DE10040527A1 - Chinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Chinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE10040527A1 DE2000140527 DE10040527A DE10040527A1 DE 10040527 A1 DE10040527 A1 DE 10040527A1 DE 2000140527 DE2000140527 DE 2000140527 DE 10040527 A DE10040527 A DE 10040527A DE 10040527 A1 DE10040527 A1 DE 10040527A1
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tert
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methoxy
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Frank Himmelsbach
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazoline der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶c¶ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt, definiert sind, deren Stereoisomere und deren Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. Die Chinazoline stellen insbesondere Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen dar, die insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelten Signaltransduktion aufweisen.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Chinazoline der allgemeinen Formel
deren Stereoisomere und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, und deren Verwendung.
Die neuen Verbindungen stellen insbesondere Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen dar, die eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion auf­ weisen.
Die neuen Chinazoline weisen im Vergleich zu den entsprechen­ den am Stickstoffatom der RaN-Gruppe unsubstituierten Verbin­ dungen eine bessere Löslichkeit in den gebräuchlichen orga­ nischen Lösungsmitteln auf. Ferner verhindert die tert.Butyl­ oxycarbonylgruppe unerwünschte Nebenreaktionen bei weiteren Umsetzungen. Stellt beispielswewise Rb eine Hydroxygruppe dar, so wird bei deren Alkylierung eine Alkylierung des Stickstoff­ atoms der RaN-Gruppe vermieden, oder stellt Rb beispielsweise eine Aminogruppe dar, so wird bei deren Acylierung eine Acy­ lierung des Stickstoffatoms der RaN-Gruppe vermieden.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me­ thyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom darstellen,
Rb eine Hydroxy-, C1-4-Alkylcarbonyloxy-, Amino- oder Nitro­ gruppe,
Rc ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-4-Alkoxy-, C4-6-Cycloalkoxy- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alk­ oxygruppe,
eine in β-, γ- oder δ-Stellung durch R4 substituierte C2-4-Alk­ oxygruppe, wobei
R4 eine Methoxy-, Ethoxy-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazino- oder 4-Ethylpiperazinogruppe darstellt,
eine 1-(C1-2-Alkyl)-piperidin-4-yloxy-, 1-(C1-2-Alkyl)-piperidin- 4-ylmethoxy-, 2 -[1-(C1-2-Alkyl)-piperidin-4-yl]-ethoxy-, 3-[1-(C1-2-Alkyl)-piperidin-4-yl]-propyloxy-, Tetrahydrofuran- 3 -yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me­ thyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine Hydroxy-, Acetyloxy-, Amino- oder Nitrogruppe,
Rc ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine Methoxy-, Ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, 2-(Cyclopropyl)- ethoxy-, 2-(Methoxy)-ethoxy-, 3-(Methoxy)-propyloxy-, 2-(Ethoxy)-ethoxy-, 3-(Ethoxy)-propyloxy-, 2-(Dimethylamino)- ethoxy-, 3-(Dimethylamino)-propyloxy-, 2-(Diethylamino)- ethoxy-, 3-(Diethylamino)-propyloxy-, 2-(Pyrrolidino)-ethoxy-, 3-(Pyrrolidino)-propyloxy-, 2-(Piperidino)-ethoxy-, 3-(Pipe­ ridino)-propyloxy-, 2-(Morpholino)-ethoxy-, 3-(Morpholino)- propyloxy-, 2-(4-Methylpiperazino)-ethoxy-, 3-(4-Methylpipe­ razino)-propyloxy-, 2-(4-Ethylpiperazino)-ethoxy-, 3-(4-Ethyl­ piperazino)-propyloxy-, 1-Methylpiperidin-4-yloxy-, 1-Methyl­ piperidin-4-ylmethoxy-, 2-(1-Methylpiperidin-4-yl)-ethoxy-, 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-propyloxy-, Tetrahydrofuran-3-yl­ oxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeuten,
deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethyl-, 3-Fluorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-, 3-Methylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 3-Cyanphenyl- oder 3-Ethinylphenyl­ gruppe,
Rb eine Hydroxy-, Acetyloxy-, Amino- oder Nitrogruppe,
Rc ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine Methoxy-, Ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, CycTobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, 2-(Methoxy)-ethoxy-, 3-(Methoxy)-propyloxy-, 2-(Morpholino)-ethoxy-, 3-(Morpho­ lino)-propyloxy-, 2-(1-Methylpiperidin-4-yl)-ethoxy-, 3-(1-Me­ thylpiperidin-4-yl)-propyloxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydro-pyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy­ gruppe bedeuten,
deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 3-Chlor- 4-fluorphenyl-, 3-Methylphenyl- oder 3-Ethinylphenylgruppe,
Rb eine Hydroxy-, Acetyloxy-, Amino- oder Nitrogruppe,
Rc ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine Methoxy-, Ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyc­ lopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, 2-(Methoxy)-ethoxy-, 3-(Methoxy)-propyloxy-, 3-(Morpholino)-propyloxy-, 3-(1-Me­ thylpiperidin-4-yl)-propyloxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Te­ trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe bedeuten,
deren Stereoisomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbin­ dungen der obigen allgemeinen Formel I erwähnt:
(1) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-nitro-chinazolin
(2) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-chinazolin
(3) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolin
(4) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(5) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-methoxy-chinazolin
(6) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-methylcarbonyloxy-7-methoxy-chinazolin
(7) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin
(8) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolin
(9) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(10) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin
(11) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin
(12) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-cyclobutyloxy-6-nitro-chinazolin
(13) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(14) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-6-nitro-chinazolin
(15) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(16) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-nitro-7-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-chinazolin
(17) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-chinazolin
(18) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-nitro-7-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-chinazolin
(19) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-chinazolin
(20) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-nitro-7-[(tetrahydro-furan-2-yl)methoxy]-chinazolin
(21) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-[(tetrahydro-furan-2-yl)methoxy]-chinazolin
(22) 4-[N-(3-Brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 6-nitro-chinazolin
(23) 6-Amino-4-[N-(3-brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-chinazolin
(24) 4-[N-(3-Brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-fluor-6-nitro-chinazolin
(25) 4-[N-(3-Brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(26) 6-Amino-4-[N-(3-brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-methoxy-chinazolin
(27) 4-[N-(3-Brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolin
(28) 6-Amino-4-[N-(3-brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(29) 4-[N-(3-Methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 6-nitro-chinazolin
(30) 6-Amino-4 -[N-(3-methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-chinazolin
(31) 4-[N-(3-Methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-fluor-6-nitro-chinazolin
(32) 4-[N-(3-Methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(33) 6-Amino-4-[N-(3-methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-methoxy-chinazolin
(34) 4-[N-(3-Methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolin
(35) 6-Amino-4-[N-(3-methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(36) 4-[N-(3-Ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 6-nitro-chinazolin
(37) 6-Amino-4-[N-(3-ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbo­ nyl)-amino]-chinazolin
(38) 4-[N-(3-Ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-fluor-6-nitro-chinazolin
(39) 4-[N-(3-Ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(40) 6-Amino-4-[N-(3-ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbo­ nyl)-amino]-7-methoxy-chinazolin
(41) 4-[N-(3-Ethinyl -phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolin
(42) 6-Amino-4-[N-(3-ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbo­ nyl)-amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(43) 6-Amino-4-[N-((R)-1-phenyl-ethyl)-N-(tert.butyloxycarbo­ nyl)-amino]-7-methoxy-chinazolin
(44) 4-[N-((R)-1-Phenyl-ethyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-ami­ no]-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin
(45) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-ethoxy-chinazolin
(46) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-ethoxy-6-hydroxy-chinazolin
deren Stereoisomere und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei­ spielsweise nach folgenden literaturbekannten Verfahren her­ stellen:
  • a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Aminogruppe darstellt:
    Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestell­ ten Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Reduktion wird zweckmäßigerweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Te­ trahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Eisessig und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, mit Salzen wie Eisen- (II)sulfat, Zinn(II)chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogen­ sulfit oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor­ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, durch­ geführt.
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Rb und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind und 21 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, z. B. eine Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonyl­ gruppe, oder eine Thiocyanatogruppe darstellt, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel
    Ra-NH-CO-O-C (CH3)3, (IV)
    in der
    Ra wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethylformamid, Dime­ thylsulfoxid, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan in Ge­ genwart einer Base, z. B. Natriumhydrid; Kalium-tert.butylat, Kaliumtrimethylsilanolat, Lithium-hexamethyldisilazid, Cä­ siumcarbonat, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7-en, Tri­ ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Pyridin, wobei letz­ tere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -60 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.beispiels­ weise wird die Reaktion in Analogie zu dem von M. Zanda et al. publizierten Verfahren durchgeführt (Tetrahedron Letters 41, (2000) 1757-1761).
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel
    (CH3)3C-O-CO-Z2, (VI)
    in der
    Z2 eine Austrittsgruppe wie eine Azido- oder (CH3)3C-O-CO-O- Gruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gege­ benenfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise unter Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin gegebenenfalls unter Zusatz von 4-Dimethylamino-pyridin, zweckmäßigerweise bei Tem­ peraturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise mit Pyrokohlensäure-di-tert.butylester durchge­ führt.
  • a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Hydroxygruppe darstellt:
    Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allge­ meinen Formel
    in der
    Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe bedeu­ tet.
Vorzugsweise kommt als Schutzrest für die Hydroxygruppe eine Acylgruppe wie die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pivaloyl- oder Benzoylgruppe in Betracht.
Die Abspaltung des verwendeten Schutzrestes erfolgt beispiels­ weise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/- Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Base wie Natrium­ hydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C.
Die Abspaltung des Schutzrestes kann jedoch auch mit einer Lö­ sung von Ammoniak in Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart eines Alkalicarbonats wie Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol durchgeführt werden.
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine der eingangs erwähnten substituierten Oxygruppen darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z3 eine Austrittsgruppe wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
H-Rc', (IX)
in der
Rc' eine der für Rc eingangs erwähnten substituierten Oxygrup­ pen darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Ethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise unter Zusatz einer metall­ organischen Base wie Kalium-tert.butylat, Kaliumtrimethylsi­ lanolat, Lithium-hexamethyldisilazid oder Kaliumisoamylat oder in Gegenwart von Natriumhydrid zweckmäßigerweise bei Tempera­ turen zwischen -60 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 60°C, durchgeführt.
Die Reaktion kann auch mit einem entsprechenden Alkali- oder Erdalkalialkoholat durchgeführt werden. So wird beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Meth­ oxygruppe darstellt, bevorzugt durch Umsetzung mit Natriumme­ thanolat oder Methanol/Kalium-tert.butylat hergestellt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überge­ führt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salz­ säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt stellen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Her­ stellung von Verbindungen dar, die eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion aufweisen.
Das nachfolgende Beispiel sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Beispiel 1 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 6-nitro-chinazolin
4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-6-nitro-chinazolin wird in Tetrahydrofuran mit 2 Äquivalenten Pyrokohlensäure-di-tert.bu­ tylester, 5 Äquivalenten N-Ethyl-diisopropylamin und einer katalytischen Menge 4-Dimethylamino-pyridin bei Raumtemperatur gerührt. Nach 48 Stunden wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt.
Analog Beispiel 1 und anderen literaturbekannten Verfahren wer­ den folgende Verbindungen erhalten:
(2) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-chinazolin
(3) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolin
(4) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(5) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-methoxy-chinazolin
(6) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-methylcarbonyloxy-7-methoxy-chinazolin
(7) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin
(8) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolin
(9) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(10) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin
(11) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin
(12) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-cyclobutyloxy-6-nitro-chinazolin
(13) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(14) 4 -[N-(3 - Chlor- 4 - f luor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-6-nitro-chinazolin
(15) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(16) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-nitro-7-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-chinazolin
(17) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-chinazolin
(18) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-nitro-7-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-chinazolin
(19) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-chinazolin
(20) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-nitro-7-[(tetrahydro-furan-2-yl)methoxy]-chinazolin
(21) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-[(tetrahydro-furan-2-yl)methoxy]-chinazolin
(22) 4-[N-(3-Brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 6-nitro-chinazolin
(23) 6-Amino-4-[N-(3-brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-chinazolin
(24) 4-[N-(3-Brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-fluor-6-nitro-chinazolin
(25) 4-[N-(3-Brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(26) 6-Amino-4-[N-(3-brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-methoxy-chinazolin
(27) 4-[N-(3-Brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolin
(28) 6-Amino-4-[N-{3-brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(29) 4-[N-(3-Methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 6-nitro-chinazolin
(30) 6-Amino-4-[N-(3-methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-chinazolin
(31) 4-[N-(3-Methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-fluor-6-nitro-chinazolin
(32) 4-[N-(3-Methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(33) 6-Amino-4-[N-(3-methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-methoxy-chinazolin
(34) 4-[N-(3-Methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolin
(35) 6-Amino-4-[N-(3-methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(36) 4-[N-(3-Ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 6-nitro-chinazolin
(37) 6-Amino-4-[N-(3-ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-chinazolin
(38) 4-[N-(3-Ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-fluor-6-nitro-chinazolin
(39) 4-[N-(3-Ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(40) 6-Amino-4-[N-(3-ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-methoxy-chinazolin
(41) 4-[N-(3-Ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolin
(42) 6-Amino-4-[N-(3-ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(43) 6-Amino-4-[N-((R)-1-phenyl-ethyl)-N-(tert.butyloxycarbo­ nyl)-amino]-7-methoxy-chinazolin
(44) 4-[N-((R)-1-Phenyl-ethyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin
(45) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-ethoxy-chinazolin
(46) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-ethoxy-6-hydroxy-chinazolin

Claims (7)

1. Chinazoline der allgemeinen Formel
in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me­ thyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom darstellen,
Rb eine Hydroxy-, C1-4-Alkylcarbonyloxy-, Amino- oder Nitro­ gruppe,
Rc ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-4-Alkoxy-, C4-6-Cycloalkoxy- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alk­ oxygruppe,
eine in β-, γ- oder δ-Stellung durch R4 substituierte C2-4-Alk­ oxygruppe, wobei
R4 eine Methoxy-, Ethoxy-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazino- oder 4-Ethylpiperazinogruppe darstellt,
eine 1-(C1-2-Alkyl)-piperidin-4-yloxy-, 1-(C1-2-Alkyl)-piperidin- 4-ylmethoxy-, 2-[1-(C1-2-Alkyl)-piperidin-4-yl]-ethoxy-, 3-[1-(C1-2-Alkyl)-piperidin-4-yl]-propyloxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeuten,
deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Chinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me­ thyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine Hydroxy-, Acetyloxy-, Amino- oder Nitrogruppe,
Rc ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methoxy-, Ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, 2-(Cyclopropyl)- ethoxy-, 2-(Methoxy)-ethoxy-, 3-(Methoxy)-propyloxy- 2-(Ethoxy)-ethoxy-, 3-(Ethoxy)-propyloxy-, 2-(Dimethylamino)- ethoxy-, 3-(Dimethylamino)-propyloxy-, 2-(Diethylamino)- ethoxy-, 3-(Diethylamino)-propyloxy-, 2-(Pyrrolidino)-ethoxy-, 3-(Pyrrolidino)-propyloxy-, 2-(Piperidino)-ethoxy-, 3-(Pipe­ ridino)-propyloxy-, 2-(Morpholino)-ethoxy-, 3-(Morpholino)- propyloxy-, 2-(4-Methylpiperazino)-ethoxy-, 3-(4-Methylpipe­ razino)-propyloxy-, 2-(4-Ethylpiperazino)-ethoxy-, 3-(4-Ethyl­ piperazino)-propyloxy-, 1-Methylpiperidin-4-yloxy-, 1-Methyl­ piperidin-4-ylmethoxy-, 2-(1-Methylpiperidin-4-yl)-ethoxy-, 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-propyloxy-, Tetrahydrofuran-3-yl­ oxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeuten,
deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Chinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine 1-Phenylethyl-, 3-Fluorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-, 3-Methylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 3-Cyanphenyl- oder 3-Ethinylphenyl­ gruppe,
Rb eine Hydroxy-, Acetyloxy-, Amino- oder Nitrogruppe,
Rc ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine Methoxy-, Ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, 2-(Methoxy)-ethoxy-, 3-(Methoxy)-propyloxy-, 2-(Morpholino)-ethoxy-, 3-(Morpho­ lino)-propyloxy-, 2-(1-Methylpiperidin-4-yl)-ethoxy-, 3-(1-Me­ thylpiperidin-4-yl)-propyloxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Te­ trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe bedeuten,
deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Chinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine 1-Phenylethyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 3-Chlor- 4-fluorphenyl-, 3-Methylphenyl- oder 3-Ethinylphenylgruppe,
Rb eine Hydroxy-, Acetyloxy-, Amino- oder Nitrogruppe,
Rc ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine Methoxy-, Ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyc­ lopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, 2-(Methoxy)-ethoxy-, 3-(Methoxy)-propyloxy-, 3-(Morpholino)-propyloxy-, 3-(1-Me­ thylpiperidin-4-yl)-propyloxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygrup­ pe bedeuten,
deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:
(1) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-nitro-chinazolin
(2) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino-chinazolin
(3) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolin
(4) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(5) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-methoxy-chinazolin
(6) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-methylcarbonyloxy-7-methoxy-chinazolin
(7) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin
(8) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolin
(9) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycar­ bonyl)-amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(10) 4-[N-(3-Chlor-4-f luor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin
(11) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin
(12) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amine]-7-cyclobutyloxy-6-nitro-chinazolin
(13) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(14) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-6-nitro-chinazolin
(15) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(16) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-nitro-7-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-chinazolin
(17) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-chinazolin
(18) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-nitro-7-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-chinazolin
(19) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-chinazolin
(20) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-6-nitro-7-[(tetrahydro-furan-2-yl)methoxy]-chinazolin
(21) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-[(tetrahydro-furan-2-yl)methoxy]-chinazolin
(22) 4-[N-(3-Brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 6-nitro-chinazolin
(23) 6-Amino-4-[N-(3-brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-chinazolin
(24) 4-[N-(3-Brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-fluor-6-nitro-chinazolin
(25) 4 -[N-(3 -Brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(26) 6-Amino-4-[N-(3-brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-methoxy-chinazolin (27) 4-[N-(3-Brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolin
(28) 6-Amino-4-[N-(3-brom-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(29) 4-[N-(3-Methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 6-nitro-chinazolin
(30) 6-Amino-4-[N-(3-methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-chinazolin
(31) 4-[N-(3-Methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-fluor-6-nitro-chinazolin
(32) 4-[N-(3-Methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(33) 6-Amino-4-[N-(3-methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-methoxy-chinazolin
(34) 4-[N-(3-Methyl -phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolin
(35) 6-Amino-4-[N-(3-methyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(36) 4-[N-(3-Ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 6-nitro-chinazolin
(37) 6-Amino-4-[N-(3-ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbo­ nyl)-amino]-chinazolin
(38) 4-[N-(3-Ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-fluor-6-nitro-chinazolin
(39) 4-[N-(3-Ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(40) 6-Amino-4-[N-(3-ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbo­ nyl)-amino]-7-methoxy-chinazolin
(41) 4-[N-(3-Ethinyl-phenyl)-N-itert.butyloxycarbonyl)-amino]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolin
(42) 6-Amino-4-[N-(3-ethinyl-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbo­ nyl)-amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(43) 6-Amino-4-[N-((R)-1-phenyl-ethyl)-N-(tert.butyloxycarbo­ nyl)-amino]-7-methoxy-chinazolin
(44) 4-[N-((R)-1-Phenyl-ethyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)-ami­ no]-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin
(45) 6-Amino-4-[N-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxy­ carbonyl)-amino]-7-ethoxy-chinazolin
(46) 4-[N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-(tert.butyloxycarbonyl)- amino]-7-ethoxy-6-hydroxy-chinazolin
deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 als Zwischenprodukt zur Herstellung einer Verbindung, die eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal­ transduktion aufweist.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Aminogruppe darstellt, eine gegebenfalls im Re­ aktionsgemisch hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, reduziert wird oder
  • b) eine-Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Rb und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
    Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Ra-NH-CO-O-C(CH3)3, (IV)
    in der Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, umge­ setzt wird oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (CH3)3C-O-CO-Z2, (VI)
    in der
    Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
  • d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Hydroxygruppe darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
    Rb' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe bedeu­ tet, abgespalten wird oder
  • e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten sub­ stituierten Oxygruppen darstellt, eine Verbindung der all­ gemeinen Formel
    in der
    Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
    Z3 eine Austauschgruppe bedeutet, mit einem Alkohol der allge­ meinen Formel
    H-Rc', (IX)

    in der
    Rc' eine der für Rc in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten substi­ tuierten Oxygruppen darstellt, umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze übergeführt wird.
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