JP2003512365A - ベンゾフラン化合物あるいはベンゾチオフェン化合物を調製する方法 - Google Patents

ベンゾフラン化合物あるいはベンゾチオフェン化合物を調製する方法

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JP2003512365A JP2001531819A JP2001531819A JP2003512365A JP 2003512365 A JP2003512365 A JP 2003512365A JP 2001531819 A JP2001531819 A JP 2001531819A JP 2001531819 A JP2001531819 A JP 2001531819A JP 2003512365 A JP2003512365 A JP 2003512365A
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シヤラマ，テイエリー
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ロデイア・シミ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、少なくとも２個の炭素原子を含む側鎖を有し、該炭素原子の１個が酸素原子あるいは硫黄原子を介してベンゼン環に結合してあり、他の炭素原子がカルボキシル体を構成してあって、前記側鎖に対してオルト位にホルミル基がある芳香族化合物を環化することによりベンゾフラン化合物あるいはベンゾチオフェン化合物を調製する新規な方法に関する。本発明方法は、カルボン酸無水物および任意に有機溶媒を含む媒体中炭酸塩基の効果的な量の存在下、後者を環化することから成ることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、第１に、少なくとも２個の炭素原子を含む側鎖を担持し、該炭素原
子の１個が酸素原子あるいは硫黄原子を介してベンゼン環に結合してあり、他の
炭素原子がカルボキシル体を構成してあって、第２に、前記側鎖に関してオルト
位にホルミル基を担持する芳香族化合物を環化することによりベンゾフラン型あ
るいはベンゾチオフェン型化合物を調製する新規な方法に関する。
【０００２】 本発明は、特に２−ｎ−ブチル−５−ニトロベンゾフランの調製に関する。
【０００３】 ベンゾフランあるいはベンゾチオフェン型構造は、医薬品分野において用いら
れている多くの分子に存在する。特にヨーロッパ特許第ＥＰ−Ａ−０４７１６０
９号には、ピリジン存在下、臭化２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジルトリフ
ェニルホスホニウムを塩化ペンタノイルと反応させることから成る、ｎ−ブチル
−２−ニトロ−５−ベンゾフランを調製する方法を記載しており：臭化２−ヒド
ロキシ−５−ニトロ−ベンジルトリフェニルホスホニウムは、臭化２−ヒドロキ
シ−５−ニトロ−ベンジルとトリフェニルホスフィンとから得られる。
【０００４】 本発明の目的は、５−ニトロベンゾフランを好収率で生産できる液相調製の別
方法を提供することである。
【０００５】 我々はここに本発明の課題を構成する、第１に、少なくとも２個の炭素原子を
含む側鎖、該炭素原子の１個が酸素原子あるいは硫黄原子を介して芳香環に結合
してあり、他の炭素原子がカルボキシル体を構成してあって、第２に、前記側鎖
のオルト位にホルミル基を担持する芳香族化合物からベンゾフラン型あるいはベ
ンゾチオフェン型化合物を調製する方法であって、カルボン酸無水物を含む媒体
中、炭酸金属または炭酸アンモニウムおよび／または重炭酸金属または重炭酸ア
ンモニウムから選ばれる塩基存在下、後者を環化することから成ることを特徴と
する方法を発見した。
【０００６】 本発明の方法の好ましい変形形態は、第１に、少なくとも２個の炭素原子を含
む側鎖を担持し、該炭素原子の１個が酸素原子あるいは硫黄原子を介して芳香環
に結合してあり、他の炭素原子がカルボキシル体を構成してあって、および第２
に、前記側鎖のオルト位にホルミル基を担持する芳香族化合物から、カルボン酸
無水物を含む媒体中、有機溶媒および上記に定義された塩基の効果的な量の存在
下、後者を環化することによりベンゾフラン型あるいはベンゾチオフェン型化合
物を調製することから成る。
【０００７】 我々は、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒を用いることが、使用されたカ
ルボン酸無水物の量を減じて環化生成物の回収を容易にすることを見い出した。
【０００８】 本発明の方法において出発反応物は、側鎖および側鎖に対してオルト位にホル
ミル基を担持する芳香族化合物、好ましくはベンゼン化合物である。
【０００９】 側鎖には： ・ベンゼン環の側鎖に結合する酸素原子あるいは硫黄原子； ・ベンゼン環の２個の炭素原子をも含む５原子環に含まれる一緒に結合した２
個の原子； ・酸素原子あるいは硫黄原子のβ位にカルボキシル基あるいはチオカルボキシ
ル基、 の３つの特徴を有する。
【００１０】 出発試薬は、以下のように表すことができる：
【００１１】
【化６】 式中： ・Ｒ１は、水素原子、１〜１２個の炭素原子を含有する直線状あるいは分枝状
アルキル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換されていても
よいフェニル基、あるいはハロゲン化フェニル基を表し； ・Ｚは、酸素原子あるいは硫黄原子を表し； ・Ｒは、水素原子あるいは置換基を表し； ・ｎは、０、１、２あるいは３、好ましくは０に等しい数であり； ・ｎが１より大きい場合、２個のＲ基およびベンゼン環の連続する２個の原子
は一緒になって、５〜７個の炭素原子を含有する飽和環、不飽和環あるいは芳香
族環を形成できる。
【００１２】 式（Ｉ）において、ベンゼン環は置換基を担持することができる。
【００１３】 本発明の範囲として、本発明の条件下で反応しないという条件で、任意のタイ
プの置換基がベンゼン環上に存在することを除外しないものとする。
【００１４】 Ｒ基のさらに具体的な例としては以下のものが挙げられる： ・ニトロ基； ・水酸基； ・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭
素原子を含有する直線状あるいは分枝状アルキル基； ・１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ
基； ・１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するエステル
基； ・１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアルキルア
ミド基； ・カルボキサミド基； ・ハロゲン原子； ・トリフルオロメチル基。
【００１５】 ｎが１より大きい場合、２個のＲ基とベンゼン環の連続する２個の原子は、５
〜７個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含有する飽和環、不飽和環ある
いは芳香族環を一緒に形成できる。２個のＲ基がベンゼン環を形成するのが有利
である。
【００１６】 Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基であるのが有利である。
【００１７】 本発明は、Ｒ２が、シクロアルキル、フェニルあるいはアリールアルキルなど
のさらなる基を表すことを除外しないが、Ｒ２基が除去されることから、できる
だけ簡単な、例えば低級アルキル基、すなわち１〜４個の炭素原子を含有すべき
であることが経済的な観点から重要である。Ｒ２はまた、カルボン酸基の存在に
対応する水素原子を表すことができる。
【００１８】 本発明の方法の使用に好ましい基質は、式（Ｉ）を有し、式中Ｒは、水素原子
、ニトロ基、メチル基あるいはエチル基、あるいはメトキシ基あるいはエトキシ
基を表す。
【００１９】 式（Ｉ）において、Ｚは酸素原子を表すことが好ましい。
【００２０】 式（Ｉ）において、Ｒは、ニトロ基を表すことができ、好ましくはホルミル基
に対しメタ位にある。
【００２１】 本発明の方法によれば、好ましくは式（Ｉ）を有する芳香族化合物を、炭酸金
属あるいは炭酸アンモニウムおよび／または重炭酸あるいは重炭酸アンモニウム
から選ばれる塩基存在下環化する。
【００２２】 説明できる好適な塩基は、特にアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸
塩および重炭酸塩である。炭酸セシウムは使用できるが、しかし好ましくは炭酸
ナトリウムあるいは炭酸カリウムが使用される。
【００２３】 本発明の方法によれば、好ましくは式（Ｉ）の芳香族化合物は、カルボン酸無
水物中で環化される。
【００２４】 より具体的には、後者は以下の式を有する：
【００２５】
【化７】 式（ＶＩ）中： ・同一あるいは異なってもよいＲａおよびＲｂは、置換していてもしていなく
てもよい一価の炭化水素基を表し、それは直線状あるいは分枝状、飽和あるいは
不飽和非環式脂肪族基；あるいは単環式飽和、不飽和あるいは芳香族炭素環式基
であり得； ・ＲａおよびＲｂは、二価の直線状あるいは分枝状、少なくとも２個の炭素原
子を含む飽和あるいは不飽和脂肪族基を一緒に形成できる。
【００２６】 好ましくは、Ｒａ基およびＲｂ基は、該無水物が反応条件下、液体であるよう
に選択される。
【００２７】 使用される無水物は、環式であってもなくてもよい。
【００２８】 より正確には、環に５〜１０個の炭素原子を含有する環式無水物を使用でき、
それは二重結合を含んでも含んでなくてもよく；原子の１つは、酸素原子により
置き換えることができる。
【００２９】 好ましくは、環式無水物は飽和であるか、あるいは環に二重結合および５〜６
個の原子を含む。
【００３０】 環には１個あるいは複数の置換基を含むことができる。より具体的な置換基の
例としては、以下のものが挙げられる：メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
などの１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直線状
あるいは分枝状アルキル基、あるいはハロゲン原子あるいはトリハロゲノメチル
基である。
【００３１】 より具体的には、式（ＶＩ）の非環式無水物を用いる場合、同一あるいは異な
ってもよいＲａ基およびＲｂ基は： ・飽和であっても、あるいはその鎖上に１つあるいは複数の不飽和結合、単純
な二重結合であってもよい一般に１〜３つの不飽和結合を含んでもよく：炭化水
素鎖は、以下の基：−Ｏ−；−ＣＯ−の１つにより介在されてもよく；および／
または１個あるいは複数の置換基、特に：−Ｘ；−ＣＸ３を担持してもよい、好
ましくは１〜２４個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子を含有す
る直線状あるいは分枝状の非環式脂肪族基； ・１個あるいは複数のハロゲン原子、好ましくは塩素あるいは臭素を任意に担
持して３〜８個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含む飽和、不飽和ある
いは芳香族炭素環式基、 を表す。
【００３２】 上記定義の基の中で、ＲａおよびＲｂは、好ましくは： ・１個あるいは複数のハロゲン原子を任意に担持して１〜１２個の炭素原子を
含有する直線状あるいは分枝状のアルキル基； ・１個あるいは複数のハロゲン原子、あるいはトリハロゲノメチル基を任意に
担持するシクロヘキシル基あるいはフェニル基、 を表す。
【００３３】 挙げることができる無水物の例としては： ・無水酢酸； ・無水プロパン酸； ・無水イソ酪酸； ・無水トリクロロ酢酸； ・無水トリフルオロ酢酸； ・無水安息香酸； ・無水モノクロロ酢酸； ・無水ジクロロ酢酸； ・無水ピバル酸、 がある。
【００３４】 上記リストの無水物で好ましいのは無水酢酸である。
【００３５】 本発明は、媒体中にカルボン酸からカルボン酸無水物を生成することを除外し
ない。
【００３６】 上記のように、本発明の方法の好ましい変形形態において有機溶媒が用いられ
る。
【００３７】 いくつかの基準により有機溶媒の選択を決定する。
【００３８】 有機溶媒の第１の基準は、反応媒体中で安定なことである。
【００３９】 第２の基準は、溶媒が高沸点、好ましくは５０℃以上を有することである。
【００４０】 挙げることができる本発明に用いるのに好適な溶媒の例としては、ハロゲン化
されてもされてなくてもよい芳香族炭化水素、および脂肪族、脂環式あるいは芳
香族エーテル−オキシド類がある。
【００４１】 脂肪族系炭化水素の例としては、以下のものが挙げられる：芳香族系炭化水素
、より具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、特にソルベッソ（
Ｓｏｌｖｅｓｓｏ）型カットでアルキルベンゼン類の混合物により構成される石
油カットなどの芳香族系炭化水素である。
【００４２】 脂肪族あるいは芳香族ハロゲン化炭化水素に関しては、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタンおよびモノクロロあるいはジクロロベンゼンを特に挙げられ
る。
【００４３】 有機溶媒はまた、脂肪族、脂環式あるいは芳香族エーテル−オキシド、より具
体的には、ジプロピルオキシド、ジイソプロピルオキシド、ジブチルオキシド、
メチルｔｅｒｔ−イソブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（
すなわちグライム）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；
フェニルオキシド；ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり得る
。
【００４４】 本発明の方法においても使用できる、より極性の非プロトン性有機溶媒の例と
しては、以下のものが挙げられる：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）
、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチル
ホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの直線状あるいは
環式カルボキサミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ヘキサメチルホス
ホトリアミド（ＨＭＰＴ）；テトラメチルウレア；ニトロメタン、ニトロエタン
、１−ニトロプロパン、２−ニトロプロパンあるいはその混合物、ニトロベンゼ
ンなどのニトロ化合物；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブタンニトリル、
イソブタンニトリル、ベンゾニトリル、ベンジルシアニドなどの脂肪族あるいは
芳香族ニトリル類；テトラメチレンスルホン（スルホラン）。
【００４５】 溶媒の混合物も使用可能である。
【００４６】 本発明の方法によれば、出発基質は、塩基およびカルボン酸無水物の存在下で
環化する。
【００４７】 より正確には、塩基のモル数と好ましくは式（Ｉ）の出発基質のモル数との比
として表される塩基量は、０．０５〜１．０の範囲、好ましくは０．１〜０．２
の範囲である。
【００４８】 使用されるカルボン酸無水物の量は、カルボン酸無水物／式（Ｉ）の化合物の
モル比が、好ましくは２〜１０の範囲にあるようにする。
【００４９】 有機溶媒を用いることから成る本発明の方法の好ましい変形形態において、使
用されるカルボン酸無水物の量は、カルボン酸無水物／式（Ｉ）の化合物のモル
比が、好ましくは１〜３の範囲、より好ましくは１〜２の範囲にあるようにする
。
【００５０】 使用される有機溶媒量に関しては、選ばれた有機溶媒の性質に応じて決定され
る。
【００５１】 有機溶媒中の基質濃度が、好ましくは１〜１０モル／リットルの範囲、より好
ましくは２〜３モル／リットルの範囲にあるように決定される。
【００５２】 出発基質の環化反応は、５０℃〜１６０℃の範囲が有利であり、好ましくは１
００℃〜１４０℃の範囲の温度で行われる。
【００５３】 この環化反応は、一般に大気圧で実施されるが、好ましくは、制御された不活
性ガス雰囲気で実施される。希ガス雰囲気、好ましくはアルゴンで確立できるが
、しかし窒素を使用することが安価である。
【００５４】 実用的観点から、該反応は実施するのが簡便である。
【００５５】 反応物を使用する順序は重要ではない。好ましい変形形態としては、もし用い
られるならば、まず、有機溶媒を充填し、そこに基質、カルボン酸無水物を充填
し、次いで塩基を充填して、所望の温度に加熱することから成る。
【００５６】 反応が完了すると、好ましくは下記の式（Ｖ）を有する環化生成物が得られる
：
【００５７】
【化８】 式（Ｖ）中、Ｒ、Ｒ１、Ｙおよびｎは、上記に挙げた意味を有する。
【００５８】 ベンゾフラン型あるいはベンゾチオフェン型化合物は、従来の技術を用いて、
特に蒸留および／または抽出により回収される。
【００５９】 例として、もし存在するならば、まず有機溶媒を蒸留し、次いでカルボン酸無
水物および生成したカルボン酸を蒸留することができる。
【００６０】 次に環化化合物を抽出するための溶媒を導入することができる。より具体的に
説明できる例としては、ハロゲン化されていてもされていなくてもよい脂肪族あ
るいは芳香族炭化水素を挙げることができる。特別に挙げることができる例は、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルシクロヘキサンおよび石油エーテルで
ある。
【００６１】 使用量は、先に示した有機溶媒の使用量と同程度（オーダー）の量である。
【００６２】 水相および有機相は分離され、後者は塩基水溶液、好ましくはｐＨが６〜８の
範囲になるように水酸化ナトリウムの希釈水溶液（５％〜１０％）で処理する。
【００６３】 １回あるいは複数回の洗浄（例えば３回）が実施され、一般に水洗で終る。
【００６４】 環化生成物は、有機抽出溶媒の除去後回収される。
【００６５】 本発明の方法は、文献に記載された公知基質および下記に記述されている次式
（Ｉ’）を有する新規基質の双方に適用できる：
【００６６】
【化９】 式中： ・Ｒ１は、１〜１２個の炭素原子を含有する直線状あるいは分枝状アルキル基
、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換され得るフェニル基ある
いはハロゲン化フェニル基を表し； ・Ｒ２は、水素原子、直線状あるいは分枝状アルキル基であり得る１〜１２個
の炭素原子を含有する炭化水素基、シクロアルキル基、フェニル基あるいはフェ
ニルアルキル基を表し； ・Ｚは、酸素原子あるいは硫黄原子を表し； ・Ｒは、水素原子あるいは置換基を表し； ・ｎは、０、１、２あるいは３、好ましくは０に等しい数であり； ・ｎが１より大きい場合、２個のＲ基およびベンゼン環の連続する２個の原子
は一緒になって、５〜７個の炭素原子を含有する飽和環、不飽和環あるいは芳香
族環を形成できる。
【００６７】 ・式（Ｉ’）において、ベンゼン環は置換基を担持することができる。
【００６８】 Ｒ基のさらに具体的な例としては以下のものが挙げられる： ・水酸基； ・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭
素原子を含有する直線状あるいは分枝状アルキル基； ・１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ
基； ・１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するエステル
基； ・１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアルキルア
ミド基； ・カルボキサミド基； ・ハロゲン原子； ・トリフルオロメチル基。
【００６９】 本発明の方法の好ましい化合物は、Ｒが水素原子、メチル基あるいはエチル基
、あるいはメトキシ基あるいはエトキシ基を表す式（Ｉ’）を有する。
【００７０】 ｎが１より大きい場合、２個のＲ基とベンゼン環の連続する２個の原子は、５
〜７個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含有する飽和環、不飽和環ある
いは芳香族環を一緒に形成できる。この場合、２個のＲ基がベンゼン環を形成す
るのが有利である。
【００７１】 Ｒ１基は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基であるのが有利である。
【００７２】 本発明は、Ｒ２が、シクロアルキル、フェニルあるいはアリールアルキルなど
のさらなる基を表すことを除外しないが、Ｒ２基が除去されることから、できる
だけ簡単な、例えば低級アルキル基、すなわち１〜４個の炭素原子を含有すべき
であることが経済的な観点から重要である。Ｒ２はまた、カルボン酸基の存在に
対応する水素原子を表すことができる。
【００７３】 式（Ｉ’）のニトロ芳香族化合物は、式（ＩＩ’）を有する芳香族化合物の４
位を選択的にニトロ化することから成る方法により得ることができる：
【００７４】
【化１０】 式（ＩＩ’）中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｎは上記に挙げた意味を有する。
【００７５】 式（ＩＩ’）の芳香族化合物は： ・式（ＩＩＩ’）において、Ｒ、Ｚおよびｎが上記の意味を有する式（ＩＩＩ
’）：
【００７６】
【化１１】 の２−ヒドロキシ−あるいは２−チオベンズアルデヒド型の化合物；および 式（ＩＶ）において、 ・Ｙが、脱離基、好ましくはハロゲン原子、あるいはＲ’が炭化水素基である
式−ＯＳＯ２−Ｒ’を有するスルホン酸エステル基を表し； ・Ｒ１、Ｒ２が、上記の意味を有する脱離基を含む、式（ＩＶ）：
【００７７】
【化１２】 のカルボン酸あるいは誘導体を反応させることから成る方法で得られる。
【００７８】 スルホン酸エステル基の式中、Ｒ’は任意の性質の炭化水素基である。しかし
ながら、Ｙが脱離基を示す場合、経済的観点からＲ’は単純な性質である必要が
あり、より具体的には、１〜４個の炭素原子を含有する直線状あるいは分枝状ア
ルキル基を表し、好ましくはメチル基あるいはエチル基を表すことが重要である
が；例えば、それはまた、フェニル基あるいはトリル基あるいはトリフルオロメ
チル基を表すことができる。Ｙ基は、トリフルオロメチル基を表すＲ’基に相当
するトリフレート基であることが好ましい。
【００７９】 選択できる好ましい脱離基は、ハロゲン原子、すなわち臭素、塩素あるいはヨ
ウ素、好ましくは臭素原子あるいは塩素原子である。
【００８０】 本発明の方法によれば、我々は式（Ｉ’）の新規製造中間体を用いて出発する
。
【００８１】 それは、式（ＩＩ’）を有するＯ−あるいはＳ−アルキル化化合物の４位に、
硫酸存在下、ＮＯ２ ＋源を反応させることによる選択的ニトロ化反応を用いて得
ることができる：該反応を有機溶媒中で実施してもしなくてもよい。
【００８２】 このために、前記化合物をＮＯ２ ＋源と反応させる。
【００８３】 二酸化窒素ＮＯ２、三酸化二窒素Ｎ２Ｏ３、四酸化二窒素Ｎ２Ｏ４、硝酸、二
酸化窒素、酸素などの酸化剤と会合する酸化窒素ＮＯを用いて始めることができ
る。反応物が、反応条件下ガス状の場合、媒体中に通気する。
【００８４】 亜硝酸、ニトロースあるいは硫酸ニトロシルあるいは亜硝酸塩、好ましくはア
ルカリ金属塩、さらにより好ましくは、酸化剤好ましくは硝酸と会合するナトリ
ウムを使用することもできる。
【００８５】 酸化剤、より具体的には式（ＶＩＩ）： Ｒａ−ＯＮＯ （ＶＩＩ） のものと会合する亜硝酸アルキルを使用することもでき、式（ＶＩＩ）中、Ｒａ は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直線状あ
るいは分枝状アルキル基を表す。
【００８６】 ＮＯ２ ＋源の量は、少なくともＯ−あるいはＳ−アルキル化芳香族化合物の化
学量論量に等しい。ＮＯ２ ＋源のモル数とＯ−あるいはＳ−アルキル化芳香族化
合物のモル数との間の比率は、１．０〜１．２の範囲が有利である。
【００８７】 好ましくは、濃硝酸溶液は、７０％〜９９％の範囲の好ましい濃度で用いられ
る。
【００８８】 上記のように、ＮＯ２ ＋源は硫酸と会合する。
【００８９】 変形形態において本発明の方法は、ニトロ化混合物（硝酸の５０重量％〜９８
重量％を含む硝酸と硫酸混合物）を用いることから成る。
【００９０】 Ｏ−あるいはＳ−アルキル化芳香族化合物／硝酸のモル比として表される硝酸
の量は、一般に０．９〜１．１の範囲で、好ましくは０．９５〜１．０５の範囲
である。
【００９１】 Ｏ−あるいはＳ−アルキル化芳香族化合物／硫酸のモル比として表される硫酸
量は、一般に０．９〜１．１の範囲で、好ましくは０．９５〜１．０５の範囲で
ある。
【００９２】 硫酸の濃度は、５０％〜９８％の範囲が有利である。
【００９３】 このために、硝酸あるいは四酸化二窒素などの硝酸の前駆体が使用される。
【００９４】 ニトロ化反応は、反応条件下で不活性な有機溶媒中で任意に実施できる。
【００９５】 挙げることができる有機溶媒のより具体的な例としては、脂肪族ハロゲン化炭
化水素、より具体的にはテトラクロロメタン、ヘキサクロロエタンなどの過塩素
化炭化水素；ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタンなどの部分塩素化炭化水
素である。
【００９６】 ジクロロメタンが好ましい溶媒である。
【００９７】 Ｏ−あるいはＳ−アルキル化芳香族化合物の反応媒体中における濃度に関して
、０．２〜３モル／ｌの範囲が好ましく、０．３〜１．５モル／ｌの範囲がより
好ましい。
【００９８】 これは一般に液体形態で導入される。
【００９９】 この反応は、−５℃〜１０℃の範囲で不活性ガス雰囲気中で実施することが有
利である。
【０１００】 本発明の方法は、一般に大気圧で実施する。
【０１０１】 本発明の方法の好ましい変形形態において、制御した不活性ガス雰囲気中でニ
トロ化ステップを実施する。希ガス雰囲気を、好ましくはアルゴンで確立できる
が、しかし窒素を用いる方が安価である。
【０１０２】 いくつかの実施態様を想定できる。
【０１０３】 第１の変形形態として、硫酸液を最初に充填し、次いでＯ−あるいはＳ−アル
キル化芳香族化合物および硝酸を同時に充填する。
【０１０４】 さらなる変形形態として、硫酸および硝酸溶液を導入し、次にＯ−あるいはＳ
−アルキル化芳香族化合物を好ましくは部分的に加えるか、あるいは連続的に注
入する。
【０１０５】 さらなる変形形態として、Ｏ−あるいはＳ−アルキル化芳香族化合物を、一方
で貯蔵塩基に、および他方で硫酸および硝酸に導入する。
【０１０６】 この反応は、３〜１０時間継続すると有利である。
【０１０７】 反応が終了すると、式（Ｉ’）の所望の生成物が得られる。
【０１０８】 生成物は、この分野で使用される従来法を用いて回収される。
【０１０９】 特に例えば、加水分解は、好ましくは式（Ｉ’）の化合物の１００重量％〜１
５０重量％の量の氷を用いて実施できる。
【０１１０】 固体は、従来の固体／液体の分離法を用いて、好ましくはろ過により分離して
得られる。
【０１１１】 すると所望の生成物を生成する。
【０１１２】 式（Ｉ’）の化合物の調製に関与する式（ＩＩ’）の化合物は、式（ＩＩＩ’
）の２−ヒドロキシあるいは２−チオベンズアルデヒド型化合物と式（ＩＶ）の
カルボン酸あるいは誘導体とのＯ−あるいはＳ−アルキル化反応を用いて得るこ
とができる。
【０１１３】 １つの実施は、式（ＩＩＩ’）の芳香族化合物と式（ＩＶ）のカルボン酸ある
いは誘導体との反応から成り：該反応を塩基存在下、好ましくは有機溶媒中実施
する。
【０１１４】 式（ＩＩＩ’）の化合物の中で、サリチルアルデヒドが好ましい。
【０１１５】 式（ＩＶ）の化合物に関しては、２−ブロモヘキサン酸メチルあるいはエチル
を使用するのが好ましい。
【０１１６】 式（ＩＩＩ’）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのモル比は、１〜１．２の間
が有利である。
【０１１７】 本発明の方法によれば、式（ＩＩＩ’）の２−ヒドロキシあるいは２−チオベ
ンズアルデヒド型化合物を、上記定義の有機溶媒中、式（ＩＶ）のカルボン酸の
塩あるいは誘導体の形で反応させる。
【０１１８】 即席に調製された２−ヒドロキシあるいは２−チオベンズアルデヒド型化合物
の塩の形を使用できるが、しかし２−ヒドロキシあるいは２−チオベンズアルデ
ヒド型化合物と塩基を反応させてｉｎ ｓｉｔｕでも調製できる。
【０１１９】 無機あるいは有機であり得る塩基が、このように本発明の方法に使用される。
【０１２０】 本発明の方法の実施に用いる特に好適な塩基は、アルカリ金属あるいはアルカ
リ土類金属塩などの無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムあ
るいは水酸化カルシウムであってもよい水酸化アルカリあるいは水酸化アルカリ
土類金属；あるいは炭酸アルカリ金属あるいは重炭酸アルカリ金属、好ましくは
炭酸ナトリウムである。
【０１２１】 水酸化四級アンモニウムやアミンなどの有機塩基もまた使用できる。
【０１２２】 使用できる好ましい水酸化四級アンモニウムの例は、水酸化テトラアルキルア
ンモニウムあるいは水酸化トリアルキルベンジルアンモニウムであって、その中
で、同一であってもあるいは異なってもよいアルキル基は、１〜１２個の炭素原
子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する直線状あるいは分枝状アルキル鎖
を表す。
【０１２３】 好ましくは、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニ
ウムあるいは水酸化テトラブチルアンモニウムが用いられる。
【０１２４】 水酸化トリアルキルベンジルアンモニウム、特に水酸化トリメチルベンジルア
ンモニウムもまた使用できる。
【０１２５】 言及できるアミンの例としては三級アミンが挙げられる。
【０１２６】 挙げることができる好適な塩基は、三級アミン類、より具体的には一般式（Ｖ
ＩＩＩ）： Ｎ−（Ｒ３）３ （ＶＩＩＩ） のものであり、 式中： ・同一であってもあるいは異なってもよいＲ３基は、アルキル基、シクロアル
キル基、アリール基あるいは複素環基などの１〜２０個の炭素原子を含有する炭
化水素残基を表し； ・窒素原子と一緒になって２個のＲ３基は、４〜６個の原子を含む複素環を形
成する。
【０１２７】 より具体的には： ・記号Ｒ３は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基、あるいはシクロペンチル基あるいはシクロヘキシル基あるいは
ピリジン基を表し； ・２個のＲ３基は、窒素原子と一緒になってピペリジン環あるいはピロリジン
環を形成する。
【０１２８】 例証できるこのようなアミン類の例としては、トリエチルアミン、トリ−ｎ−
プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、メチルジブチルアミン、メチルジシ
クロヘキシルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘ
キシルアミン、ジメチルアミノ−４−ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エ
チルピペリジン、Ｎ−ｎ−ブチルピペリジン、１，２−ジメチルピペリジン、Ｎ
−メチルピロリジン、および１，２−ジメチルピロリジンである。
【０１２９】 経済的な理由から、炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムが好ましい。
【０１３０】 該塩基は、固体の形で用いられるが、溶液中の塩基を用いることもできる。出
発塩基溶液の濃度は重要ではない。水酸化アルカリ金属溶液は、一般に１０重量
％〜５０重量％の範囲の濃度で使用される。
【０１３１】 反応媒体に導入された塩基量は、２−ヒドロキシあるいは２−チオベンズアル
デヒド型化合物のヒドロキシ官能基あるいはチオール官能基を塩の形に変形形態
させるのに必要な量を考慮する。
【０１３２】 一般に、２−ヒドロキシあるいは２−チオベンズアルデヒド型化合物に関して
表される塩基量は、化学量論量の９０％〜１２０％の範囲である。
【０１３３】 式（ＩＩＩ’）の出発基質の水酸基あるいはチオール基は、場合により開始段
階において塩の形に変換される。このように、式（ＩＩＩ’）の化合物は、塩基
を導入して次いで有利には０℃〜１００℃の範囲で、好ましくは２５℃〜５０℃
の範囲で反応させることによるか、あるいは式（ＩＶ）の化合物と同時に塩基を
導入することによるかのいずれかで塩の形に変換できる。
【０１３４】 本発明によれば、Ｏ−あるいはＳ−アルキル化反応は、塩基存在下、式（ＩＩ
Ｉ’）の化合物および式（ＩＶ）の化合物を含む液相で実施することが有利であ
る。
【０１３５】 出発反応物の１つは、反応溶媒として作用できるが、有機溶媒もまた使用でき
る。
【０１３６】 出発基質よりも不活性で、好ましくはそれを溶解する有機溶媒が選ばれる。
【０１３７】 本発明の使用に好適な溶媒例としては、以下のものが挙げられる：ハロゲン化
されていてもされていなくてもよい芳香族系炭化水素、および脂肪族、脂環式あ
るいは芳香族エーテル−オキシド類である。このような溶媒の例は上記した。
【０１３８】 また、本発明の方法でも用いることができるより極性の非プロトン性有機溶媒
の例としては、以下のものが挙げられる：アセトニトリル、プロピオニトリル、
あるいはベンゾニトリルなどの脂肪族あるいは芳香族ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホル
ムアミドあるいは１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの直線状あるい
は環式カルボキサミド類である。
【０１３９】 好ましい溶媒は、ＤＭＡＣあるいはＤＭＦである。
【０１４０】 有機溶媒の混合物を用いることも可能である。
【０１４１】 反応媒体における２−ヒドロキシあるいは２−チオベンズアルデヒド型化合物
の濃度に関して、好ましくは２重量％〜５０重量％の範囲である。
【０１４２】 本発明の方法の変形形態において、ヨウ化物イオン類は反応を促進するのに添
加される。特にヨウ化アルカリ金属、好ましくはヨウ化カリウムあるいはヨウ化
テトラアルキルアンモニウム、好ましくはヨウ化テトラブチルアンモニウムを使
用できる。
【０１４３】 ヨウ素塩のモル数と式（ＩＩＩ’）の化合物のモル数との比率で表される使用
ヨウ化物量は、０．０５〜０．２の範囲内であり得る。
【０１４４】 式（ＩＩＩ’）の芳香族化合物と式（ＩＶ）のカルボン酸あるいは誘導体との
反応温度は、０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２５℃〜５０℃の範囲で有利で
ある。
【０１４５】 一般に反応は大気圧で起こる。
【０１４６】 本発明方法の好ましい変形形態において、本発明方法は不活性ガスの制御雰囲
気で実施される。希ガス雰囲気を、好ましくはアルゴンで確立できるが、しかし
窒素を使用することが安価である。
【０１４７】 実用的な観点から、本法は実施するのが簡便である。
【０１４８】 本発明の一実施態様は、反応物、塩基、有機溶媒および任意にヨウ素イオンの
全てを充填することから成る。
【０１４９】 次に媒体は、選ばれた反応温度まで加熱される。
【０１５０】 上記のように、塩の形成は前記段階で実施でき、式（ＩＩＩ’）の化合物、塩
基および有機溶媒を導入でき、媒体は選ばれた反応温度に加熱され、次いで式（
ＩＶ）の化合物は任意のヨウ素イオンと共に添加して加熱する。
【０１５１】 式（ＩＩ’）の所望の生成物が得られる。
【０１５２】 得られた生成物は従来どおりに回収する。
【０１５３】 一例として、反応中に形成された塩は、好適な溶媒、例えばイソプロピルエー
テル中、水を添加し生成物を有機相に抽出することにより除去できる。
【０１５４】 該有機溶媒は、蒸発により従来どおり除去できる。
【０１５５】 式（Ｉ’）の化合物を、一般式（Ｖ’）：
【０１５６】
【化１３】 の複素環化合物を得るために本発明の方法を用いて環化するが、式（Ｖ’）中、
Ｒ、Ｒ１、Ｚおよびｎは上記に挙げた意味を有する。
【０１５７】 式（Ｉ’）の化合物が、カルボキシル官能基の替わりにＣＯＯＲ２基としてエ
ステル官能基を含む場合、けん化ステップは、環化前最初に実施する必要がある
。さらなる変法では、同一の様式でニトロ化操作前に、必要ならば式（ＩＩ’）
の化合物のけん化を実施することが可能である。
【０１５８】 このために、式（Ｉ’）の化合物を、水性有機媒体中塩基と反応させる。
【０１５９】 好ましい塩基は水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムで、フレークあるい
は濃厚溶液の形態、例えば水酸化ナトリウムでは４０％で用いられる。
【０１６０】 式（Ｉ’）の化合物のモル数と塩基のモル数との比率として表され使用される
塩基量は、好ましくは１〜５の間、より好ましくは１〜２の間である。
【０１６１】 この塩基を水性あるいは水性有機媒体に溶解する。
【０１６２】 好ましくは、極性有機溶媒が使用される。
【０１６３】 好適な有機溶媒のより具体的に挙げることができる例としては、エタノール、
プロパノール、ブタノール、ペンタノール、エチレングリコールなどの脂肪族ア
ルコール；脂環式アルコール、特にシクロヘキサノールおよびアリール脂肪族ア
ルコール、より具体的にはベンジルアルコールである。商品名Ｃｅｌｌｏｓｏｌ
ｖｅｓ（登録商標）として販売されるエチレングリコールのモノメチル、モノエ
チル、モノプロピル、モノブチルエーテル類を考慮することも可能である。
【０１６４】 反応媒体（水＋有機溶媒）中の式（Ｉ’）の化合物の濃度は、５重量％〜５０
重量％の間、好ましくは５重量％〜２０重量％の範囲で変えることが有利である
。
【０１６５】 有機溶媒と水との容量比は、例えば０．１〜０．９の間、好ましくは０．１〜
０．２の範囲であり得る。
【０１６６】 有機溶媒と水／有機溶媒比の選択は、得られた溶液が均一となるように決定す
る。
【０１６７】 けん化反応は、周囲温度から反応混合物の還流温度の範囲で、好ましくは５０
℃近辺の温度で実施する。用語の「周囲温度」とは、通常１５℃〜２５℃の範囲
の温度を意味する。
【０１６８】 本発明の実用的一実施態様において、式（Ｉ’）の化合物を、水性あるいは水
性有機媒体に導入し、次いで塩基を加えて反応混合物を選ばれた温度に加熱する
。
【０１６９】 反応終結の時点で、過剰の塩基を、酸性溶液、好ましくは塩酸あるいは塩化ア
ンモニウムなどの無機酸あるいは無機塩溶液で中和する。
【０１７０】 次いで沈殿して得られた生成物を、従来の固体／液体分離技術を用いて、好ま
しくはろ過により分離する。
【０１７１】 次に本発明の環化を実施する。
【０１７２】 式（Ｖ’）を有する５位にニトロ化されたベンゾフラン型あるいはベンゾチオ
フェン型誘導体が得られる。
【０１７３】 本発明の方法は、特に２−ｎ−ブチル−５−ニトロベンゾフランを調製するの
に好適である。
【０１７４】 ここで本発明の実施例を示す。実施例は例示のために提供するが、実質的に限
定しない。
【０１７５】 実施例１ ５−ニトロ−２−ブチルベンゾフランの調製 ２３．４ｇの２−（２−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）ヘキサン酸およ
び２．３ｇの炭酸カリウムを、８０ｇの無水酢酸を含む２００ｍｌの反応容器に
充填した。
【０１７６】 反応混合物を窒素雰囲気下１３０℃付近の温度で５時間加熱還流した。
【０１７７】 ２５℃付近の温度に冷却後、媒体を５０ｍｌの石油エーテル（４０〜６５℃）
で１５回抽出した。
【０１７８】 合わせた有機相を３００ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液（１０％）で洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥した。
【０１７９】 溶媒を減圧留去後、１１．２ｇ（重量収率＝６２％）の５−ニトロ−２−ブチ
ルベンゾフランを黄色オイルの形状で得た（ＮＭＲ純度＝９５％）。
【０１８０】 それは、以下のＮＭＲスペクトラムを有した。
【０１８１】
【化１４】 生成物純度は、９５モル％以上と評価された。
【０１８２】 実施例２ 有機溶媒存在下での５−ニトロ−２−ブチルベンゾフランの調製 １５．３ｇ（０．１５モル）の無水酢酸および２．６３ｇ（０．０１９モル）
の炭酸カリウムを、４０．９ｇのジメチルホルムアミドおよび２５．１ｇ（０．
１モル）の２−（２−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）ヘキサン酸を含む２
００ｍｌの反応容器に充填した。
【０１８３】 反応混合物を窒素雰囲気下１３５℃付近の温度で５時間加熱した。
【０１８４】 ２５℃付近の温度に冷却後、媒体を２３ミリバール下漸次４０℃〜１２０℃の
間に加熱してジメチルホルムアミド、酢酸および無水酢酸を留去した。
【０１８５】 濃厚だが攪拌可能な反応物が反応容器に残った。
【０１８６】 ５０ｍｌのジクロロメタンをこの媒体に加えた。
【０１８７】 それを、２５ｍｌの５％水酸化ナトリウム水溶液で３回、次いで２５ｍｌの水
で連続して洗浄した。
【０１８８】 ジクロロメタンを大気圧で留去して、１５．８ｇ（重量収率＝７２．１％）の
５−ニトロ−２−ブチルベンゾフランを黄色オイルの形状で得た。
【０１８９】 ＮＭＲにより決定した純度は９５％であり、ガスクロマトグラフィによる純度
は９９．６％であった。
【０１９０】 それは、以下のＮＭＲスペクトラムを有した。
【０１９１】
【化１５】
【０１９２】 実施例３ ２−（２−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸の調製 ２−（２−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸は以下のように
調製できる： ２９．５ｇの２−（２−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸メ
チルおよび１４８ｍｌの水を、テフロン（登録商標）製半月板型スターラー、温
度計、５０ｍｌの滴下漏斗、冷却用コイルおよび窒素導入口が備わった２５０ｍ
ｌの四つ口反応器に連続して充填した。
【０１９３】 ８．４ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液を２０分かけて加えた。
【０１９４】 ２５℃付近の温度で１５分間攪拌後、反応媒体を約５０℃で２時間加熱した。
【０１９５】 得られた透明の赤色媒体を、減圧下（２０ｍｍＨｇ）、一部蒸発させ（５０ｍ
ｌ）、生成したメタノールを除去して５０ｍｌの水で再度希釈した。
【０１９６】 攪拌により４５℃付近の温度を維持しながら、１０．８ｇの濃塩酸を徐々に加
えることにより反応媒体のｐＨを約１．８に調整した。
【０１９７】 １時間攪拌後、媒体の温度を２０分間で５５℃付近まで上げ、次いで周囲温度
で１２時間放置した。
【０１９８】 固体生成物をｎ°３ガラスフリットを通してろ過することにより分離し、５０
ｍｌの水で２回洗浄し、５５℃付近の温度で１２時間オーブンで乾燥した。
【０１９９】 ２６．８ｇの２−（２−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸を
、融点１１０〜１１１℃、電位差滴定アッセイによる力価が９７．５％の淡黄色
固体の形態で得られた。
【０２００】 これは以下のＮＭＲスペクトラムを示した：
【０２０１】
【化１６】
【０２０２】 実施例４ ２−（２−ホルミル−４−フェノキシ）−ヘキサン酸の調製 ２−（２−ホルミル−４−フェノキシ）−ヘキサン酸は以下のように調製でき
る： ２９．５ｇの２−（２−ホルミル−４−フェノキシ）−ヘキサン酸メチルおよ
び１４８ｍｌの水を、テフロン製半月板型スターラー、温度計、５０ｍｌの滴下
漏斗、冷却用コイルおよび窒素導入口が備わった２５０ｍｌの四つ口反応器に連
続して充填した。
【０２０３】 １０．４ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液を２０分間かけて加えた。
【０２０４】 ２５℃付近の温度で１５分間攪拌後、反応媒体を約５０℃で２時間加熱した。
【０２０５】 得られた透明の媒体を、減圧下（２０ｍｍＨｇ）、一部蒸発させ（５０ｍｌ）
、形成されたメタノールを除去して５０ｍｌの水で再度希釈した。
【０２０６】 攪拌により４５℃付近の温度を維持しながら、１０．８ｇの濃塩酸を徐々に加
えることにより反応媒体のｐＨを約１．８に調整した。
【０２０７】 １時間攪拌後、媒体の温度を２０分間で５５℃付近まで上げ、次いで周囲温度
で１２時間放置した。
【０２０８】 固体生成物をｎ°３ガラスフリットを通してろ過することにより分離し、５０
ｍｌの水で２回洗浄し、５５℃付近の温度で１２時間オーブンで乾燥した。
【０２０９】 ２７．４ｇの２−（２−ホルミル−フェノキシ）−ヘキサン酸を、電位差滴定
アッセイにより９８％の淡黄色固体の形態で得た。
【０２１０】 実施例５ ２−（２−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸メチルの調製 ２−（２−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸メチルは以下の
ように調製できる： １２３ｇの９６％濃硫酸を、テフロン製半月板型スターラー、温度計、５０ｍ
ｌの滴下漏斗、冷却用コイルおよび窒素導入口が備わった２５０ｍｌの四つ口反
応器に充填した。
【０２１１】 反応媒体を５℃付近の温度に冷却し、次いで３０ｇ（０．１２モル）の２−（
２−ホルミルフェノキシ）−ヘキサン酸メチルを同一の温度で加えた。
【０２１２】 １５分間攪拌後、反応媒体を５℃付近に維持しながら、１５．９ｇ（０．１２
６モル）のニトロ化混合物（５０／５０）を２時間かけて加え、次いで７６．９
ｇの氷を３０分間かけて加えて６０％力価のＨ２ＳＯ４に導いた。
【０２１３】 １０分間攪拌後、この反応混合物をｎ°３フリットを通してろ過した。
【０２１４】 得られた粗製生成物を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、５０ｍｌの水で
２回洗浄した。
【０２１５】 デカントされた有機相を、２０ｍｍの水銀柱（２時間継続）のもと２０℃〜７
０℃でロータリーエバポレーターで濃縮した。
【０２１６】 ３２．７ｇのベージュ黄色固体生成物が得られ、ガスクロマトグラフィによる
純度が９６．７％の２−（２−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン
酸メチルを９２．４％の収率で得た。
【０２１７】 これは以下のＮＭＲスペクトルを示した：
【０２１８】
【化１７】
【０２１９】 実施例６ ２−（２−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸の調製 ２−（２−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸は以下のように
調製できる： １２３ｇの９６％濃硫酸を、テフロン製半月板型スターラー、温度計、５０ｍ
ｌの滴下漏斗、冷却用コイルおよび窒素導入口が備わった２５０ｍｌの四つ口反
応器に充填した。
【０２２０】 反応媒体を５℃付近の温度に冷却し、次いで２８．４ｇ（０．１２モル）の２
−（２−ホルミルフェノキシ）−ヘキサン酸を同一の温度で加えた。
【０２２１】 １５分間攪拌後、反応媒体を５℃付近に維持しながら、１５．９ｇ（０．１２
６モル）のニトロ化混合物（５０／５０）を２時間かけて加え、次いで７６．９
ｇの氷を３０分間かけて加えて６０％力価のＨ２ＳＯ４に導いた。
【０２２２】 この反応混合物をｎ°３フリットを通してろ過した。
【０２２３】 得られた固形物を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、５０ｍｌの水で２回
洗浄した。
【０２２４】 デカントされた有機相を、２０ｍｍの水銀柱（２時間継続）のもと２０℃〜７
０℃でロータリーエバポレーターで濃縮した。
【０２２５】 ３２．１ｇのベージュ黄色固体生成物が得られ、ガスクロマトグラフィによる
純度が９７．０％の２−（２−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン
酸メチルを９５％の収率で得た。
【０２２６】 これは以下のＮＭＲスペクトルを示した：
【０２２７】
【化１８】
【０２２８】 実施例７ ２−（２−ホルミルフェノキシ）−ヘキサン酸メチルの調製 ２−（２−ホルミルフェノキシ）−ヘキサン酸メチルは以下のように調製でき
る： ８７．１ｇ（０．７１４モル）のサリチルアルデヒド、１５８．２ｇ（０．７
５６モル）の２−ブロモヘキサン酸メチル、１０３．５ｇ（０．７５モル）の炭
酸カリウムおよび５．９ｇ（０．０３５５モル）のヨウ化カリウムを、半月板型
スターラー、温度計、冷却用コイルおよび５００ｍｌの滴下漏斗が備わった１リ
ットルの四つ口フラスコに連続して充填した。
【０２２９】 ４００ｇのジメチルホルムアミドを加えて、混合物を８０℃付近の温度で攪拌
しながら４時間加熱した。
【０２３０】 ２５℃付近の温度に冷却後、反応混合物をｎ°３ガラスフリットを通してろ過
し、次いで５０ｇのジメチルホルムアミドで洗浄した。
【０２３１】 濾液を、減圧下（２５〜４０ミリバール）蒸発により濃縮し、次いで１００ｍ
ｌの水で希釈し、１００ｍｌバッチのジクロロメタン、次いで５０ｍｌのジクロ
ロメタンで連続して抽出した。
【０２３２】 合わせた有機相を５０ｍｌの水で洗浄し、減圧下蒸発乾固まで濃縮した。
【０２３３】 １７６．１ｇの透明な黄色液体が、ガスクロマトグラフィによる純度が９９．
６％の２−［２−（ホルミルフェノキシ）］−ヘキサン酸メチルを９８．６％の
収率で得られた。
【０２３４】 実施例８ ２−（２−ホルミルフェノキシ）−ヘキサン酸メチルの調製 ２−（２−ホルミルフェノキシ）−ヘキサン酸メチルは以下のように調製でき
る： １３０．６ｇ（１．０７１モル）のサリチルアルデヒド、２３７．３ｇ（１．
１３４モル）の２−ブロモヘキサン酸メチル、１５５．２ｇ（１．１２５モル）
の炭酸カリウムを、半月板型スターラー、温度計、冷却用コイルおよび１０００
ｍｌの滴下漏斗が備わった２リットルの四つ口フラスコに連続して充填した。
【０２３５】 ６００ｇのジメチルホルムアミドを加えて、混合物を８０℃付近の温度で攪拌
しながら４時間加熱した。
【０２３６】 ２５℃付近の温度に冷却後、反応混合物をｎ°３ガラスフリットを通してろ過
し、７５ｇのジメチルホルムアミドで洗浄した。
【０２３７】 濾液を、減圧下（２５〜４０ミリバール）蒸発により濃縮し、次いで１５０ｍ
ｌの水で希釈し、１５０ｍｌバッチのジクロロメタン、次いで７５ｍｌのジクロ
ロメタンで連続して抽出した。
【０２３８】 合わせた有機相を７５ｍｌの水で洗浄し、減圧下蒸発乾固まで濃縮した。
【０２３９】 ２６５ｇの透明な黄色液体が、ガスクロマトグラフィによる純度が９９．６％
の２−［２−（ホルミルフェノキシ）］−ヘキサン酸メチルを９８．９％の収率
で得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 第１に、少なくとも２個の炭素原子を含む側鎖を担持し、該
    炭素原子の１個が酸素原子あるいは硫黄原子を介してベンゼン環に結合してあり
    、他の炭素原子がカルボキシル体を構成してあって、第２に、前記側鎖のオルト
    位にホルミル基を担持する、芳香族化合物からベンゾフラン型あるいはベンゾチ
    オフェン型化合物を調製する方法であって、カルボン酸無水物を含む媒体中、炭
    酸金属または炭酸アンモニウムおよび／または重炭酸金属または重炭酸アンモニ
    ウムから選ばれる塩基存在下、側鎖を環化することから成ることを特徴とする方
    法。
  2. 【請求項２】 芳香族出発化合物が下式を有し、 【化１】 （式（Ｉ）中、 Ｒ１は、水素原子、１〜１２個の炭素原子を含有する直線状あるいは分枝状ア
    ルキル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換されていてもよ
    いフェニル基、あるいはハロゲン化フェニル基を表し； Ｚは、酸素原子あるいは硫黄原子を表し； Ｒは、水素原子あるいは置換基を表し； ｎは、０、１、２あるいは３、好ましくは０に等しい数であり； ｎが１より大きい場合、２個のＲ基およびベンゼン環の連続する２個の原子は
    一緒になって、５〜７個の炭素原子を含有する飽和環、不飽和環あるいは芳香族
    環を形成できる）ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 （Ｒが水素原子あるいは以下の基： ニトロ基； 水酸基； メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
    チル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素
    原子を含有する直線状あるいは分枝状アルキル基； １〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基
    ； １〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するエステル基
    ； １〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアルキルアミ
    ド基； カルボキサミド基； ハロゲン原子； トリフルオロメチル基、 の１つを表すことを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 芳香族出発化合物が下式を有し、 【化２】 （式中、 Ｒ１は、１〜１２個の炭素原子を含有する直線状あるいは分枝状アルキル基、
    １〜４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換されていてもよいフェニル
    基、あるいはハロゲン化フェニル基を表し； Ｒ２は、水素原子、直線状あるいは分枝状アルキル基であり得る１〜１２個の
    炭素原子を含有する炭化水素基、シクロアルキル基、フェニル基あるいはフェニ
    ルアルキル基を表し； Ｚは、酸素原子あるいは硫黄原子を表し； Ｒは、水素原子または置換基を表し； ｎは、０、１、２あるいは３、好ましくは０に等しい数であり； ｎが１よりも大きい場合、２個のＲ基およびベンゼン環の連続する２個の原子
    が一緒になって、５〜７個の炭素原子を含有する飽和環、不飽和環あるいは芳香
    環を形成できる）ことを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒが水素原子、メチル基あるいはエチル基、あるいはメトキ
    シ基あるいはエトキシ基を表すことを特徴とする請求項２から４のいずれか一項
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表すこと
    を特徴とする請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 使用される塩基が、炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムで
    あることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 カルボン酸無水物が、次式： 【化３】 を有し、 式（ＶＩ）中： 同一あるいは異なってもよいＲａおよびＲｂは、置換していてもしていなくて
    もよい一価の炭化水素基を表し、それが直線状あるいは分枝状、飽和あるいは不
    飽和非環式脂肪族基；あるいは単環式飽和、不飽和あるいは芳香族炭素環式基で
    あり得て； ＲａおよびＲｂは一緒になって、二価の直線状あるいは分枝状、少なくとも２
    個の炭素原子を含む飽和あるいは不飽和脂肪族基を形成できること を特徴とする請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 カルボン酸無水物が、二重結合を含んでいても含んでいなく
    てもよく、原子の１つは酸素原子により置き換えることができる環に、５〜１０
    個の炭素原子を含有する環式無水物であることを特徴とする請求項８に記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 カルボン酸無水物が、式（ＶＩ）の非環式無水物であって
    、式中、同一あるいは異なってもよいＲａ基およびＲｂ基は： 飽和であっても、あるいはその鎖に１つあるいは複数の不飽和結合、単純な二
    重結合であってもよい、一般に１〜３個の不飽和結合を含んでもよく：炭化水素
    鎖は、以下の基：−Ｏ−；−ＣＯ−の１つにより介在されてもよく；および／ま
    たは１個あるいは複数の置換基、特に：−Ｘ；−ＣＸ３を担持してもよい、好ま
    しくは１〜２４個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子を含有する
    直線状あるいは分枝状の非環式脂肪族基であり； １個あるいは複数のハロゲン原子、好ましくは塩素あるいは臭素を任意に担持
    する３〜８個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含む飽和、不飽和あるい
    は芳香族炭素環式基を表す ことを特徴とする請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 カルボン酸無水物が、無水酢酸であることを特徴とする請
    求項８に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 塩基のモル数と好ましくは式（Ｉ）の出発基質のモル数と
    の比として表される塩基量が、０．０５〜１．０の範囲、好ましくは０．１〜０
    ．２の範囲であることを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項に記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】 使用されるカルボン酸無水物の量が、カルボン酸無水物／
    式（Ｉ）の化合物のモル比を、２〜１０の範囲であるようにすることを特徴とす
    る請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 方法が、有機溶媒の存在あるいは不在下で出発基質を環化
    することから成ることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 有機溶媒が、ハロゲン化されていてもされていなくてもよ
    い芳香族炭化水素、脂肪族、脂環式あるいは芳香族エーテルオキシド類、直線状
    あるいは環式カルボキサミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ヘキサメ
    チルホスホトリアミド（ＨＭＰＴ）；テトラメチルウレア；ニトロ化合物；脂肪
    族あるいは芳香族ニトリル類；テトラメチレンスルホン（スルホラン）；および
    異なる前記溶媒の混合液から選ばれることを特徴とする請求項１４に記載の方法
    。
  16. 【請求項１６】 有機溶媒がジメチルホルムアミドであることを特徴とする
    請求項１４に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 使用されるカルボン酸無水物量が、カルボン酸無水物／式
    （Ｉ）の化合物のモル比が１〜３の範囲のようにすることを特徴とする請求項１
    ４に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 使用される有機溶媒の量が、有機溶媒中の基質濃度を、好
    ましくは１〜５モル／リットルの範囲、より好ましくは２〜３モル／リットルの
    範囲であるように決定することを特徴とする請求項１４に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 環化反応が、５０℃〜１６０℃の範囲、好ましくは１００
    ℃〜１４０℃の範囲の温度で行なわれることを特徴とする請求項１から１８のい
    ずれか一項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 環化生成物が、有機相中で回収されることを特徴とする請
    求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 環化前に、カルボン酸官能基ＣＯＯＨの替わりにＣＯＯＲ ２ 基としてのエステル官能基を含む場合、式（Ｉ’）あるいは式（ＩＩ’）の化
    合物をけん化することを特徴とする請求項１から２０のいずれか一項に記載の方
    法。
  22. 【請求項２２】 環化生成物が、次式（Ｖ）： 【化４】 を有し、 式（Ｖ）中、Ｒ、Ｒ１、Ｚおよびｎが、上記の請求項２から５のいずれか一項
    に記載の意味を有することを特徴とする請求項１から２０のいずれか一項に記載
    の方法。
  23. 【請求項２３】 環化生成物が、次式（Ｖ’）： 【化５】 を有し、 式（Ｖ’）中、Ｒ、Ｒ１、Ｚおよびｎが、上記の請求項２から５のいずれか一
    項に記載の意味を有することを特徴とする請求項１から２０のいずれか一項に記
    載の方法。
  24. 【請求項２４】 環化生成物が２−ｎ−ブチル−５−ニトロベンゾフランで
    あることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
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