CN107406430B - 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及式化合物的马来酸盐、其制备方法、其药物组合物及其在治疗肿瘤如非小细胞肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中的用途。

Description

喹唑啉衍生物的盐及其制备方法
相关申请的引用
本申请要求于2015年03月20日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201510125962.4号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体而言涉及喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及其医药用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体，其广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。
N6-(1-丙烯酰基氮杂环己烷-4-基)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺具有如式I所示的结构。
式I化合物是选择性表皮生长因子受体抑制剂，可通过竞争性结合胞内段酪氨酸激酶的磷酸化位点，阻断其与ATP的相互作用，抑制酪氨酸磷酸化及下游一系列的信号传导，继而抑制肿瘤细胞的生长，可用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤。参见中国专利申请第201310452885.4号，在此通过引用方式将其全文并入本文中。
发明概述
一方面，本申请提供了式I化合物的马来酸盐，
其中马来酸与式I化合物的摩尔比取决于制备所述盐时马来酸的用量。例如，所述的马来酸盐中式I化合物与马来酸的摩尔比可为1∶0.5-4。
另一方面，本申请提供了式I化合物的马来酸盐的制备方法，包括：(1)制备式I化合物的溶液；(2)将得自步骤(1)的所述式I化合物的溶液与马来酸接触；以及(3)将得自步骤(2)的反应混合物喷雾干燥，得到所述式I化合物的马来酸盐。
另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含所述式I化合物的马来酸盐和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或介质。
再一方面，本申请提供了式I化合物的马来酸盐或其药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
再一方面，本申请提供了用于治疗肿瘤的方法，其包括向有需要的个体给予式I化合物的马来酸盐或其药物组合物。
再一方面，本申请提供了用于治疗肿瘤的式I化合物的马来酸盐或其药物组合物。
发明详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
一方面，本申请提供了式I化合物的马来酸盐，
其中马来酸与式I化合物的摩尔比取决于制备所述盐时马来酸的用量。例如，所述马来酸盐中式I化合物与马来酸的摩尔比可为1∶0.5-4。
在本申请的一些实施方案中，所述马来酸盐中式I化合物与马来酸的摩尔比为1∶1。在本申请的另一些实施方案中，所述马来酸盐中式I化合物与马来酸的摩尔比为1∶2。
另一方面，本申请提供了式I化合物的马来酸盐的制备方法，包括：(1)制备式I化合物的溶液；(2)将得自步骤(1)的所述式I化合物的溶液与马来酸混合；以及(3)将得自步骤(2)的反应混合物喷雾干燥，得到所述式I化合物的马来酸盐。
在一些实施方案中，在所述制备方法中式I化合物与马来酸的用量摩尔比为1∶1-20，优选1∶1-15，最优选1∶1-10。
在所述制备方法的步骤(1)中，可以将式I化合物溶于有机溶剂中以制备式I化合物的溶液。所述有机溶剂包括所有能够溶解式I化合物的有机溶剂，例如DMF。
在所述制备方法的步骤(2)中，可以将得自步骤(1)的式I化合物的溶液与马来酸或马来酸的溶液混合，并且如果需要，可加热反应混合物至合适的温度，例如60-100℃，优选为80℃。在一些实施方案中，马来酸的溶液为将马来酸与有机溶剂混合后得到的马来酸的有机溶液。在本申请的一些实施方案中，所述有机溶剂例如为DMF。
在一些实施方案中，在喷雾干燥前可加入与步骤(1)和/或(2)中的有机溶剂混溶的溶剂，例如水。
再一方面，本申请提供了药物组合物，其包含式I化合物的马来酸盐和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或介质。
本文所用的术语“药物组合物”是指本申请的化合物与医药领域中通常接受的用于将生物活性化合物递送至有机体(例如人)的载体、赋形剂、稀释剂和/或介质配制成的制剂。药物组合物的目的是有利于向有机体给予本申请的化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害活性化合物的生物活性及性能的那些载体和稀释剂。“药学上可接受的赋形剂和/或介质”是指与活性成分一同给药的并有利于向有机体递送活性成分的惰性物质。“药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或介质”包括但不限于可用于人或家畜动物的任何载体、赋形剂、介质、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂等等。所述赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等等。
本申请的式I化合物的马来酸盐可以纯的形式或以适宜的药物组合物的形式给药。本申请的药物组合物可通过将本申请的式I化合物的马来酸盐与适宜的药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备，且可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本申请的式I化合物的马来酸盐或其药物组合物的典型给药途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域技术人员已知的方法制备，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在优选的实施方案中，本申请的药物组合物是适于口服给药的形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域中熟知的药物可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或介质混合来配制该药物组合物。这些载体、赋形剂、稀释剂和/或介质能使本申请的药物组合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于向患者的口服给药。可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。
在所述给药方法中，每天给予的式I化合物的马来酸盐的剂量优选为0.01-200mg/kg体重。
再一方面，本申请提供了式I化合物的马来酸盐或其药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
再一方面，本申请提供了用于治疗肿瘤的方法，其包括向有需要的个体给予式I化合物的马来酸盐或其药物组合物。
再一方面，本申请提供了用于治疗肿瘤的式I化合物的马来酸盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述肿瘤包括但不限于非小细胞肺癌和乳腺癌。
实施例
实施例1制备式I化合物
步骤1：4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉
将7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(2.0g，9.6mmol)和一滴N，N-二甲基甲酰胺在二氯亚砜(6mL)中回流过夜，然后真空浓缩反应混合物。向残渣中加入甲苯后再次真空浓缩以去除残余的二氯亚砜，得到标题化合物(2g，92％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.18(1H，s)，9.05(1H，d，J＝7.6Hz)，7.95(1H，d，J＝10.4)。
步骤2：3-氯-N-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氟苯胺
将3-氯-4-氟苯胺(2.9g，20mmol)和3，4-二甲氧基苯甲醛(3.3g，20mmol)加入1，2-二氯乙烷(30mL)中，室温搅拌1小时。然后加入三乙酰基硼氢化钠(10g，50mmol)，将反应混合液在室温下搅拌过夜。将反应混合液倾入100mL水中，用二氯甲烷萃取。分离有机相，饱和食盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，得到标题化合物(5.5g，93％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.94-6.82(4H，m)，6.63-6.61(1H，m)，6.45-6.41(1H，m)，4.18(2H，s)，3.98(1H，br)，3.87(3H，s)，3.86(3H，s)。
步骤3：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(2.1g，9.2mmol)和3-氯-N-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氟苯胺(2.7g，9.2mmol)加入乙腈(20mL)中，回流3小时。冷却后，加入碳酸钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，分离有机相，饱和食盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题化合物(3.6g，80％)。
步骤4：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将金属钠(113mg，5.0mmol)加入无水甲醇(20mL)中，室温搅拌10分钟，然后加入N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(2.4g，5.0mmol)，混合液在40℃下搅拌6小时。冷却后，将混合液倾入100mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题化合物(2.35g，94％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.85(1H，s)，7.57(1H，s)，7.35(1H，s)，7.23-7.19(2H，m)，7.00-6.96(1H，m)，6.84-6.78(2H，m)，5.35(2H，s)，4.05(3H，s)，3.88(3H，s)，3.83(3H，s)。
步骤5：N4-(3-氯-4-氟苯基)-N4-(3，4-二甲氧基苄基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(2.35g，4.7mmol)和雷尼镍(约0.5g)加入四氢呋喃(100mL)中，氢气置换，在氢气氛下(1atm)室温搅拌过夜。过滤，滤液经真空浓缩得到标题化合物(2g，90％)。
步骤6：4-{{4-[(3-氯-4-氟苯基)(3，4-二甲氧基苄基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-N4-(3，4-二甲氧基苄基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺(469mg，1.0mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(239mg，1.2mmol)的醋酸(10mL)溶液在室温下搅拌2小时，然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.2mmol)。反应半小时后，慢慢加入水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。所得有机相依次用水、5％NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱分离得到标题化合物(404mg，62％)。
步骤7：N6-(哌啶-4-基)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
将4-{{4-[(3-氯-4-氟苯基)(3，4-二甲氧基苄基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.61mmol)的三氟醋酸(8mL)溶液在70℃下搅拌6小时。反应完毕，冷却，真空浓缩，残余物用乙酸乙酯制成浆液、过滤得到标题化合物的三氟醋酸盐(0.26g，83％)。
步骤8：N6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
将N6-(哌啶-4-基)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺单三氟醋酸盐(258mg，0.5mmol)和三乙胺(202mg，2.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液于室温下搅拌30分钟。冷却至0℃后，滴加丙烯酰氯(54mg，0.6mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，加完继续反应30分钟。反应完毕，慢慢加入5％NaHCO3溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱分离得到目标产物(150mg，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.24(1H，s)，8.33(1H，s)，8.09-8.08(1H，m)，7.77-7.74(1H，m)，7.42-7.40(1H，m)，7.23(1H，s)，7.06(1H，s)，6.85-6.81(1H，m)，6.10-6.06(1H，m)，5.66-5.64(1H，m)，5.32-5.29(1H，m)，4.41-4.38(1H，m)，4.09-4.06(1H，m)，3.93(3H，s)，3.79-3.78(1H，m)，3.35-3.34(1H，m)，2.87-2.84(1H，m)，2.03-2.01(2H，m)，1.44-1.41(2H，m)。
实施例2制备式I化合物的马来酸盐
室温下将5g式I化合物溶于100mL的DMF中，不断搅拌均匀，加入6.3g马来酸，然后升温至80℃反应2h，随后在此温度下加入100ml水，直接喷雾干燥，得4.0g黄色固体粉末，XRD图谱显示为无定形的式I化合物的马来酸盐(1∶1)。
实施例3式I化合物的柠檬酸、草酸盐以及乙酸盐的制备
按照与实施例2相同的方法，可分别制备得到式I化合物的柠檬酸、草酸盐以及乙酸盐。
实施例4生物利用度实验
研究方法：体重7.4～9.4kg的15只比格犬随机分为5组，分别口服给予5mg/kg体重的式I化合物及其马来酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、乙酸盐(按式I化合物的量计算)的CMC-Na(羧甲基纤维素钠)混悬液，于给药前和给药后(0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48h时间点)采血，采用LC-MS法分别测定犬血浆样品中式I化合物的浓度，计算生物利用度。
检测方法：
色谱条件：流动相A为甲醇，流动相B为0.1％(v/v)的甲酸水溶液。采用等度洗脱方式A∶B＝52∶48，流速：0.2mL/min；柱温35℃；色谱柱为SHIMADZU Shim-pack VP-ODS C18(5.0μm，150mm×2.0mm I.D.岛津公司)。
质谱条件：离子源：ESI电离源，SIM方式扫描，曲型脱溶剂装置(CDL)温度250℃，加热块(block)温度200℃；CDL电压25V；检测电压+1.60kV；雾化气流速1.5L/min；干燥气流速2.0L/min。
研究结果：
实施例5体外活性试验
1.体外酶学检测方法
EGFR，EGFR(T790M，L858R)，HER2激酶由昆虫表达系统表达纯化得到或通过购买市售产品得到。
采取Cisbio公司的均相时间分辨荧光(HTRF)方法建立了EGFR，EGFR(T790M，L858R)，HER2的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。将化合物分别从100nM(EGFR和HER2)，1μM(EGFR-T790M/L858R)开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释，每个浓度取4μL加入到96μL的反应缓冲液中(50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)(pH 7.0)，0.02％NaN3，0.01％牛血清白蛋白(BSA)，0.1mM原钒酸钠(Sodium Orthovanadate)，5mM MgCl2，50nM SEB(Cisbio公司，货号：61SEBALB)，1mM DTT)，取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384，PerkinElmer)，然后加入2.5μL的激酶，离心混匀，再加入5μL的ATP和TK底物生物素(Substrate-biotin)启动反应。将384孔板放于孵育箱中23℃反应一定时间后，加入5μL的Eu3+-Cryptate标记的TK-Antibody，5μL的链霉亲和素(streptavidin)-XL665停止反应。在孵育箱中孵育1小时后，在Envision(PerkinElmer)上读取荧光值。化合物的IC50值使用GraphPad Prism 5.0软件计算得到。
2.Anchorage-independent细胞增殖试验(锚定非依赖性细胞增殖试验)
人非小细胞肺癌细胞NCI-H1975，人乳腺癌细胞系BT474在细胞培养箱(37℃，5％CO2)中用RPIM-1640或者DMEM培养基加10％胎牛血清(FBS)进行培养。在化合物的检测中，底层基质浓度为0.6％，细胞用0.3％的低熔点琼脂重选后，10,000个细胞每孔(100μL)铺于96孔板中。化合物从10mM进行3倍梯度稀释，每个浓度取2μL加入到98μL的培养基中，然后取5.3μL加入到细胞培养液中(DMSO终浓度为0.1％，v/v)，处理一周(7天)后，加入20μL(Promega)试剂，37℃孵育4个小时，在Envison(Perkin Elmer)上读取荧光信号，使用GraphPad Prism 5.0计算化合物对细胞增殖抑制的IC50值。
生物活性列表

Claims (13)

1.式I化合物的马来酸盐
2.权利要求1所述的式I化合物的马来酸盐，其中所述式Ⅰ化合物与马来酸的摩尔比为1：0.5-4。
3.权利要求2所述的式I化合物的马来酸盐，其中所述式Ⅰ化合物与马来酸的摩尔比为1：1或1:2。
4.制备权利要求1-3中任一项权利要求所述的式I化合物的马来酸盐的方法，其包括：(1)制备式I化合物的溶液；(2)将得自步骤(1)的所述式I化合物的溶液与马来酸混合；以及(3)将得自步骤(2)的反应混合物喷雾干燥，得到所述式I化合物的马来酸盐。
5.权利要求4所述的制备方法，其中所述式I化合物与马来酸的用量摩尔比为1：1-20。
6.权利要求5所述的制备方法，其中所述式I化合物与马来酸的用量摩尔比为1：1-15。
7.权利要求6所述的制备方法，其中所述式I化合物与马来酸的用量摩尔比为1：1-10。
8.权利要求4所述的制备方法，其中在步骤(1)中，将所述式I化合物溶于有机溶剂中以制备所述式I化合物的溶液。
9.权利要求8所述的制备方法，其中所述有机溶剂为DMF。
10.权利要求8所述的制备方法，其中在喷雾干燥前加入与所述有机溶剂混溶的溶剂。
11.权利要求10所述的制备方法，其中所述混溶的溶剂为水。
12.药物组合物，包含权利要求1-3中任一项权利要求所述的式I化合物的马来酸盐和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或介质。
13.权利要求1-3中任一项权利要求所述的式I化合物的马来酸盐或权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
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