WO2020129877A1 - イソキノリンスルホニルクロリド酸付加塩及びその製造方法 - Google Patents

イソキノリンスルホニルクロリド酸付加塩及びその製造方法 Download PDF

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賢吾 鷲見
良平 中村
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Definitions

  • the present invention relates to an isoquinoline-6-sulfonyl chloride acid addition salt useful as an intermediate for the production of pharmaceuticals and a method for producing the same.
  • the isoquinoline-6-sulfonamide compound is useful as an active ingredient of a medicament for preventing or treating glaucoma, ocular hypertension, cardiovascular disease, or diseases or disorders caused by nerve degeneration or nerve damage. It is disclosed that there is.
  • isoquinoline-6-sulfonyl chloride (compound (1)) is used as a key intermediate, and is synthesized from a diazonium salt of 6-aminoisoquinoline (3) as shown in the following formula. What is possible is also disclosed.
  • 6-aminoisoquinoline (3) used as a precursor can be obtained by reacting 6-bromoisoquinoline (2) with aqueous ammonia under high temperature and high pressure, but it is an extremely violent condition and is safe and easy to operate. There was a problem in point. That is, up to now, no suitable production method and purification method for using the compound (1) as an intermediate for the production of pharmaceutical products have been disclosed or disclosed at all.
  • the present invention provides an isoquinoline-6-sulfonamide compound useful as an active ingredient of a medicine in high quality, and an industrially advantageous compound (1) used as an intermediate in high quality ( It is to provide a novel form of 1) and a manufacturing method thereof.
  • the present inventors first attempted to isolate and purify compound (1) from the extraction solution in the post-treatment of the above reaction.
  • the extract solution containing the compound (1) was concentrated under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel column chromatography. It was found that the yield was 8%, which was an extremely low value. That is, as pointed out in Patent Documents 1 and 2, it was strongly suggested that the isolation and purification operation should be avoided.
  • This result indicates that although the compound (1) exists relatively stably in the organic solvent after extraction in the post-treatment of the reaction, it decomposes or modifies during isolation and purification, resulting in a decrease in yield. it was thought. In fact, in the test examples described below, it was confirmed that the compound (1) was denatured or decomposed even on a silica gel thin layer chromatography (TLC) plate.
  • TLC silica gel thin layer chromatography
  • the inventors of the present invention have further studied variously and found that the compound (1) is not isolated as a free form but is in the form of an acid addition salt, whereby the purification efficiency is remarkably improved and stable isolation is achieved. I found that I could do it. Then, they found that a high-purity isoquinoline-6-sulfonamide compound can be obtained in high yield by using the acid addition salt of the compound (1), and completed the present invention.
  • the present invention provides the following [1] to [6].
  • Isoquinoline-6-sulfonyl chloride acid addition salt [2] The acid addition salt according to [1], wherein the acid is hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid. [3] A method for producing isoquinoline-6-sulfonyl chloride or an acid addition salt thereof, which comprises subjecting 6-(benzylthio)isoquinoline to an oxidative chlorination reaction. [4] A method for producing an isoquinoline-6-sulfonyl chloride acid addition salt, which comprises reacting 6-aminoisoquinoline with a nitrite or a nitrite, then with thionyl chloride, and then with an acid.
  • a method for producing an isoquinoline-6-sulfonamide compound which comprises reacting an isoquinoline-6-sulfonyl chloride acid addition salt with an amine compound.
  • the isoquinoline-6-sulfonyl chloride acid addition salt of the present invention can be easily and inexpensively obtained from a known compound and can be isolated as a high-purity salt. Further, by using an isoquinoline-6-sulfonyl chloride acid addition salt, an isoquinoline-6-sulfonamide compound useful as a highly pure drug can be industrially advantageously produced.
  • 1 shows a 1 HNMR chart of isoquinoline-6-sulfonyl chloride hydrochloride obtained in Example 2.
  • 1 shows a 1 HNMR chart of isoquinoline-6-sulfonyl chloride hydrochloride obtained in Example 3.
  • 1 shows the behavior of isoquinoline-6-sulfonyl chloride on silica gel TLC plates.
  • 1 shows an HPLC chart of a sulfonamide compound obtained by using isoquinoline-6-sulfonyl chloride hydrochloride.
  • the isoquinoline-6-sulfonyl chloride acid addition salt of the present invention is represented by the following formula (5) (compound (5)).
  • Examples of the acid represented by HX include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid and hydrobromic acid, or acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methane.
  • Organic acids such as sulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and camphorsulfonic acid can be mentioned.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid are preferable, and hydrochloric acid is more preferable.
  • Bn represents a benzyl group
  • HX represents an acid
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or an organic group.
  • Compound (1) or compound (5) can be produced by subjecting 6-(benzylthio)isoquinoline (4) (compound (4)) to an oxidative chlorination reaction.
  • 6-(benzylthio)isoquinoline (4) can be obtained by reacting 6-bromoisoquinoline (2) with benzylmercaptan in the presence of a base in an organic solvent.
  • 6-(Benzylthio)isoquinoline (4) is a new compound.
  • the reaction of the compound (2) with benzyl mercaptan is preferably carried out in the presence of a base such as potassium tert-butoxide, potassium carbonate, sodium hydride and the like.
  • the reaction conditions may be room temperature to 150° C. for 1 hour to 10 hours in a polar solvent such as dimethyl sulfoxide.
  • the oxidative chlorination reaction of the compound (4) is conducted by oxidizing the compound (4) with 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, sulfuryl chloride, N-chlorosuccinimide, chlorine gas, sodium hypochlorite and the like. It can be performed by reacting a chlorinating agent.
  • the reaction solvent is preferably carried out in a polar solvent such as acetic acid-acetonitrile-water, and the reaction may be carried out under mild conditions such as room temperature or lower for 1 hour to 5 hours.
  • the compound (1) is produced by the oxidative chlorination reaction of the compound (4), but if the acid is added to the solution after the reaction to precipitate the compound (5) without isolating the compound (1). Good.
  • a purified product of the compound (5) is obtained by adding an ether solvent and a hydrocarbon solvent to the solution after the reaction, directly adding an excess amount of the acid, and filtering the resulting precipitate. ..
  • the amount of the acid added is preferably in the range of 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents.
  • the amount of the solvent to be added is preferably 1 to 10 times, more preferably 1 to 5 times the reaction solution.
  • examples of the ether solvent include diethyl ether and methyl tert-butyl ether. Hexane etc. are mentioned as a hydrocarbon type solvent. These reactions can be carried out at 0°C to room temperature, and 0°C is more preferable.
  • the compound (5) can also be produced by reacting 6-aminoisoquinoline (3) (compound (3)) with a nitrite or a nitrite, then with thionyl chloride, and then with an acid.
  • the reaction of the compound (3) with nitrite or nitrite is a diazotization reaction.
  • the nitrite used include metal nitrites such as sodium nitrite and potassium nitrite, ammonium nitrite and the like.
  • Examples of the nitrite ester include alkyl nitrite esters such as methyl nitrite.
  • the reaction of compound (3) with nitrite or nitrite is carried out in an acidic aqueous solution, and usually proceeds rapidly at 0°C to room temperature.
  • the obtained diazonium compound is reacted with thionyl chloride to obtain the compound (1).
  • This reaction is carried out by reacting a mixture of thionyl chloride and water in an acidic aqueous solution in the presence of copper chloride at 0° C. to room temperature for 1 to 5 hours. This reaction is preferably carried out without isolating the diazonium compound.
  • the compound (1) obtained next can be used as an acid addition salt without isolation.
  • the compound (5) can be precipitated by adding an acid to the solution after the reaction or the solution neutralized after the reaction. Specifically, an excessive amount of acid is added to the reaction solution, an ether solvent and a hydrocarbon solvent are added, and the resulting precipitate is filtered to obtain a purified product of compound (5).
  • the amount of the acid added is preferably in the range of 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents.
  • the amount of the solvent to be added is preferably 1 to 10 times, more preferably 1 to 5 times the reaction solution.
  • examples of the ether solvent include diethyl ether and methyl tert-butyl ether. Hexane etc. are mentioned as a hydrocarbon type solvent. These reactions can be carried out at 0°C to room temperature, and 0°C is more preferable.
  • the compound (5) can be obtained as a high-purity product by simply performing a simple filtration operation after adding an acid to the compound (1) in the reaction solution. No purification operation such as chromatography or recrystallization is required.
  • an isoquinoline-6-sulfonamide compound (6) useful as a medicine can be produced.
  • examples of the amine compound represented by R 1 (R 2 )NH include the compounds described in Patent Documents 1 and 2 above.
  • R 1 (R 2 ) NH examples include methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine, propylamine, dipropylamine, butylamine, dibutylamine, pentylamine, dipentylamine, hexylamine, dihexylamine, benzylamine, Dibenzyldiamine, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 1-(tert-butoxycarbonyl)piperazine, hexahydro-1H-azepine, 1-(tert-butoxycarbonyl)homopiperazine, octahydroazocine, octahydro-1H -Primary amines such as azonin, secondary amines and tertiary amines (including cyclic amines).
  • Example 2 Synthesis of isoquinoline-6-sulfonyl chloride hydrochloride (5a) from 6-(benzylthio)isoquinoline (4) 6-(Benzylthio)isoquinoline (5g) in acetic acid (7.5mL), water (5mL) and acetonitrile (200mL). After dissolution, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin (7.9 g) was added little by little at 0°C. After stirring at 5°C or lower for 2 hours, methyl tert-butyl ether (200 mL) was added.
  • FIG. 1 shows an actual 1 H NMR chart. As is clear from FIG. 1, no peaks of impurities other than the target substance were confirmed.
  • Example 4 Synthesis of isoquinoline-6-sulfonyl chloride hydrobromide (5b) from 6-(benzylthio)isoquinoline (4) Using 6-(benzylthio)isoquinoline (4) (1 g) under the same conditions as in Example 2. The reaction was carried out and hydrobromic acid was added instead of hydrochloric acid to obtain isoquinoline-6-sulfonyl chloride hydrobromide (1.04 g, yield 84%). 1 H NMR data showed that this reaction gave the desired product as a single compound.
  • Example 5 Synthesis of isoquinoline-6-sulfonyl chloride sulfate (5c) from 6-(benzylthio)isoquinoline (4) Using 6-(benzylthio)isoquinoline (4) (1 g), a reaction was carried out under the same conditions as in Example 2. By adding sulfuric acid instead of hydrochloric acid, isoquinoline-6-sulfonyl chloride sulfate was obtained (944 mg, yield 72%). 1 H NMR data showed that this reaction gave the desired product as a single compound.
  • Example 6 Synthesis of isoquinoline-6-sulfonyl chloride phosphate (5d) from 6-(benzylthio)isoquinoline (4) Using 6-(benzylthio)isoquinoline (4) (1 g), a reaction was carried out under the same conditions as in Example 2. Then, phosphoric acid was added instead of hydrochloric acid to obtain isoquinoline-6-sulfonyl chloride phosphate (872 mg, yield 67%). 1 H NMR data showed that this reaction gave the desired product as a single compound.
  • ⁇ Reference example 1> Synthesis of isoquinoline-6-sulfonyl chloride (1) from 6-aminoisoquinoline (3) Using 6-aminoisoquinoline (280 mg), the reaction was carried out under the conditions described in Patent Document 1. After completion of the reaction, extraction, concentration under reduced pressure, and purification by silica gel column chromatography were performed to obtain isoquinoline-6-sulfonyl chloride (35 mg, yield 8%).
  • FIG. 4 shows an actual 1 H NMR chart. As is clear from the chart, while the peak of the target compound (1) was confirmed, the peak of impurities was also confirmed.
  • the solvent was sucked up from the organic layer using a glass capillary for 2 cm, and the solution of the compound (1) was spotted near one corner of a 5 cm square TLC plate and left standing in a development tank containing an appropriate amount of methyl tert-butyl ether. Then, the solvent was developed until it reached the vicinity of the upper part of the TLC plate. After development, it was dried and the position of the spot of compound (1) was confirmed by irradiation with ultraviolet light (left side in FIG. 5). After standing for 10 minutes, the TLC plate was rotated by 90 degrees, and the spot of compound (1) was developed again. After the development, it was dried and the position of the spot of the compound (1) was confirmed by irradiation with ultraviolet rays (right side of FIG. 5).
  • the spot after the development of the compound (1) immediately after spotting gave a single spot mainly consisting of the compound (1), while the TLC after the second development after leaving for 10 minutes.
  • a large spot different from the compound (1) was confirmed near the origin, and it was observed that the amount of the compound (1) was also reduced. Therefore, the compound (1) decomposed or denatured on silica gel. It was suggested that they did. This result was in agreement with the result in which the yield was extremely decreased by refining the compound (1) by silica gel column chromatography in Reference Example 1.

Abstract

イソキノリン－６－スルホンアミド化合物の製造中間体として有用な化合物及びその製造方法の提供。　イソキノリン－６－スルホニルクロリド酸付加塩。

Description

イソキノリンスルホニルクロリド酸付加塩及びその製造方法
　本発明は、医薬品の製造中間体として有用なイソキノリン－６－スルホニルクロリド酸付加塩及びその製造方法に関する。
　特許文献１及び２において、イソキノリン－６－スルホンアミド化合物は緑内障、高眼圧症、循環器疾患又は神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患若しくは障害を予防又は治療するための医薬の有効成分として有用であることが開示されている。また当該スルホンアミド化合物を製造するために、イソキノリン－６－スルホニルクロリド（化合物（１））が鍵中間体として用いられ、下記式に示したように６－アミノイソキノリン（３）のジアゾニウム塩から合成できることも開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
国際公開第２０１０／１４６８８１号 国際公開第２０１２／０８６７２７号
　しかしながら、この方法では、不安定なジアゾニウム塩を経由していることや亜硫酸ガスを使用していることなどが、工業的な製造法として好ましくない。さらに上記特許文献中では化合物（１）の不安定性を考慮し、反応後において精製することなく、溶液状態で次の反応に用いる方法が開示されているが、このような操作では、溶液中に含まれる不純物や次工程に使用する試薬や原料の適切な当量が算出できないことなどから生じる、反応効率の低下及び最終生成物の品質低下等につながることが懸念されるため、厳密な制御下における医薬品製造という観点から明らかに不利であった。また前駆体として使用されている６－アミノイソキノリン（３）も６－ブロモイソキノリン（２）を高温高圧下にてアンモニア水と反応させて得られるが、極めて激しい条件であり、安全性及び操作性の点において課題があった。
　つまり、これまでに化合物（１）を医薬品の製造中間体として用いるための適当な製造方法及び精製方法はどこにも開示がなく、かつ全く明らかにされていなかった。
　一般に医薬品製造中間体の純度は、最終製品の品質に大きく影響を与えるため、各工程において高純度の中間体を得るための簡便かつ高効率な製造方法が強く求められる。
　従って、本発明は医薬の有効成分として有用なイソキノリン－６－スルホンアミド化合物を高品質で得るために、中間体として用いられる化合物（１）を高品質で得るための工業的に有利な化合物（１）の新規な形態及びその製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、手始めに上記反応の後処理における抽出溶液から化合物（１）を単離精製することを試みた。化合物（１）が含まれる抽出溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、収率８％という極めて低い値にとどまることが判明した。すなわち特許文献１及び２において指摘されたように、上記単離精製操作は回避すべきであることが強く示唆された。この結果は、化合物（１）が反応の後処理において抽出後の有機溶媒中では比較的安定に存在するものの、単離精製中には分解又は変性し、結果的に収率低下を招くことが考えられた。事実、後述する試験例においてシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート上においても化合物（１）が変性又は分解することが確認された。
　このような現状を鑑み、本発明者らは、化合物（１）を医薬品製造のための適切な中間体として用いるためには、その製造方法も含めてさらなる検討が必要であると考えた。
　本発明者らは、化合物（１）の簡便かつ工業的に実施可能な方法を確立すべく、６－ブロモイソキノリン（２）から１工程で得られるベンジルチオ化合物（４）を前駆体として、酸化的塩素化法による化合物（１）の取得を試みた。本手法により、クロロスルホニル化が効率良く進行することが確認された。本反応の後処理で得られた粗生成物には、多くの不純物が存在することが判明したため更なる精製が必要と考えられた。しかしながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、上記で述べたように化合物（１）の収率を極端に低下させる可能性が高いことから用いることはできず、また工業化に対しても実用的ではない。一方で再結晶による精製の可能性もあったが、加熱が必要であった場合に、化合物（１）の安定性に懸念があることや、純度を高めるために使用する溶媒の量が増加することで生じる収率低下の可能性があった。いずれにしても本反応の後処理では、炭酸水素ナトリウム水溶液を使用することから、化合物（１）の加水分解の懸念があった。
　そこで、本発明者らは、さらに種々検討したところ、化合物（１）を遊離体として単離するのではなく、酸付加塩の形態にすることにより、著しく精製効率が向上し、安定に単離できることを見出した。そして、当該化合物（１）の酸付加塩を用いれば、高収率で高純度のイソキノリン－６－スルホンアミド化合物が得られることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔６〕を提供するものである。
〔１〕イソキノリン－６－スルホニルクロリド酸付加塩。
〔２〕酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸である〔１〕記載の酸付加塩。
〔３〕６－（ベンジルチオ）イソキノリンを酸化的塩素化反応に付すことを特徴とするイソキノリン－６－スルホニルクロリド又はその酸付加塩の製造法。
〔４〕６－アミノイソキノリンに亜硝酸塩又は亜硝酸エステルを反応させ、次いで塩化チオニルを反応させた後、酸を反応させることを特徴とするイソキノリン－６－スルホニルクロリド酸付加塩の製造法。
〔５〕イソキノリン－６－スルホニルクロリド酸付加塩にアミン化合物を反応させることを特徴とするイソキノリン－６－スルホンアミド化合物の製造方法。
〔６〕６－（ベンジルチオ）イソキノリン。
　本発明のイソキノリン－６－スルホニルクロリド酸付加塩は、公知の化合物から容易かつ安価に得ることができ、かつ高純度の塩として単離可能である。また、イソキノリン－６－スルホニルクロリド酸付加塩を用いれば、高純度の医薬として有用なイソキノリン－６－スルホンアミド化合物を工業的に有利に製造することができる。
実施例２で得られたイソキノリン－６－スルホニルクロリド塩酸塩の1ＨＮＭＲチャートを示す。 実施例３で得られたイソキノリン－６－スルホニルクロリド塩酸塩の1ＨＮＭＲチャートを示す。 参考例２で得られたイソキノリン－６－スルホニルクロリドの1ＨＮＭＲチャートを示す。 参考例３で得られたイソキノリン－６－スルホニルクロリドの1ＨＮＭＲチャートを示す。 イソキノリン－６－スルホニルクロリドのシリカゲルＴＬＣプレート上の挙動を示す。 イソキノリン－６－スルホニルクロリド塩酸塩を用いて得られたスルホンアミド化合物のＨＰＬＣチャートを示す。
　本発明のイソキノリン－６－スルホニルクロリド酸付加塩は、次の式（５）（化合物（５））で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、ＨＸは酸を示す）
　ＨＸで示される酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸を挙げることができる。このうち、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
　本発明のイソキノリン－６－スルホニルクロリド酸付加塩（５）（化合物（５））の製造法及びこれを中間体とするイソキノリン－６－スルホンアミド化合物（６）（化合物（６））の製造法を反応式で示せば、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｂｎは、ベンジル基を示し、ＨＸは酸を示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又は有機基を示す）
　化合物（１）又は化合物（５）は、６－（ベンジルチオ）イソキノリン（４）（化合物（４））を酸化的塩素化反応に付すことにより製造することができる。
　ここで、６－（ベンジルチオ）イソキノリン（４）は、塩基の存在下、有機溶媒中、６－ブロモイソキノリン（２）にベンジルメルカプタンを反応させることにより得られる。６－（ベンジルチオ）イソキノリン（４）は新規化合物である。当該化合物（２）とベンジルメルカプタンの反応は、例えばｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に行うのが好ましい。反応条件は、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒中、室温～１５０℃で１時間～１０時間行えばよい。
　化合物（４）の酸化的塩素化反応は、化合物（４）に１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、塩化スルフリル、Ｎ－クロロスクシンイミド、塩素ガス、次亜塩素酸ナトリウム等の酸化的塩素化剤を反応させることにより行うことができる。反応溶媒は、酢酸－アセトニトリル－水等の極性溶媒中で行うのが好ましく、反応は例えば室温以下のような穏和な条件下、１時間～５時間行えばよい。
　化合物（４）の酸化的塩素化反応により化合物（１）が生成するが、化合物（１）を単離することなく、反応後の溶液に酸を添加して化合物（５）を析出させればよい。具体的には、反応後の溶液にエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒を加え、さらに直接過剰量の酸を加え、生じた析出物を濾過することにより、化合物（５）の精製品が得られる。加える酸の使用量は、好ましくは１～１０当量の範囲であり、１～３当量がより好ましい。加える溶媒の量は好ましくは反応溶液の１～１０倍量であり、より好ましくは１～５倍量である。ここで、エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等が挙げられる。炭化水素系溶媒としては、ヘキサン等が挙げられる。これらの反応は０℃～室温で行うことができ、０℃がより好ましい。
　化合物（５）は、６－アミノイソキノリン（３）（化合物（３））に亜硝酸塩又は亜硝酸エステルを反応させ、次いで塩化チオニルを反応させた後、酸を反応させることによっても、製造できる。
　化合物（３）と亜硝酸塩又は亜硝酸エステルとの反応は、ジアゾ化反応である。用いられる亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸金属塩、亜硝酸アンモニウム等が挙げられる。亜硝酸エステルとしては、亜硝酸メチル等の亜硝酸アルキルエステルが挙げられる。化合物（３）と亜硝酸塩又は亜硝酸エステルとの反応は、酸性水溶液中で行なわれ、通常０℃～室温で速やかに進行する。
　次に、得られるジアゾニウム化合物に塩化チオニルを反応させて化合物（１）を得る。この反応は、塩化チオニル及び水の混合物を酸性水溶液中、塩化銅存在下、０℃～室温で１～５時間反応させることにより行なわれる。この反応は、ジアゾニウム化合物を単離することなく行うのが好ましい。
　次に得られた化合物（１）を単離せずに、酸付加塩とすることができる。反応後の溶液又は反応後中和した溶液に酸を加えて化合物（５）を析出させることができる。具体的には、反応液に過剰量の酸を添加し、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒を加え、生じた析出物を濾過することにより、化合物（５）の精製品が得られる。加える酸の使用量は、好ましくは１～１０当量の範囲であり、１～３当量がより好ましい。加える溶媒の量は好ましくは反応溶液の１～１０倍量であり、より好ましくは１～５倍量である。ここで、エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等が挙げられる。炭化水素系溶媒としては、ヘキサン等が挙げられる。これらの反応は０℃～室温で行うことができ、０℃がより好ましい。
　化合物（５）は、前記のように、反応溶液中の化合物（１）に酸を加えた後、簡便な濾過操作をするだけで、高純度品を得ることができるため、抽出操作、カラムクロマトグラフィー、再結晶等による精製操作を必要としない。
　化合物（５）にアミン化合物（Ｒ1（Ｒ2）ＮＨ）を反応させることにより、医薬として有用なイソキノリン－６－スルホンアミド化合物（６）を製造できる。ここで、Ｒ1（Ｒ2）ＮＨで表されるアミン化合物としては、前記特許文献１及び２記載の化合物が挙げられる。Ｒ1（Ｒ2）ＮＨの具体例としては、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、ペンチルアミン、ジペンチルアミン、ヘキシルアミン、ジヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジベルアミン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－アゼピン、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ホモピペラジン、オクタヒドロアゾシン、オクタヒドロ－１Ｈ－アゾニン等の一級アミン、二級アミン及び三級アミン（環状アミンを含む）が挙げられる。
　次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。
＜実施例１＞
６－（ベンジルチオ）イソキノリン（４）の合成
　ベンジルメルカプタン（５．４５ｇ）をジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）に溶解し、室温にてｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（４．９２ｇ）を少しずつ加え、２０分間撹拌した。続いて６－ブロモイソキノリン（２）（６．１ｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。室温に戻し、水（６００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧濃縮後、得られた油状物の粗生成物に適量のヘキサンを加え、結晶化させた。ヘキサンで洗浄し、濾過により固形物を分離し、６－（ベンジルチオ）イソキノリンを得た（６．２９ｇ，収率８５％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ　ｐｐｍ）：４．２９（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．１５（ｓ，１Ｈ）．融点：８０℃
＜実施例２＞
６－（ベンジルチオ）イソキノリン（４）からイソキノリン－６－スルホニルクロリド塩酸塩（５ａ）の合成
　６－（ベンジルチオ）イソキノリン（５ｇ）を酢酸（７．５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、０℃にて１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（７．９ｇ）を少しずつ、ゆっくりと加えた。５℃以下で２時間撹拌した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。続いて４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。析出した固体を濾過によって単離し、適量のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄することでイソキノリン－６－スルホニルクロリド塩酸塩を白色固体として得た（４．５０ｇ，収率８５％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δ　ｐｐｍ）：８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５０－８．５３（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），９．８８（ｓ，１Ｈ）．融点：１０２℃ (分解)
　図１に実際の1ＨＮＭＲチャートを示した。図１から明らかなように、目的物以外の不純物のピークは全く確認されなかった。
＜実施例３＞
６－アミノイソキノリン（３）からイソキノリン－６－スルホニルクロリド塩酸塩（５ａ）の合成
　６－アミノイソキノリン（５００ｍｇ）を０℃にて濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（２６０ｍｇ）をゆっくりと加え、０℃のまま１５分間撹拌した。この溶液を、酢酸（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液に、０℃で塩化チオニル（１．１ｍＬ）を加え、続いて塩化銅（３５ｍｇ）を加えて調整した溶液に対して、０℃にてゆっくりと加え、１時間撹拌した。適量のジクロロメタンを加え、炭酸水素ナトリウム（１３ｇ）と水を交互に加え、中和した。セライト濾過により、不溶成分を除去し、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過を行って得られた溶液に０℃にて２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液（６ｍＬ）を加え、さらに適量のジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾過によって単離し、適量のジエチルエーテルで洗浄することでイソキノリン－６－スルホニルクロリド塩酸塩を淡黄色固体として得た（４８４ｍｇ，収率５２％）。1ＨＮＭＲのピーク及び融点の値は、実施例２で得られたそれと一致した。図２に実際の1ＨＮＭＲのチャートを示した。図２から明らかなように、目的物以外の不純物のピークは全く確認されなかった。
＜実施例４＞
６－（ベンジルチオ）イソキノリン（４）からイソキノリン－６－スルホニルクロリド臭化水素酸塩（５ｂ）の合成
　６－（ベンジルチオ）イソキノリン（４）（１ｇ）を用いて、実施例２と同様な条件で反応を行い、塩酸の替わりに臭化水素酸を加えることで、イソキノリン－６－スルホニルクロリド臭化水素酸塩を得た（１．０４ｇ，収率８４％）。1ＨＮＭＲデータは、本反応が目的物を単一化合物として与えたことを示した。
＜実施例５＞
６－（ベンジルチオ）イソキノリン（４）からイソキノリン－６－スルホニルクロリド硫酸塩（５ｃ）の合成
　６－（ベンジルチオ）イソキノリン（４）（１ｇ）を用いて、実施例２と同様な条件で反応を行い、塩酸の替わりに硫酸を加えることで、イソキノリン－６－スルホニルクロリド硫酸塩を得た（９４４ｍｇ，収率７２％）。１ＨＮＭＲデータは、本反応が目的物を単一化合物として与えたことを示した。
＜実施例６＞
６－（ベンジルチオ）イソキノリン（４）からイソキノリン－６－スルホニルクロリドリン酸塩（５ｄ）の合成
　６－（ベンジルチオ）イソキノリン（４）（１ｇ）を用いて、実施例２と同様な条件で反応を行い、塩酸の替わりにリン酸を加えることで、イソキノリン－６－スルホニルクロリドリン酸塩を得た（８７２ｍｇ，収率６７％）。1ＨＮＭＲデータは、本反応が目的物を単一化合物として与えたことを示した。
＜参考例１＞
６－アミノイソキノリン（３）からイソキノリン－６－スルホニルクロリド（１）の合成
　６－アミノイソキノリン（２８０ｍｇ）を使用し、特許文献１に記載された条件で反応を行った。反応終了後、抽出、減圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、イソキノリン－６－スルホニルクロリドを得た（３５ｍｇ，収率８％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，?　ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），９．５９（ｓ，１Ｈ）．
＜参考例２＞
　６－（ベンジルチオ）イソキノリン（４）からイソキノリン－６－スルホニルクロリド（１）の合成
　６－（ベンジルチオ）イソキノリン（１ｇ）を使用し、実施例２と同様な条件で反応を行った。反応終了後、溶媒を減圧濃縮した。ジクロロメタンを加え、０℃下で５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、イソキノリン－６－スルホニルクロリドの粗生成物を得た（１．３９ｇ）。図３に実際の1ＨＮＭＲのチャートを示す。チャートから明らかなように目的物である化合物（１）のピークが確認される一方で不純物のピークも確認された。
＜参考例３＞
６－アミノイソキノリン（３）からイソキノリン－６－スルホニルクロリド（１）の合成
　６－アミノイソキノリン（５００ｍｇ）を使用し、実施例３と同様な条件で反応を行った。反応終了後、抽出及び乾燥の後に得られる溶液を濃縮し、イソキノリン－６－スルホニルクロリド（１）の粗生成物を得た（３６７ｍｇ）。図４に実際の1ＨＮＭＲのチャートを示す。チャートから明らかなように目的物である化合物（１）のピークが確認される一方で不純物のピークも確認された。
＜試験例１＞
　化合物（１）のシリカゲルＴＬＣプレート上での挙動
　実施例２又は３で得られた純度の高いイソキノリン－６－スルホニルクロリド塩酸塩（５ａ）の白色固体を小さじ一杯分だけミクロチューブに入れ、適量の酢酸エチルに懸濁させた。続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、二層の透明な溶液を調製し、上側の有機層にフリー体のイソキノリン－６－スルホニルクロリドを溶解させた。有機層からガラスキャピラリーを用いて２ｃｍ分だけ溶媒を吸い上げ、５ｃｍ四方のＴＬＣプレートの一つの角付近に化合物（１）の溶液をスポッティングし、適量のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを入れた展開槽に静置し、溶媒がＴＬＣプレートの上部付近に達するまで展開した。展開後、乾燥し、化合物（１）のスポットの位置を紫外線照射によって確認した（図５左側）。１０分間放置後、ＴＬＣプレートを９０度回転させ、再び化合物（１）のスポットを展開した。展開後、乾燥し、化合物（１）のスポットの位置を紫外線照射によって確認した（図５右側）。
　図５からわかるようにスポッティング直後の化合物（１）の展開後のスポットは、概ね化合物（１）を主とする単一スポットを与えたのに対し、１０分間放置後に二度目の展開をしたＴＬＣプレートでは、原点付近に化合物（１）とは異なる大きなスポットが確認され、かつ化合物（１）の量も低下していることが観察されたことから、化合物（１）がシリカゲル上で分解又は変性したことが示唆された。この結果は、参考例１において化合物（１）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したことで収率が極端に低下した結果と一致するものであった。
＜試験例２＞
　実施例２及び３で得られた本発明化合物のイソキノリン－６－スルホニルクロリド塩酸塩（５ａ）の元素分析を行ったところ、以下のような結果となった。尚、（）内の数値は理論値を示す。
　イソキノリン－６－スルホニルクロリド塩酸塩（５ａ）
Ｃ：４１．０％（４０．９３％），Ｈ：２．８７％（２．６７％），Ｎ：５．３８％（５．３０％）
＜試験例３＞
　本発明化合物のイソキノリン－６－スルホニルクロリド塩酸塩（５ａ）を用いてアミン化合物との反応を行い、反応後の粗生成物をＨＰＬＣによって分析し、本発明化合物（５ａ）の反応選択性及び不純物含量等について調べた。すなわち適量のトリエチルアミン存在下、適量の本発明化合物（５ａ）と適量のｎ－ブチルアミンを１ｍLのジクロロメタン中で混ぜ合わせ、反応させた。数分後、反応溶液の一部を試料としてＨＰＬＣによって分析した（図６）。その結果、生成物である単一のスルホンアミド化合物を与えた。一方で副生成物や不純物等の含量も極めて低いことがわかった。
　上記の結果は、本発明化合物のイソキノリン－６－スルホニルクロリド塩酸塩（５ａ）が高い純度であり、かつアミン化合物との反応においても十分に使用可能な品質を有していることを示すものである。

Claims (6)

  1. 　イソキノリン－６－スルホニルクロリド酸付加塩。
  2. 　酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸である請求項１記載の酸付加塩。
  3. 　６－（ベンジルチオ）イソキノリンを酸化的塩素化反応に付すことを特徴とするイソキノリン－６－スルホニルクロリド又はその酸付加塩の製造法。
  4. 　６－アミノイソキノリンに亜硝酸塩又は亜硝酸エステルを反応させ、次いで塩化チオニルを反応させた後、酸を反応させることを特徴とするイソキノリン－６－スルホニルクロリド酸付加塩の製造法。
  5. 　イソキノリン－６－スルホニルクロリド酸付加塩にアミン化合物を反応させることを特徴とするイソキノリン－６－スルホンアミド化合物の製造方法。
  6. 　６－（ベンジルチオ）イソキノリン。
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