WO2006090783A1 - ４－フルオロイソキノリン－５－スルホニルハライド又はその塩の製造方法 - Google Patents

４－フルオロイソキノリン－５－スルホニルハライド又はその塩の製造方法 Download PDF

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WO2006090783A1
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fluoroisoquinoline
salt
acid
mol
reaction
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PCT/JP2006/303285
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Inventor
Hitoshi Sakai
Masayuki Masumoto
Jyunji Katsuyama
Kazuhiro Onogi
Original Assignee
Kowa Co., Ltd.
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing 4 fluoroisoquinoline-5 sulfodirnanolide or a salt thereof, which is important as an intermediate for producing a pharmaceutical product.
  • the compound is useful as a preventive and therapeutic agent for cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, cerebral edema, particularly as a cerebral vasospasm inhibitor such as stroke. (See Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 Chlorosulfonylation reaction using chlorosulfuric acid (see non-patent document 2), reaction of sulfinic acid with chlorine or salt (see non-patent document 3), diazo-um Synthesis from salts, thiol or disulfide, which is a low acid state of sulfone, in aqueous solution, trapping Grignard reagent or organolithium reagent with sulfuryl chloride, Friedel using sulfuryl chloride and Lewis acid
  • Non-patent Document 4 Chlorsulfo-Louis reaction using chlorosulfuric acid
  • Patent Document 5 methods such as acid halogenation of sulfonic acid (see Non-Patent Document 5) and synthesis from diazonium salts (see Patent Document 2) are known.
  • 4-fluoroisoquinoline (3) is converted to 4-fluoro-5-nitroisoquinoline (4a) and its regioisomer (4b) by nitrating with potassium nitrate in sulfuric acid.
  • Step A and then reduced with concentrated hydrochloric acid and salt stannic acid dihydrate to obtain 4 fluoro 5-aminosoquinoline (5a) and its regioisomer (5b)
  • Step B The 5-amino-4-fluoroisoquinoline (5a) was purified by separation by column chromatography [Step C], and this was converted into nitrous acid.
  • step D Diazotize with sodium (step D), and conduct a Sandmeyer reaction using acetic acid saturated with sulfurous acid gas and cupric chloride dihydrate [step E].
  • 4-Fluoroisoquinoline A method for obtaining sulfonyl chloride (2a) is only known (see Patent Document 1).
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 99Z20620
  • Patent Document 2 EP350403 Publication
  • Patent Document 3 EP1122254
  • Patent Document 4 International Publication No.99Z54306 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 97Z28130
  • Non-Patent Document 2 J. Amer. Chem. Soc., 70, 375 (1948)
  • Non-Patent Document 3 Ann., 565, 203 (1949)
  • Non-Patent Document 4 Synthetic Communications, 33 (19), 3427 (2003)
  • Non-Patent Document 5 J. Med. Chem., 34 (1), 73 (1991)
  • the present invention provides an efficient and simple method for producing 4 fluoroisoquinoline 5-sulfol halide or a salt thereof, and a simple separation and purification method from a by-product positional isomer. Objective.
  • the present inventors have intensively studied in view of the strong situation, and as a result, reacted 4-hydroisoquinoline or its salt with anhydrous sulfuric acid in the presence or absence of sulfuric acid.
  • -By obtaining a sulfonic acid or a salt thereof and then reacting with a halogenated reagent 4 fluoroisoquinoline-5-sulfonirnolide or a salt thereof can be produced, and by continuously performing these reactions, 4 Fluoroisoquinoline 5-sulfo-ruhala Id or a salt thereof can be produced in one pot, and the obtained crude product is reacted with an acid to obtain an acid addition salt, whereby separation and purification operations from by-product positional isomers can be performed without column operation.
  • the present invention has been completed.
  • 4 fluoroisoquinoline or a salt thereof is reacted with sulfuric anhydride in the presence or absence of sulfuric acid to obtain 4 fluoroisoquinoline-5-sulfonic acid, and then reacted with a reagent, Rogeny's reagent.
  • the present invention provides a process for producing 4-fluoroisoquinoline mono-5-sulfo diurnolide or a salt thereof, characterized in that
  • the method for producing 4-fluoroisoquinoline-5-sulfol halide of the present invention can be easily separated from a regioisomer produced as a by-product by reacting in one pot and obtaining it as an acid addition salt. Since it can be purified, the operation is simple and efficient. Therefore, the manufacturing method of the present invention can reduce the manufacturing cost and the manufacturing time.
  • 4 fluoroisoquinoline-5-sulfohalide (2) is present in 4 fluoroisoquinoline (3) or a salt thereof in the presence or absence of sulfuric acid. It can be obtained by reacting hydrosulfuric acid to obtain 4 fluoroisoquinoline 5-sulfonic acid or a salt thereof [first step] and then reacting with a halogenated reagent in [second step].
  • the halogen atom represented by X is a chlorine atom, a bromine atom or iodine.
  • the acid residue represented by A includes inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid; acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, tosylic acid And acid residues of organic acids such as
  • the starting material, 4-fluoroisoquinoline (3) can be produced by the method described in WO99Z20620 pamphlet.
  • the salt of 4-fluoroisoquinoline (3) can be produced by reacting 4 fluoroisoquinoline (3) with a desired acid in a solvent.
  • the acid to be used for example, the above-mentioned inorganic acid or organic acid can be used.
  • Inorganic acid, particularly sulfuric acid is preferable.
  • Solvents used include ketones such as acetone; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate; chlorines such as methylene chloride; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; methanol and ethanol. And alcohols such as acetone, ether, tetrahydrofuran and dioxane are preferred, and acetone and ether are more preferred.
  • the acid is preferably used in an amount of 1 to 1.5 mol, more preferably 1 to 1.1 mol, per mol of 4 fluoroisoquinoline (3).
  • the acid can be used by dissolving it in a solvent that can be used alone.
  • the sulfonating reaction is carried out by reacting 4 fluoroisoquinoline (3) or a salt thereof with anhydrous sulfuric acid in the presence or absence of sulfuric acid. It is preferable to use 1.5 mol to 5 mol with respect to 1 mol of quinoline (3) or a salt thereof, and 2 mol to 2.5 mol is more preferable.
  • reaction of 4 fluoroisoquinoline (3) or its salt with sulfuric acid is an exothermic reaction, and it is desirable to perform external cooling and maintain the internal temperature between 10 ° C and 40 ° C! /, .
  • the temperature at which sulfuric anhydride is added is preferably 30 ° C. to 50 ° C., more preferably an internal temperature of 10 ° C. to 70 ° C.
  • the reaction temperature after addition of anhydrous sulfuric acid should be an internal temperature of 10 ° C to 60 ° C. The preferred range is 20 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 hours to 30 hours, more preferably 10 hours to 15 hours.
  • the 4-fluoroisoquinoline 5-sulfonic acid or salt thereof obtained in this step can be used for the next step without isolation.
  • the acid halide reaction in the second step is performed by adding a halogenating reagent to the reaction solution in the first step and then heating the reaction.
  • halogenated reagent for example, halogenated thionyl such as chlorothionyl and thionyl bromide; phosphorus halide such as phosphorous oxychloride and phosphorus pentachloride are preferred, and thionyl chloride and thionyl bromide are preferred. Salty zionyl is more preferred.
  • halogenating reagent it is preferable to use 2 mol to 10 mol with respect to 1 mol of 4 fluoroisoquinoline (3) or a salt thereof. It is more preferable to use 4 mol to 6 mol! /.
  • the internal temperature when adding the halogenating reagent is preferably 10 ° C to 70 ° C, more preferably 20 ° C to 40 ° C.
  • the reaction temperature after addition of the halogenated reagent is preferably carried out at an internal temperature of 0 ° C to 100 ° C, more preferably from 60 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.2 to 7 hours, more preferably 1 to 4 hours.
  • the resulting 4-fluoroisoquinoline mono-5-sulfol halide (2) can be separated and purified as a by-product regioisomer as an acid addition salt. That is, it can be carried out by adding a desired acid to the organic layer after alkalizing with a base in the presence of an organic solvent and water.
  • Solvents used include chlorinated solvents such as methylene chloride and chloroform; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; methanol and ethanol. And the like, and methylene chloride, black mouth form, and ethyl acetate are more preferable.
  • These solvents are preferably used in an amount of 1 mL to 1000 mL, more preferably 5 mL to 150 mL, with respect to 4 fluoroisoquinoline-5-sulfol halide (2) lg.
  • Examples of the base used include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; triethylamine, diiso Examples thereof include organic bases such as propylethylamine, and sodium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate are preferred.
  • the ⁇ ⁇ during extraction with an organic solvent is preferably pH 7.5 to pH 9.5, more preferably pH 7.5 to pH 8.5.
  • Examples of the acid used in the reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and nitric acid; lower fatty acids such as acetic acid and propionic acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid, with hydrochloric acid being particularly preferred.
  • the acid properties for acid salt formation are not particularly limited, but it is desirable to use them by dissolving in an organic solvent. It is preferable to use 1 mol to 2 mol of acid per mol of 4 fluoroisoquinoline 5-sulfo-halhalide (2). 1.1 mol to 1.5 mol is preferably used.
  • the temperature at which the acid salt is formed depends on the solvent used, but is preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the precipitated solid was removed by filtration, and the solid was further methylene chloride.
  • the organic layer was separated, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 4N HC1 / EtOAc 500 mL was added to the filtrate (45 L) with stirring.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 2 L of isopropyl ether, and dried at room temperature under reduced pressure. As a result, 786.6 g (55%) of pale brown crystals were obtained.
  • the crystals were suspended in 24 L of methylene chloride, freed with 4 L of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Methylene chloride is added to the organic layer from which the desiccant has been filtered off to a total volume of 35 L. Then, while maintaining the internal temperature at 21 ° C to 26 ° C, the mixture is again rehydrochlorinated with 750 mL of 4N HClZEtOAc, and lightly diluted. This gave 585.6 g (40.7%) of the title compound as yellow crystals.
  • the content ratio of the title compound to the 8-position isomer according to HPLC measurement of the crystals was 99.68: 0.32. mp: 199.7 ⁇ 201.0 ° C (d)
  • IR (KBr) cm _1 2994, 2310, 2086, 1955, 1655, 1495, 1375, 1355, 1214, 1181, 892, 777, 762.
  • a 3 L reaction vessel containing 333 mL of water, 600 g of ice, and 500 mL of methylene chloride was cooled to 0 ° C or lower, and the reaction solution was slowly added dropwise, taking care not to exceed an internal temperature of 5 ° C.
  • 330 g of sodium hydrogen carbonate was slowly added while maintaining the internal temperature at 5 ° C. to 10 ° C., and the resulting organic salt was removed by filtration and separated.
  • the aqueous layer was extracted with 333 mL of methylene chloride, and the combined organic layer was washed with 166 mL of saturated brine, and then dried over 21 g of anhydrous sodium sulfate.

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Abstract

　４－フルオロイソキノリン－５－スルホニルハライド又はその塩の効率的かつ簡便な製造方法、及び副生する位置異性体との簡便な分離精製法の提供。 　４－フルオロイソキノリン又はその塩を硫酸存在下又は非存在下、無水硫酸と反応させて４－フルオロイソキノリン－５－スルホン酸又はその塩を得、次いでハロゲン化試薬を反応させることを特徴とする、４－フルオロイソキノリン－５－スルホニルハライド又はその塩の製造方法。

Description

4 -フルォロイソキノリン _ 5 _スルホニルハライド又はその塩の製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、医薬品の製造中間体として重要な 4 フルォロイソキノリンー5 スルホ 二ルノヽライド又はその塩の製造法に関する。
背景技術
[0002] (S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2—メチルー 1
, 4 ホモピぺラジン塩酸塩は、次式（1)
[0003] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0004] で表される化合物であり、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害の 予防及び治療剤、特に脳卒中等の脳血管攣縮抑制剤として有用である事が知られ ている (特許文献 1参照)。
[0005] そして、化合物 (1)を合成する上で、次式 (2a)
[0006] [化 2]
Figure imgf000002_0002
[0007] で表される 4 フルォロイソキノリン 5 スルホユルクロリド又はその塩は、重要な中 間体である事が知られている (特許文献 1参照)。
[0008] 芳香族スルホニルクロリドを得る反応としては、芳香環を発煙硫酸を用いてスルホン 化した後、五塩化リンやォキシ塩化リンと反応させるスルホン酸の酸ハロゲンィ匕反応（ 非特許文献 1参照）、クロ口硫酸を用いたクロルスルホニル化反応 (非特許文献 2参 照）、スルフィン酸と塩素あるいは塩ィ匕物との反応 (非特許文献 3参照）、ジァゾ -ゥム 塩からの合成、スルホンの低酸ィ匕状態であるチオールやジスルフイドを水溶液で塩 素化する方法、グリニャール試薬や有機リチウム試薬を塩化スルフリルでトラップする 方法、塩化スルフリルとルイス酸を用いたフリーデルクラフツ型反応等が知られて ヽる これらの方法のうち幾つかは種々のイソキノリンスルホ-ルクロリドの製造にも用いら れており、クロ口硫酸を用いたクロルスルホ-ルイ匕反応（非特許文献 4参照）、スルホ ン酸の酸ハロゲン化反応 (非特許文献 5参照）、ジァゾニゥム塩からの合成 (特許文 献 2参照)等の方法が知られて ヽる。
[0009] し力し、 4 フルォロイソキノリンー5—スルホ-ルハライドの製造に利用した例はわ ずかで、方法としてはジァゾ -ゥム塩からの合成のみしか知られて ヽな ヽ（特許文献 1及び 3〜5参照)。具体的に製造例が開示されて!、る文献にぉ 、ては、
[0010] [化 3]
Figure imgf000003_0001
[0011] に示す方法、すなわち 4-フルォロイソキノリン（3)を硫酸中、硝酸カリウムを用いて- トロ化して、 4-フルォロ- 5-ニトロイソキノリン (4a)及びその位置異性体 (4b)を得〔ェ 程 A〕、次 、で濃塩酸と塩ィ匕第一スズ ·二水和物で還元し、 4 フルォロ 5—アミノィ ソキノリン（5a)及びその位置異性体（5b)を得〔工程 B〕、カラムクロマトグラフィーによ る分離により 5-ァミノ- 4-フルォロイソキノリン（5a)を精製し〔工程 C〕、これを亜硝酸 ナトリウムを用いてジァゾィ匕し〔工程 D〕、亜硫酸ガス飽和の酢酸及び塩化第二銅'二 水和物を用 、てザンドマイヤー反応を行 、〔工程 E〕、 4 -フルォロイソキノリン一 5— スルホニルクロリド（2a)を得る方法が知られて ヽるに過ぎな、ヽ（特許文献 1参照)。
[0012] 上述の反応では、化合物 (3)から化合物 (2a)への合成にはクロマトグラフィーによる 精製工程及び不安定なジァゾ -ゥム塩製造工程を含む計 5工程が必要であり、イソ キノリンの 5位にスルホ二ルノヽライド基をより直接的かつ効率的に導入でき、操作が簡 便な製造方法が求められていた。
特許文献 1：国際公開第 99Z20620号パンフレット
特許文献 2： EP350403号公報
特許文献 3 :EP1122254号公報
特許文献 4:国際公開第 99Z54306号パンフレット
特許文献 5 :国際公開第 97Z28130号パンフレット
非特許文献 l : Org. Synth. , I, 84 (1941)
非特許文献 2 :J. Amer. Chem. Soc. , 70, 375 (1948)
非特許文献 3 : Ann. , 565, 203 (1949)
非特許文献 4: Synthetic Communications, 33 (19) , 3427 (2003) 非特許文献 5 :J. Med. Chem. , 34 (1) , 73 (1991)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 従って、本発明は、 4 フルォロイソキノリン 5—スルホ-ルハライド又はその塩の 効率的かつ簡便な製造方法、及び副生する位置異性体との簡便な分離精製法を提 供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明者らは、力かる実情に鑑み、鋭意検討したところ、 4—フルォロイソキノリン又 はその塩を硫酸の存在下又は非存在下、無水硫酸と反応させて 4 フルォロイソキノ リン 5—スルホン酸又はその塩を得、次いでハロゲンィ匕試薬を反応させることにより 、 4 フルォロイソキノリンー5—スルホ二ルノヽライド又はその塩を製造できること、また これらの反応を連続して行うことにより、 4 フルォロイソキノリン 5—スルホ-ルハラ イド又はその塩をワンポットで製造できること、さらに得られた粗生成物を酸と反応さ せ、酸付加塩として得ることで、副生する位置異性体との分離精製操作をカラム操作 なしで行うことが可能であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、 4 フルォロイソキノリン又はその塩を硫酸存在下または非存 在下、無水硫酸と反応させて 4 フルォロイソキノリンー5—スルホン酸を得、次いで ノ、ロゲンィ匕試薬を反応させることを特徴とする、 4—フルォロイソキノリン一 5—スルホ 二ルノヽライド又はその塩の製造方法を提供するものである。
発明の効果
[0015] 本発明の 4 フルォロイソキノリンー5—スルホ-ルハライドの製造方法は、ワンポッ トで反応を行い、また、これを酸付加塩として得ることで副生する位置異性体と容易 に分離精製できるため、操作が簡便で効率がよい。従って、本発明の製造方法は、 製造コストの低減および製造時間の短縮を図ることができる。 発明を実施するための最良の形態
[0016] 本発明において、 4 フルォロイソキノリンー5—スルホ-ルハライド（2)は、下記に 示すように、 4 フルォロイソキノリン（3)又はその塩に硫酸存在下又は非存在下、無 水硫酸を反応させて 4 フルォロイソキノリン 5—スルホン酸又はその塩を得 [第一 工程]、次 、でハロゲンィ匕試薬を反応させる [第二工程]こと〖こより得ることができる。
[0017] [化 4]
Figure imgf000005_0001
(3)·ΗΑ
[0018] (式中、 Xはハロゲン原子を示し、 Αは酸残基を示す）
[0019] 上記反応式中、 Xで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子又はヨウ 素原子が挙げられる。また、 Aで表される酸残基としては、硫酸、塩酸、硝酸、臭化水 素酸、リン酸等の無機酸;酢酸、トリフルォロ酢酸、シユウ酸、フマル酸、マレイン酸、 酒石酸、トシル酸等の有機酸の酸残基が挙げられる。
[0020] [第一工程]
出発原料である 4—フルォロイソキノリン（3)は、国際公開第 99Z20620号パンフ レットに記載の方法によって製造することができる。また 4—フルォロイソキノリン（3) の塩は溶媒中、 4 フルォロイソキノリン（3)に所望の酸を作用させることによって製 造することができる。
用いる酸としては、例えば上記の無機酸又は有機酸が挙げられる力 無機酸、特に 硫酸が好ましい。
用いる溶媒は、アセトン等のケトン系；エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の エーテル系；酢酸ェチル等のエステル系；メチレンクロリド等の塩素系；ベンゼン、トル ェン等の芳香族炭化水素系；メタノール、エタノール等のアルコール系が挙げられ、 アセトン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンが好ましぐアセトン、エーテルがよ り好ましい。
酸は、 4 フルォロイソキノリン（3) 1モルに対して 1〜1. 5モルを用いるのが好まし く、 1〜1. 1モルがより好ましい。酸は単独で用いてもよぐ溶媒に溶解して用いること ちでさる。
[0021] スルホンィ匕反応は、 4 フルォロイソキノリン（3)又はその塩に硫酸の存在下又は非 存在下、無水硫酸を反応させて行うが、硫酸をカ卩える場合、硫酸は、 4 フルォロイソ キノリン（3)又はその塩 1モルに対して 1. 5モル〜 5モルを用いるのが好ましぐ 2モ ル〜 2. 5モルがより好ましい。
無水硫酸は、 4 フルォロイソキノリン（3)又はその塩 1モルに対して 5モル〜 15モ ルを用いるのが好ましぐ 8モル〜 10モルがより好ましい。
また、 4 フルォロイソキノリン（3)又はその塩と硫酸との反応は発熱反応であり、外 部冷却を行 、、内温を 10°C〜40°Cに保つことが望まし!/、。
無水硫酸を加える時の温度は、内温が 10°C〜70°Cで行うのが好ましぐ 30°C〜5 0°Cがより好ましい。無水硫酸添加後の反応温度は、内温が 10°C〜60°Cで行うのが 好ましぐ 20°C〜40°Cがより好ましい。
反応時間は 5時間〜 30時間が好ましぐ 10時間〜 15時間がより好ましい。 本工程で得られた 4 フルォロイソキノリン 5—スルホン酸又はその塩は、単離せ ずに、次工程に供することができる。
[0022] [第二工程]
第二工程の酸ハロゲンィ匕反応は、第一工程の反応液にハロゲン化試薬を加えた後 、加熱して反応を行う。
用いるハロゲンィ匕試薬としては、例えば塩ィ匕チォニル、臭化チォニル等のハロゲン 化チォニル;ォキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化リンが使用でき、塩化チォ- ル及び臭化チォニルが好ましぐ塩ィ匕チォニルがより好まし 、。
ハロゲン化試薬は、 4 フルォロイソキノリン（3)又はその塩 1モルに対して 2モル〜 10モルを用いるのが好ましぐ 4モル〜 6モルを用いるのがより好まし!/、。
ハロゲン化試薬を加える時の内温は、 10°C〜70°Cで行うのが好ましぐ 20°C〜40 °Cで行うのがより好ましい。ハロゲンィ匕試薬添加後の反応温度は、内温力 0°C〜10 0°Cで行うのが好ましぐ 60°C〜80°Cで行うのがより好ましい。
反応時間は、 0. 2時間〜 7時間が好ましぐ 1時間〜 4時間がより好ましい。
[0023] 生成する 4 フルォロイソキノリン一 5—スルホ-ルハライド（2)は、酸付加塩として、 副生する位置異性体と分離精製することができる。すなわち、有機溶媒及び水の存 在下、塩基によりアルカリ性とした後、有機層に所望の酸を加えることによって行うこと ができる。
用いる溶媒としては、メチレンクロリド、クロ口ホルム等の塩素系；エーテル、テトラヒド 口フラン、ジォキサン等のエーテル系、酢酸ェチル等のエステル系；ベンゼン、トルェ ン等の芳香族炭化水素系；メタノール、エタノール等のアルコール系等が挙げられ、 メチレンクロリド、クロ口ホルム、酢酸ェチルがより好ましい。これらの溶媒は、 4 フル ォロイソキノリン一 5—スルホ-ルハライド（2) lgに対して、 lmL〜1000mLを用いる のが好ましく、 5mL〜 150mLを用いるのがより好ましい。
使用する塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水 素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の無機塩基；トリェチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン等の有機塩基が挙げられ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウ ムが好ましい。
有機溶媒による抽出時の ρΗは、 pH7. 5〜pH9. 5力 子ましく、 pH7. 5〜pH8. 5 力 り好ましい。
反応で用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸;酢酸、プロ ピオン酸等の低級脂肪酸、 p トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、特に塩 酸が好ましい。また、酸塩形成のための酸の性状は特に限定されないが、有機溶媒 に溶解して用いるのが望ましい。酸は、 4 フルォロイソキノリン 5—スルホ-ルハラ イド（2) 1モルに対して 1モル〜 2モルを用いるのが好ましぐ 1. 1モル〜 1. 5モル用 いるのが好ましい。
酸塩形成時の温度は、使用する溶媒にもよるが、 0°C〜溶媒の沸点以下で行うのが 好ましい。
実施例
[0024] 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって 限定されるものではない。
[0025] 実施例 1 4 フルォロイソキノリンから 4 フルォロイソキノリンー5 スルホユルクロリ ド塩酸塩の製造
攪拌装置、温度計、冷却器及び滴下装置を備えた内容積 10Lの反応容器に、国 際公開第 99Z20620号パンフレットに記載の方法に従って得られた 4—フルォロイ ソキノリン 750. Og (5. lmol)を入れ、攪拌冷却下、内温 10°C〜30°Cを保ちつつ、 濃硫酸 1, 100g (l l. 2mol)を滴下した。滴下終了後、浴温を 40°Cとし 0. 5時間攪 拌の後、冷却攪拌下 40°Cに保温した滴下ロートから無水硫酸 3, 577. 7g (SOと
3 して 44. 69mol)を内温 30°C〜45°Cを保ちながら少量ずつ滴下後、室温にて 12時 間攪拌した。反応終了後、塩ィ匕チォ-ル 3, 296. 7g (27. 7mol)を内温 25°C〜35 °Cを保ちながら少量ずつ滴下後、内温 70°Cで 2. 5時間加熱攪拌した。反応後、攪 拌冷却下に反応混合液を氷水 55Lとメチレンクロリド 40Lの混合物に内温—7°C〜 — 1°Cを保ちつつ滴下した。この中に、炭酸水素ナトリウム 14. 5kgを攪拌下に少量 ずつ加え、水層の pHを 8とした。析出した固体を濾去し、固体は更にメチレンクロリド で洗浄し、洗液を濾液に合わせた後分液ロートに移し、有機層を分取し、水洗後無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、濾液 (45L)に 4N HC1 /EtOAcl, 500mLを攪拌下に加え、 1時間攪拌の後析出する結晶を濾取し、イソ プロピルエーテル 2Lで洗浄後室温にて減圧乾燥し、淡褐色結晶 786.6g(55%)を 得た。さらにこの結晶をメチレンクロリド 24Lに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 4Lでフリー化後、有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。乾燥剤を濾去した有機層に対しメチレンクロリドを加えて全量 35Lとした後、 内温 21°C〜26°Cを保ちながら 4N HClZEtOAc750mLを用いて同様に再度塩 酸塩ィ匕を行い、淡黄色結晶として標記化合物 585.6g(40.7%)を得た。本結晶の HPLC測定による標記化合物と 8位異性体との含量比は 99.68:0.32であった。 mp:199.7〜201.0°C (d)
IR(KBr)cm_1:2994, 2310, 2086, 1955, 1655, 1495, 1375, 1355, 1214 , 1181, 892, 777, 762.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :9.63(1H, s), 8.77(1H, d, J=4.80
6
Hz), 8.67(1H, d, J = 7.79Hz) , 8.48 (1H, d, J = 7.79Hz) , 7.94(1H, dd , J = 7.79, 7.79Hz)
[0026] 実施例 2 4 フルォロイソキノリン硫酸塩の製造
4 フルォロイソキノリン 9.40kg (63.9mol)をアセトン 35Lに溶解し、この中に、 内温が 5±5°Cになるよう注意しながら硫酸 6.58kg (67. lmol)を攪拌下に少量ず つ加え、 2時間攪拌した。析出する結晶を濾取し、アセトン 28Lで洗浄後、減圧乾燥 し、 4 フルォロイソキノリン硫酸塩 15.5kg (98.8%)を得た。
mp:165.7〜167.0°C
IR(KBr)cm_1:1659, 1617, 1601, 1558, 1506, 1407, 1377, 1288, 1245
, 1225, 1145, 1069, 1025, 893, 867, 795, 781, 714.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :9.59(1H, s), 9.07 (2H, brs), 8.78
6
(1H, d, J = 3.20Hz) , 8.49(1H, d, J = 7.79Hz) , 8.27(1H, d, J = 7.79Hz ), 8.16 (1H, dd, J = 7.79, 7.79Hz) , 8.01 (1H, dd, J = 7.79, 7.79Hz) [0027] 実施例 3 4 フルォロイソキノリン硫酸塩から 4 フルォロイソキノリン 5—スルホ- ルクロリド塩酸塩の製造
攪拌装置、温度計、冷却器、および滴下装置を備えた内容積 200mLの反応容器 に、 20°C〜35°Cで加温液化した無水硫酸 94. 3g (l. 18mol)をカ卩えた後、内温を 2 6°C〜34°Cにした。この温度を維持しながら実施例 2により製造した 4—フルォロイソ キノリン硫酸塩 33. 33g (0. 136mol)をゆっくりとカ卩えた。その後、容器内温度を 30 °Cにし、 13時間攪拌した。この反応溶液に塩ィ匕チォ-ル 89. Og (0. 75mol)を滴下 し、 70°Cに加温して 4時間攪拌した。反応終了後、反応容器を冷却した。
水 333mL、氷 600g、メチレンクロリド 500mLを加えた 3Lの反応容器を 0°C以下に 冷却し、内温が 5°Cを越えないよう注意しながら、反応液をゆっくりと滴下した。次いで 、炭酸水素ナトリウム 330gを内温 5°C〜10°Cを保ちながらゆっくりと加え、生じた無 機塩を濾去し、分液した。水層をメチレンクロリド 333mLで抽出し、合わせた有機層 を飽和食塩水 166mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 21gをカ卩えて乾燥した。乾 燥剤を濾去した有機層に対しメチレンクロリドをカ卩えて全量 1. 2Lとした後、 18〜21 °Cで、 4N HClZEtOAc41mLを滴下し、 30°Cで 1時間攪拌した。析出した結晶を 濾取し、メチレンクロリド l lOmLで洗浄し、 4—フルォロイソキノリン— 5—スルホ-ル クロリド塩酸塩 17. 42g (45. 4%)を白色結晶として得た。本結晶の HPLC測定によ る標記化合物と 8位異性体との含量比は 99. 64 : 0. 36であった。

Claims

請求の範囲
[1] 4 フルォロイソキノリン又はその塩を硫酸存在下又は非存在下、無水硫酸と反応 させて 4 フルォロイソキノリン 5—スルホン酸又はその塩を得、次いでハロゲン化 試薬を反応させることを特徴とする、 4—フルォロイソキノリン一 5—スルホ二ルノヽライ ド又はその塩の製造方法。
[2] 4 フルォロイソキノリンの塩力 4 フルォロイソキノリン硫酸塩である請求項 1記 載の製造方法。
[3] 生成する 4—フルォロイソキノリン一 5—スルホン酸又はその塩を単離することなぐ ノ、ロゲンィ匕試薬を反応させることを特徴とする、 4—フルォロイソキノリン一 5—スルホ 二ルノヽライド又はその塩の請求項 1又は 2の記載の製造方法。
[4] 4 -フルォロイソキノリン 5—スルホ-ルハライド又はその塩が 4 -フルォロイソキノ リン 5 スルホユルクロリド又はその塩である請求項 1〜3のいずれ力 1項に記載の 製造方法。
[5] 請求項 1から 4に記載した製造方法において生成する 4 フルォロイソキノリン 5 スルホ二ルノヽライドに塩酸を反応させ、当該塩酸塩として取得することを特徴とす る 4 フルォロイソキノリン 5—スルホ-ルハライド塩酸塩の製造方法。
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