DE2354389A1 - Chinazolinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Chinazolinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2354389A1 DE19732354389 DE2354389A DE2354389A1 DE 2354389 A1 DE2354389 A1 DE 2354389A1 DE 19732354389 DE19732354389 DE 19732354389 DE 2354389 A DE2354389 A DE 2354389A DE 2354389 A1 DE2354389 A1 DE 2354389A1
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Description

- Qr.-inc. H.
Dü'ing- W. oiockmv "■" " \
8 München Sä. tfaxirmücnsie. 43
SA . ■ ' · 30. Oktober 1973
P 7442
Eisai Go„, Ltd.
6-10, 4-chome, Koishikawa, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan
Chinazolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Chinazolinverbindungen; sie betrifft insbesondere neue 2-(4-' -substituierte~Homopiperazino)->4-amino=6?7~dimethoxy-chinazoline der allgemeinen Formel " .
worin A bedeutet die Gruppe
(i) R1 -CO-; worin R1 eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch' ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Methansulfonylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine tinsubstituierte oder durch ,eini-Hairögenatom, eine Methoxygruppe oder eine Methylen-•dioxygruppe substituierte Styrylgruppe oder eine
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Furoylgruppe bedeutet, oder
(ii) R -, worin R eine Fiedrigalky!gruppe mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen, eine durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituierte Benzylgruppe oder eine ß-Pyridylathylgruppe bedeutet,
sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze davon und ein Verfahren zur Herstellung dieser Chinazolinverbindungen. .
Beispiele für pharmakologisch verträgliche Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure , Bernsteinsäure und Methansulfonsäure» Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen verschiedene pharmakologische Effekte, insbesondere einen ausgezeichneten hypotensiven Effekt auf, . '
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
CH3°
N NH + A-X
(III)
N N-A
409 819/1163
worin A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X eine funktioneile Gruppe darstellt, die eine Stickstoff-Kohlenstoff -Bindung bilden kann, d.h., die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Umsetzung von 2-Homopiperazino-4-amino-6,7-aimethoxy--chinazölinen der allgemeinen Formel II mit Reaktanzen der allgemeinen Formel III.
Die Reaktanten der Formel III-"werden, in die den Bedeutungen von A und den damit ablaufenden Reaktionen entsprechenden beiden ,Gruppen eingeteilt:
(i) wenn A den Rest R -CO-bedeütet:
Z-Homopiperazino-^-amino-e^-dimethoxy-chinazoline der allgemeinen Formel
II
werden umgesetzt mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel
R1-COOH - III'
oder reaktionsfähigen Derivaten davon. Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Säuren sind Säurehalogenide, Säureanhydride und reaktionsfähige Ester. Die Reaktionen können in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in ,Gegenwart eines ■ organischen Reaktionslösungsmittels, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. in Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden. Wenn die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird, können Ketonlö sungsmitt el, wie Aceton oder Methylethylketon, Verwendet werden, ohne daß Nebenraktionen
4 0 9 8 19 / 1 1. 6 3
auftreten. Die Reaktion kann glatter, durchgeführt werden, ,wenn man ein Säureentfernungsmittel, wie Triäthylamin, ein Alkalibicarbonat oder Pyridin in dem Reaktionssystem verwendet; ". "
(ii) wenn A den Rest R- bedeutet:
Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel II werden mit Halogeniden der allgemeinen Formel umgesetzt
R2-X III"
worin X ein Halogenatom bedeutet. Die Reaktionen können in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das gegenüber der Reaktion inert ist, z.B. in Gegenwart von niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, einer Benzolverbindung, wie Benzol selbst, Toluol oder Xylol, eines Äthers, wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann zweckmäßigerwe^Lse innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgewählt werden. Die Reaktion kann glatter durchgeführt werden, wenn man in dem Reaktionssystem ein Säureentfernungsmittel, wie Triäthylamin, ein. Alkalibicarbonat oder Pyridin, verwendet.
Die als Ausgangsmaterialien in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II stellen neue Verbindungen dar, die nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden können:
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Deformylierung CH^O
Die Verbindung der Formel II kann hergestellt werden durch ■umsetzung von 2-Chlor-4—amino-e^-dimethoxy-chinazolin (IV) mit IT-iOrmyl-homop.iperazin (V) und anschließende Deformylierung des dabei erhaltenen 2-(li'-Jlormyl-homopiperazino)—il--amino-6i7-ä.imethoxy-chinazolins(VI) auf an sich bekannte Weise. ■-.".. .
Die-biologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere im Hinblick auf ihre Wirksamkeit zur Herabsetzung des Blutdruckes bei Hypertension,werden durch die-nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Versuche erläutert. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen eine noch bessere biologische Aktivität auf als Prazosin (US-Patentschrift 3 511 836), das hinsichtlich seiner chemischen Formel und seiner biologischen Aktivität mit den Verbindungen der Formel I vergleichbar ist.
Nachfolgend sind die chemischen Formeln von zwei repräsentativen Vertretern der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Standardverbindung Prazosin angegeben:
Verbindung_Aj_ 2-[ΓΓ· - (2-Furoyl) -homopiperazino ] -4~amino-6,7-dimethoxy-chinazolinhydrochlorid . " ·
-AO 9 81 9/1 163
Verbindung__Bj_ 2- (N' -Butyroyl-homopiperazino ) -4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolinhydrochlorid
Prazosinj_ 2-[N'-(2-Furoyl)-piperazino]-^--amino-e,7~dimethoxy-chinazolinhydroChlorid.
Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Die Figuren 1 bis 3 der beiliegenden Zeichnungen sseigen Diagramme, auf denen die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen dargestellt sind, die mit den beiden erfindungsgemäßen Verbindungen und Erazosin durchgeführt wurden.
Die hypotensive Wirkung wurde durch die folgenden Tierversuche gezeigt:
Versuch 1
Die Verbindungen wurden in einer Kochsalzlösung gelöst und intraperitoneal an normotensive Ratten (mit einem normalen Blutdruck) unter Pentobarbitalnatrium-Anasthesie verabreicht. Die Verbindungen A und B sowie Prazosin verminderten den Blutdruck um 20 bis 40 mm Hg und verhinderten den blutdruckerhöhenden Effekt von Adrenalin (3 jug/kg, intravenös)» Während bezüglich des Grades der nypotensiven Wirkung zwischen den drei Verbindungen keine feststellbare Differenz bestand, war der antiadrenergische Effekt der Verbindung A stärker ausgeprägt als derjenige der Verbindung B und von Prazosin.
Versuch 2
Durch chronische Behandlung mit Desoxycorticosteronacetat und einer Kochsalzlösung wurde bei Hatten eine experimentelle Hypertension induziert. Bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg der jeweiligen Verbindungen wurde der Blutdruck um 40 bis
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60 mm Hg gesenkt und der hypotensive Effekt dauerte mehr
als 6 Stunden an. ·
Versuch 3
Die Verbindungen senkten den Blutdruck eines durch Inzucht erzeugten Stammes einer Ratte mit einer spontanen Hypertension (SHR), der von Okamoto und Äoki gezüchtet wurde. Die Pig. 1 der heiliegenden Zeichnungen erläutert in vergleichender Weise den hypotensiven Effekt der jeweiligen Verbindungen bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg bei SHR. Die Verbindung A wirkte bei dieser Modellhypertension am stärksten und der Effekt der Verbindungen A und B hielt mehr- als 12 Stunden an. ' ■
Durch einige experimentelle Daten in bezug auf ihren Mechanismus der hypotensiven Wirkung und die allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften wurde das folgende spezifische Merkmal der Verbindungen A und B erläutert: ·
Versuch 4-
Die Kontraktion, eines isolierten Vas deferens durch Hör—
adrenalin wurde durch.Behandlung mit der Verbindung Ä und mit der· Verbindung B sowie mit Prazosin verhindert. Die'
Figuren 2-und 3 der beiliegenden Zeichnungen erläutern die Wechselwirkung zwischen Horadfenalin und Prazosin bzw.
zwischen Horadrenalin und der Verbindung A. Die Sigmoid-Kurve der Dosis (Konzentration an Nor adrenalin (in Mol/ml ))-Ansprechempfindlichkeit (Kontraktion des Vas deferens)
wurde unter dem Einfluß von Prazosin (1 χ 10 bis 1 χ ΛΟ Μοί/ml) parallel nach rechts verschoben, d.h. es wurde ein Konkurrenzantagönismus zwischen Noradrenalin und Prazosin festgestellt (Fig. 2). Durch die Verbindung A wurde die Dosis—
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Ansprechempfindlichkeitskurve von Noradrenalin in ausgeprägterem Maße als durch Prazosin nach, rechts verschoben. Außer dieser Verschiebung nach rechts wurde die maximale Kontraktion durch Noradrenalin unter dem Einfluß der Verbindung A merklich vermindert. Dies bedeutet, daß die Verbindung A nicht nur eine Konkurrenzkömponente, sondern auch eine Komponente für die Mcht-Konkurrenzinhibierung gegen den Antagonist en aufweist (Fig. j5). Die Wechselwirkung zwischen der Verbindung B und Boradrenalin war, wie gefunden wurde, analog zu derjenigen mit der Verbindung A. In der folgenden Tabelle I ist die 5° %-Inhibierungskonzentration' (IDj-q) der Verbindungen A, B und von Prazosin gegen Noradrenalin, d.h. die errechnete Konzentration der geweiligen Verbindung angegeben, welche die Hälfte der Kontraktion des Vas deferens unter dem Einfluß von Foradrenalin (1 χ 10"~ Mol/ml) verhindern kann. Die dabei erhaltenen relativen Wirksamkeitswerte betrugen danach bei der Verbindung A:10, bei der Verbindung B:4- und bei Prazosin:1 (Tabelle I).
Tabelle I 2 (Mol/ml)
Verbindung 5 χ 10""
Verbindung A 2 χ 10""8
Verbindung B χ 10"'
Prazosin
Versuch 5
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen A und B einen starken Inhibierungseffekt auf die Blutplättchenaggregation aufweisen. Die Aggregation von Blutplattchen wurde durch Zugabe von Adenosindiphosphat (1 χ 10 Mol/ml) zu einem an Blutplattchen reichen Plasma induziert, das durch 20-minütiges Zentrifugieren bei 150 g aus Kaninchenplasma hergestellt wurde. Die Aggregation der Blutplattchen wurde in Gegenwart von 1,25 x 10"
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g/ml der Verbindung A sowie der Verbindung B eindeutig verhindert, während sie durch· Prazosin nicht beeinflußt wurde (Tabelle II).
A Tabelle II Inhibierung (%)
Verbindung Konzentration (g/ml) 7 .
Verbindung B ■ 1,25 x 10~6 20
1,25x10""? 11
Verbindung 1,25 x 10"6 23
1,25 xiO"5 0
Prazosin 1 P 5 ν 10""^
l )<Z? X JU 		2
1.25 X 10~5
Aus den vorstehend angegebenen Ergebnissen wurden die folgenden Schlüsse gezogen: . . .
1.) -Die Verbindung A und die Verbindung B waren in bezug auf ihre hypotensive Wirkung gleich wirksam oder etwas wirksamer als Prazosin. Es ist insbesondere bemerkenswert, daß die hypotensiven Wirkungen der Verbindungen A und B bei Ratten mit einer spontanen Hypertension ausgeprägter und langer anhaltend waren als diejenigen von Prazosin, weil die Tiere mit einer angeborenen Hypertension manchmal als'stärker bevorzugtes Modell für die genuine Hypertension bezeichnet werden.
2.) Die Ergebnisse des. Versuchs Nr. 4 in bezug auf. die Wechselwirkung mit Noradrenalin zeigen, daß die' Verbindungen A und B sich hinsichtlich des Wirkungsmechanismus von Prazosin unterscheiden können; die Verbindungen A und B weisen zusätzlich zu ihrer starken a-Blockierungswirkung einen direkten relaxierenden Effekt auf die glatte Muskulatur auf.
3.) Zusätzlich zu der hypofcensiven Wirkung verhindern die Verbindungen A und B in wirksamer Weise eine experimentell
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hervorgerufene Blutplättchenaggregation. Die Aggregation von Blutplättchen ist einer der Faktoren für die Bildung von Thromben, die manchmal die· Todesursache bei Störungen der Coronar- und Cerebralzirkulation in Verbindung mit einer ,hochfrequenten Hypertension sind. Deshalb wird der Inhibierungseffekt auf die Aggregation von Blutplättchen als vorteilhaft angesehen. Prazosin weist eine solche Wirkung nicht auf oder seine Wirkung ist vernachlässigbar gering.
Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäßen !/"erbindungen, wirksam für die Verhinderung und Behandlung von verschiedenen Typen der Hypertension, beispielsweise der genuinen, der renalen und bösartigen Hypertension. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral in geeigneten Dosierungsformen, beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Körnchen, Kapseln^ Pulvern, Lösungen und Suppositorien, verwendet werden. Bei einer mäßigen oder schweren Hypertension kann die für einen Erwachsenen empfohlene Dosis innerhalb des Bereiches yon 1 bis 200 mg pro Tag, vorzugsweise von 1 bis mg pro Tagjbei oraler Verabreichung liegen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
Synthese von 2-[N ~(2-Furoyl)homopiperazino3-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin
(a) Synthese von 2-Homopiperazino-4~ainino-6,7-dimethoxy-
£hinazo_lin r
17 g 2-Ghlor-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin und 18,2 g N-Formylhomopiperazin wurden zu 170 ml Butanol zugegeben und das Ganze wurde unter Rühren 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach. Beendigung der Reaktion wurde die Mischung abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden
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235Λ389
abfiltriert, mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 25 g rohe Kristalle erhalten. 13 g der" so erhaltenen. Kristalle'wurden mit 80 ml einer 9 %igen Chlorwasserstoff säure versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 60 Minuten lang unter Rückfluß gekocht· Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung abkühlen gelassen. Die auf diese Weise ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und dann aus einer Methanol/Äthanol-Mischung umkristallisiert, Ausbeute 10,7 g (80,4 %)v F. 24-6 bis 247OC. Element ar analyse für C^,-H2^N502.2HC1.1/2H20: _.'■_,■ ber.: G 46,74· H 6,29 N 18,17 . gef.: 46,44 6,40 17,90%.
(b) Synthese von 2-[IP-(2-Furöyl)-homopiperazino3-4-amino-
Eine Lösung von 3 g 2-Homopiperazino-4-amino-6,7-dimethoxy— chinazolin in 60'ml Aceton wurde zu einer Lösung von 1,3 g 2-Eurancarbonsäurechlorid in 30 ml Aceton unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren eine weitere Stunde lang fortgesetzt, um die Reaktion zu vervollständigen* Die dabei ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Methanol/lthano 1-Gemisch umkristallisiert, Ausbeute 3,1 g (70,4 %), F. 278 bis 280°C. Elementaränalyse für C^H^xNcO^.HCl: ber.: C 55,36 H 5,59 N 16,15 gef.: 55,30 5,4-5 . 16,18%/
Beispiel 2 . .
Synthese von 2-(N -Butyl-homopiperaz'ino)-4>-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin - · - ~ -
2 g Triäthylamin wurden zu einer Lösung von 1,5 S 2-Homo— piperazino^-amino-ö^-dimethoxy-chinazolin und 1,5 g a-Butylchlorid in 20 ml n-Butatiol zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht.
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~ 12 -
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und dann wurden der so erhaltene Rückstand . durch Zugabe einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydroxyd« lösung .alkalisch gemacht. Die sich dabei abscheidende ölige Substanz wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, übes? Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert· Das Filträt wurde eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 39 nil Isopropanol gelöst· Die * Lösung wurde mit 3 ml gesättigter Isopropanol/Chlorwasserstoff säure versetzt und die dabei erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Methanol/Äthanol-G-emiscbi umkristallisiert. Die gewünschte Verbindung wurde in Form des Dihydrochloride erhalten, Ausbeute 0,9 g (50,6 %)· Elementaranalyse für C^QH29N5O2.2HCl.1/2H3O: ber.: C 51,68 H 7,32 N 15,86 gef.: 51,74- 7,13 16,42 %
Beispiele 5 bis 17 .
Die in der folgenden Tabelle III angegebenen verschiedenen Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren, wie sie in den Beispielen 1 und 2 angewendet wurden, erhalten. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt.
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Tabelle III
!Beispiel
10
CH3CQ-
CHCO-
CH3CB2CH2CO-
CH=CH-CQ-
Molekularformel a\ (0C)
G17H23N5O3'HCÄ'H2O 235 - 240 ~
- 25 Ö
280 - 282
235 - 240
HC£
225 - 235
C23H27N5°5S>HC£
C24H29N5Q5'HC£-1/2H2° 220 - 225
210
215
set\
51.05 51.16
54.46 54.20
'55.66 55.40
53.22 53.18
58.27 57.78
52.91 52.98
56.18 5 6,.: 06
59.06 58.65
6.57 6.34
6.99 6.97
6.90 6T89
5.49 5,79
5.97 6.09
5.42 5.44-
6.10 6.29
6.21 5.82
τ%τ
17.52 17.8 "
16.71 17.Iff'
17.09 16.79
14.11 13.61
14.78 14.32
13.42 13.45
13.65 13.4
14.35 14.20
co cn
co
OO
co
Beispiel
Molekularformel p.' (°C)
ElementaranalTse
ber.
11
C&-#\-CH=CH-C0-
C24H26N5O5-HC£'H2° 245 - 250
55.17
55.62
5.61 5.4 6
13.41 13.83
12
0 W VCH=CH-CO-
C25H26N5O5.HCJl. 1/2H2O
235 - 240
57.51
57.80
5.42 5.62
13.42 13.52
O CO OO
13
CH3O·
CH3O -0-CH=CH-CO-
CH^O-
C27H31N5O6·HC£-1/2H2O
292 - 294
57.18
57.52
5,88, 6.06
12.35 12.41
CH3-
C16H23N5°2
208 - 210
60.54
60.37
7.32 7.22
22.07 22.07
15
C22H25C£2N5°2*2HC£ ~~ 240 - 245
49.35
49.44
5.09 5.56
13.08 12.52
16
C23H29N5O3-2HCA -280 - 285
55.63
55.59
6.31 6.36
14.11 14.34
17
250 - 260
51·. 01
50.52
6.04 6.30
16.23 15.90

Claims (1)

  1. (i) R-CO-, worin H. eine Hiedrigalkylgruppe mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, eine durch ein Halogenatom, eine • Methoxygruppe oder eine- Methansulf onylgruppe substituierte Pheny!gruppe, eine unsubstituierte oder durch ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Methylendioxygruppe substituierte Styrylgruppe oder eine ÜTuroylgruppe bedeutet,- oder .
    2 2 '
    (ii) Η-» worin R eine ITiedrigalkylgruppe mit 1 bis 4-Kohlenstoff atomen^ eine durch ein Halogenatom oder . eine Methoxygruppe substituierte Benzylgruppe oder eine ß-Pyridyläthylgruppe bedeutet,
    sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon. · :.
    2· yerfahren zur Herstellung von.2-(4'-substituierten-Homopiperazino)-4-aminp-6,7-dimethoxy-chinazolinen der allgemeinen Formel
    409 8 19/1163
    --16 -
    1 1
    worin A die Gruppe R -CO- bedeutet, worin E eine Niedrigalkylgruppe mit Ί bis 4- Kohlenstoffatomen, eine durch ein Halogenatom, eine.Hethoxygruppe oder eine Methansulfοnylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine unsubstituierte . oder durch ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Methylendioxygruppe substituierte Styrylgruppe oder eine Furoylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Homopiperazino-4--amino-6,7-dimethoxy-chinazolin mit einer
    Verbindung der allgemeinen Formel E -00OH oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.
    3. Verfahren zur Herstellung von 2-(4-'-substituierten-Homopipera-. zino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolinen der allgemeinen Formel
    ο ·
    worin R eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, e,ine durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituierte Benzylgruppe oder eine ß-Pyridyläthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2—Homopipera— zino-4~amino-6,7-dimethoxy-chinazolin mit einer Verbindung der allgemein·
    bedeutet.
    allgemeinen Formel El umsetzt, in der X ein Halogenatom
    09819/1163
    Le e rs ei te
DE2354389A 1972-10-30 1973-10-30 2-(4-Acyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2354389C2 (de)

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