RU2563630C1 - Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений - Google Patents
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2563630C1 RU2563630C1 RU2014117648/04A RU2014117648A RU2563630C1 RU 2563630 C1 RU2563630 C1 RU 2563630C1 RU 2014117648/04 A RU2014117648/04 A RU 2014117648/04A RU 2014117648 A RU2014117648 A RU 2014117648A RU 2563630 C1 RU2563630 C1 RU 2563630C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- dichloro
- group
- Prior art date
Links
- LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N COc(cc(c1c2)ncnc1Nc(c(F)c1Cl)ccc1Cl)c2OC(CC1)CCN1C(C=C)=O Chemical compound COc(cc(c1c2)ncnc1Nc(c(F)c1Cl)ccc1Cl)c2OC(CC1)CCN1C(C=C)=O LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONUORSZAGBJXLQ-UHFFFAOYSA-N CC(C1C(Nc(ccc(Cl)c2Cl)c2F)=NC=NC1=C1)C(OC(CC2)CCN2C(OC(C)(C)C)=O)=C1OC Chemical compound CC(C1C(Nc(ccc(Cl)c2Cl)c2F)=NC=NC1=C1)C(OC(CC2)CCN2C(OC(C)(C)C)=O)=C1OC ONUORSZAGBJXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (I). Указанное соединение селективно и эффективно ингибирует рост раковых клеток, индуцированный сверхэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), и предотвращает развитие резистентности к лекарственному средству, вызванное мутацией тирозинкиназы. Способ включает следующие стадии: (1) проведение реакции соединения формулы (VIII) с галогенирующим агентом в присутствии органического основания, с последующим проведением реакции с соединением формулы (Х) с получением соединения формулы (VI); (2) проведение реакции соединения формулы (VI) с раствором аммиака в полярном протонном растворителе с получением соединения формулы (V); (3) проведение реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (IX) в инертном полярном протонном растворителе в присутствии основания с получением соединения формулы (IV); (4) проведение реакции соединения формулы (IV) с хлористоводородной кислотой в инертном растворителе с получением соединения формулы (III); (5) акрилирование соединения формулы (III) соединением(где Х означает галоген) в присутствии основания с получением соединении формулы (II); и (6) проведение реакции соединения формулы (II) с хлористоводородной кислотой с получением соединения формулы (I).Промежуточные соединения (III), (IV) и (V) являются новыми. Способ позволяет упростить процесс, например, за счет исключения потенциально опасных стадий процесса получения 6,7-диметоксихиназолин-4-она, избытка тионилхлорида, колоночной хроматографии. При этом исключает�
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, который селективно и эффективно ингибирует рост раковых клеток, индуцированный сверхэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста, и предупреждает развитие лекарственной резистентности, вызванной мутацией тирозинкиназы, а также к промежуточному соединению, используемому в данном способе.
Предпосылки создания изобретения
Гидрохлорид 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы I, приведенной ниже, представляет собой важное лекарственное средство, обладающее антипролиферативной активностью, такой как противоопухолевая активность, которое может быть использовано для селективного и эффективного лечения лекарственной резистентности, вызванной мутацией тирозинкиназы. В форме свободного основания, т.е. 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он, описываемый приведенной ниже формулой II, идентифицирован в CAS регистре под номером 1092364-38-9.
Соединение формулы (II) может быть получено, например, способом, описанным в патенте Кореи № 1013319, а механизм его действия описан на приведенной ниже реакционной схеме I. Соединение формулы (II), получаемое по приведенной ниже реакционной схеме 1, может быть далее подвергнуто реакции с хлористоводородной кислотой с получением соединения формулы (I).
<Схема реакции 1>
где R означает галоген.
На реакционной схеме I соединение формулы 10 подвергают реакции конденсации с гидрохлоридом формамидина при высокой температуре (например 210°C) с получением соединения формулы 9, которое затем подвергают реакции с L-метионином в органической кислоте (например в метансульфоновой кислоте), в результате которой метильная группа в положении С-6 соединения формулы 9 удаляется с образованием соединения формулы 8.
Далее, соединение формулы 8 защищают посредством реакции в основании (например, в пиридине) и в безводной уксусной кислоте с получением соединения формулы 7, которое затем подвергают реакции с неорганической кислотой (например в тионилхлориде или оксихлориде фосфора) в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида при нагревании с обратным холодильником с получением соединения формулы 6 в виде гидрохлората.
Соединение формулы 6 добавляют при перемешивании к аммиаксодержащему спиртовому раствору (например к 7N аммиаксодержащему раствору метанола), в результате чего удаляется ацетильная группа с образованием соединения формулы 5. Соединение формулы 5 подвергают реакции Мицунобу, используя трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, с получением соединения формулы 4, которое затем подвергают реакции замещения с анилином в органическом растворителе (например в 2-пропаноле или ацетонитриле) с получением соединения формулы 3. В реакции Мицунобу может быть использован диизопропилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат или ди-трет-бутилазодикарбоксилат и трифенилфосфин. Соединение формулы 3 подвергают реакции с органической или неорганической кислотой (например трифторуксусной кислотой или концентрированной хлористоводородной кислотой) в органическом растворителе (например в дихлорметане), в результате которой трет-бутоксикарбонильная группа удаляется с образованием соединения формулы 2.
Далее, для получения соединения формулы I (т.е. соединения формулы II по настоящему изобретению) соединение формулы 2 подвергают реакции ацилирования с акрилоилхлоридом в смеси органического растворителя (например тетрагидрофурана) и воды, или в дихлорметане, в присутствии неорганического или органического основания (например бикарбоната натрия, пиридина или триэтиламина). Альтернативно, соединение формулы 2 подвергают реакции конденсации с акриловой кислотой в присутствии связующего вещества (например такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид ((EDC)) или 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил европий гексафторфосфат метанаминий (HATU)).
Однако в указанном выше способе стадия получения соединения формулы 9 является потенциально опасной, поскольку проводится при высокой температуре, без растворителя, и не всегда эта реакция проводится одинаково. Кроме того, на стадии получения соединения формулы 5 используется избыточное количество тионилхлорида, что может создавать трудности при проведении следующих стадий процесса. Соответственно, данный способ трудно масштабировать до варианта коммерческого применения.
Основной недостаток описанного выше способа получения соединения формулы (I) заключается в том, что выход готового продукта в реакции с акриловой кислотой очень низкий (т.е. 13%), и данная реакция сопряжена с проведением множества побочных реакций, для которых требуется стадия очистки методом колоночной хроматографии. Кроме того, когда получают соединение формулы 3 по реакции Мицунобу, образуются различные побочные продукты, в связи с чем возникает необходимость в стадии очистки методом колоночной хроматографии. Поскольку в данном случае требуются избыточные количества силикагеля и избыточные количества растворителей для подвижной фазы, указанный выше метод не представляется подходящим для его коммерциализации.
В этой связи, авторы настоящего изобретения предприняли попытку разработать новый способ получения соединения формулы (I) с высокой степенью чистоты и высоким выходом, причем указанный способ является экономически рентабельным и подходящим для его коммерческого применения.
Краткое описание сущности изобретения
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу получения гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.
В контексте своего второго объекта настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, используемым при получении гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.
Согласно одному аспекту осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (I), который включает следующие стадии:
(1) проведение реакции соединения формулы (VIII) с галогенирующим агентом в присутствии органического основания, с последующим проведением реакции с соединением формулы (Х), с получением соединения формулы (VI);
(2) проведение реакции соединения формулы (VI) с раствором аммиака в полярном протонном растворителе с получением соединения формулы (V);
(3) проведение реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (IX) в инертном полярном протонном растворителе в присутствии основания с получением соединения формулы (IV);
(4) проведение реакции соединения формулы (IV) с хлористоводородной кислотой в инертном растворителе с получением соединения формулы (III);
(5) проведение реакции акрилирования соединения формулы (III) с 
(где Х означает галоген) в присутствии основания с получением соединения формулы (II); и
(6) проведение реакции соединения формулы (II) с хлористоводородной кислотой с получением соединения формулы (I):
Настоящее изобретение, в соответствии с другим своим аспектом, относится к дигидрохлориду N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-амина формулы (III), трет-бутил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилату формулы (IV) и 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-олу формулы (V), которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения соединения формулы (I).
Подробное описание изобретения
Способ по настоящему изобретению может быть осуществлен так, как показано на приведенных ниже схемах реакции 2-6. Стадии (1) и (2) в данном способе могут быть проведены в соответствии со схемой реакции 2, приведенной ниже:
<Схема реакции 2>
На стадии (1) проводят реакцию соединения формулы (VIII), взятого в качестве исходного соединения, с галогенирующим агентом в растворителе, таком как толуол или бензол, в присутствии органического основания, с последующей реакцией с соединением формулы (Х), получая ацетат 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ила формулы (VI).
Соединение формулы (VIII) может быть получено способом, описанным в патенте Кореи № 1013319.
Органическое основание, используемое на стадии (1) в способе по настоящему изобретению, может быть выбрано из группы, состоящей из диизопропиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, диэтиламина, пиридина, 4-диметилпиридина, морфолина и их смеси; и галогенирующий агент может быть выбран из группы, состоящей из тионилхлорида, оксихлорида фосфора и их смеси.
Реакцию можно проводить при температуре от 50°C до 150°C, предпочтительно от 60°C до 90°C и более предпочтительно при температуре примерно 75°C. В результате реакции с галогенирующим агентом может быть получено соединение формулы (VII) в органическом растворителе, от которого оно не может быть легко отделено. Далее, соединение формулы (VII) в органическом растворителе подвергают реакции с соединением формулы (Х) с получением ацетата 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ила формулы (VI).
На стадии (2) соединение формулы (VI), полученное на стадии (1), подвергают реакции с раствором аммиака или газообразным аммиаком в полярном протонном растворителе (таком как, например, метанол, этанол и пропанол) при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C, более предпочтительно примерно при температуре 25°C, с получением 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ола формулы (V).
На стадии (3), как показано на схеме реакции 3, соединение формулы (V) подвергают реакции с трет-бутил-4-(тозилокси)пиперидин-1-карбоксилатом формулы (IX) в инертном полярном растворителе, в присутствии основания, с получением трет-бутил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилата формулы (IV).
<Схема реакции 3>
Инертный полярный растворитель, используемый на стадии (3) в способе по настоящему изобретению, может быть выбран из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидин-2-она, диметилсульфоксида и их смеси. Основание может представлять собой соль, такую как карбонат щелочного металла, выбранную из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия и их смеси. Указанное основание используется в количестве от 1 до 5 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент соединения формулы (V). Реакцию можно проводить при температуре от 60°C до 100°C, предпочтительно от 70°C до 90°C, более предпочтительно при температуре примерно 80°C.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IV) может быть получено с высокой степенью чистоты и высоким выходом путем простой перекристаллизации с использованием К2СО3 на стадии (3) в способе по настоящему изобретению. Напротив, согласно стандартному способу, описанному в патенте Кореи № 1013319, необходимо в качестве основного реагента использовать дорогостоящий диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) и проводить очистку продукта колоночной хроматографией. Соответственно, стандартный способ является не только неэкономичным, но и также неэффективным, по сравнению со способом по настоящему изобретению, с точки зрения чистоты продукта и его выхода (см. таблицу 1).
| Таблица 1 | |||||
| Основные реагенты* | Способ очистки | Выход | Чистота | ||
| Стандартный способ | DIAD | 1300000 KRW/кг | Колоночная хроматография | 73% | 95% |
| Способ по настоящему изобретению | К2СО3 | 61000 KRW/кг | Перекристаллизация | 83% | >98% |
| *Данные по цене взяты из Aldrich Handbook (2009-2010) | |||||
На стадии (4), как показано на схеме реакции 4, соединение формулы (IV) подвергают реакции с хлористоводородной кислотой в инертном растворителе с получением дигидрохлорида N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-амина формулы (III).
<Схема реакции 4>
Инертный растворитель, используемый на стадии 4 в способе по настоящему изобретению, может быть выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, метилацетата, ацетона и их смеси. Хлористоводородная кислота может быть использована в количестве от 3 до 10 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент соединения формулы (IV). Реакция может быть проведена при перемешивании в течение 1-24 часов при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C, более предпочтительно при температуре примерно 25°C.
На стадии 5, как показано на схеме реакции 5, соединение формулы (III) подвергают реакции акрилирования с 
(где Х означает галоген), например, с акрилоилхлоридом в присутствии основания с получением 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (II).
<Схема реакции 5>
Стадия (5) в способе по настоящему изобретению может быть проведена в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, тетрахлорид углерода, хлороформ, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, или в смеси указанного органического растворителя и воды. Предпочтительно использовать смесь органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из тетрагидрофурана, этилацетата, ацетона, 1,4-диоксана и ацетонитрила, и воды.
Основание, используемое на стадии (5), может быть выбрано из группы, состоящей из неорганического основания, такого как карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия или карбонат цезия, или органического основания, такого как диизопропиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин или диэтиламин. В этой реакции основание можно использовать в количестве от 3 до 5 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент соединения формулы (III). Реакция акрилирования может быть проведена при перемешивании в течение от 20 минут до 3 часов при температуре от -30°C до 20°C, предпочтительно при температуре примерно 0°C.
После завершения реакции полученную смесь подвергают перекристаллизации в водном растворе ацетона, взятом в количестве от 15 до 30 (вес./об.) раз превышающем количество соединения формулы (III).
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II) может быть получено с высокой степенью чистоты и высоким выходом путем простой перекристаллизации, проводимой на стадии (5) в способе по настоящему изобретению. В то же время, согласно стандартному способу, описанному в патенте Кореи № 1013319, для этого необходима очистка продукта методом колоночной хроматографии. В этой связи, стандартный способ является неэффективным по сравнению со способом по настоящему изобретению с точки зрения выхода и чистоты получаемого продукта (см. таблицу 2).
| Таблица 2 | |||
| Способ очистки | Выход | Чистота | |
| Стандартный способ | Колоночная хроматография | 13% | 95% |
| Способ по настоящему изобретению | Перекристаллизация (водный раствор ацетона) | 75% | >98% |
На стадии (6), как показано на схеме реакции 6, соединение формулы (II) подвергают реакции с хлористоводородной кислотой в органическом растворителе с получением гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (I).
<Схема реакции 6>
Органический растворитель, используемый на стадии (6) в способе по настоящему изобретению, может быть выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, этилацетата, ацетона, тетрагидрофурана, ацетонитрила, 1,4-диоксана и их смеси. Указанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C, более предпочтительно при температуре примерно 25°C.
Настоящее изобретение относится к получению новых соединений, таких как дигидрохлорид N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-амина формулы (III), трет-бутил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилат формулы (IV) и 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ол формулы (V), которые являются ключевыми промежуточными соединениями, используемыми в способе по настоящему изобретению. Эти соединения могут быть использованы при получении гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метосихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (I), который селективно и эффективно ингибирует рост раковых клеток, индуцированный сверхэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста, и предотвращает развитие резистентности к лекарственному средству, вызванной мутацией тирозинкиназы.
В соответствии с настоящим изобретением соединения формул (I) и (II) могут быть получены с высоким выходом простым и недорогим способом. Согласно способу по настоящему изобретению соединение формулы (VIII) может быть просто преобразовано в соединение формулы (VI) in situ, а соединение формулы (V) может быть получено без использования какой-либо стадии очистки. Кроме того, традиционный способ получения соединений формул (II), (III) и (IV) требует проведения дополнительной стадии очистки или экстракции, например, методом колоночной хроматографии, что делает его менее удобным для коммерческого применения. В то же время, способ по настоящему изобретению позволяет получать готовый продукт с высокой степенью чистоты и с высоким выходом путем добавления растворителя к реакционной смеси с получением продукта в твердой фазе и с последующими перекристаллизацией и фильтрованием продукта.
Приведенные ниже примеры предназначены для дальнейшего пояснения настоящего изобретения, но они никоим образом не ограничивают его объем.
Пример 1: Получение ацетата 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ила (соединение формулы VI))
Добавляют ацетат 7-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-ила (100 г) к толуолу (850 мл) и N,N-диизопропилэтиламину (82,5 мл). В эту смесь в течение 20 минут при температуре 75°C добавляют оксихлорид фосфора (100 мл) с последующим перемешиванием в течение 3 часов. К полученной смеси добавляют толуол (450 мл) и 3,4-дихлор-2-фторанилин (84,6 г) с последующим перемешиванием в течение 2 часов. После завершения реакции полученную смесь охлаждают до температуры 25°C. Полученное при этом твердое вещество отфильтровывают при пониженном давлении и промывают толуолом (400 мл). К указанному твердому веществу добавляют изопропанол (1000 мл) и смесь затем перемешивают в течение 2 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают изопропанолом (400 мл). Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C с получением соединения формулы (VI) (143 г, выход: 83%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, м.д.) δ 8,92 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,69-7,57 (м, 3H), 4,01 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).
Пример 2: Получение 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ола (соединение формулы (V)
Ацетат 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ила (100 г) перемешивают с метанолом (1000 мл). Смесь охлаждают до 10-15°C, добавляют раствор аммиака (460 г) и перемешивают смесь в течение 3 часов при температуре 25°C. Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывают и промывают смешанным растворителем, состоящим из метанола (200 мл) и воды (200 мл). Полученное твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C с получением соединения формулы (V) (74 г, выход: 83%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, м.д.) δ 9,57 (уш., 2H), 8,35 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,61-7,52 (м, 2H), 7,21 (с, 1H), 3,97 (с, 3H).
Пример 3: Получение трет-бутил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (соединение формулы (IV))
4-(3,4-Дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ол (60 г) смешивают с N-диметилформамидом (360 мл) при перемешивании, после чего к полученной смеси добавляют трет-бутил-4-(тозилокси)пиперидин-1-карбоксилат (120 г) и карбонат калия (72 г). Температуру реакционной смеси повышают до 70°C и перемешивают смесь еще в течение 14 часов. Температуру полученного раствора понижают до 25°C и медленно добавляют к смеси воду (480 мл). Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывают и сушат. Твердое вещество растворяют в смешанном растворителе (600 мл), состоящем из дихлорметана и метанола. К смеси добавляют активированный уголь (6 г), затем перемешивают смесь в течение 30 минут. Полученную смесь фильтруют через слой целита, перегоняют при пониженном давлении, добавляют ацетон (300 мл) и перемешивают смесь в течение 2 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают ацетоном (100 мл). Указанное твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C с получением соединения формулы (IV) (75 г, выход: 83%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, м.д.) δ 8,69 (с, 1H), 8,47 (т, 1H), 7,34-7,29 (м, 2H), 7,20 (с, 1H), 4,63-4,60 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,83-3,76 (м, 2H), 3,37-3,29 (м, 2H), 1,99-1,96 (м, 2H), 1,90-1,84 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).
Пример 4: Получение дигидрохлорида N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-амина (соединение формулы (III))
К трет-бутил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилату (75 г) добавляют ацетон (740 мл) и затем смесь перемешивают. В течение 10 минут к смеси добавляют хлористоводородную кислоту (145 мл) и смесь перемешивают в течение 5 часов. После завершения реакции полученную смесь фильтруют и полученное таким образом твердое вещество промывают ацетоном (73 мл). Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 30°C с получением соединения формулы (III) (71 г, выход: 99%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, м.д.) δ 12,95 (уш.с, 1H), 9,42 (уш.с, 1H), 9,18 (уш.с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 7,69-7,56 (м, 2H), 7,45 (с, 1H), 5,11-5,08 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,29-3,20 (м, 4H), 2,33-2,30 (м, 2H), 1,96-1,93 (м, 2H).
Пример 5: Получение 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение формулы (II))
Дигидрохлорид N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-амина (100 г) и гидрокарбонат натрия (66 г) добавляют к смешанному растворителю, состоящему из тетрагидрофурана (630 мл) и воды (1 л), и ледяной водой охлаждают реакционную смесь до температуры 0°C. К реакционной смеси в течение 30 минут медленно добавляют акрилоилхлорид (24 мл), разбавленный тетрагидрофураном (370 мл), затем смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0°C. После завершения реакции к полученной смеси добавляют водный раствор ацетона (2,0 л), смесь перемешивают в течение 12 часов и затем фильтруют с получением 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (72 г. выход: 75%). Полученное таким образом твердое вещество растворяют в смешанном растворителе, состоящем из дихлорметана (200 мл) и метанола (100 мл), добавляют этилацетат (1,2 л) и смесь перемешивают в течение 12 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают этилацетатом (100 мл). Затем твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C с получением соединения формулы (II) (55 г, выход: 76%, общий выход=57%).
1H-ЯМР (CDC13, 300 МГц, м.д.) δ 8,68 (с, 1H), 8,39 (т, 3H), 7,3l (м, 3H), 6,61 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,72 (м, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,89 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 1,86 (м, 4H).
Пример 6: Получение гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение формулы (I))
1-(4-(4-(3,4-Дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (150 г) добавляют к метанолу (700 мл). В эту же смесь добавляют хлористоводородную кислоту (38,2 мл), разбавленную метанолом (300 мл), затем смесь перемешивают в течение 24 часов. Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывают и промывают ацетоном (100 мл). Указанное твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C в течение 24 часов с получением соединения формулы (I) (131 г, выход: 81%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, м.д.) δ 12,31 (уш.с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,64-7,55 (м, 2H), 7,39 (с, 1H), 6,87-6,78 (м, 1H), 6,12-6,06 (м, 1H), 5,68-5,64 (м, 1H), 5,07-5,01 (м, 1H), 4,06-3,88 (м, 5H), 3,51 (т, 1H), 3,32 (т, 1H), 2,10 (т, 1H), 1,60 (т, 1H).
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано применительно к указанным выше конкретным вариантам его осуществления, следует понимать, что специалисты в данной области могут внести различные изменения и модификации в настоящее изобретение, которые входят в объем настоящего изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения.
Claims (18)
1. Способ получения гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (I), который включает следующие стадии:
(1) проведение реакции соединения формулы (VIII) с галогенирующим агентом в присутствии органического основания с последующим проведением реакции с соединением формулы (Х) с получением соединения формулы (VI);
(2) проведение реакции соединения формулы (VI) с раствором аммиака в полярном протонном растворителе с получением соединения формулы (V);
(3) проведение реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (IX) в инертном полярном протонном растворителе в присутствии основания с получением соединения формулы (IV);
(4) проведение реакции соединения формулы (IV) с хлористоводородной кислотой в инертном растворителе с получением соединения формулы (III);
(5) проведение реакции акрилирования соединения формулы (III) с
(где Х означает галоген) в присутствии основания с получением соединении формулы (II); и
(6) проведение реакции соединения формулы (II) с хлористоводородной кислотой с получением соединения формулы (I):
(1) проведение реакции соединения формулы (VIII) с галогенирующим агентом в присутствии органического основания с последующим проведением реакции с соединением формулы (Х) с получением соединения формулы (VI);
(2) проведение реакции соединения формулы (VI) с раствором аммиака в полярном протонном растворителе с получением соединения формулы (V);
(3) проведение реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (IX) в инертном полярном протонном растворителе в присутствии основания с получением соединения формулы (IV);
(4) проведение реакции соединения формулы (IV) с хлористоводородной кислотой в инертном растворителе с получением соединения формулы (III);
(5) проведение реакции акрилирования соединения формулы (III) с
(6) проведение реакции соединения формулы (II) с хлористоводородной кислотой с получением соединения формулы (I):
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию на стадии (1) проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из толуола, бензола и их смеси.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное органическое основание, используемое на стадии (1), выбрано из группы, состоящей из диизопропиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, диэтиламина, пиридина, 4-диметилпиридина, морфолина и их смеси.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный галогенирующий агент, используемый на стадии (1), выбран из группы, состоящей из тионилхлорида, оксихлорида фосфора и их смеси.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный полярный протонный растворитель, используемый на стадии (2), выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола и их смеси.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный инертный полярный протонный растворитель, используемый на стадии (3), выбран из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпиррролидин-2-она, диметилсульфоксида и их смеси.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное основание, используемое на стадии (3), представляет собой щелочную соль угольной кислоты, выбранную из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия и их
смеси.
смеси.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанное основание используется в количестве от 1 до 5 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент соединения формулы (V).
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный инертный растворитель, используемый на стадии (4), выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, метилацетата, ацетона и их смеси.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная хлористоводородная кислота на стадии (4) используется в количестве от 3 до 10 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент соединения формулы (IV).
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная стадия (5) проводится в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана, этилацетата, ацетона, 1,4-диоксана, ацетонитрила, дихлорметана, тетрахлорида углерода, хлороформа, N,N-диметилформамида и диметилсульфоксида, или в смеси указанного органического растворителя и воды.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное основание, используемое на стадии (5), выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната кальция, карбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната цезия, диизопропиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина и диэтиламина.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное основание на стадии (5) используется в количестве от 3 до 5 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент соединения формулы (III).
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная стадия (5) далее включает проведение перекристаллизации соединения формулы (II) с использованием водного раствора ацетона, взятого в количестве, от 15 до 30 (вес./об.) раз превышающем количество соединения формулы (III).
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная стадия (6) проводится в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, этилацетата, ацетона, тетрагидрофурана, ацетонитрила, 1,4-диоксана и их смеси.
16. Дигидрохлорид N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-амина формулы (III):
17. Трет-бутил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилат формулы (IV):
18. 4-(3,4-Дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ол формулы (V):
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110101422A KR101272613B1 (ko) | 2011-10-05 | 2011-10-05 | 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 염산염의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| KR10-2011-0101422 | 2011-10-05 | ||
| PCT/KR2012/008077 WO2013051883A2 (en) | 2011-10-05 | 2012-10-05 | Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2563630C1 true RU2563630C1 (ru) | 2015-09-20 |
Family
ID=48044309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014117648/04A RU2563630C1 (ru) | 2011-10-05 | 2012-10-05 | Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8859767B2 (ru) |
| EP (2) | EP2763981B1 (ru) |
| JP (1) | JP5805880B2 (ru) |
| KR (1) | KR101272613B1 (ru) |
| CN (2) | CN110003174A (ru) |
| AU (1) | AU2012319291B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014007718B1 (ru) |
| CA (1) | CA2850055C (ru) |
| CY (1) | CY1122758T1 (ru) |
| DK (1) | DK2763981T3 (ru) |
| ES (1) | ES2775197T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20200426T1 (ru) |
| HU (1) | HUE048798T2 (ru) |
| IL (3) | IL231911B (ru) |
| IN (1) | IN2014DN03447A (ru) |
| LT (1) | LT2763981T (ru) |
| MX (1) | MX348815B (ru) |
| PL (1) | PL2763981T3 (ru) |
| PT (1) | PT2763981T (ru) |
| RS (1) | RS60118B1 (ru) |
| RU (1) | RU2563630C1 (ru) |
| SI (1) | SI2763981T1 (ru) |
| WO (1) | WO2013051883A2 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101317809B1 (ko) | 2011-06-07 | 2013-10-16 | 한미약품 주식회사 | 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물 |
| KR20140096571A (ko) * | 2013-01-28 | 2014-08-06 | 한미약품 주식회사 | 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법 |
| CN104513229A (zh) * | 2013-09-28 | 2015-04-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物及其制备方法 |
| CN107406430B (zh) | 2015-03-20 | 2019-04-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法 |
| MX2021002875A (es) * | 2018-09-14 | 2021-07-15 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Formas cristalinas de un compuesto de quinazolina y sus sales clorhidrato. |
| KR101950942B1 (ko) * | 2019-01-28 | 2019-02-22 | 한미약품 주식회사 | 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법 |
| US20210221792A1 (en) * | 2020-01-16 | 2021-07-22 | Hanmi Pharm Co., Ltd. | Convergent synthesis of poziotinib derivative |
| US20220064145A1 (en) * | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Hanmi Science Co., Ltd. | Synthesis of poziotinib derivative |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200813014A (en) * | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| DE602004004811T2 (de) * | 2003-09-19 | 2007-11-22 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
| GB0322409D0 (en) * | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| KR20080077009A (ko) * | 2005-12-12 | 2008-08-20 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 바이사이클릭 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약제,이의 용도 및 이의 제조방법 |
| TWI377944B (en) * | 2007-06-05 | 2012-12-01 | Hanmi Holdings Co Ltd | Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells |
| KR20120007059A (ko) * | 2009-04-23 | 2012-01-19 | 아스트라제네카 아베 | 4―（3―클로로―2―플루오로―아닐리노）―7―메톡시―6―［［1―（ｎ―메틸카르바모일메틸）―피페리딘―4―일］옥시］퀴나졸린의 제조 방법 |
-
2011
- 2011-10-05 KR KR1020110101422A patent/KR101272613B1/ko active IP Right Grant
-
2012
- 2012-10-05 DK DK12838558.0T patent/DK2763981T3/da active
- 2012-10-05 LT LTEP12838558.0T patent/LT2763981T/lt unknown
- 2012-10-05 AU AU2012319291A patent/AU2012319291B2/en not_active Ceased
- 2012-10-05 RS RS20200295A patent/RS60118B1/sr unknown
- 2012-10-05 HU HUE12838558A patent/HUE048798T2/hu unknown
- 2012-10-05 PT PT128385580T patent/PT2763981T/pt unknown
- 2012-10-05 ES ES12838558T patent/ES2775197T3/es active Active
- 2012-10-05 CN CN201811593540.XA patent/CN110003174A/zh active Pending
- 2012-10-05 WO PCT/KR2012/008077 patent/WO2013051883A2/en active Application Filing
- 2012-10-05 MX MX2014003959A patent/MX348815B/es active IP Right Grant
- 2012-10-05 IN IN3447DEN2014 patent/IN2014DN03447A/en unknown
- 2012-10-05 RU RU2014117648/04A patent/RU2563630C1/ru active
- 2012-10-05 EP EP12838558.0A patent/EP2763981B1/en active Active
- 2012-10-05 SI SI201231742T patent/SI2763981T1/sl unknown
- 2012-10-05 CA CA2850055A patent/CA2850055C/en active Active
- 2012-10-05 PL PL12838558T patent/PL2763981T3/pl unknown
- 2012-10-05 JP JP2014534478A patent/JP5805880B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-05 CN CN201280049302.7A patent/CN103857672B/zh active Active
- 2012-10-05 EP EP19201644.2A patent/EP3611172A1/en not_active Withdrawn
- 2012-10-05 US US14/349,887 patent/US8859767B2/en active Active
- 2012-10-05 BR BR112014007718-5A patent/BR112014007718B1/pt active IP Right Grant
-
2014
- 2014-04-03 IL IL231911A patent/IL231911B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-05-29 IL IL259694A patent/IL259694B/en unknown
-
2020
- 2020-03-11 CY CY20201100214T patent/CY1122758T1/el unknown
- 2020-03-16 HR HRP20200426TT patent/HRP20200426T1/hr unknown
-
2022
- 2022-03-27 IL IL291738A patent/IL291738A/en unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| & RU2434010 . * |
| NAM, HYUN-JIN et al., Antitumor activity of HM781-36B, an irreversible Pan-HER inhibitor, alone or in combination with cytotoxic chemotherapeutic agents in gastric cancer, Cancer Letters (Shannon, Ireland),2011, 302(2), 155-165 (English) (Найдено CAS(STN), 155:606134,соединение RN1092364-38-9) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2563630C1 (ru) | Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений | |
| JP6784743B2 (ja) | １−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造方法 | |
| WO2004074264A1 (ja) | キナゾリンジオン骨格を有するフェニルアラニン誘導体の製造方法及び製造中間体 | |
| WO2017071419A1 (zh) | 洛昔替尼的制备方法 | |
| EA038078B1 (ru) | Промежуточные соединения, используемые для синтеза селективного ингибитора протеинкиназы, и способы их получения | |
| CA2975072A1 (en) | Method for producing pyrazinecarboxamide compound and synthetic intermediate thereof | |
| JP6030644B2 (ja) | 置換されたフェニル化合物 | |
| KR102204267B1 (ko) | 대체된 (r)-3-(4-메틸카바모일-3-플루오로페닐아미노)테트라하이드로퓨란-3-엔카르복실산(변이체) 및 이의 에스테르, 제조 방법 및 용도 | |
| JPWO2008087736A1 (ja) | アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有する芳香族アミンの製法 | |
| JP2007051128A (ja) | アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有するアニリンの製法 | |
| KR101116754B1 (ko) | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 6-아미노-ν-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 이의 제조방법 | |
| WO2022043923A1 (en) | Synthesis of poziotinib derivative | |
| CN117658986A (zh) | Ar拮抗剂trc-253的制备方法 | |
| JP2009215259A (ja) | ３−ハロゲノ−４−ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物の製造方法 |