0.75摩尔)碳酸钾和5.9g(0.0355摩尔)碘化钾依次加入到装有半月形桨式搅拌器、温度计、冷凝器和500ml滴液漏斗的1升四颈反应器中。
加入400g二甲基甲酰胺并将混合物在搅拌下于约80℃加热4小时。
冷却至约25℃后，将反应混合物用3号玻璃过滤器板过滤并用50g二甲基甲酰胺洗涤。
将滤液通过减压蒸发(25-40毫巴)进行浓缩，然后用100ml水稀释并依次用100ml二氯甲烷和50ml二氯甲烷萃取。
将合并的有机相用50ml水洗涤然后通过减压蒸发浓缩至干。
得到176.1g澄清的黄色液体，相当于2-[2-(甲酰基苯氧基)]-己酸甲酯的收率为98.6％，气相色谱表明其滴定浓度为99.6％。
                         实施例8
            2-(2-甲酰基苯氧基)-己酸甲酯的制备
2-(2-甲酰基苯氧基)-己酸甲酯可以按照如下方法制备：
将130.6g(1.071摩尔)水杨醛、237.3g(1.134摩尔)2-溴己酸甲酯和155.2g(1.125摩尔)碳酸钾依次加入到装有半月形桨式搅拌器、温度计、冷凝器和1000ml滴液漏斗的2升四颈反应器中。
加入600g二甲基甲酰胺并将混合物在搅拌下于约80℃加热4小时。
冷却至约25℃后，将反应混合物用3号玻璃过滤器板过滤并用75g二甲基甲酰胺洗涤。
将滤液通过减压蒸发(25-40毫巴)进行浓缩，然后用150ml水稀释并依次用150ml二氯甲烷和75ml二氯甲烷萃取。
将合并的有机相用75ml水洗涤然后通过减压蒸发浓缩至干。
得到265g澄清的黄色液体，相当于2-[2-(甲酰基苯氧基)]-己酸甲酯的收率为98.9％，气相色谱表明其滴定浓度为99.6％。

Claims (24)

1.从芳香族化合物制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法，其中，所述芳香族化合物带有一个含有至少两个碳原子的侧链，其中的一个碳原子通过氧或硫原子与苯环相连，另一个碳原子为羧酸的形式，所述芳香族化合物还带有一个位于所述侧链邻位的甲酰基，其特征在于，该方法包括，将所述的芳香族化合物在含有羧酸酐的介质中、在选自金属或铵的碳酸盐和/或碳酸氢盐的碱的存在下环化。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，芳香族原料化合物具有如下结构式：
式(I)中：
·R1表示氢原子、含有1至12个碳原子的直链或支链烷基、选择性地被含有1至4个碳原子的烷基取代的苯基、或卤代苯基；
·Z表示氧或硫原子；
·R表示氢原子或取代基；
·n是等于0、1、2或3的数，优选0；
·当n大于1时，两个基团R和苯环上的两个连续的原子可以合在一起形成含有5至7个碳原子的饱和、不饱和或芳香族的环。
3.权利要求2所述的方法，其特征在于，R表示氢原子或如下基团之一：
·硝基；
·羟基；
·含有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
·含有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷氧基；
·含有1至10个碳原子、优选1至4个碳原子的酯基；
·含有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基酰胺基团；
·甲酰胺基团；
·卤原子；
·三氟甲基。
4.权利要求2或3所述的方法，其特征在于，芳香族原料化合物具有如下结构式：
其中：
·R1表示含有1至12个碳原子的直链或支链烷基、选择性地被含有1至4个碳原子的烷基取代的苯基、或卤代苯基；
·R2表示氢原子、含有1至12个碳原子的烃基，该烃基可以是直链或支链的烷基、环烷基、苯基或苯基烷基；
·Z表示氧或硫原子；
·R表示氢原子或取代基；
·n是等于0、1、2或3的数，优选0；
·当n大于1时，两个基团R和苯环上的两个连续的原子可以合在一起形成含有5至7个碳原子的饱和、不饱和或芳香族的环。
5.权利要求2至4中任意一项所述的方法，其特征在于，R表示氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
6.权利要求2至4中任意一项所述的方法，其特征在于，R1表示含有1至4个碳原子的烷基。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于所用的碱是碳酸钠或碳酸钾。
8.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的羧酸酐具有如下结构式：
Figure A0081457000041
式(VI)中：
·Ra和Rb可以相同或不同，表示取代或未取代的一价烃基，该烃基可以是直链或支链的、饱和的或不饱和的无环脂肪族基团；或是单环饱和、不饱和或芳香族的碳环基团；
·Ra和Rb可以合在一起形成含有至少2个碳原子的二价直链或支链的、饱和的或不饱和的脂肪族基团。
9.权利要求8所述的方法，其特征在于所述的酸酐是在环中含有5至10个碳原子的环状酸酐，环中可以含或不含双键，其中的一个原子可以被氧原子代替。
10.权利要求8所述的方法，其特征在于所述的酸酐是式(VI)的非环状的酸酐，其中，基团Ra和Rb可以相同或不同并且表示：
·直链或支链的无环脂肪族基团，优选含有1至24个、更优选1至12个碳原子，其可以是饱和的或在其链中含有一个或多个不饱和键、通常是1至3个不饱和键，该不饱和键可以是简单的双键；烃链可以被如下基团之一间断：-O-；-CO-；和/或带有一个或多个取代基，特别是-X；-CX3；
·含有3至8个碳原子、优选6个碳原子的饱和、不饱和或芳香族的碳环基团，选择性地带有一个或多个卤原子，优选氯或溴。
11.权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的羧酸酐是乙酸酐。
12.权利要求1至11中任意一项所述的方法，其特征在于，碱的用量在0.05至1.0的范围内，优选在0.1至0.2的范围内，用碱的摩尔数和原料底物、优选式(I)化合物的摩尔数之间的比值表示。
13.权利要求1至10中任意一项所述的方法，其特征在于，羧酸酐的用量为，羧酸酐/式(I)化合物的摩尔比在2至10的范围内。
14.权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括，将原料底物在存在或不存在有机溶剂的条件下环化。
15.权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自：卤代或未卤代的芳香族烃、脂肪族、脂环族或芳香族醚-氧化物；直链或环状的甲酰胺类；二甲亚砜(DMSO)；六甲基磷酸三酰胺(HMPT)；四甲基脲；硝基化合物；脂肪族或芳香族腈；四亚甲基砜(环丁砜)；以及不同的所述溶剂的混合物。
16.权利要求14所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂是二甲基甲酰胺。
17.权利要求14所述的方法，其特征在于羧酸酸酐的用量应使得羧酸酸酐/式(I)化合物的摩尔比为1-3。
18.权利要求14的方法，其特征在于有机溶剂的用量应使底物在有机溶剂中的浓度优选为1-5摩尔/升，更优选2-3摩尔/升。
19.权利要求1至18中任意一项所述的方法，其特征在于环化反应温度为50-160℃，优选100-140℃。
20.权利要求1至19中任意一项所述的方法，其特征在于环化产物在有机相中回收。
21.权利要求1至20中任意一项所述的方法，其特征在于当式(I’)或(II″)的化合物含有COOR2基团作为酯功能基代替羧酸功能基COOH时，在环化之前，进行皂化。
22.权利要求1至20中任意一项所述的方法，其特征在于环化产物具有下式(V)：
Figure A0081457000061
式(V)中，R、R1、Y和n具有权利要求2-5任意一项给出的含义。
23.权利要求1至20中任意一项所述的方法，其特征在于环化产物具有下式(V′)：
Figure A0081457000071
式(V′)中，R、R1、Y和n具有权利要求2-5任意一项给出的含义。
24.权利要求23的方法，其特征在于环化产物为2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。
CNB008145709A 1999-10-21 2000-10-23 制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法 Expired - Fee Related CN1200935C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9913251A FR2800064B1 (fr) 1999-10-21 1999-10-21 Procede de preparation d'un compose de type benzofurane ou benzothiophene
FR99/13251 1999-10-21
FR0006629A FR2809397B1 (fr) 2000-05-24 2000-05-24 Procede de preparation d'un compose de type benzofuranne ou benzothiophene
FR00/06629 2000-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1382133A true CN1382133A (zh) 2002-11-27
CN1200935C CN1200935C (zh) 2005-05-11

Family

ID=26212419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008145709A Expired - Fee Related CN1200935C (zh) 1999-10-21 2000-10-23 制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6555697B1 (zh)
EP (1) EP1222181B1 (zh)
JP (1) JP2003512365A (zh)
CN (1) CN1200935C (zh)
AT (1) ATE256118T1 (zh)
AU (1) AU1033101A (zh)
BR (1) BR0014810A (zh)
CA (1) CA2387724C (zh)
DE (1) DE60007164T2 (zh)
ES (1) ES2213050T3 (zh)
HU (1) HUP0203205A3 (zh)
PT (1) PT1222181E (zh)
WO (1) WO2001029019A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102448947A (zh) * 2009-05-27 2012-05-09 赛诺菲 生产决奈达隆中间体的方法
CN108675972A (zh) * 2018-08-01 2018-10-19 北京嘉林药业股份有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体2-丁基苯并呋喃的制备方法
CN110483871A (zh) * 2019-08-15 2019-11-22 陈全明 一种抗压耐磨的hdpe双壁波纹管
CN114539193A (zh) * 2022-01-20 2022-05-27 海南普利制药股份有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002230409A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-03 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo(b)thiophenes
IL146389A0 (en) 2001-11-08 2002-07-25 Isp Finetech Ltd Process for the preparation of dronedarone
DE10237819A1 (de) * 2002-08-19 2004-03-04 Bayer Ag 5-Nitrobenzofurane
US6960669B2 (en) * 2003-09-10 2005-11-01 Crompton Co./Cie Utilization of phosphorus pentasulfide in thionylations using phase transfer catalysis
FR2914643B1 (fr) * 2007-04-06 2009-06-05 Finorga Soc Par Actions Simpli Procede de preparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane
FR2915482B1 (fr) * 2007-04-27 2009-11-27 Finorga Procede de preparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane.
UY32656A (es) 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para producir benzofuranos
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
WO2012032545A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing dronedarone and its intermediates
WO2012120544A2 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. PROCESS FOR N-[2-n-BUTYL-3-[4-[3-(DI-n-BUTYLAMINO) PROPOXY]ENZOYL]BENZOFURAN-5-YL]METHANESULFONAMIDE HYDROCHLORIDE
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
WO2013121234A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577441A (en) * 1967-03-07 1971-05-04 Warner Lambert Pharmaceutical Nitro substituted benzofurans
DE3031738A1 (de) * 1980-08-22 1982-04-01 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Verfahren zur herstellung von benzo (b) thiophen-derivaten und ihre verwendung als zwischenprodukte
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
FR2800067B1 (fr) * 1999-10-21 2004-12-17 Rhodia Chimie Sa Intermediaires de fabrication d'un derive de type benzofurane ou benzothiophene nitre en position 5 et leurs utilisations

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102448947A (zh) * 2009-05-27 2012-05-09 赛诺菲 生产决奈达隆中间体的方法
CN108675972A (zh) * 2018-08-01 2018-10-19 北京嘉林药业股份有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体2-丁基苯并呋喃的制备方法
CN108675972B (zh) * 2018-08-01 2020-09-11 北京嘉林药业股份有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体2-丁基苯并呋喃的制备方法
CN110483871A (zh) * 2019-08-15 2019-11-22 陈全明 一种抗压耐磨的hdpe双壁波纹管
CN114539193A (zh) * 2022-01-20 2022-05-27 海南普利制药股份有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法
CN114539193B (zh) * 2022-01-20 2024-08-06 安徽普利药业有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU1033101A (en) 2001-04-30
CA2387724C (fr) 2011-09-20
HUP0203205A3 (en) 2003-04-28
CN1200935C (zh) 2005-05-11
PT1222181E (pt) 2004-04-30
ATE256118T1 (de) 2003-12-15
HUP0203205A2 (hu) 2003-03-28
EP1222181A1 (fr) 2002-07-17
BR0014810A (pt) 2002-06-11
JP2003512365A (ja) 2003-04-02
DE60007164T2 (de) 2004-09-16
DE60007164D1 (de) 2004-01-22
EP1222181B1 (fr) 2003-12-10
ES2213050T3 (es) 2004-08-16
US6555697B1 (en) 2003-04-29
WO2001029019A1 (fr) 2001-04-26
CA2387724A1 (fr) 2001-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1200935C (zh) 制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法
CN1268601C (zh) 用于生产在5位硝化的苯并呋喃或苯并噻吩型衍生物的中间体及其用途
CN1027068C (zh) α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯的制备方法
CN1204131C (zh) 制备α－亚甲基内酯的方法
CN101080391A (zh) 2－吡啶基乙基羧酰胺衍生物的制备方法
CN1062726A (zh) N-甲酰苯胺类杀节肢动物剂
CN1227231C (zh) 作为抗糖尿病药的醚和酰胺类化合物及制备方法
CN1009831B (zh) 杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸的制备方法
CN1602299A (zh) 比卡鲁胺晶体及其制造方法
CN101050157A (zh) 一种联苯类化合物的制备方法
CN1051760C (zh) (e)-烷氧基亚氨基或羟基亚氨基乙酰胺化合物的制备方法
CN1819986A (zh) 1,3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物的制备
CN87104319A (zh) 苯并吡喃衍生物
CN1163491C (zh) 3-氨基-2-巯基苯甲酸衍生物及其制法
CN1052478C (zh) 1,4-二取代-5(4h)-四唑啉酮类的制备方法
CN1022407C (zh) 苯氧基烷基羧酸衍生物及其制备方法
CN1344259A (zh) 用于制备1,3－噁嗪－6－酮和尿嘧啶的方法以及中间体
CN1639096A (zh) 反式－4－氨基－1－环己烷羧酸衍生物的制备方法
CN1035509A (zh) 头孢菌素类衍生物及其制备方法
CN1653081A (zh) 甾族化合物的c－17螺甾内酯化和6,7氧化
CN1720246A (zh) (嘌呤－6－基)氨基酸及其制备方法
CN1079745A (zh) 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯
CN1805947A (zh) 合成2－羟基－n , n－二甲基－3－[[2－[[1 ( r )－(5－甲基－2－呋喃基)丙基]氨基]－3 , 4－二氧代－1－环丁烯－1－基]氨基] 苯甲酰胺
CN1074765C (zh) 制备3－(1－羟苯基－1－烷氧亚氨基甲基)二噁嗪的方法
CN1095718A (zh) 稠合的杂环化合物、它们的制备及用途

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050511

Termination date: 20111023