DE1695416A1

DE1695416A1 - Benzomorphan-derivate und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE1695416A1
Application number: DE19671695416
Authority: DE
Inventors: Nicholson James Anthony; Robinson Franklin Moore; Anderson Paul Stanley
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1966-05-20
Filing date: 1967-05-19
Publication date: 1971-04-15
Also published as: CH500984A; GB1173223A; NL132138C; ES340654A1; NL6706976A; US3513169A; FR6604M; IL27869A; GB1173226A; BE698688A; AT278838B

Description

Benzomorphan-derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Benzoraorphan-derivate, insbesondere 5,9-Dia*thyl=2' -hydroxy=2-subst. -6,7-benzomorphan-derivate, sowie Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

worin R, falls η für 1 steht, Cycloalkenyl, Splroalkyl, alkylsubstituiertes Cycloalkenyl, Alkenyloxyalkyl oder Alkoxyalkyl bedeutet und, falls η für 0 steht, R Cycloalkyl darstellt, und deren optische Isomere und nioht-toxieohe Säureadditloneaalze,

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jili (Art. / ύ 1 .'wi. 2 .-ir. 1 Satz

sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet 1st, dass man, falls η für 1 steht und R Alkenyloxyalkyl oder Alkoxyalkyl bedeutet, 5,9-Diathyl-2^fhydroxy-6,7-benzomorphan mit einer Verbindung der Formel RCH₂X, worin X für Halogen oder Sulfonyl steht und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, In Gegenwart einer sohwaohen Base umsetzt, oder, falls η für 1 steht und R Spiroalkyl bedeutet, 5,9-DiHthyI-2' -hydroxy*6,7-benzoeorphan mit einem Säurehalogenid der Formel RCOX, worin R die Vorstehend angegebene Bedeutung hat und X Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt und das so erhaltene 5,9-Dläthyl-2^t«aoyloxy-2-aoyl-6,7«benzomorphan mit einem Metallhydrid reduziert, oder, falls η für 1 steht und R Spiroalkyl, Cycloalkenyl oder Alkylcycloalkenyl bedeutet, 5,9-DlKthyl-2^fhydroxy-6,7-benzomorphan mit einem gemischten Anhydrid der Formel

R-C-O-C-O-Rj ,
0 0

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R₁ Alkyl bedeutet, umsetzt und das so erhaltene 5*9-DiKthyl-2^l-aoyloxy-2-aoyl-6,7*benzomorphan mit einem Metallhydrid reduziert, oder, falls η für 0 steht und R Cycloalkyl bedeutet, 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan mit einem alioyollsohen Keton der Formel R-O, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt und das so erhaltene Bnamin durch katalytisohe Hydrierung reduziert, oder, falls η für 1 steht und R Spiroalkyl, Cycloalkenyl oder Alky!cycloalkenyl bedeutet, eine Verbindung

der Formel 109816/2201

- la -

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worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat« alt einem Metallhydrld-Reduktionsmittel reduziert« oder« fall· η für 0 steht und R Cycloalkyl nit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet« eine Verbindung der Formel _

worin A für einen Cycloalkenylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei sich die Doppelbindung in nächster Nähe des Stickstoff atoms befindet, mit Wasserstou ?**genwart eines Edelmetallkatalysators umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Raoemate nach an sich bekannten Methoden In die optischen Isomeren trennt und/oder gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Methoden in ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze Überführt.

Die neuen Verbindungen !besitzen eine ausgeprägte analgetisohe oder schmerzlindernde Wirksamkeit« wobei noch die In hohem Masse erwünschte Eigenschaft hinzukommt« dass die Verbindungen nicht süchtig machen und nicht narkotisch wirken.

Die erflndungsgemässen 5»9-Diäthyl-benzoraorphane zeigen bei dem Standard-Rattentest« bei welchem auf die Rattensohwänze

-Ib-

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Schlag* oder Kneifbewegungen ausgeübt werden« eine geringe Aktivität, woraus geschlossen werden kann, daß den Verbin· düngen entweder keine süohtigmachenden Eigenschaften zukommen oder τοπ Ihnen nur eine geringfügige Suohtanfälligkeit verursacht wird* da eine direkte Besiehung zwischen einer erhöhten Suohtanfälligkeit und einer erhöhten Aktivität bei den vorstehend erwähnten Tests besteht» Andererseits zeigen die erfindungsgemäßen Benzomorphan-derlvatebel einem modi· fizierten Randall-Selitto-Test eine gute Aktivität. Eine gute Aktivität bei diesem Test läßt auf eine nützliche analgetisohe Wirksamkeit schließen, da Cyelazoeln und Pentazocin, zwei bekannte Analgetics« bei diesem Test aktiv sind» wobei zusätzlich noch bekannt ist« daß diese Verbindungen nur eine geringfügige Suohtanfälligkeit zur Folge haben.

Die erfindungsgemäSen Benzomorphan-derivate Üben Im allgemeinen minimale Nebenwirkungen aus und sind von einer minimalen Toxlzität; viele dieser Verbindungen besitzen nur eine geringfügige oder überhaupt keine narkotisoh-antagonistlsohe Aktivität. Das Fehlen einer narkotlsoh-antagonlstieohen Aktivität kann wegen der Feststellung» daß eine antagonistische Aktivität im allgemeinen mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden ist« von Vorteil sein.

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Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist in der Tatsache zu erblicken, daß die'erfindungagemäßen Verbindungen nach bequemeren gynthesenethoden hergestellt werden können als Verbindungen der Morphin-Reihe natürlich vorkommender Alkalold-Analgetica,

Die erfindungsgemSSen Verbindungen werden oral oder subkutan verabreicht» vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung des Hydrochloridsalzes, und zwar in einer Menge von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 18 mg/kg· Die Verbindungen besitzen ferner ein gUnetlges therapeutisches Verhältnis·

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung liegt in der Schaffung neuer 5» 9-Diäthyl-2 * -hydroxy-2-subet · -6, ?-bensoniqrphanderlvate, die analgetlsche Eigenschaften besitzen und In wesentlichen keine sUchtignaohenden Eigenschaften aufweisen; ferner bezieht sich die Erfindung auf Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die erfindungegemäßen Verbindungen können durch folgende Strukturformel wiedergegeben werden:

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(D

worin R Cycloalkenyl* Spiroalkyl, Alkyl-subetituiertea-Qyoloalkenyl* Alkenyloxy-Alkyl oder Alkoxyalkyl bedeutet« sofern η fur die ganse Zahl 1 steht« und R Cycloalkyl darstellt, falls η 0 ist; η 1st daher 0 oder 1·

In den Rahmen der Erfindung fallen ferner die Isöneren der vorstehend angegebenen Strukturen, bei welchen die zwei Xthylgrappen in cis-B*ziehung zueinander stehen} diese Vorbindungen «erden im vorliegenden Fall als die normalen Isomeren oder α-Isomeren bezeichnet.

Das vorstehend erwähnte ols-Isomere kann durch Herstellung der Diastereoisomerensalze mit optisch aktiven Sauren» und zwar entweder d (+> oder l(-)-3Äuren, wobei die Salze durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden» in seine optischen Isomeren [reohtsdrehend (+) und linksdrehend (-)] zerlegt werden·

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Bisher war allgemein bekannt« daß den llnlcsdrehenden (-) Isomeren von Benzomorphan-Verbindungen im wesentlichen die gesamte erwünschte analgetische Aktivität zukoemt, welche von der Isomerenmieohung ausgeht« wohingegen das reohtsdrehende (+) Isomere nur eine geringfügige oder überhaupt keine analgetische Aktivität besitzt. Demgegenüber hat sich in Überraschender Welse herausgestellt» daft die rechtsdrehenden (+) Isomeren von vielen der neuen erflndungsgemäöen 5>9"Diöthyl-2'-hyäro3cy-ß-subBt.-6,7·· benzomorphanen analgstlsoh® und ander« der vorstehend er« wärmten erwünschten Eigenschaften bm&iMEan* und zwar Im Gegensatz zu dem bib >* / >Λ" .-j^weln te&iiutteR Wimma* $*M diese Isomeren inaktiv sind* Zueeg&wn «it ösa mi?r-\ 5, 9-Diäthyl-2 * -hydroxy-2-subet. -6,, ?*bensonorphan-»derivaten fallen auoh die einzelnen optischen Isomeren, d.h. sowohl die rechtsdrehenden (+) als auch die linkedrehenden (-) . Isomeren der neuen Benzomorphan-Verbindungen* in den Rahmen der vorliegenden Erfindung·

Wenn auch die vorstehend erwähnten Verbindungen eine analgetische Aktivität besitzen* so sind doch die erfindungsgemäß vorgezogenen Verbindungen.diejenigen, bei welchen H in der Formel I für nledrlg^Cycloalkyl, vorzugsweise mit 3$ bis 6 Kohlenstoffatomen, steht« und zwar für den Fall»

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daß η O bedeutet; bevorzugt werden ferner Verbindungen« bei denen die Alkoxyalkyl- und Alkenyloxyalkylreste eine niedere. Kohlenetoffzahl aufweisen (niedrig*Alkoxyalkyl und niedrig* Alkenyloxyalkyl)« und zwar 2 bis 6 Kohlenstoffatom·; Beispiel· ftlr derartige Reste sind B-Xthoxynethyl, n-Butoxyaethyl« ß-Vinyloxyäthyl u.dgl..

Steht R in der Formel X fur Cycloalkenyl oder ein Alkyl* buatituIertee-Cyoloalkenyl, dann sind die bevorzugten 8enzomorphan*derivate solche« in welchen R einen niedrig-Cyoloalkenylrest'mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet« wobei der Alkyl-Subetituent oder die Alkyl-Substituenten niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen sind. Andere aktive erfindungsgeniee Benzomorphan-Verbindungen sind diejenigen« bei welchen der Spiroalkylrest der oben angegebenen Formel I ein niederer Spiroalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen 1st« wie beispielsweise Splrohex-5-yl« Spiro-2*3-hept-2~yl o.dgl.·

Oeroäß einem besonderen Merkmal der Erfindung hat sich heraus· gestellt» dafi beispielsweise folgende Benzomorphan-derivate gute analgetlsehe Eigenschaften besitzen!

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5»9-Diäthyl-2*-hydroxy-2«(oyclopenten-J-yl-methyl)«

6,7-benzomorphan
5,9-Diäthyl-2^t-hydroxy-2-(2,3*3-trin»thylcyolopropeiiyl)-roethyl)-6,7-benzomorphan

5,9-Diäthyl-2' -hydroxy^-vlnyloxyäthyl-o, 7-benzomorphan und 5, 9-DiSthyl-2' -hydraxy«2-(8plrohex*5*jrl-methyl )-6, 7-benzomorphan*

Die erfindungsgemäßen 5,9-Diäthyl-2'-hydroocy-2-eubet.-6,7-benzonorphane können als solche oder in Form ihrer niohttoxisohen, pharmaaeutisch vertraglichen SSureadditionssalse verwendet werden. Derartige Salze werden aus geeigneten Säuren» wie beispielsweise anorganlsehen Siuren« ä»B. Salzsäure oder Schwefelsaure, oder organischen Sauren, wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure o.dgl., hergestellt. Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung der Base mit ungefähr 1 Äquivalent der ausgewählten Siure in einem organischen Lösungsmittel» wie beispielsweise DlEthylÄther oder Alkohol» hergestellt·

Die erflndungsgemSBen 5#9-W.*thyl-2^f-hydroxy-2-subst.-6,7-benzomorphane können naoh einer oder mehreren der nachstehend angegebenen Methoden hergestellt werden· Eine zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R für Alkoxy-

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alkyl oder Alkenyloxyalkyl steht und η die ganze Zahl 1 bedeutet« besonders geeignete Methode besteht In einer N-Substitution» welche dadurch durchgeführt wird» daß 5»9-D18thyl-2^f-hydroxy-6,7-beiizomorphan mit einem reaktiven Halogenid» Tosylat oder Sulfonat der Fomel RCH₂X (worin X für Halogen» Tosyl oder andere reaktionsfähige Sulfonylgruppen steht und R die für die Fomel I angegebene Definition besitzt, wobei Insbesondere Il Alkoxyalkyl oder Alkenoxyalkyl bedeutet und η für 1 steht) In einem mit Wasser mischbaren Losungsmittel» wie beispielsweise Dimethylformamid oder einem Alkenol» wie beispielsweise Äthanol, auf eine Temperatur zwischen ungefähr 70 und 120*C in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Natriumoder K&Lluiis!cioarbon&t* erhitzt wird·

Eine andere Methode zur Herstellung der erfindungsgemEßen Benzomorphan-derivate besteht in der Umsetzung von 5«9->DlKthyl· 2^f-hydroxy-6,7-benzomorphan mit zwei Äquivalenten eines Säurehalogenlds der Formel RCOX₁ (worin X₁ Chlorid oder Bromid bedeutet und R die für die Formel I angegebene Be* deutung besitzt» wobei R insbesondere Spiroalkyl darstellt und η für 1 steht) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform oder Benzol« vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Aminbase« wie beispielsweise Pyridin

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oder Triäthylamin; dabei wird das entsprechende j5_t9-Di&thyl«

2^f-aeyloxy-2-a<vl-6,7-benzomorphan-derivat 0 0

ml M

)()O, 7-benzomorphan, wobei R die vorstehend

angegebene Bedeutung besitzt] gebildet. Die Reduktion dieser Derivate» beispielsweise Bit Lithiumaluminiunhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran» liefert die erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindungen·

Sine dritte und besonders geeignete Methode zur Herstellung der erfindungsgenSSen 5,9-Diätby!-2^f-hydrojcy-2-8Ub8t.-6g7-benzomorphane (wö?1& der N-Substltuent CiOl ist) besteht in der Umsetzung von §,9«£iIthyl-2'-hydroxy*^*7-

benzomorphan nit zwei Äquivalenten eines genleohten Anhydrids O O

M It

der Formel R-C-O-C-R* (worin R die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt und R* für niedrig-Alkyl steht) unter

Bildung des 2-Aeyl-2*-acyloxy-derlvats C5,9-DiÄthyl-2^t-

O O
(0-C-R)-2-(C-R)-6,7-benzomorphan], der sloh die Reduktion nit Llthlumalumt n1 umhydrid in einem geeigneten Losungsmittel« wie beispielsweise ÄthylÄther oder Tetrahydrofuran» unter Bildung der gewünschten Verbindungen anschließt. Das in der zuletzt genannten Reaktion verwendete gemischte Anhydrid wird gewöhnlich in situ durch umsetzung eines entsprechenden tertiären Amlnsalzes (beispielsweise von Triäthylamin) einer

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SSure der Formel RC (worin R die für die Formel I

angegebene Bedeutung besitzt« wobei R insbesondere für Cycloalkenyl, Alkyl-subetituiertes-Cycloalkenyl und Spiroalkyl steht« falls η ■ l) mt einen» niederen Alkylchloroformiat, -vorzugsweise Xthylohloroforiaiat oder Isobutylchlorofora&at, in einen inerten Lösungsmittel« wie beispielsweise Chloroform hergestellt.

Die Torstehend erwähnte Umsetzung zwischen dem Benzoraorphan und den gemischten Anhydrid muß manchmal bei tiefen Temperaturen« vorzugsweise zwischen -30 und 0*C, durchgeführt werden·

Sine vorzugsweise angewendete Methode zur Herstellung von 5,9-DiÄthyl-2^t-hydroxy-6,7-benzoinorphanen, die mit einer Cyoloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in der 2-Stellung substituiert sind (R steht in der Formel I für Cycloalkyl und η für 0) besteht in der Umsetzung von 5,9- !)iäthyl-2'<-hydroxy-6«7-benzomorphan mit einem cyclischen Keton in einem geeigneten inerten Losungsmittel« wie beispielsweise Benzol oder Toluol« in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure sowie von Molekularsieben« wobei die Umsetzung bei dem Siedepunkt des Lösungsmittel durchgeführt wird· Wasser wird durch azeotrope Destillation unter

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Gewinnung eines Enamins entfernt, welches anschließend reduziert wird, vorzugsweise durch katalytisch* Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, helspielswelse eines Katalysators« der aus Kohlenstoff« auf welche« Palladium abgeschieden 1st« besteht« wobei das 2-Cycloalkylderivat gewonnen wird. Eine Methode sur Herstellung des 5,9-DiXthyl-2*-hydroxy^-cyolopropyl-ö,7-benzomorphans wird Im einzelnen in Beispiel 8 gezeigt.

Bei allen vorstehend erwähnten Methoden werden die gewünschten Endprodukte aus ihren Jeweiligen ReaktionslÖsungen oder -Bischungen auf bekannte Velse isoliert·

Das Ausgangsaaterlal sur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen« nfallen 5>9-Diäthyl-2^f-hydroacy-6,7-benzoaorphan, wird aus 5,9-Di*thyl-2^f-hydroxy-2-Bethyl-6«7~benzomorphan, einer bekannten Verbindung« hergestellt· Die Herstellung des Ausgangsaaterlals wird vorzugsweise durch Acylierung von 5*9-W.Äthyl-2^l-hydroxy-2-aethyl-6_#7-benzovorphan in der 2'-Stellung «it Ksaigalureanhydrid, Erhitzen der aeylierten Verbindung auf erhöhte Temperatur mit BroBoyan in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise eines halogenierten Kohlenwasserstoff« beispielsweise Chloroform, wobei die 2-Methylgruppe durch eine Cyano-

BAD ORIQINAl.

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gruppe ersetzt wird« und anschließende Entfernung der Cyano- und Acetylgruppen durch Hydrolyse in einer verdünnten SXurelÖsung hergestellt. Die Herstellung des Ausgangsnaterlals wird im Beispiel 1 naher besehrieben.

Zusltslioh su der raceaischen Pore des Ausgangsnaterlals kann eine seiner leoneren Fovevn, die nach bekannten Nethoden unter Verwendung eines AuftrennungsKlttele, wie beispielsweise CSnpfersulfonsfture« Weinsäure, DibenaoylwelnsSure u.dgl·« zur Auftrennung der (■·) linksdrehenden und (+) reohtsdrehenden Isoaeren hergestellt wird« eingesetzt werden. Jedes optisch· Xsosere von 5# ^^Äthyl-S¹-hydroxy-6«7^wbenm9iiorphan kanr· dann sie Ausgsngsaaterlal in den vereohiedenen Beispielen verwendet werden« wobei (+) rechtsdrehende oder (-) linksdrehende 5»9-3>i>thyl-2^f-hydro3qr«2-subst«-6«7-bensow>rphan· anfallen, wahlweis· können die raeemlsehen 5» 9-^ittthyl*2¹^hVdVQXj-S-SUbSt. -6,7-bensoeorphan-Endprodukte selbst nach einer Arbeitswelse aufgetrennt werden« welche der vorstehend beschriebenen Hhnelt, wobei die reohtsdrehenden (+) und linksdrehenden (-) Isoaeren von 5«9"Dltthyl*2^<-hydroaqr-2-subst.<-6»7-benzoBprphanen anfallen.

Die folgenden Beispiele seigen dl· verschiedenen Methoden, welche vorstehend zur Herstellung der neuen erfindungsges&een

BAD ORIGINAL '* ^Xa" 109816/2201

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5* 9-Diäthyl-2 * -hydro-y-2-subet. -6, 7-benzomorphane besehrieben wurden.

In allen Beispielen wird die cis-Form (normale Form oder α-Font) des 5,9-DiKthyl-2^f-hydroxy-6,7-benzomorphane als Ausgangsmaterial verwendet» wobei das entsprechende eis* Endprodukt erhalten wird· In einigen Fällen wird Jedoch das rechtsdrehende (+) oder linksdrehende (-) Isomere von cis-5#9-I>iäthyl-2^l-hy(lro3cy-6,7-t>enzosK>rphan ale Ausgangsmaterial verwendet» wobei das entsprechende reohtsdrehende (+) oder linksdrehende (*») Bndprodukt anfällt. Die Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung, sie sollen diese nicht beschränken.

Beispiel 1 Herstellung von 5,9-&iäthyl-2'-hyo>oxy-6,7-benzomorphan

aus 5»9-DiSthyl-2'-hydroxy-2-B»thyl-6,7-benzomorphan

5 g 5»9-Diäthyl-2'-hydro3cy-2-methyl-6,7-benzoinorphan und 8,7 »1 Essigsäureanhydrid werden vereinigt und auf einem Dampfbad 33 Minuten lang erhitzt. Die klare Lösung wird ab* gekUhlt und in 15 ml Eiswasser gegossen. Diese Mischung wird mit 4o£-lger KaOK auf einen pH-Wert von 10 - 12 alkalisch gemacht. Die basische Mischung wird dann mit Chloroform

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extrahiert» worauf die Chloroformlöaung alt Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird· Bas Chloroform wird dann zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in 37 ml trockenem Chloroform gelost wird. Diese Lösung wird wShrend einer Zeltspanne ron 1/2 Stunde einer gerührten Lösung aus 6#37 g Bromcyan, geläst in 37 al Chloroform, zugegeben. Sie Reaktionsmischung wird dann 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft· Das erhaltene 5,9-Di&thyl-2^l-acetoxy-2-cyano-6j7-toenzomorphan wird mit 70 ml 6£-iger UCl behandelt und 8 Stunden lang am Rüekflufi gehalten· Die Reaktionsmlsehung wird abgekühlt»
mit Ammoniunhydrpxyd auf einen pH-Wert von 10 alkaliseh gemacht, mit Chloroform gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet· Die Mischung wird dann in der vorstehend beschriebenen Weise zur Gewinnung von rohem 5,9-I>iÄthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan konzentriert. Nach der Umkrlstalllsation aus Äthanol besitzt das 5>9-I>iSthyl-2^f-hydroxy-6,7-benzoniorphan einen Schmelzpunkt von 265 bis 268*0,

Analyse (berechnet für C₁₆H₂₃NO)J

berechnet ι C 78,32 H 9**5 N 5ι71
gefunden? C 78,01 H 9*28 N 5

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#7*

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Beispiel 2

5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(2,3*3-trieethyloyclopropenyl)-roethyl )~6_B 7-benzomorphan

0,252 g 2,5,5-Triroethyloyolopropen-oarbonaaure werden in 5 ml Chloroform gelöst« worauf auf 0*C abgekühlt wird· 2Su dieser Lösung werden 0,202 g Trilthylamin und 0,216 g Äthylchloroformiat gegeben. Bei 0*C wird eine Lösung aus 0,2*5 g 5,9-J>i5thyl-2^l-hydrox3r-6,7-benaoBic>rphan in 5 BuL Chloroform unter Rühren zugegeben* Die Seaktionsadsehung wird 12 Stunden lang bei O⁴C und anschließend 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Di· Reaktionsmlsehung wird dann BdLt 25 ml Chloroform verdünnt und nacheinander*·» folgend alt 15£-iger Schwefelsaure, Wasser, 5£-iger Natriumbiearbonatlösung und Wasser extrahiert und anechi ießend über Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck auf einen Dampfbad zur Oewinnung des entsprechenden 5*9-I>ietnyl«2^f-aoyloxy-2-aoyl-6,7-benxomorphans in Form eines Öls eingedampft. Das öl wird in 12,5 ml Tetrahydrofuran gelöst; diese Lösung wird einer gerührten Suspension aus 0,183 g Lithiumaluminiumhydrid in 1,9 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Beaktionsmisohung wird 3 1/2 Stunden lang am Rückfluß gehalten und abgekühlt» worauf 0,55 al Äthylacetat sorgfaltig zugesetzt werden; anschließend erfolgt die Zugabe Ton 0,9 ml Wasser· Die

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Mischung wird eine Stunde lang gerührt, worauf ein Filterhilfsmittel zugesetzt wird· Dann wird durch ein Polster des Filterhilfsmittels filtriert. Der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gewaschen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird· Dabei fällt

methyl)-6,7-benxoaorphan an. Dieses Material wird in Äther gelöst, vorauf trockenes HCl-Qa* durch die Lösung geperlt wird. Die Mischung wird dann in Wasser gelöst und alt Ammmiumhydroxyd auf einen pH-Wert von 10 basisch gemacht ♦ Die Mischung wird mit Äther extrahiert« welcher anschließend mit Wasser gewaschen vma Wtmr Molekularsieben getrocknet wird« T^iti wird trockene* ECl-Gas in diese Lösung eingeperlt_# w&b·! sieh das HSjTdX⁹OChXOrIdSaIx bildet· Das Hydrochloride sals wird filtriert* mit Äther gewaschen und getrocknet. Da« Salz wird dann in Aceton gelöst· Beim Stehen scheidet sich 5» 9-DiSthyl-2' -hydroxy-2- (2# 3#5*trimethylcyclopropenylmethyl)-6,7-benaomorphan-hydroohlori<i aus der Lösung aus. Dieses Material wird filtriert und aus Aceton uakristallisiert.

Analyse (berechnet für

berechnet» C 69,85 H 8,92 H 3,57 gefunden! C 69*49 H 9,22 H 3

BAD OBfGlHAL - 16 ·- 109816/2201

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Beim Einhalten der vorstehend beschriebenen Arbeiteweise« wobei jedoch das in Spalte I angegebene Ausgangsmaterial anstelle von 2,3,;^Trimethylcyclopropen-carbonsHure eingesetzt w] ■:-'.)., erhält man die entsprechende, in der Spalte II gezeigte ^

II

2f J-Dimethyl-^-cyelopropencarbonsäure

2-A*thyl-2-cyelopropenearbonsMure

2_f 3-Dipentyl-l-cyclopentene carbonsäure

5, 9-W*thyl-2' ~hydroxy-2-(2» 5-dimethyl-cyclopropen- 2-ylH»thyl)-6, 7-benzomorphan

5# 9-X>i«thyl-2 * -hydroxy-2-(2<-&thyl*>oyolopropen*2-yl* leethyl} «6« 7-benzomorphan

5*9lyhyrjcyS

(2,5-dipentyl-l-oyel»penten-1

yl-methyl)-6,7-benzcmcrphan

Beispiel 3

5.9-DlSthyl-2^f -liydroxy-2- (eyolopenten-1 «ylmethyl )-6,7«

benzomorphan

Beim Einhalten der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch 0,90 g l-^yclopenten-carbonsSure, 0,8l g Triätlxylamin, 0,86 g Xthylchloroformiat,. 0,75 g 5»9-Diäthyl-2'ohydroxy*6_J,7*>benzomorphan und OJg Lithiumalumlniumhydrid in 150 ul ti-cckenem Äthyläther eingesetzt werden« erhält nan rohes 5·--DiKthy1-2'-hydroxy-2-(cyclopenten-1-yl-nethyl) -

.. Das rohe 5*9-I>iäthyl-2'-hydroxy--(cyclo-

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JO 169541C

penten-l-yl-tnethyl)-6,7-benzoroorphan wird dann nach einer Methode, welche der In Beispiel 2 beschriebenen Hhnelt, in das Hydrcchloridsalz umgewandelt. Die Umkristallisation des rohen S^-Diäthyl^'-hydroxy^-Ccyclopenten-l-yl-methyl) 6,7-benzomorphan-hydrochlorids aus Isopropanol-Äthylaoetat liefert reines 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(cyclopenten-1-y 1-iaethyl)-6,7-benzomorphan-hydroehlorid mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 233*C

Analyse (berechnet für C₂₂Hj₂NOCl)t

berechnet: C 73*01 H 8,91 N 3*87 gefundene C 72,36 H 8,97 N 3,87.

Beispiel k

5, 9-Pi«thyl-2^f -hydroxy-2- (3# 3*dlP8thyl-l-oyolobutenylraethyl)-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeltswelse, wobei jedoch 1,01 g 3,3-Dlmethyl-l-oyolobuten-oarbonsMure, O,8o8 g Trläthylarain, 0,87 g Kthylchloroformiat und 0,75 S 5,9-Diäthyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphan eingesetzt werden und das gebildete 5,9-Diäthyl-2'-acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorphan mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, erhält man rohes 5#9-DiÄthyl-2 · -hydroxy-2- (3, 3-idimethyl-l-cyclobutenylmethyl )-

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9746 ""

6,7-benzomorphan. D&a Hydrochlorldsalz wird dann nach einer Methode hergestellt, welche der in Beispiel 2 beschriebenen Khnlloh ist.

Analyse (berechnet für C₉,H,,NO(IU>) (HCl):

berechnets C 70,11 H 9,21
gefunden: C 70,38 H 9,49.

Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, wobei Jedoch das in Spalte I gezeigte Ausgangsmaterial anstelle von l-Cyclopenten-carbonsKure bzw. 3,3-Dieethyl-l-oyolopentenoarbonsäure (wie in Beispiel 3) eingesetzt wird» erhBlt nan die entsprechende, in Spalte XI aufgeführte Verbindung.

3-Cyelopenten- 5, 9-Di*thyl-2' -hydroxy-2- (cyolocarboneXure penten-3-yl-aethyl) -6,7-benxo«orphan

3-Butyl-2-oyolopenten- 5,9-DiÄthyl-2^f-hydroxy-2-(3-butylcarbonsäure . 2-oyolopentenyliiiethyl)-6«t«

benzonorphan

Das vorstehend hergestellte S

penten-3-yl-methyl)-6,7-benzomorphan besitzt einen Sohatls« punkt von 134 bis 135*0.

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Il

Analyse (berechnet für C₂₂

berechnet: C 8l,l8 H 9,60 N 4,30 gefunden: C 8l,O8 H 9*39 N *,%5-

Beisplel 5

5» 9-Piathyl-2' -hydroxy- 2-vinyloxyäthy 1-6, 7-ben»onorphan

Eine Mischung aus 2,45 g 5,9-Diftthyl-2'-hydroxy-benzonorphan, 1,06 g 2-ChlorKthylvinyläther, 1,26 g Natriumcarbonat und 45 ml Äthanol wird 15 Stunden lang am RUokfluS gehalten· Di« Mischung wird dann abgekUhlt und filtriert· Dann wird Äthylftther dem Pil trat zugesetzt, wobei sieh ein weißer Niederschlag bildet, der von der Lösung abfiltriert wird. Das Flltrat wird zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand aus Benzol auakristalllslert wird« Dabei fällt 5,9-Diäthyl-2 * -hydroxy-2-vinyloxyäthy 1-6,7-benzoaorphan an· Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 234 bis 238*C.

Analyse (berechnet für C

berechnet: C 76,15 H 9»27 H 4,44 gefunden! C 75,81 H 8,96 H 4,46«

Nach der vorstehend beschriebenen Arbeltsweise, wobei das in Spalte I gezeigte Ausgangaeaterial anstelle des 2-Chlor

-20 .

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Sthylvinylathers verwendet wird, erhält man die in der Spalte II aufgeführte Verbindung.

I II

2-Chloräthylmethyl&ther 5, 9-Di»thyl-2' -hydrcxy-2-methaxy-

äthyl-6, 7-benzomorphan

2-Chloräthylpropyl8ther 5,9-DiSthyl-2^r-hydroxy-2-propaxy-

Äthyl-6, 7-benzoinorphan Beispiel 6

5, 9-Dl«thyl-2 * -hydroxy-·» (spirohax-5-yl-methyl )-6,7»

benzomorphan

Einer gerührten eiskalten Lösung aus 2*77 g Spiro (5,2)-hexan-5-carbonsäure in 50 ml Chloroform werden 2,2 g Trittthylamin zugesetzt» worauf sich die Zugabe von 2,00 g Isobutjlohloroformiat ansehließt. Nach 15-minütigem Rühren werden 2,45 g 5,9-Diäthyl-2^l-hydroxy-6,7-benzomorphan zugesetzt« worauf das Rühren bei 0°C 4 Stunden lang fortgesetzt wird. Die Reale« tionsmischung wird dann mit 250 ml Xther verdünnt und nacheinanderfolgend mit 5£-iger wässriger Salzsäure, 75 »1 Wasser, 75 ml wässrigem Ammoniak und 75 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Hagnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft; dabei fallt das entsprechende 5#9-Diäthyl-2^l-acyloxy-2-acyl-6,7-benzo-

• 21 -

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9t

morphan an. Der als Zwischenprodukt erhaltene Benzomorphane· rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst; zu dieser Lösung wird tropfenweise eine gerührte Aufschlämmung aus 1,5 g Lithiumaluminitunhydrid und 200 ml ÄthylKther zugegeben· Die Aufschlämmung wird gerührt und 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Seim werden tropfenweise 4 ml Wasser zugegeben« worauf die ausgefällten anorganischen Salze durch Filtration abgetrennt und mit Xthyl&ther gewaschen werden. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft» worauf der kristalline Rückstand aus heißem Äthanol umkrlstalllsiert wird. Das gebildete. 5# 9-Diäthy 1-2 * -hydroxy-2- (spirohex-5-y 1-me thy I) -6, 7-benzomorphan besitzt einen Schmelzpunkt von 201 bis 203 *C.

Analyse (berechnet für C₂,H,,N0):

berechnet« C 81,37 H 9,80 N 4,12 gefunden: C 80,87 H 9.78 N 4,44.

Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, wobei 2,67 g Splropentan-carbonsaure bzw. 2,80 g Spiro(3,3)-heptan-2-oarbonsiure und 3,27 g Ieobutylohloroformiat bzw. 3,00 g Isobutylohloroforniat anstelle der vorstehend beschriebenen Ausgangsaaterlallen verwendet werden und eine Reduktion mit Lith1 hi« Ί umi n1 umhydrid erfolgt, und zwar in der in dem vor-

- 22 -

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stehenden Beispiel beschriebenen Weise, erhält man 5,9-DlKthyl· 2^t-hydroxy->2-(splropentylmethyl)~ bzw. Spiro(3*3-hept-2-ylmethyl )-6,7-benzomorphah·

Das 5*9-Diäthyl-2•-hydroxy-·(splropentylmethyl)-6,7-benzomorphan besitzt einen Schmelzpunkt von 157 Die 159*C.

Analyse (berechnet für

berechnet! C 8l,l8 H 9,30 H 4,30 gefunden! C 80,85 H 9#2£ N 4,27·

Das 5»9-Diäthyl-2^f-

6,7-benzomorphan besitzt einen Schmelzpunkt von 154 bis

Analyse (berechnet für C₂^H,,-N0)*

berechneti C 81,57 H 9.98 N 3*96 gefunden: C 81,95 H 9,76 N λ 91

In ähnlicher Weise kann 5*9-DiÄthyl-2^t-hydroocy-2-(epirohex-5-yl-roethyl)-6,7-benzomorphan, 5,9-Dia*thyl-2*-hydroxy-2-(epiropentylraethyl)-6,7-t>enzomorphan oder 5» 9-DiHtHyI^¹-hydroxy-2-(spiro (3#3-hept-2-yl-methyl )-6, 7-benzomorphan

- 23 ·

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durch langsamei Zugabe einer Lösung aus 0,0125 Mol aus entweder 3piro(3,2)-hexan-5-carbonylchlorid, Spiropentyloarbonylchlorid oder Spiro(3,5)-hept-2-jl-carbonylchlorid in 10 ml Chloroform su einer gekühlten Lösung aus 0,006 Hol 5, 9-Diäthyl-2' -drxy-6,7-bensoawrphan in 35 ml trockenem Chloroform und 5,5 ml trockenen Tritthylamin hergestellt werden. Die Heaktionsmisehung wird dann ungefähr 12 Stunden lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt, mit verdünnter HCl und verdünnter HatriuiDcarbonatlöeung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Cbloroformextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das entsprechende 5,9-Diäthyl-2^f-acyloxy-2-aoyl-6_>7-benzomorphan anfallt. Das 2^f-Aoyloxy-2-aoyl-Zwieohenprodukt wird dann su dem ge* wünschten Produkt durch Auflösen des Äiischenprodukts in ungefanr 6,2 ml tetrahydrofuran und Zugabe der Tetrahydrofuranlösung zu einer gerührten Suspension aus 0,9 g Lithiunalunlniumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran reduziert. Die Reaktionsmischung wird ungefÄhr 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten, worauf die gewünschten Produkte nach einer Methode isoliert werden, welche der in Beispiel 6 beschriebenen Ähnlich ist.

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Beispiel 7

5* 9-DiMthyl-2 * -hydroxy-Ö-oyolopentyl-^, 7-benssoaorphan

Eine Mischung aus 0,02 Hol Cyolopentylketon und 0,01 Mol 5,9^Dltthyl-2^r-hydj?oxy-6,7-ben«oeorphan in 150 ml trockenem Toluol, die Molekularsiebe und «ine Spur p-ToluolsulfonsSure enthält, wird gerührt und 22 Stunden lang unter Rückfluß unter Yenrendung einer Dean-Stark-Apparatur zur Entfernung von Wasser erhitzt. Zu der erhaltenen Mischung werden 150 mg Platinoxyd zugegeben, worauf unter Atmosph&rendruak und bei Zluaerteaperatur solange hydriert wird, bis 0,01 Mol Wasserstoff gas verbraucht worden sind. Die Reaktionemlschung wird dann filtriert, worauf Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung unter Druck entfernt wird. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 5* 9-DiKthyl-2 * -hydroxy-2-oyelopentyl-6,7-benzomorphan anfällt, das einen Schmelzpunkt von 224 bis 225⁰C besitzt.

Analyse (berechnet für C,	»Λΐ¹¹	9.97	N	4,47
berechnet» C 80,46	H	9,68	N	4,42.
gefunden: C 80,30	R

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Beispiel 8

5s 9-Di&thyl~2' -hydroxy-a-cyclopropyl-o, 7-benzomorphan

Eine Mischung aus Squimolaren Mengen 5»9*^iäthyl-2^t-hydroxy-6,7-benzonorphan, DiHthylbrommalonat und Natriumbicarbonat in absoluten Äthanol wird 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die erhaltene Mischung wird abgektlhlt und filtriert» worauf das Flltrat unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in Äther gelöst, Über Molekularsieben getrocknet und filtriert« worauf das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Bei der Umkrlstallisation aus Benzol-Hexan fällt 5» 9-Dläthyl-2' -hydroxy-2-biscarbäthoxymethy 1-6, 7-benzomorphan an. Zu einer gerührten Lösung aus 5»9-DiSthyl-2^t* hydiOxy-2-biscarlx>aethoxymethyl-6,7-benzomorphan in Äther wird eine Losung aus 2 Mol Lithiumaluminiumhydrid in Äther mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben» die dazu ausreicht« einen Rückfluß aufrechtzuerhalten. Naohdem die Zugabe beendet 1st, wird die Mischung 1 1/2 Stunden lang , am Rückfluß gehalten und abgekühlt« worauf überschüssiges Reagens durch sorgfältige Zugabe von Wasser zersetzt wird. Dann wird bis zur Neutralisation Essigsaure zugegeben, worauf die Mischung filtriert wird. Nach der Verdampfung des Ätherflltrats hinterbleibt 5»9-Itt*thyl-2^>-hydi>oxy-2-(l_#5-dihydroxy-2-propyl )-6,7-benzomorphan.

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Ohne weitere Reinigung wird es in 48 jfc-iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die übersohüssige Säure wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser und tert.-Butanol werden dann mehrere Male zur Vervollständigung der Entfernung der Bromwasserstoff säure aus dem Rückstand abdestilliert·

Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkrlatallisiert* wobei 5 #9-W-Äthyl-2^t-hydroxy-2-(l,^-dibrom«2-propyl )-6,7-benzo~ aorphan-hydrobromld anfallt. Dieses wird in 75£-lgea wKssrlgem Äthanol aufgelöst» worauf 2 Mol Zinketaub anagesetzt werden und die Mischung 18 Stunden lang am Rückfluß gehalten wird.

Der Alkohol wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, während die erhaltene wässrige Lösung mit einem leichten Überschuß Ammonlumhydroxyd alkalisch gemacht wird. Die erhaltene Mischung wird mit Benzol extrahiert« worauf die Benzolextrakte zur Trockne eingedampft werden.

Der Rückstand wird aus Benzol-Hexan auskristalllsiert, wobei 5# 9-Dläthyl-2' -hydroxy-S-cyolopropyl-ö, 7-benzomorphan anfällt.

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Claims

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Merck & Co., Ine. 97*6 / Il 7* 038

Hem Patentansprüche

1. Verbindung der Formel

worin R, falls η für 1 steht, Cycloalkenyl» Spiroalkyl, alkyl substituiertes Cycloalkenyl, Alkenyloxyalkyl oder Alkoxyalkyl bedeutet und, falls η für 0 steht, R Cycloalkyl darstellt, und deren optische Isonere und nicht-toxische Säureaddltlonssalze,

2. 5»9-Diäthyl-2·-hydroxy-2-(2,3,3-trltnethylcyclopropenyl-methyl)-6,7-benzottorphan-hydroohlorld·

3· 59 9-Diäthyl-2* -hydroxy-2-(splrohex-5-yl-roethyl)-6,7-benzoaorphan.

k. 5,9-DiHthyl-2^t-hydroxy-2-(oyolopenten-l-yl-iBethyl)-6,7-ben2;omorphan-hydrochlorid.

5· 5_i9-Oi«thyl-2^f-bydroJcy-2-(3_f3-di«ethyl-l-cyolobutenyl-iDethyl)-6,7-benÄO-eorphan-hydroohlorld.

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97«6 34

- 5,9-Diäthyl"2^f -hydroxy-2·= (cyclopenten-3-yl-methyl) -6, 7-benzomorphan e

7. 5#9-Oiäthyl-2^f-hydroxy-2-(cyelopenten-3-yl-methyl)-6,7-benzomorphan-hydroohlorid.

8. 5,9-Dläthyl=2^l-hydroxy-2-vinyloxyäthyl-6,7-l>enzomorphan.

9« 5» 9-Bläthyl-2 * -hydroxy-2-(splropentylnethyl )-6,7-b#nzoroorphan.

10. 5» 9-Diäthyl-2 * -hydroxy-2«a pi ro- (5,3-hept-2-yl-_methyl) -6,7-benzo-

morphan.

11. 5,9-Diäthyl='2^g-hydroxy-'2-oyclopentyl-6,7-benzomorphan.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daes nan, falle η IUr 1 steht und R Alkenyloxyalkyl oder Alkoxyalkyl bedeutet« 5»9-DiÄthyl-2ⁱhydroxy-6_#7-bensonorphan eit einer Verbindung der Formel RCH₃X, worin X für Halogen oder Sulfonyl steht und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer schwachen Base umsetzt, odeij falls D für 1 stellt und R Spiroalkyl bedeutet, 5,9-DlSthyl-2^l-hydroxy-6,7-benzoeorphan «it einen Säurehalogenid der Formel RCOX, worin R die vorstellend angegebene Bedeutung hat und X Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt und das so erhaltene 5,9-

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97*6 , 3il

Diäthyl-S'-acyloxy-S-acyl-öiT-benzomorphan mit einem Metallhydrid reduziert, oder« falls η für 1 steht und R Spiroalkyl« Cycloalkenyl oder Alkyloycloalkenyl bedeutet« 5,9-Diäthyl-2'- hydroxy-6,7-benzomorphan mit einem gemischten Anhydrid der Formel .

R-C-O-C-O-R₁
0 0

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R₁ Alkyl bedeutet« umsetzt und das so erhaltene t5,9-Dläthyl-2^f-acyl oxy-2-acyl-6«7-benzomorphan mit einem Metallhydrid reduziert« oder« falls η für 0 steht und R Cycloalkyl bedeutet« 5,9-Diäthyl-ähydroxy-6,/-benzoraorphan mit einem alicyclisohen Keton der Formel R-O, worin R die vorstehend angegeben» Bedeutung hat, umsetzt und das so erhaltene Enamin durch katalytlsehe Hydrierung reduziert« oder« falls η für l steht und R Spiroalkyl, Cycloalkenyl oder Alkyleyoloalkenyl bedeutet, eine Verbindung der Formel

^N-C-R

worin R die vorstehend anatgtben· Bedeutung hut, alt einep

■ i

- BADOHlOlNAt.

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Metallhydrid-Retduktionsmittel reduziert, odeij falle η für 0 steht und R Cycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Verbindung der Formel

worin A für einen Cycloalkenylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei sich die Doppelbindung in nächster Nähe des Stickstoffatoms befindet, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators umsetzt

und gegebenenfalls die so erhaltenen Raceraate nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren trennt und/oder gegebenenfalls dl» so erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Methoden in ihre nicht-toxischen SSureadditionssalze Überführt.

15·· Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von S^- hydroxy-2- (2,3,>trimethyl-oyolopropenylxnethyl )-6//-benzoinorphan, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,9-Diäthyl-2^f-hydroxy-6,7~ benzomorphan mit einem gemischten Anhydrid, welches durch Um-0ätzung von 2,2,2-Trimethylcyclopropenoarbonsäure mit Isobutylchlorformiat gebildet wird, umsetzt und das so erhaltene 5,9-Oiäthyl-2¹ raoyloxy-2-aoyl-6,7-ben2oiRorphan-Zwieohenprodukt mit Lithiumaluminiumnydrld recuziert.

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169541G

14. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von 5i9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(spirohex-5-ylmethyl )-6_#7-Denzomorphan nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan mit einem gemischten Anhydrid, das durch Umsetzung von Spiro-3i2-hexan-carbons$ure alt Isobutylchlorformiat gebildet wird« umsetzt und das so erhaltene 5,9-Diäthyl-2^f-aoyloxy-2-acyl-6,7-benzocjorphan-2wischenprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

15· Arzneiraittelwirkßtoff, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1.

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