DE69820159T2

DE69820159T2 - Therapeutisch nützliche Chinoline und Quinazoline

Info

Publication number: DE69820159T2
Application number: DE69820159T
Authority: DE
Inventors: David Nathan Abraham Sandwich Kent Fox; Simon John Sandwich Kent Mantell; Alan John Sandwich Kent Collis
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1997-06-05
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2018-05-19
Also published as: DK0887344T3; DE69820159D1; US6048864A; JP3163281B2; EP0887344B1; EP0887344A1; US6417194B1; CA2239603A1; CA2239603C; BR9801778A; ES2210673T3; MX9804482A; GB9711650D0; JPH1112274A; PT887344E; ATE255563T1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, die bei der Therapie, insbesondere bei der Behandlung, von gutartiger Prostatahyperplasie verwendbar sind.
Die Internationale Patentanmeldung WO 89/05297 offenbart eine Vielzahl von substituierten Chinazolinverbindungen, die als Inhibitoren von Magensäuresekretion angegeben sind.
WO 95/25726 offenbart Derivate von 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin mit α-Antagonistenwirkung. EP 322133 offenbart 2,4-Diaminochinazolinderivate und deren Verwendung als Magensäuresekretionsinhibitoren. EP 308059 offenbart 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate und deren Verwendung als antiarrhythmische Mittel. EP 100200 offenbart Derivate von 4-Amino-6,7-dimethoxychinolin und deren Verwendung als blutdrucksenkende Mittel. GB 2 171 997 offenbart Derivate von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl)chinazolin.
Die ebenfalls anhängige Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/EP96/05609 offenbart eine Vielzahl von Chinolin- und Chinazolinverbindungen, die bei der Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie angezeigt sind und offenbart 4-Amino-6-benzyloxy-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinazolin als ein Zwischenprodukt [siehe Beispiel 49, Schritt (f) darin].
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt
worin
R¹ C_1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, wiedergibt;
R² H, C_1-6-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder mit Phenyl, das wiederum mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann), oder Cyclobutyloxy wiedergibt;
R³ Cyclobutyloxy oder CF₃CH₂O wiedergibt;
R⁴ einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, wiedergibt, wobei der Ring gegebenenfalls mit einem Benzolring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, kondensiert ist, das Ringsystem als ein Ganzes gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, unabhängig ausgewählt aus OH, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen und NHSO₂(C_1-4-Alkyl), substituiert ist, und wenn S ein Mitglied des Ringsystems darstellt, es mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert sein kann;
X CH oder N wiedergibt; und
L nicht vorliegt,
oder eine cyclische Gruppe der Formel Ia
wiedergibt,
worin A an R⁴ gebunden ist;
A CO oder SO₂ wiedergibt;
Z CH oder N wiedergibt;
m 1 oder 2 wiedergibt, und zusätzlich, wenn Z CH wiedergibt, es 0 wiedergeben kann; und
n 1, 2 oder 3 wiedergibt, mit der Maßgabe, dass die Summe von m und n 2, 3, 4 oder 5 ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon (hierin gemeinsam als „die erfindungsgemäßen Verbindungen" bezeichnet).
Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid- und Hydrobromidsalze, und Phosphatsalze ein.
Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. In ähnlicher Weise kann der Alkylteil von Alkoxygruppen geradkettig oder verzweigt sein.
Vorzugsweise sind die durch R⁴ wiedergegebenen oder umfassten heterocyclischen Ringe gesättigt. Beispiele schließen Morpholin, Tetrahydrofuran und Piperidin ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können optisch aktiv sein. Die Erfindung schließt alle optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I und alle Diastereoisomeren davon ein.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen, die erwähnt werden können, schließen jene ein, worin:

(a) R¹ Methoxy wiedergibt;
(b) R² H oder Methoxy wiedergibt;
(c) L nicht vorliegt, wobei in dem Fall R⁴ vorzugsweise einen Piperidinring wiedergibt, der an einen Pyridinring oder einen Benzolring kondensiert ist, der mit NHSO₂(C_1-4-Alkyl) substituiert ist; und
(d) L
wiedergibt, wobei in dem Fall R⁴ vorzugsweise Morpholinyl wiedergibt.

Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung bereitgestellt, das umfasst:

(a) wenn X CH wiedergibt, Cyclisieren einer Verbindung der Formel II
worin R^1-4 und L wie vorstehend definiert sind;
(b) wenn Z N wiedergibt und L vorliegt, Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIa
worin R¹, R², R³, X, m und n wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IV Lg-A-R⁴ IV,worin R⁴ und A wie vorstehend definiert sind und Lg eine Abgangsgruppe wiedergibt;
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel V
worin R¹, R⁴, X und L wie vorstehend definiert sind und R^a und R^b unabhängig H oder OH wiedergeben, mit der Maßgabe, dass sie nicht beide H wiedergeben, mit einer Verbindung der Formel VI R^c-Lg VI,worin R^c Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder mit Phenyl, das wiederum mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann), oder Cyclobutyloxy darstellt, und Lg eine Abgangsgruppe wiedergibt, in Gegenwart einer Base;
(d) wenn X N wiedergibt, Umsetzen einer Verbindung der Formel VII
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VIIIa oder VIIIb, falls geeignet,
worin R⁴, A, Z, m und n wie vorstehend definiert sind; und R^4a die gleiche Bedeutung wie R⁴ vorstehend aufweist, mit der Ausnahme, dass es in dem heterocyclischen Ring ein nucleophiles Stickstoffatom enthält, das an das H in Formel VIIIb gebunden ist; oder
(e) wenn A CO wiedergibt und R⁴ ein nucleophiles Stickstoffatom in dem an L gebundenen, heterocyclischen Ring umfasst, Umsetzen einer Verbindung der Formel IXa
worin R^1-3, X, Z, m und n wie vorstehend definiert sind und Lg eine Abgangsgruppe mit einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel VIIIb darstellt und, falls erwünscht oder erforderlich, Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder umgekehrt.

In Verfahren (a) kann die Cyclisierung in Gegenwart einer starken Base (beispielsweise Lithiumdiisopropylamid) in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflust (beispielsweise Tetrahydrofuran), um Raumtemperatur, ausgeführt werden. Alternativ kann sie unter Verwendung von Kaliumhydroxid oder Kalium-tert-butoxid in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise Dimethylsulfoxid oder 1,2-Dimethoxyethan), bei einer erhöhten Temperatur (beispielsweise 80°C), ausgeführt werden. Zusätzlich kann sie unter Verwendung von Zinkchlorid, entweder ohne ein Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur (beispielsweise 190°C), oder in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise Dimethylformamid bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels), ausgeführt werden.
In Verfahren (b) sind geeignete Abgangsgruppen OH oder Cl. Wenn die Verbindung der Formel IV eine Carbonsäure darstellt, kann die Reaktion in Gegenwart von herkömmlichen Kupplungsmitteln [beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4-Methylmorpholin] in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH₂Cl₂) bei oder um Raumtemperatur ausgeführt werden. Wenn die Abgangsgruppe Cl darstellt, kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH₂Cl₂ oder Tetrahydrofuran), um 0°C oder bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, ausgeführt werden.
In Verfahren (c) schließen geeignete Abgangsgruppen Halogene, wie Brom oder Jod, ein, und geeignete Basen schließen Natriumhydrid ein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise Dimethylformamid), bei Raumtemperatur oder bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
In Verfahren (d) kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise n-Butanol), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin), bei einer erhöhten Temperatur (beispielsweise der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels) ausgeführt werden.
In Verfahren (e) schließen geeignete Abgangsgruppen Cl ein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise THF), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
Die Reaktion kann ohne Isolieren der Verbindung der Formel IXa durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIa mit Triphosgen und einer Verbindung der Formel VIIIb ausge führt werden. In diesem Fall ist die Abgangsgruppe -Cl. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH₂Cl₂), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei oder um Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel II [siehe Verfahren (a)] können durch Reaktion einer Verbindung der Formel X
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, mit einer Kombination einer Verbindung der Formel XI
worin R⁴ und L wie vorstehend definiert sind, und Phosphoroxychlorid in Dichlormethan bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels hergestellt werden.
Verbindungen der Formel X können aus Verbindungen der Formel XII
worin R^1-3 wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion mit Na₂S₂O₄ hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem heftig gerührten Gemisch von Dichlormethan und Wasser bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
Verbindungen der Formel XII können aus Verbindungen der Formel XIII
worin R^1-3 wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion mit NO₂BF₄ hergestellt werden. Die Reaktion kann in Acetonitril bei rund 0°C ausgeführt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel X aus Verbindungen der Formel XIV
worin R^1-3 wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion mit (a) Magnesiumspänen in Methanol bei Raumtemperatur; oder (b) Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur in Gegenwart von Wasser, unter Bildung eines Phosphonimids, gefolgt von saurer Hydrolyse, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XIV können aus Verbindungen der Formel XV
worin R^1-3 wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion mit Natriumazid in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur (beispielsweise 115°C) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IIIa [siehe Verfahren (b)], worin X CH wiedergibt, können aus Verbindungen der Formel XVIa
worin R^1-3, m und n wie vorstehend definiert sind, durch Einleiten von HCl-Gas durch eine Lösung der Verbindung in Dichlormethan hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XVIa können aus Verbindungen der Formel XVIIa
worin R^1-3, m und n wie vorstehend definiert sind, durch Cyclisierung unter Verwendung von Kaliumhydroxid bei einer erhöhten Temperatur (wie 90°C) in DMSO, Stoppen mit Wasser, oder Lithiumdiisopropylamid, bei Raumtemperatur in THF, Stoppen mit Wasser, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XVIIa können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel XVIIIa
worin m und n wie vorstehend definiert sind, durch das vorstehend zum Herstellen von Verbindungen der Formel II beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IIIa [siehe Verfahren (b)], worin X N wiedergibt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel XIXa
worin m und n wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung der für Verfahren (d) vorstehend erwähnten Bedingungen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel VII können durch herkömmliche Mittel aus bekannten Verbindungen (oder Verbindungen, die unter Verwendung bekannter Techniken zugänglich sind), gemäß nachstehendem Schema 1 (siehe auch Beispiel 1), worin R^1-3 wie vorstehend definiert sind:
hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V [siehe Verfahren (c)), worin X CH wiedergibt, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XX
worin R¹, R⁴, R^a, R^b und L wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung der in Verfahren (a) vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XX können durch herkömmliche Mittel aus bekannten Verbindungen (oder Verbindungen, die unter Verwendung bekannter Techniken zugänglich sind), gemäß nachstehendem Schema 2, worin R¹, R⁴, R^a, R^b und L wie vorstehend definiert sind:
hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V, worin X N wiedergibt, können aus Verbindungen der Formel XXI
worin R¹, R^a und R^b wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel VIIIa oder VIIIb, wie vorstehend definiert, falls geeignet, unter Verwendung der in Verfahren (d) beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XXI können aus Verfahren, die analog zu jenen, vorstehend in Schema 1 für die Herstellung von Verbindungen der Formel VII ausgewiesenen sind, hergestellt werden.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel VII [siehe Verfahren (d)] wurde bereits vorstehend beschrieben. Verbindungen der Formel VIIIa können durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel XIXa, wie vorstehend definiert, unter Verwendung der für das vorstehende Verfahren (d) ausgewiesenen Bedingungen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IXa [siehe Verfahren (e)], worin Lg Cl wiedergibt, können aus Verbindungen der Formel IIIa, wie vorstehend definiert, durch Reaktion mit Triphosgen hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH₂Cl₂), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei rund –10°C ausgeführt werden.
Verbindungen der Formeln IV, VI, VIIIb, XI, XIII, XV, XVIIIa und XIXa sind entweder bekannt oder sind unter Anwenden bekannter Techniken verfügbar.
Die Zwischenproduktverbindungen der Formeln II, IIIa, V, VII und IXa bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Es wird dem Fachmann deutlich, dass empfindliche funktionelle Gruppen während der Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung geschützt und von den Schutzgruppen befreit werden müssen. Dies kann durch herkömmliche Techniken, beispielsweise wie in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991, beschrieben, erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verwendbar, weil sie pharmakologische Wirksamkeit bei Lebewesen besitzen. Insbesondere sind die Verbindungen bei der Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich Hypertension, Herzinfarkt, männlicher Erektionsfunktionsstörung, Hyperlipidämie, Herzarrhythmie und gutartiger Prostatahyperplasie, verwendbar. Der letztere Zustand ist von besonderem Interesse. Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie bereitgestellt, das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen unter einer solchen Störung leidenden Patienten umfasst. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel und die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie werden auch bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch jeden herkömmlichen Weg, beispielsweise oral, parenteral (z. B. intravenös, transdermal) oder rektal, verabreicht werden. Die tägliche erforderliche Dosis wird natürlich mit der verwendeten einzelnen Verbindung, dem zu behandelnden besonderen Zustand und der Schwere des Zustands schwanken. Jedoch ist im Allgemeinen eine tägliche Gesamtdosis von etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 0,05 bis 1 mg/kg geeignet, 1- bis 4-mal am Tag verabreicht zu werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Formulierung verabreicht. Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, einschließlich vorzugsweise weniger als 50 Gewichtsprozent einer erfindungsgemäßen Verbindung, in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger. Die pharmazeutische Formulierung liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform vor. Solche Formen schließen feste Dosierungsformen, beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate und Suppositorien, zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung; und flüssige Dosierungsformen, beispielsweise sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, geeigneterweise mit Geschmack versehene Sirupe, mit Geschmack versehene Emulsionen, mit essbaren Ölen, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl und Erdnussöl, und Elixiere und ähnliche pharmazeutische Träger, ein.
Feste Formulierungen können durch Vermischen des Wirkstoffs mit pharmazeutischen Trägern, beispielsweise herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Gummen und anderen Verdünnungsmitteln, beispielsweise Wasser, unter Bildung einer homogenen Vorformulierungsformulierung, worin der Wirkbestandteil gleichförmig dispergiert wird, sodass er leicht in gleiche wirksame Einheitsdosierungsformen, die typischerweise 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs enthalten, unterteilt werden kann. Die festen Dosierungsformen können beschichtet sein oder andersartig angemischt sein, um die Wirkung der Formulierung zu verlängern.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch eine Human-5-α-Reduktase-Inhibitorverbindung [siehe Internationale Patentanmeldung WO 95/28397] enthalten oder eine erfindungsgemäße Verbindung könnte in einer pharmazeutischen Packung, die auch eine Human-5-α-Reduktase-Inhibitorverbindung als eine kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung enthält, dargereicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in nachstehend ausgewiesenen Screens getestet werden.
Kontraktile Reaktionen von Humanprostata
Prostatagewebe wurde in Längsstreifen (ungefähr 3 × 2 × 10 mm) geschnitten und in Organbädern unter einer Ruhespannung von 1 g in Krebs-Ringer-Bicarbonat der nachstehenden Zusammensetzung (mM): NaCl (119), KCl (4,7), CaCl₂ (2,5), KH₂PO₄ (1,2), MgSO₄ (1,2), NaHCO₃ (25), Glucose (11) und entgast mit 95% O₂/5% CO₂, suspendiert. Die Lösung enthielt auch 10 mM Kokain und 10 mM Corticosteron. Gewebe wurden einer sensibilisierenden Dosis von (–)-Noradrenalin (100 mM) ausgesetzt und innerhalb eines Zeitraums von 45 Minuten gewaschen. Isometrische Kontraktionen wurden in Reaktion auf kumulative Zugaben von (–)-Noradrenalin zur Gewinnung von Kontrollkurven in allen Geweben erhalten. Eine weitere Kurve wurde dann in Gegenwart oder Abwesenheit von Antagonisten (2 Stunden inkubiert) erzeugt. Antagonistenaffinitätsschätzungen (pA₂) wurden unter Verwendung einer Einzelkonzentration von konkurrierendem Antagonisten, pA₂ = –log [A]/(DR – 1), worin das Dosisverhältnis (DR), bezogen auf die entsprechenden Kontrollen, durch eine einzelne Konzentration an Antagonisten [A] erzeugt wurde, unter der Annahme von Konkurrenzantagonismus und Schild-Regression nahe der Einheit, bestimmt.
Anästhetisiertes Hundemodell von Prostatadruck und Blutdruck
Männliche, erwachsene Beagles (12–15 kg Körpergewicht) wurden mit Natriumpentabarbiton (30–50 mg/kg i.v.) anästhetisiert und eine tracheale Kanüle wurde eingeschoben. Anschließende Anästhesie wurde unter Verwendung von Pentobarbitoninfusion gehalten. Die Tiere wurden mit Luft, unter Verwendung eines Bird Mk8 Respirators (Bird Corp., Palm Springs, CA, USA), beatmet, die so eingestellt war, um Blutgase im Bereich pO₂ 90–110 mmHg, pCO₂ 35–45 mmHg, pH 7,35–7,45, zu halten. Die Körpertemperatur wurde bei 36–37,5°C, unter Verwendung eines beheizten Operationstisches, gehalten. Katheter wurden in die linke femorale Arterie zum Aufzeichnen von Blutdruck und in die linke femorale Vene zur Verbindungsver abreichung platziert. Die Herzgeschwindigkeit wurde über die Leitung II E.C.G. aufgezeichnet. Eine Laparotomie wurde zum Kanülieren der beiden Harnleiter ausgeführt, um die Veränderung im Flüssigkeitsvolumen innerhalb der Blase zu verhindern. Ein 7F-Herzkatheter (mit einer Ballonspitze mit 1,5 ml Fassungsvermögen) wurde in die Blase über die Harnleiter eingeschoben. Der Ballon wurde mit Luft gefüllt und der Katheter abgezogen, bis der Ballon in der Prostata gelagert wurde, was durch Digitaldruck bestätigt wurde. Der Ballondruck wurde über einen Druckleiter aufgezeichnet. Prostatadruck und haemodynamische Parameter wurden an einem Grass Polygraphen (Grass Instruments, Quincy, Mass, USA) ausgeführt und die Daten online, unter Verwendung eines auf Motorola 68000 basierenden Mikrocomputersystems (Motorola Inc., Temple, AZ, USA), gemessen. Die Verbindungen wurden in PEG 300 aufgefüllt und intravenös durch einen Katheter in die femorale Vene verabreicht. Reaktionen auf Phenylephrin (1–16 μg/kg i.v. in Salzlösung) wurden erhalten, um Kontrolldosis-Reaktionskurven (zwei Kontrollkurven für jeden Versuch) zu erzeugen. Die Verbindungen wurden (bezüglich der Verbindungsbase) bei 10–300 μg/kg i.v. 5 Minuten vor dem Aufbau der Phenylephrinkurven (aufgebaut zu einer Maximumdosis von 128 μg/kg in Gegenwart von Testverbindung) verabreicht.
Aufgrund von α₁-verwandten, dysrhythmischen Eigenschaften von Phenylephrin wurden absolute Maximumreaktionen nicht erhalten, sondern wurden als 10% größer als die Kontrollreaktion, die mit 16 μg/kg Phenylephrin erhalten wurde, aufgenommen. Arzneimittelkonzentrationen wurden auf der Basis des Molgewichts von Verbindung/kg Körpergewicht berechnet, was somit eine „Pseudo-pA₂"-Berechnung durch Schild-Analyse, unter Verwendung von Dosisverhältnissen, die von Verschiebungen in den Phenylephrindosis-Reaktionskurven abweichen, erlaubt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können den Vorteil aufweisen, dass sie stärker sind, eine stärkere Wirkungsdauer haben, ein breiteres Wirkungsspektrum aufweisen, stabiler sind, weniger Nebenwirkungen aufweisen und selektiver sind (insbesondere können sie vorteilhafte Wirkungen bei gutartiger Prostatahyperplasie, ohne Verursachen von unerwünschten cardiovaskulären Wirkungen, aufweisen, beispielsweise, weil sie in der Lage sind, selektiv den Prostatarezeptoruntertypen des α₁-Adrenozeptors entgegenzuwirken), oder haben andere, verwendbarere Eigenschaften als die Verbindungen des Standes der Technik.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, in denen die nachstehenden Abkürzungen verwendet werden können:
2xm = zwei überlappende Multipletts
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
EtOAc = Essigsäureethylester
EtOH = Ethanol
h = Stunde
MeOH = Methanol
min = Minute
n-BuOH = n-Butanol
THF = Tetrahydrofuran
Zwischenprodukt 1
1-(4-Morpholincarbonyl)-1,4-diazepanhydrochlorid
(a) 1-(t-Butyloxycarbonyl)-1,4-diazepan
Zu einer Lösung von Homopiperazin (100 g, 1,0 Mol) und Triethylamin (210 ml, 152 g, 1,5 Mol) in Dichlormethan (500 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von Di-(t-butyl)dicarbonat (195 g, 0,89 Mol) in Dichlormethan (300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 18 Stunden gerührt, wonach das Dichlormethan unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Diethylether und 2N Zitronensäure verteilt und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (4 × 200 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 2N wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dann mit Dichlormethan (4 × 400 ml) extra hiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit Wasser (2x), gesättigter Salzlösung (1x) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Eindampfung unter vermindertem Druck, gefolgt von azeotropem Behandeln mit Dichlormethan (4x), ergab die Untertitelverbindung als einen gelben, wachsartigen Feststoff (94,3 g, 53%). R_f 0,25 (0,880 wässriges Ammoniak : Methanol : Dichlormethan 1 : 10 : 90, Volumen/Volumen). MS m/z 201 (MH)⁺. Gefunden: C 58,86; H 10,03; N 13,58; C₁₀H₂₀N₂O₂ 0,05CH₂Cl₂ erfordert C 59,02; H 9,91; H 13,70%.
(b) 1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan
Eine Lösung von 1-(t-Butyloxycarbonyl)-1,4-diazepan (92,0 g, 0,46 Mol) und Triethylamin (96,0 ml, 69,7 g, 0,69 Mol) in Dichlormethan (500 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 4-Morpholincarbonylchlorid (64,0 ml, 82,0 g, 0,55 Mol) in Dichlormethan (100 ml) behandelt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (400 ml) verdünnt und mit 2N Zitronensäure (3 × 400 ml), gesättigter Salzlösung (1 × 500 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen weißlichen Feststoff (141,7 g, 98%). R_f 0,80 (0,880 wässriges Ammoniak : Methanol : Dichlormethan 1 : 10 : 90, Volumen/Volumen). MS m/z 314 (MH)⁺. Gefunden: C 57,50; H 8,69; N 13,41; C₁₅H₂₇N₃O₄ erfordert C 57,50; H 8,69; H 13,41%.
(c) 1-(4-Morpholincarbonyl)-1,4-diazepanhydrochlorid
Eine Lösung von 1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan (140,0 g, 0,44 Mol) in Dichlormethan : Methanol (1 : 1, Volumen/Volumen, 600 ml) bei 0°C wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und in Essigsäureethylester aufgeschlämmt wurde, um nach Filtration einen weißen, hygroskopischen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde durch Aufschlämmen in Aceton, Filtrie ren, Waschen mit Diethylether und Trocknen im Vakuum bei 60°C weiter gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (99,0 g, 90%). R_f 0,41 (0,880 wässriges Ammoniak : Methanol : Dichlormethan 2 : 14 : 84, Volumen/Volumen). MS m/z 214 (MH)⁺. Gefunden: C 47,50; H 8,10; N 16,55; C₁₀H₁₉N₃O₂ HCl 0,2H₂O erfordert C 47,41; H 8,12; H 16,59%.
Zwischenprodukt 2
1-Acetyl-4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan
Zu einer Lösung von 1-(4-Morpholincarbonyl)-1,4-diazepanhydrochlorid (50 g, 0,2 Mol) und Triethylamin (42 ml, 30,5 g, 0,3 Mol) in Dichlormethan (400 ml) wurde bei 5°C Essigsäureanhydrid (23 ml, 24,9 g, 0,24 Mol) tropfenweise innerhalb 15 Minuten gegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann unter Stickstoff bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt. Verdünnung mit Dichlormethan (600 ml) wurde durch Waschen mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 200 ml) gefolgt und die vereinigten wässrigen Schichten mit Dichlormethan (1 × 100 ml) extrahiert. Die Dichlormethanschichten wurden vereinigt und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung eines hellbraunen Öls. Dieses wurde in Dichlormethan (300 ml) gelöst und mit Triethylamin (8 ml, 5,8 g, 0,06 Mol) und Ethanol (5 ml) behandelt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (5x) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanschichten wurden über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines gelben Öls, das dann mit Dichlormethan (4x) azeotrop behandelt wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein gelbes Öl (47,1 g, 92%). R_f 0,45 (0,880 wässriges Ammoniak : Methanol : Dichlormethan 1 : 10 : 90, Volumen/Volumen). MS m/z 256 (MH)⁺. Gefunden: C 52,62; H 8,18; N 15,02; C₁₂H₂₁N₃O₃ 0,3CH₂Cl₂ erfordert C 52,61; H 7,75; H 14,96%.
Zwischenprodukt 3
6-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin
Zu einer Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin [Shiozawa et al. Chem. Pharm. Bull., 32, 2522 (1984)] (4,9 g, 0,037 Mol) in Dichlormethan bei 0°C wurde Triethylamin (6,1 ml, 0,044 Mol) und Acetylchlorid (3,11 ml, 0,044 Mol) tropfenweise gegeben und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und weitere 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde zwei weitere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung eines Rückstands, der an Kieselgel, durch Elution mit 0,880 wässrigem Ammoniak : Methanol : Dichlormethan (0,5 : 3,5 : 96, Volumen/Volumen), gereinigt wurde. Dies lieferte die Titelverbindung (58%) als ein Öl. R_f 0,60 (0,880 wässriges Ammoniak : Methanol : Dichlormethan, 2 : 14 : 84, Volumen/Volumen). ¹H NMR (CDCl₃): δ = 2,15 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,75 und 3,90 (2H, 2xm), 4,60 und 4,70 (2H, 2xs), 7,10 (1H, m), 7,42 (1H, m), 8,42 (1H, m).
Zwischenprodukt 4
2-Acetyl-5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(a) 5-Methansulfonamidoisochinolin
Methansulfonylchlorid (3,2 ml, 0,042 Mol) wurde zu einer Lösung von 5-Aminoisochinolin (5,0 g, 0,035 Mol) in Pyridin (40 ml) gegeben und das Gemisch wurde 72 Stunden belassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in wässrige Zitronensäure (10%, 400 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 230 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde eingedampft, unter Gewinnung eines Rückstands, der an Kieselgel durch Elution Dichlormethan : Methanol (95 : 5, Volumen/Volumen) gereinigt wurde, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen Feststoff (3,55 g, 46%). R_f 0,03 (CH₂Cl₂ : Diethylether 4 : 1, Volumen/Volumen). ¹H NMR (d₆-DMSO) δ: 3,07 (3H, s), 7,68 (1H, t), 7,75 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,54 (1H, d), 9,32 (1H, s), 9,79 (1H, bs).
(b) 5-Methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Eine Lösung von 5-Methansulfonamidoisochinolin (3,50 g, 0,0156 Mol) in Ethanol (250 ml) wurde mit Platindioxid (1,5 g) und 1N wässriger Salzsäure (15,7 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei einem Druck von 414 kPa (60 psi) 16 Stunden hydriert, wonach das Reaktionsgemisch filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und mit Dichlormethan verrieben, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff. Der feste Rückstand aus der Filtration wurde in Methanol : Wasser (1 : 2, Volumen/Volumen) aufgenommen und die Suspension filtriert, unter waschen mit Dichlormethan (3x). Dieses Filtrat wurde eingedampft, unter Bereitstellung einer zweiten Charge der Untertitelverbindung (Gesamtausbeute 3,45 g, 84%). R_f 0,21 (0,880 wässriges Ammoniak : Methanol : Dichlormethan 1 : 10 : 90, Volumen/Volumen). ¹H NMR (d₆-DMSO) δ: 2,96–3,10 (2H, m), 3,31 (3H, m), 4,21 (2H, s), 7,12 (1H, m), 7,26 (2H, m), 9,24 (1H, s), 9,61 (2H, bs).
(c) 2-Acetyl-5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu einer Lösung von 5-Methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (2,87 g, 0,011 Mol) in Dichlormethan wurde bei 0°C Essigsäureanhydrid (1,2 ml, 0,013 Mol) und Triethylamin (3,4 ml, 0,024 Mol) gegeben und das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Essigsäureethylester und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt und die wässrige Phase mit weiteren Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, unter Bereitstellung eines Öls. Dieses wurde in Methanol (15 ml) gelöst und mit wässriger Natriumcarbonatlösung (7%, Gewicht/Gewicht, 15 ml) behandelt und das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Methanol unter vermindertem Druck entfernt wurde, der pH-Wert mit 2N Salzsäure auf pH 8 eingestellt wurde, und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, unter Gewinnung eines Öls, das an Kieselgel, durch Elution mit Dichlormethan : Methanol (95 : 5, Volumen/Volumen), gereinigt wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein Öl (2,0 g, 68%). R_f 0,20 (Dichlormethan : Methanol, 95 : 5, Volumen/Volumen). MS m/z 269 (MH)⁺.
Beispiel 1
4-Amino-5-cyclobutyloxy-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl)chinazolin
(a) 3,4-Dimethoxy-2-hydroxybenzoesäuremethylester
Eine Lösung von Diazomethan in Diethylether (30 ml, 0,25M, 0,0075 Mol) wurde zu einer Lösung von 3,4-Dimethoxy-2-hydroxybenzoesäure (1,5 g, 0,0075 Mol) in Diethylether (50 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eisessig wurde dann zugegeben und das Rühren weitere 18 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan (40 ml) und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (100 ml) weiter extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen weißen, kristallinen Feststoff (1,5 g, 94%). ¹H NMR (CDCl₃): δ = 3,82 (9H, m), 6,48 (1H, d), 7,58 (1H, d), 10,84 (1H, s).
(b) 3,4-Dimethoxy-2-methansulfonyloxybenzoesäuremethylester
Methansulfonylchlorid (634 μl, 0,008 Mol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 3,4-Dimethoxy-2-hydroxybenzoesäuremethylester (1,58 g, 0,0075 Mol) und Triethylamin (1,27 ml, 0,009 Mol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur unter Rühren erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen und die organische Schicht getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Diethylether : Hexan (60 : 40 bis 100 : 0, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als ein farbloses Öl, das beim Stehen kristallisierte (1,94 g, 90%). MS m/z 308 (MNH₄)⁺.
(c) 3,4-Dimethoxy-2-methylsulfonyloxy-6-nitrobenzoesäuremethylester
Konzentrierte Salpetersäure (0,62 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 3,4-Dimethoxy-2-methansulfonyloxybenzoesäuremethylester (1,94 g, 0,0067 Mol) in Essigsäureanhydrid (3 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Wasser (20 ml) wurde vorsichtig zugegeben und der erhaltene Niederschlag filtriert und mit weiterem Wasser gewaschen. Trocknen unter Saugfiltration ergab die Untertitelverbindung als einen weißen Feststoff (1,94 g, 86%).
¹H NMR (CDCl₃): δ = 3,34 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,68 (1H, s).
(d) 3,4-Dimethoxy-2-hydroxy-6-nitrobenzoesäuremethylester
4N wässrige Natriumhydroxidlösung (17 ml) wurde zu einer eisgekühlten Suspension von 3,4-Dimethoxy-2-methansulfonyloxy-6-nitrobenzoesäuremethylester (1,74 g, 0,0052 Mol) in Dioxan (9 ml) gegeben und die erhaltene orange Lösung 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen weißen Feststoff (1,23 g, 92%). MS m/z 275 (MNH₄)^–. ¹H NMR (CDCl₃): δ = 3,92 (9H, m), 6,86 (1H, s), 9,66 (1H, s).
(e) 2-Cyclobutyloxy-3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoesäuremethylester
Cyclobutylbromid (0,44 ml, 0,0047 Mol) wurde zu einer Suspension von 3,4-Dimethoxy-2-hydroxy-6-nitrobenzoesäuremethylester (1 g, 0,0039 Mol) und Kaliumcarbonat (1,2 g, 0,0086 Mol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 100°C gerührt. Beim Kühlen wurde wässrige Natriumcarbonatlösung zugegeben und das Gemisch mit Essigsäureethylester (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit Diethylether gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als ein farbloses Öl (511 mg, 42%). R_f 0,89 (Diethylether). MS m/z 312 (MH)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): δ = 1,48 (1H, m), 1,76 (1H, m), 2,27 (4H, m), 2,94 (9H, m), 4,70 (1H, m), 7,51 (1H, s).
(f) 6-Amino-2-cyclobutyloxy-3,4-dimethoxybenzoesäuremethylester
Eine Lösung von Natriumdithionit (3 g, 0,017 Mol) in Wasser (6 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Cyclobutyloxy-3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoesäuremethylester (511 mg, 0,00164 Mol) und Tetra-n-butylammoniumchlorid (280 mg, 0,001 Mol) in Dichlormethan (15 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Gemisch wurde mit 2N wässriger Natriumhydroxidlösung (10 ml) basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einem minimalen Volumen von Dichlormethan gelöst und ein Überschuss an etherischem Chlorwasserstoff zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung (500 mg). R_f 0,70 (Diethylether).
¹H NMR (CDCl₃): δ = 1,46 (1H, m), 1,70 (1H, m), 2,28 (4H, m), 3,72 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,52 (1H, m), 5,20 (2H, bs), 5,82 (1H, s).
(g) 5-Cyclobutyloxy-2,4-dihydroxy-6,7-dimethoxychinazolin
6-Amino-2-cyclobutyloxy-3,4-dimethoxybenzoesäuremethylester (500 mg, 0,00177 Mol) wurde zu einer Lösung von Natriumcyanat (462 mg, 0,00708 Mol) und Trifluoressigsäure (0,55 ml, 0,00708 Mol) in Dichlormethan (15 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (25 ml) wurde dann zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden erneut mit Wasser (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Lösung von Natriumhydroxid (750 mg) in Wasser (30 ml) suspendiert und 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Beim Kühlen wurde das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Wasser (20 ml) und Diethylether (10 ml) gewaschen. Trocknen unter Luftabsaugen ergab die Untertitelverbindung als einen Feststoff (300 mg, 58%). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ = 1,40 (1H, m), 1,67 (1H, m), 2,16 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,58 (1H, m), 6,50 (1H, s).
(h) 5-Cyclobutyloxy-2,4-dichlor-6,7-dimethoxychinazolin
1 Tropfen Dimethylformamid wurde zu einer Lösung von 5-Cyclobutyloxy-2,4-dihydroxy-6,7-dimethoxychinazolin (300 mg, 0,001 Mol) in Oxalylchlorid (1,5 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre bei 50°C 90 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis gekühlt, Wasser wurde zugegeben und die Lösung mit 2N wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen weißen Feststoff (300 mg, 89%). R_f 0,96 (Diethylether). ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,52 (1H, m), 1,80 (1H, m), 2,40 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,78 (1H, m), 7,13 (1H, s).
(i) 4-Amino-2-chlor-5-cyclobutyloxy-6,7-dimethoxychinazolin
5-Cyclobutyloxy-2,4-dichlor-6,7-dimethoxychinazolin (300 mg, 0,0009 Mol) wurde in einer gesättigten ethanolischen Ammoniaklösung (10 ml) suspendiert und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert, in einem minimalen Volumen von Diethylether resuspendiert und der erhaltene Feststoff abfiltriert. Trocknen unter Saugen ergab die Untertitelverbindung als einen weißen Feststoff (189 mg, 68%). R_f 0,69 (Diethylether). ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,56 (1H, m), 1,82 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,42 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,92 (1H, m), 5,82 (1H, bs), 6,94 (1H, s), 7,72 (1H, bs).
(j) 4-Amino-5-cyclobutyloxy-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinazolin
4-Amino-2-chlor-5-cyclobutyloxy-6,7-dimethoxychinazolin (184 mg, 0,00059 Mol) wurde zu einer Lösung von 1-(4-Morpholincarbonyl)-1,4-diazepanhydrochlorid (163 mg, 0,00065 Mol) und Triethylamin (184 μl, 0,0013 Mol) in n-Butanol (6 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) weiter extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Methanol : Dichlormethan (0 : 100 bis 7 : 93 Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Schaum (110 mg, 38%). MS m/z = 487 (MH)⁺. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,53 (1H, m), 1,76 (1H, m), 2,04 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,20 (4H, t), 3,36 (2H, t), 3,55 (2H, t), 3,66 (4H, t), 3,80 (3H, s), 3,85 (3H, m), 3,94 (6H, m), 4,86 (1H, m), 6,62 (1H, s). Gefunden: C 58,09; H 6,96; N 16,69; C₂₄H₃₄N₆o₅ 0,15CH₂Cl₂ erfordert C 58,09; H 6,92; N 16,83%.
Beispiel 2
4-Amino-5-cyclobutyloxy-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinolin
(a) 2-Benzyloxy-3,4-dimethoxybenzaldehyd
Benzylbromid (12,9 ml, 0,108 Mol) wurde zu einer Suspension von 2-Hydroxy-3,4-dimethoxybenzaldehyd (19 g, 0,104 Mol) und Kaliumcarbonat (14,41 g, 0,104 Mol) in Aceton (200 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Wasser (150 ml) und Dichlormethan (150 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde durch Kieselgel, unter Durchwaschen mit Hexan und dann Essigsäureethylester, filtriert. Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck ergab ein gelbes Gummi. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester : Hexan (30 : 70, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung (25,9 g, 88%). R_f 0,82 (Essigsäureethylester : Hexan 1 : 1, Volumen/Volumen). MS m/z 273 (MH)⁺.
(b) 2-Benzyloxy-3,4-dimethoxybenzonitril
Eine Aufschlämmung von Natriumacetat (17,06 g, 0,208 Mol) und Hydroxylamin (14,45 g, 0,208 Mol) in Eisessig (120 ml) wurde zu 2-Benzyloxy-3,4-dimethoxybenzaldehyd (28,3 g, 0,104 Mol) gegeben und die erhaltene Suspension wurde 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Kühlen wurde Wasser (250 ml) zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (80 : 20, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als ein Öl, das beim Stehen kristallisierte (21,06 g, 75%). R_f 0,52 (Es sigsäureethylester : Hexan, 1 : 1, Volumen/Volumen). MS m/z 270 (MH)⁺.
(c) 2-Hydroxy-3,4-dimethoxybenzonitril
10%iges Palladium-auf-Aktivkohle (2,0 g) wurde zu einer Lösung von 2-Benzyloxy-3,4-dimethoxybenzonitril (20,8 g, 0,077 Mol) in Ethanol (250 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre von 414 kPa (60 psi) 4 Stunden gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch unter Waschen mit weiterem Ethanol durch Arbocel^TM filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen gelben Feststoff (13,37 g, 97%). R_f 0,19 (Dichlormethan). MS m/z 197 (MNH₄)⁺.
(d) 2-Cyclobutyloxy-3,4-dimethoxybenzonitril
2-Hydroxy-3,4-dimethoxybenzonitril (6,65 g, 0,037 Mol) wurde zu einer Suspension von Cyclobutylbromid (5,01 g, 0,037 Mol) und Kaliumcarbonat (5,11 g, 0,037 Mol) in Dimethylformamid (65 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch unter vermindertem Druck auf konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser (50 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als ein braunes Öl (6,50 g, 75%). R_f 0,63 (Dichlormethan). MS m/z 251 (MNH₄)⁺.
(e) 2-Cyano-3-cyclobutyloxy-4,5-dimethoxynitrobenzol
Nitroniumtetrafluoroborat (4,64 g, 0,035 Mol) wurde portionsweise zu einer eisgekühlten Lösung von 2-Cyclobutyloxy-3,4-dimethoxybenzonitril (6,28 g, 0,027 Mol) in Acetonitril (150 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (150 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Essigsäureethylester (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines dunkelbraunen Öls. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen schwach gelben Feststoff (4,01 g, 53%). R_f 0,23 (Hexan : Isopropylalkohol : 0,880 wässrigem Ammoniak 90 : 10 : 0,75, Volumen/Volumen). MS m/z 296 (MNH₄)⁺.
(f) 2-Cyano-3-cyclobutyloxy-4,5-dimethoxyanilin
Eine Lösung von Natriumdithionit (27,6 g, 0,144 Mol) in Wasser (100 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Cyano-3-cyclobutyloxy-4,5-dimethoxynitrobenzol (4,0 g, 0,0143 Mol) und Tetra-n-butylammoniumchlorid (2,33 g, 0,0084 Mol) in Dichlormethan (100 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 90 Minuten heftig gerührt. 2N wässrige Natriumhydroxidlösung (100 ml) und Dichlormethan (100 ml) wurden dann zugegeben und das Rühren 5 Minuten fortgesetzt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Dichlormethan (400 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml aufkonzentriert. Etherischer Chlorwasserstoff wurde zugegeben und der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde dann zwischen 2N wässrigem Natriumhydroxid (50 ml) und Dichlormethan (100 ml) verteilt und die organische Schicht getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als ein gelbes Öl (2,99 g, 86%). R_f 0,75 (Essigsäureethylester). MS m/z 266 (MNH₄)⁺.
(g) 2-Cyclobutyloxy-3,4-dimethoxy-6-{1-[4-(morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}benzonitril
Phosphoroxychlorid (210 μl, 0,0022 Mol) wurde zu einer Lösung von 1-Acetyl-4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan (1,02 g, 0,0040 Mol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben und die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 2-Cyano-3-cyclobutyloxy-4,5-dimethoxyanilin (500 mg, 0,002 Mol) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden gerührt. Nach Kühlen wurden Wasser (30 ml) und wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässriger Ammoniaklösung (96 : 3,5 : 0,5 Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als ein Gummi (950 mg, 97%). R_f 0,62 (Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak 92 : 7 : 1, Volumen/Volumen). MS m/z 486 (MH)⁺.
(h) 4-Amino-5-cyclobutyloxy-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinolin
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (10 ml, 0,5M, 0,005 Mol) wurde zu einer Lösung von 2-Cyclobutyloxy-3,4-dimethoxy-6-{1-[4-(morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}benzonitril (950 mg, 0,002 Mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei –70°C gegeben und das Reaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphäre auf Raumtemperatur erwärmen lassen. 1N wässrige Zitronensäurelösung (25 ml) wurde dann zugegeben und das Gemisch einmal mit Essigsäureethylester (25 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde unter Verwendung von 1N wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und das Gemisch mit weiterem Essigsäureethylester (60 ml) extrahiert und diese vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak (97 : 3 : 1 Volumen/Volumen) gereinigt und Verreibung mit Diethylether ergab die Titelverbindung als einen Schaum (680 mg, 67%). R_f 0,31 (Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak, 97 : 3 : 1, Volumen/Volumen). MS m/z 486 (MH)⁺. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,45 (1H, m), 1,70 (1H, m), 2,03 (2H, m), 2,30 (4H, m), 3,30 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,60 (8H, m), 3,80 (3H, s), 3,92 (5H, br.s), 4,80 (1H, m), 5,60 (2H, m), 5,70 (1H, s), 6,73 (1H, s). Gefunden: C 61, 27; H 7,39; N 13,92; C₂₅H₃₅N₅O₅ 0,1 (C₂H₅)₂O 0,3H₂O erfordert C 61,21; H 7,40; N 14,05%.
Beispiel 3
4-Amino-5-cyclobutyloxy-6,7-dimethoxy-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-6-yl)chinolinhydrochlorid
(a) 2-Cyclobutyloxy-3,4-dimethoxy-6-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-6-yl)ethylidenamino]benzonitril
Die Untertitelverbindung wurde aus 2-Cyano-3-cyclobutyloxy-4,5-dimethoxyanilin und 6-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin gemäß dem in Beispiel 2(g) beschriebenen Verfahren, unter Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss für 3 Stunden, hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester : Methanol : 0,880 wässriger Ammoniaklösung (95 : 5 : 1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als ein Gummi (382 mg, 48%). R_f 0,53 (Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak, 90 : 10 : 1, Volumen/Volumen). MS m/z 407 (MH)⁺.
(b) 4-Amino-5-cyclobutyloxy-6,7-dimethoxy-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-6-yl)chinolinhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Cyclobutyloxy-3,4-dimethoxy-6-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-6-yl)-ethylidenamino]benzonitril gemäß einem ähnlichen wie in Beispiel 2(h) beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak (96 : 3,5 : 0,5, Volumen/Volumen), gefolgt von Suspension in etherischem Chlorwasserstoff, gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen sandfarbenen Feststoff (18%). MS m/z 407 (MH)⁺. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,45 (1H, m), 1,66 (1H, m), 2,23 (4H, m), 3,30 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,04 (2H, m), 4,78 (1H, m), 4,95 (2H, s), 6,18 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,75 (2H, m), 8,10 (1H, bs), 8,18 (1H, m), 8,64 (1H, s), 12,47 (1H, s). Gefunden: C 55,32; H 6,29; N 10,56; C₂₃H₂₆N₄O₃HCl 1,5H₂O 0,5CH₂Cl₂ erfordert C 55,08; H 6,10; N 10,93.
Beispiel 4
4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolinhydrochlorid
(a) 4-Cyano-3-fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)anisol
Natriumhydrid (1,6 g, 60%, 0, 040 Mol) wurde zu einer Lösung von Trifluorethanol (4,0 g, 0,040 Mol) in Dimethylformamid (50 ml) gegeben und die Lösung 90 Minuten gerührt. Die Lösung wurde dann zu 4-Cyano-3,5-difluoranisol [Grey et al., Mol Cryst Liq Cryst, 172, 165–189 (1989)] (6,30 g, 0,037 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diethylether (250 ml) gegossen, mit Wasser (2 × 150 ml) und dann Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, dann mit Diethylether : Hexan verrieben, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als weiße Kristalle (5,92 g, 59%). R_f 0,14 (Dichlormethan : Hexan, 1 : 2, Volumen/Volumen). MS m/z 267 (MNH₄)⁺.
(b) 3-Azido-4-cyano-5-(2,2,2-trifluorethoxy)anisol
Natriumazid (1,77 g, 0,027 Mol) wurde zu einer Lösung von 4-Cyano-3-fluor-5-(2,2,2-trifluorethoxy)anisol (5,66 g, 0,0227 Mol) in Dimethylformamid gegeben und das Reaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei 115°C gerührt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in Diethylether (400 ml) gegossen, mit Wasser (2 × 100 ml) und dann Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines weißlichen Schaums (5,66 g, 91%). R_f 0,10 (Dichlormethan : Hexan, 1 : 2, Volumen/Volumen). MS m/z 273 (MH)⁺.
(c) 3-Amino-4-cyano-5-(2,2,2-trifluorethoxy)anisol
3-Azido-4-cyano-5-(2,2,2-trifluorethoxy)anisol (5,66 g, 0,0208 Mol) wurde zu einer Suspension von Magnesiumspänen (1,86 g, 0,0775 Mol) in Methanol (150 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zu einem Mini mumvolumen auf konzentriert und Essigsäureethylester (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (75 ml) und Salzlösung (75 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Verreibung mit Diethylether : Hexan ergab die Untertitelverbindung als einen braunen Feststoff (4,51 g, 88%). R_f 0,46 (Essigsäureethylester : Hexan, 1 : 1, Volumen/Volumen). MS m/z 247 (MH)⁺.
(d) 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-4-methoxY-6-{1-[4-(morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}benzonitril
Die Untertitelverbindung wurde aus 3-Amino-4-cyano-5-(2,2,2-trifluorethoxy)anisol und 1-Acetyl-4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan gemäß einem ähnlichen wie in Beispiel 2(g) beschriebenen Verfahren, unter rühren lassen des Reaktionsgemisches für 60 Stunden bei Raumtemperatur, hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 95 : 5, Volumen/Volumen) gereinigt. Das Produkt wurde in einem Minimumvolumen von Dichlormethan gelöst und ein Überschuss an etherischem Chlorwasserstoff zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und zwischen gesättigter wässriger Natriumhydroxidlösung (100 ml) und Dichlormethan (200 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung (1,83 g, 95%). R_f 0,58 (Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak, 92 : 7 : 1, Volumen/Volumen). MS m/z 484 (MH)⁺.
(e) 4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbon 1)-1,4-diazepan-1-yl]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolinh drochlorid
Zinkchlorid (3,0 g, 0,022 Mol) wurde zu einer Lösung von 4-Methoxy-2-{1-[4-(morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}-6-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril (900 mg, 0,00186 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde dann unter Vakuum 30 Minuten auf 190°C erhitzt. Nach Kühlen wurde der Rückstand in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, Ethylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz (10 g, 0,027 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch mit 2N wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak (100 : 0 : 0 bis 93 : 7 : 1, Volumen/Volumen), gefolgt von Kristallisation aus Aceton/etherischem Chlorwasserstoff, gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen Feststoff (66 mg, 7%). MS m/z 484 (MH)⁺. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,07 (2H, m), 3,04 (4H, m), 3,26 (2H, t), 3,52 (4H, m), 3,60 (2H, t), 3,78 (2H, t), 3,88 (3H, s), 4,09 (2H, m), 4,42 (2H, q), 5,73 (1H, s), 6,19 (1H, s), 6,80 (2H, bs), 8,38 (1H, s), 12,4 (1H, s). Gefunden: C 47,02; H 5,93; N 12,41; C₂₂H₂₈F₃N₅O₄HCl erfordert C 47,02; H 5,57; H 12,08%.
Beispiel 5
4-Amino-5-cyclobutyloxy-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinolin
(a) 4-Cyano-3-fluor-5-cyclobutyloxyanisol
Die Untertitelverbindung wurde aus 4-Cyano-3,5-difluoranisol und Cyclobutanol gemäß dem in Beispiel 4(a) beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan : Hexan (60 : 40, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen weißen Feststoff (92%). Rf 0,26 (Dichlormethan : Hexan, 1 : 2, Volumen/Volumen). MS m/z 239 (MNH₄)⁺.
(b) 3-Azido-4-cyano-5-cyclobutyloxyanisol
Die Untertitelverbindung wurde aus dem Produkt von Schritt (a) gemäß dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan : Hexan (60 : 40, Volumen/Volumen) gerei nigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als ein farbloses Öl, das beim Stehen kristallisierte (1,33 g, 54%). Rf 0,29 (Dichlormethan : Hexan, 1 : 1, Volumen/Volumen). MS m/z 262 (MNH₄)⁺.
(c) N-(2-Cyano-3-cyclobutyloxy-5-methoxy)-P,P,P-triphenylphosphinimid
Triphenylphosphin (1,42 g, 0,0054 Mol) wurde zu einer Lösung von 3-Azido-4-Cyano-5-cyclobutyloxyanisol (1,32 g, 0,0054 Mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben und die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (1 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 18 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 97 : 3, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen weißen Feststoff (2,17 g, 84%). R_f 0,07 (Dichlormethan). MS m/z 479 (MH)⁺.
(d) 3-Amino-4-cyano-5-cyclobutyloxyanisol
N-(2-Cyano-3-cyclobutyloxy-5-methoxy)-P,P,P-triphenylphosphinimid (2,17 g, 0,00453 Mol) wurde zu einer Lösung von 2N wässriger Salzsäure (5 ml), Wasser (50 ml), Methanol (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch unter vermindertem Druck auf konzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und 0,5N wässriger Natriumhydroxidlösung (50 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 98 : 2, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen weißen Feststoff (866 mg, 88%). Rf 0,64 (Essigsäureethylester : Hexan, 1 : 1, Volumen/Volumen). MS m/z 219 (MH)⁺.
(e) 2-Cyclobutyloxy-4-methoxy-6-{1-[4-(morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}benzonitril
Die Untertitelverbindung wurde aus 3-Amino-4-cyano-5-cyclobutyloxyanisol und 1-Acetyl-4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan gemäß dem in Beispiel 4(d) beschriebenen Verfahren hergestellt (93%). R_f 0,52 (Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak, 92 : 7 : 1, Volumen/Volumen). MS m/z 456 (MH)⁺.
(f) 4-Amino-5-Cyclobutyloxy-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinolin
Kalium-tert-butoxid (810 mg, 0,00725 Mol) wurde zu einer Lösung von 2-Cyclobutyloxy-4-methoxy-6-{1-[4-(morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}benzonitril (1,65 g, 0,00363 Mol) in 1,2-Dimethoxyethan (250 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch bei 90°C unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1N wässriger Zitronensäurelösung (100 ml) gewaschen und mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit 2N wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Diese vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan : Methano1 : 0,880 wässrigem Ammoniak (100 : 0 : 0 bis 91 : 9 : 1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen Schaum (0,93 g, 56%). Rf 0,27 (Dichlormethan : Methano1 : 0,880 wässrigem Ammoniak, 97 : 2 : 1, Volumen/Volumen). MS m/z 456 (MH)⁺. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,75 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,05 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,54 (2H, m), 3,14 (4H, t), 3,34 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,64 (4H, t), 3,70 (2H, t), 3,88 (3H, s), 3,94 (2H, bm), 4,62 (1H, m), 5,55 (2H, bs), 5,70 (1H, s), 5,96 (1H, s), 6,56 (1H, bs). Gefunden: C 60,87; H 7,45; N 14,79; C₂₄H₃₃N₅O₄ H₂O erfordert C 60,67; H 7,08; H 14,51%.
Beispiel 6
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinolin
(a) 3,4-Dimethoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril
Kaliumcarbonat (6,91 g, 0,05 Mol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Hydroxy-3,4-dimethoxybenzonitril (aus Beispiel 2(c), 5,61 g, 0,031 Mol) in Dimethylformamid (30 ml) gegeben. Dies wurde von der Zugabe einer Lösung von 2,2,2-Trifluorethyltriflat (23,2 g, 0,10 Mol) in Dichlormethan (100 ml) gefolgt und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 2N Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt, die organische Schicht getrennt, nacheinander mit gesättigter wässriger Salzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Verreibung mit Diethylether, gefolgt von Filtration, lieferte die Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (7,67 g, 94%). R_f 0,76 (Dichlormethan : Methanol, 95 : 5, Volumen/Volumen). MS m/z 279 (MNH₄)⁺.
(b) 2-Cyano-4,5-dimethoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)nitrobenzol
Ammoniumnitrat (2,82 g, 0,035 Mol) und Trifluoressigsäureanhydrid (12,4 ml, 0,088 Mol) wurden zu einer Lösung von 3,4-Dimethoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril in Dichlormethan gegeben. Die Temperatur wurde 2 Stunden zwischen 20°C und 30°C gehalten, wonach das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Verreibung mit Diethylether, gefolgt von Filtration, lieferte eine erste Charge Produkt. Das Filtrat wurde an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (vereinigte Ausbeute 6,56 g, 73%). R_f 0,31 (Essigsäureethylester : Hexan, 20 : 80, volumen/Volumen). MS m/z 324 (MNH₄)⁺.
(c) 2-Cyano-4,5-dimethoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin
Die Untertitelverbindung wurde aus 2-Cyano-4,5-dimethoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)nitrobenzol, unter Verwendung von Na₂S₂O₄, gemäß dem in Beispiel 2 (f) beschriebenen Verfahren, hergestellt (87%). Rf 0,27 (Dichlormethan). MS m/z 294 (MNH₄)⁺.
(d) 3,4-Dimethoxy-6-{1-[4-(morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril
Die Untertitelverbindung wurde aus 2-Cyano-4,5-dimethoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin und 1-Acetyl-4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan, gemäß dem in Beispiel 2(g) beschriebenen Verfahren, hergestellt (73%). R_f 0,16 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5, Volumen/Volumen). MS m/z 514 (MH)⁺.
(e) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinolin
Die Titelverbindung wurde aus 3,4-Dimethoxy-6-{1-[4-(morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril gemäß dem Verfahren von Beispiel 4(e) hergestellt. Reinigung an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan : Methanol (95 : 5, Volumen/Volumen) lieferte die Titelverbindung als einen farblosen Schaum (7%). R_f 0,25 (Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak, 90 : 10 : 1, Volumen/Volumen). MS m/z 514 (MH)⁺. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,05 (2H, m), 3,15 (4H, t), 3,34 (2H, t), 3,58 (2H, m), 3,64 (4H, t), 3,70 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (5H, m), 4,60 (2H, q), 5,37 (2H, bs), 5,78 (1H, s), 6,83 (1H, bs).
Beispiel 7
4-Amino-5-cyclobutyloxy-6,7-methoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)chinolin
(a) 6-Cyclobutyloxy-3,4-dimethoxy-[1-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenamino]benzonitril
Die Untertitelverbindung wurde aus 2-Cyano-3-cyclobutyloxy-4,5-dimethoxyanilin und 2-Acetyl-5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, gemäß dem in Beispiel 2(g) beschriebenen Verfahren, hergestellt. Verreibung mit Diethylether lieferte die Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (85%). R_f 0,14 (Essigsäureethylester : Hexan 1 : 1, Volumen/Volumen).
(b) 4-Amino-5-cyclobutyloxy-6,7-methoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)chinolin
Die Titelverbindung wurde aus 6-Cyclobutyloxy-3,4-dimethoxy-[1-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenamino]benzonitril, gemäß dem in Beispiel 5(f) beschriebenen Verfahren, hergestellt. Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum erhalten (100%). Rf 0,09 (Essigsäureethylester). ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,50 (1H, m), 1,76 (1H, m), 2,15–2,40 (3H, m), 2,87 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,88 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,78 (2H, s), 4,81 (1H, m), 5,78 (2H, bs), 5,88 (1H, s), 6,92 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,21 (1H, t), 7,28 (2H, m).

Claims

Verbindung der Formel I
worin R¹ C_1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, wiedergibt; R² H, C_1-6-Alkoxy (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder mit Phenyl, das wiederum mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann), oder Cyclobutyloxy wiedergibt; R³ Cyclobutyloxy oder CF₃CH₂O wiedergibt; R⁴ einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, wiedergibt, wobei der Ring gegebenenfalls mit einem Benzolring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, kondensiert ist, das Ringsystem als ein Ganzes gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, unabhängig ausgewählt aus OH, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen und NHSO₂ (C_1-4-Alkyl), substituiert ist, und wenn S ein Mitglied des Ringsystems darstellt, es mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert sein kann; X CH oder N wiedergibt; und L nicht vorliegt, oder eine cyclische Gruppe der Formel Ia
wiedergibt, worin A an R⁴ gebunden ist; A CO oder SO₂ wiedergibt; Z CH oder N wiedergibt; m 1 oder 2 wiedergibt, und zusätzlich, wenn Z CH wiedergibt, es 0 wiedergeben kann; und n 1, 2 oder 3 wiedergibt, mit der Maßgabe, dass die Summe von m und n 2, 3, 4 oder 5 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methoxy wiedergibt.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R² H oder Methoxy wiedergibt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin L nicht vorliegt.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R⁴ einen Piperidinring wiedergibt, der an einen Pyridinring oder an einen Benzolring gebunden ist, der mit NHSO₂(C_1-4-Alkyl) substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin L
wiedergibt.
Verbindung nach Anspruch 6, worin R⁴ Morpholinyl wiedergibt.
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, einschließt.
Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung als ein Arzneimittel.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, die eine 5-α-Reduktase-Inhibitorverbindung einschließt.
Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das umfasst: (a) wenn X CH wiedergibt, Cyclisieren einer Verbindung der Formel II
worin R^1-4 und L wie in Anspruch 1 definiert sind; (b) wenn Z N wiedergibt und L vorliegt, Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIa
worin R¹, R², R³, X, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IV Lg-A-R⁴ IV,worin R⁴ und A wie in Anspruch 1 definiert sind und Lg eine Abgangsgruppe wiedergibt; (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel V
worin R¹, R⁴, X und L wie in Anspruch 1 definiert sind und R^a und R^b unabhängig H oder OH wiedergeben, mit der Maßgabe, dass sie nicht beide H wiedergeben, mit einer Verbindung der Formel VI R^c-Lg VI,worin R^c Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder mit Phenyl, das wiederum mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann), oder Cyclobutyloxy darstellt, und Lg eine Abgangsgruppe wiedergibt, in Gegenwart einer Base; (d) wenn X N wiedergibt, Umsetzen einer Verbindung der Formel VII
worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VIIIa oder VIIIb, falls geeignet,
worin R⁴, A, Z, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind; und R^4a die gleiche Bedeutung wie R⁴ in Anspruch 1 aufweist, mit der Ausnahme, dass es in dem heterocyclischen Ring ein nucleophiles Stickstoffatom enthält, das an das H in Formel VIIIb gebunden ist; oder (e) wenn A CO wiedergibt und R⁴ ein nucleophiles Stickstoffatom in dem an L gebundenen, heterocyclischen Ring umfasst, Umsetzen einer Verbindung der Formel IXa
worin R^1-3, X, Z, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind und Lg eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel VIIIb.
Verbindungen der Formeln II, IIIa, V, VII und IXa wie in Anspruch 12 definiert.