CN1854130B - 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式I所示的一系列新的喹唑啉衍生物，其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物的抗增生活性如抗癌活性等在治疗相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及通式I所示的的喹唑啉衍生物，其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物的抗增生活性如抗癌活性等在治疗相关疾病的药物中的应用。
背景技术
目前癌症仍是最致命的疾病之一，化疗是抑制肿瘤生长和癌细胞扩散，使肿瘤消退的重要手段。传统的化疗药物多数为直接攻击DNA或抑制其合成及功能的细胞毒类药物，杀死癌细胞的同时也杀伤正常细胞，并只对增殖快的肿瘤有效，副作用强。为了提高对癌细胞作用的选择性，人们已在研究不通过抑制DNA合成机理的抗癌剂的另一途径。
近年来，由于肿瘤发生发展的分子机制研究取得了惊人的进展，新药的研究转向在癌的病因学和病理过程中起作用的特异性的分子生物靶点(Science，260(5110)：918-919(1993).Science，267(5205)：1782-1787(1995)。研究表明，80％以上的癌基因和原癌基因存在于人的癌编码蛋白酪氨酸激酶(PTK)中，人类各种癌症的产生和发展是和来自于蛋白酪氨酸激酶的异常细胞信号传导有关的，恶性细胞的一个主要特点是酪氨酸激酶活性的增加。另外，正常原致癌酪氨酸激酶的过度表达也可引起增生性疾病。实验室中已经证明：通过过分表达或变异各种受体酪氨酸激酶，增加其活性，正常细胞能够被转化成癌细胞，恶性转变的程度是与酪氨酸激酶活性密切相关；而且，通过利用受体的抗体或专门的激酶抑制剂降低受体中激酶活性又能使癌变逆转(Drugs，59(4)：753(2000).)。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为控制肿瘤的新途径。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面转导系统，普遍表达于人体的表皮细胞和基质细胞，并在多种人类恶性肿瘤中高表达，促进肿瘤细胞的增殖，血管生成，粘附，侵袭和转移，抑制肿瘤细胞的凋亡(Pharmacol Ther，82，241(1999))。EGFR由胞外配位区，跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三部分组成。当配体与受体EGFR的外域配位时，导致受体EGFR间的二聚或与另一ErbB受体的二聚，二聚体的形成导致受体酪氨酸激酶的活化并与ATP结合，二聚体内发生自磷酸化和转磷酸化，促使受体6个特异的酪氨酸残基磷酸 化，最后分别依次识别SH2蛋白的6个底物酶，将信号传入细胞内，启动一系列的级联反应，将信息进一步传入核内，同时激活众多的下游信号路径，产生多种生物学反应，促进细胞增殖、粘附、浸润转移和血管生成，抑制细胞凋亡等(Nature Rev Drug Discov.2(4)：296-313(2003))。EGFR在多种人类恶性肿瘤中高表达，包括乳腺癌，卵巢癌，非小细胞肺癌和扁平细胞癌。所以EGFR及其配体在多种肿瘤的发生发展中起重要作用。
人们已经发现许多小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，具有不同的结构特征：黄酮和异黄酮类，喹唑啉类，硫代肉桂酰胺类，吡咯或吡唑并嘧啶类，喹啉类，吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶类等，其中喹唑啉类是研究的最多抑制EGFR活性较高的，已用于临床的Iressa和即将用于临床的Tarceva都是喹唑啉衍生物。另外，已公开的专利：EP0566226，WO9961428，WO0051587，WO0375947，WO0132651，WO9633980，WO9630347等几乎都具有4—苯胺基喹唑啉(II)的结构特征：
还有WO92/20642也公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的单环或双环的芳基和杂芳基化合物。虽然上述抗癌化合物对本领域作出了很大贡献，但为改进抗癌药物，本领域仍在继续研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型4—酰胺基取代喹唑啉衍生物，其可药用盐，其溶剂化物，其前药，其多晶或共晶。
本发明的另一目的在于提供一种制备4—酰胺基取代喹唑啉衍生物的方法。
本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在抗癌，及与EGFR有关疾病的药物中的用途。
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
本发明是涉及具有下列通式I的新型4—酰胺取代喹唑啉衍生物：
式中，
R1和R2分别独立的选自氢，甲基，乙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，4-甲氧基丁基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，N-甲基哌啶甲基，4-乙氧基丁基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，4-羟基丁基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲氨基)丙基，4-(N，N-二甲氨基)丁基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，4-吗啉代丁基，5-吗啉代戊基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，4-哌啶子基丁基，5-哌啶子基戊基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，4-(哌嗪-1-基)丁基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基，2-(2-甲磺酰基乙氧基)乙基，2-(2-甲磺酰基乙胺基)乙基，2-(2-甲磺酰基乙巯基)乙基，2-吡咯烷子基乙基，3-吡咯烷子基丙基，4-吡咯烷子基丁基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙基，4-(2-氧代吡咯烷子基)丁基，2-(咪唑-1-基)-乙基，3-(咪唑-1-基)-丙基，4-(咪唑-1-基)-丁基，2-(二烷氨基)乙基，3-(二烷氨基)丙基，4-(二烷氨基)丁基，2-(取代苯甲酰氨基)乙基，3-(取代苯甲酰氨基)丙基，4-(取代苯甲酰氨基)丁基，2-甲磺酰氨基乙基，3-甲磺酰氨基丙基，4-甲磺酰氨基丁基，2-苯磺酰氨基乙基，3-苯磺酰氨基丙基，4-苯磺酰氨基丁基，2-氨磺酰基乙基，3-氨磺酰基丙基，4-氨磺酰基丁基；
R1和R2分别独立优选为：甲基，乙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，三氟甲基，N-甲基哌啶甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲氨基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，2-(2-甲磺酰基乙氧基)乙基，2-(2-甲磺酰基乙氨基)乙基，2-(2-甲磺酰基乙巯基)乙基，2-吡咯烷子基乙基，3-吡咯烷子基丙基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙基，2-(咪唑-1-基)-乙基，3-(咪唑-1-基)-丙基，2-(二烷氨基)乙基，3-(二烷氨基)丙基，3-甲磺酰氨基丙基，4-甲磺酰氨基丁基，2-氨磺酰基乙基，3-氨磺酰基丙基；
R1和R2分别独立更优选为：甲基，乙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧 基丙基，N-甲基哌啶甲基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲氨基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，3-哌啶子基丙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，2-(2-甲磺酰基乙氧基)乙基，2-(2-甲磺酰基乙氨基)乙基，2-(2-甲磺酰基乙巯基)乙基；
R1和R2分别独立特别优选为：甲基，2-甲氧基乙基，(N-甲基哌啶-4-)甲基，3-吗啉代丙基；
R1和R2最优选甲基、(N-甲基哌啶-4-)甲基，3-吗啉代丙基。
R3选自为甲基，乙基，正丙基，3-羟基丙基，4-羟基丁基，3-乙酰氧丙基，4-乙酰氧丁基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，乙酰氧甲氧基，叔丁酰氧甲氧基，苄氧基，3-氟苄氧基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，4-吗啉代丁氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，4-哌啶子基丁氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，4-(哌嗪-1-基)丁氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基，2-吡咯烷子基乙氧基，3-吡咯烷子基丙氧基，4-吡咯烷子基丁氧基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙氧基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙氧基，4-(2-氧代吡咯烷子基)丁氧基，2-(咪唑-1-基)-乙氧基，3-(咪唑-1-基)-丙氧基，苯甲酰氧甲氧基；
R3选自为甲基，正丙基，3-羟基丙基，4-羟基丁基，3-乙酰氧丙基，4-乙酰氧丁基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，叔丁酰氧甲氧基，乙酰氧甲氧基，苄氧基，3-氟苄氧基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，2-吡咯烷子基乙氧基，3-吡咯烷子基丙氧基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙氧基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙氧基，2-(咪唑-1-基)-乙氧基，3-(咪唑-1-基)-丙氧基，苯甲酰氧甲氧基；
R3更优选为正丙基，3-乙酰氧丙基，甲氧基，异丙氧基，叔丁氧基，苄氧基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，3-哌啶子基丙氧基，叔丁酰氧甲氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，3-吡咯烷子基丙氧基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙氧基，3-(咪唑-1-基)-丙氧基。乙酰氧甲氧基，异丁酰氧甲氧基，苯甲酰氧甲氧基；
R3特别优选为3-乙酰氧丙基，甲氧基，异丙氧基，叔丁氧基，苄氧基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，3-哌啶子基丙氧基，叔丁酰氧甲氧基，乙酰氧甲氧基，苯甲酰氧甲氧基；
R3最优选为叔丁氧基、乙氧基、甲氧基、乙基、叔丁酰氧甲氧基。
R4选自：单取代或多取代的苯基，单取代或多取代的苄基，单取代或多取代的苯甲酰基，单取代或多取代的苯磺酰基；取代基选自卤素，甲基，三氟甲基，羟甲基，羟基，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，氨酰基，烷氧基，烷酰氧基，烯基，卤代苄氧基，卤代苄氨基，卤代苯氧基，卤代苯氨基；
R4优选为3-溴苯基，3-溴-4-羟基苯基，3-羟基苯基，3-甲氧基苯基，3-氰基苯基，3，5-二溴-4-羟基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，3-甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，1-苯基乙基，4-氨甲酰苯基，3-烯基苯基，3-炔基苯基，2-甲基苯磺酰基，3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基，N-苄基异吲唑基，4-氰基-2-氟苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，2-氟-4-甲氧基苯基；
R4更优选为3-溴苯基，3-溴-4-羟基苯基，3-羟基苯基，3，5-二溴-4-羟基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，3-甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，1-苯基乙基，2-甲基苯磺酰基，3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基；
R4特别优选为3-溴苯基，3-溴-4-羟基苯基，3-羟基苯基，3，5-二溴-4-羟基苯基，3-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氟-4-溴苯基；
R4最优选为3-溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟-4-溴苯基。
最优选的化合物为
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)叔丁氧基甲酰胺
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙氧基甲酰胺
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)甲氧基甲酰胺
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙酰胺
N-(6-吗啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺
N-(6-吗啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺的甲磺酸盐
N-(6-甲氧基-7-N-甲基哌啶甲基喹唑啉-4-基)-N-(2-氟—4—溴苯基)叔丁氧基甲酰胺
另外，特别优选的本发明化合物为通式I喹唑啉衍生物或其可药用酸加成盐。
为了制备本发明通式I所述的化合物，本发明的制备方法是利用 取代的苯胺先与酰氯或酯或酐作用给出N-取代的酰胺，然后再在碱存在下与4位具有易离去基团的喹唑啉衍生物反应给出4—酰氨基喹唑啉衍生物(x是易离去基团)。所述的易离去基团包括卤素取代基、酰氧基、磺酰氧基。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述喹唑啉衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的碱性的喹唑啉衍生物的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的酸性的喹唑啉衍生物的盐包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2—羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的喹唑啉衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、 气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg 体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明化合物是酪氨酸激酶抑制剂或其前体，具有明显的抗肿瘤活性。本发明化合物具有较高的生物利用度，可用于多种人类恶性肿瘤的治疗，包括头颈部癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌等。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：熔点用Yanaco显微熔点仪，核磁共振光谱用VaariaanMercury300型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1：N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)叔丁氧甲酰胺的制备.
将0.48克氢化钠(60％)(12毫摩尔)和50毫升无水四氢呋喃置于100毫升烧瓶中，搅拌下滴加1.72克(10毫摩尔)间溴苯胺溶于10毫升无水四氢呋喃的溶液，然后加热回流一小时，冷至室温，加入2.6克(12毫摩尔)二叔丁氧甲酸酐，搅拌0.5小时后再加热回流14小时，冷至室温，加入饱和氯化铵水溶液中和，旋去大部分溶剂，加入乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，饱和盐溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得到N-叔丁氧甲酰基间溴苯胺，干燥后直接用于下一步反应.
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.66(d，1H，ArH)，7.22-7.12(m，3H，ArH)，6.46(S，1H，NH)，1.49(S，9H，CH3).
FABMS：(M+1)+＝273
将272毫克(1毫摩尔)N-叔丁氧甲酰基间溴苯胺和225毫克(1毫摩尔)4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉溶于10毫升无水DMSO中，加入48毫克(60％)(1.2毫摩尔)氢化钠，40℃搅拌20分钟，倾入冰冷的碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取2次，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，饱和盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析分离得到N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)叔丁氧基甲酰胺，熔点为:153-155℃。1HNMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)8.62(S，1H，ArH)，8.07(S，1H，ArH)，7.77(S，1H，ArH)7.21(m，3H，ArH)，6.97(S，1H，ArH)，4.01(S，3H，-OCH3)，3.99(S，3H，-OCH3)，1.64(S，9H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝461。
实施例2：N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙氧甲酰胺的制备.
将0.48克氢化钠(60％)(12毫摩尔)和50毫升无水四氢呋喃置于100毫升烧瓶中，搅拌下滴加1.72克(10毫摩尔)间溴苯胺溶于10毫升无水四氢呋喃的溶液，然后加热回流一小时，冷至室温，加入1.95克(12毫摩尔)二乙氧基甲酸酐，搅拌0.5小时后再加热回流10小时，冷至室温，加入饱和氯化铵水溶液中和，旋去大部分溶剂，加入乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，饱和盐溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得到N-乙氧甲酰基间溴苯胺，干燥后直接用于下一步反应.
将244毫克(1毫摩尔)N-乙氧甲酰基间溴苯胺和316毫克(1毫摩尔)4-碘-6，7-二甲氧基喹唑啉溶于10毫升无水DMSO中，加入48毫克(60％)(1.2毫摩尔)氢化钠，40℃搅拌10分钟，倾入冰冷的碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取2次，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析分离得到N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙氧甲酰胺，熔点为：121.4-124.3℃。1H NMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)7.85(S，1H，ArH)，7.54(S，1H，ArH)，7.41(S，1H，ArH)，7.25(S，1H，ArH)，7.18(m，2H，ArH)，7.00(m，1H，ArH)，4.37(q，2H，-CH2-)，3.95(S，3H，-OCH3)，3.92(S，3H，-OCH3)，1.40(t，3H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝433。
实施例3：N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)甲氧基甲酰胺的制备.
将0.48克氢化钠(60％)(12毫摩尔)和50毫升无水四氢呋喃置于100毫升烧瓶中，搅拌下滴加1.72克(10毫摩尔)间溴苯胺溶于10毫升无水四氢呋喃的溶液，然后加热回流一小时，冷至室温，加入1.14克(12毫摩尔)甲氧基甲酰氯，室温搅拌至原料点消失，旋去大部分溶剂，加入乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，饱和盐溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析分离得到N-甲氧甲酰基间溴苯胺。
将230毫克(1毫摩尔)N-甲氧甲酰基间溴苯胺和316毫克(1毫摩尔)4-碘-6，7-二甲氧基喹唑啉溶于10毫升无水DMSO中，加入48毫克(60％)(1.2毫摩尔)氢化钠，40℃搅拌10分钟，倾入冰冷的碳酸 氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取2次，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析分离得到N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)甲氧甲酰胺，熔点为:97.2-99.7℃。 1H NMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)7.93(S，1H，ArH)，7.52(S，1H，ArH)，7.25(m，2H，ArH)，7.21(m，2H，ArH)，7.02(m，1H，ArH)，3.98(S，3H，-OCH3)，3.96(S，3H，-OCH3)，3.93(S，3H，-OCH3).FABMS：(M+H)+＝419。
实施例4：N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺的制备.
将0.48克氢化钠(60％)(12毫摩尔)和50毫升无水四氢呋喃置于100毫升烧瓶中，搅拌下滴加1.46克(10毫摩尔)对氟间氯苯胺溶于10毫升无水四氢呋喃的溶液，然后加热回流一小时，冷至室温，加入2.6克(12毫摩尔)二叔丁氧甲酸酐，搅拌0.5小时后再加热回流14小时，冷至室温，加入饱和氯化铵水溶液中和，旋去大部分溶剂，加入乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，饱和盐溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得到N-叔丁氧甲酰基对氟间氯苯胺，干燥后直接用于下一步反应.
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.57(d，1H，ArH)，7.14-7.00(m，2H，ArH)，6.46(S，1H，NH)，1.51(S，9H，CH3).
FABMS：(M+H)+＝246.6
将246毫克(1毫摩尔)N-叔丁氧甲酰基对氟间氯苯胺和225毫克(1毫摩尔)4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉溶于10毫升无水DMSO中，加入48毫克(60％)(1.2毫摩尔)氢化钠，40℃搅拌20分钟，倾入冰冷的碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取2次，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析分离得到N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯—4—氟苯基)叔丁氧基甲酰胺，熔点为：158-159.9℃。1H NMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)8.62(S，1H，ArH)，8.07(S，1H，ArH)，7.76(S，1H，ArH)，7.25(m，1H，ArH)，7.1(m，1H，ArH)，6.95(S，1H，ArH)，4.01(S，3H，-OCH3)，3.99(S，3H，-OCH3)，1.61(S，9H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝434。
实施例5：N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙酰胺的制备.
将0.48克氢化钠(60％)(12毫摩尔)和50毫升无水四氢呋喃置于100毫升烧瓶中，搅拌下滴加1.72克(10毫摩尔)间溴苯胺溶于10毫升无水四氢呋喃的溶液，然后加热回流一小时，冷至室温，加入1.23 克(12毫摩尔)乙酸酐，室温搅拌至原料点消失，旋去大部分溶剂，加入乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，饱和盐溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析分离得到N-乙酰基间溴苯胺。
将214毫克(1毫摩尔)N-乙酰基间溴苯胺和225毫克(1毫摩尔)4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉溶于10毫升无水DMSO中，加入48毫克(60％)(1.2毫摩尔)氢化钠，40℃搅拌20分钟，倾入冰冷的碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取2次，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析分离得到N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙酰胺，熔点为：202-205℃。1HNMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)8.69(S，1H，ArH)，7.98(S，1H，ArH)，7.65(S，1H，ArH)，7.27-7.00(m，4H，ArH)，4.04(S，6H，-OCH3)，2.04(S，3H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝403。
实施例6：N-(6-吗啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺的制备.
将0.48克氢化钠(60％)(12毫摩尔)和50毫升无水四氢呋喃置于100毫升烧瓶中，搅拌下滴加1.46克(10毫摩尔)对氟间氯苯胺溶于10毫升无水四氢呋喃的溶液，然后加热回流一小时，冷至室温，加入2.6克(12毫摩尔)二叔丁氧甲酸酐，搅拌0.5小时后再加热回流14小时，冷至室温，加入饱和氯化铵水溶液中和，用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，饱和盐溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得到N-叔丁氧甲酰基对氟间氯苯胺。
将247毫克(1毫摩尔)N-叔丁氧甲酰基对氟间氯苯胺和338毫克(1毫摩尔)4-氯-6-吗啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉溶于10毫升无水DMSO中，加入48毫克(60％)(1.2毫摩尔)氢化钠，40℃搅拌30分钟，倾入冰冷的碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取2次，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析分离得到N-(6-吗啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺。熔点为：144—146℃。1H NMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)8.61(S，1H，ArH)，8.04(S，1H，ArH)，7.77(S，1H，ArH)，7.12(m，2H，ArH)，6.92(m，1H，ArH)，4.22(m，2H，-OCH2)，3.96(S，3H，-OCH3)，3.72(m，4H，-CH2OCH2-)，2.51(m，6H，N-CH2)，2.06(m，2H，-CH2-)，1.64(S，9H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝548。
实施例7：N-(6-吗啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺的甲磺酸盐的制备
将0.547克(1毫摩尔)N-(6-吗啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺溶于10毫升丙酮，冰浴搅拌 下滴加0.096克(1毫摩尔)甲磺酸，室温放置至结晶析出，滤出晶体。熔点：170—172℃。1H NMR(400M，CD3COCD3)，δ(ppm)9.75(S，1H，SOH)，8.56(S，1H，ArH)，8.32(m，1H，ArH)，8.07(m，2H，ArH)，7.32(m，2H，ArH)，4.45(m，2H，-OCH2)，3.99(m，7H，-OCH3，CH2-N-CH2)，4.03(m，4H，-CH2OCH2-)，3.52(m，2H，N-CH2)，2.84(S，3H，SCH3)，2.46(m，2H，-CH2-)，2.04(S，9H，-CH3)。
药理实验
体外MTT法：
将细胞培养在含10％小牛血清的RPMI1640培养基中，内含青霉素100U/ml，链霉素100μg/ml，于37℃、5％CO2培养箱中传代培养。
取0.3％胰酶消化贴壁的肿瘤细胞，含10％小牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为6×103个细胞/毫升。于96孔培养板内每孔接种200微升(含1000个肿瘤细胞)，37℃培养24小时。给药组加入含有不同浓度药物，每药设4—5个剂量组，每组设三个平行孔。对照组加入与药等体积的溶剂。置于37℃、5％CO2培养箱中培养4天后弃去培养液，每孔加入200微升0.2％MTT溶液(RPMI1640配制)。37℃保温4小时，弃去上层清液，每孔加入DMSO150微升溶解Formazon颗粒，轻度振荡后，用酶标仪，在参考波长450nm、检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)。SU5271为阳性对照药。
结果计算：
以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，求药物对肿瘤细胞的抑制率。
以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出药物的半数抑制浓度(IC50)
本发明化合物对不同癌细胞株的IC50
体内植入肿瘤法：
选择肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤裸鼠，在无菌条件下，将瘤组织剪成1.5mm3左右，接种于裸鼠一侧腋窝皮下。实验设阴性对照组、F842mg/kg、F862mg/kg三个不同剂量的治疗组，每组四只鼠。当移植瘤体积生长至约120MM3时分组并开始给药。均为腹腔注射给药。F86，F84注射每日一次，每周六次，共给药18次。给药体积均为2mg/kg体重。每周两次测瘤径，计算相对瘤体积，同时称体重。末次给药后24小时，颈椎脱臼处死动物，称体重、瘤重，计算肿瘤抑制率，进行疗效评价。相对瘤体积(mm3)＝1/2a2b(a为宽，b为长)。
本发明化合物对人卵巢癌A2780在裸鼠异体移植生长抑制作用
本发明化合物对小鼠宫颈癌U14生长的影响
SU5271为阳性对照药。
本发明化合物对人肺癌A549裸鼠异体移植瘤的生长抑制作用
Iressa为阳性对照药，*P<0.05与对照组比较。
本发明化合物对人非小细胞肺癌H520裸鼠异体移植瘤的生长抑制作用
Claims (9)
1.通式(I)所示的化合物，及其药用盐
其中，
R1和R2选自甲基，乙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，N-甲基哌啶甲基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲氨基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，3-哌啶子基丙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基；
R3选自正丙基，3-乙酰氧丙基，甲氧基，乙氧基，乙基，异丙氧基，叔丁氧基，叔丁酰氧甲氧基，乙酰氧甲氧基，异丁酰氧甲氧基；
R4选自3-溴苯基，3-溴-4-羟基苯基，3-羟基苯基，3，5-二溴-4-羟基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，3-甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，1-苯基乙基，3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，
R1和R2分别独立的选自甲基，2-甲氧基乙基，(N-甲基哌啶-4-)甲基，3-吗啉代丙基；
R3选自甲氧基，乙氧基，乙基，异丙氧基，叔丁氧基，叔丁酰氧甲氧基，乙酰氧甲氧基；
R4选自3-溴苯基，3-溴-4-羟基苯基，3-羟基苯基，3，5-二溴-4-羟基苯基，3-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氟-4-溴苯基。
3.根据权利要求2的化合物，其特征在于，
R1和R2选自甲基、(N-甲基哌啶-4-)甲基，3-吗啉代丙基；
R3选自叔丁氧基、乙氧基、甲氧基、乙基、叔丁酰氧甲氧基；
R4选自3-溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟-4-溴苯基。
4.根据权利要求3的化合物，其特征在于，所述化合物选自
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)叔丁氧基甲酰胺，
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙氧基甲酰胺，
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)甲氧基甲酰胺，
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺，
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-溴苯基)乙酰胺，
N-(6-吗啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺，
N-(6-吗啉丙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)叔丁氧基甲酰胺的甲磺酸盐。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A)取代的苯胺先与酰氯或酯或酐作用给出N-取代的酰胺，
B)在碱存在下与4位具有易离去基团的喹唑啉衍生物反应给出4-酰氨基喹唑啉衍生物；
其中x是易离去基团，R1、R2、R3和R4的定义和权利要求1-4中任一项相同。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述的易离去基团X为卤素取代基、酰氧基、磺酰氧基。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有药物有效剂量的如权利要求1-4所述的任一化合物及药用载体。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的肿瘤为头颈部癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌。
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