DE1695417A1 - Benzomorphanderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Benzomorphanderivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
P 16 95 417. 9-44
Neue Unterlagen
MERCK & CO., INCORPORATED 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
Benzomorphan-derivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Benzomorphan-derivate, welche
eine ausgeprägte analgetische Wirksamkeit besitzen, insbesondere
5,9~Diäthyl~2'-hydroxy-2-subst.-6,7-benzomorphanderivate,
sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemässen 5,9-Diäthyl-2t-hydroxy-=2°subst.-6,7-benzomorphan-derivate
besitzen eine ausgeprägte analgetische oder schmerzlindernde Wirksamkeit, wobei noch die in hohem
Masse erwünschte Eigenschaft hinzukommt, dass diese Verbindungen nicht süchtig machen und keine narkotische Wirkung besitzen.
Die erfindungsgemässen 5,9-Diäthy!benzomorphane zeigen bei dem
Test, bei welchem auf Rattenschwänze Schlag- oder Kneifeinwirkungen
ausgeübt werden, nur eine geringe Wirksamkeit, ^ woraus hervorgeht, dass die Verbindungen entweder keine süchtlgmaohenden
Eigenschaften besitzen oder nur eine geringfügige Suchtanfälligkeit hervorrufen, da eine direkte Bezie-
- 1 009629/1842
11 312 .
hung zwischen einer erhöhten Suchtanfälligkeit und einer erhöhten Aktivität in den vorstehend erwähnten Tests besteht.
Andererseits zeigen die erfindungsgemässen Benzonorphen-derlvate bei einem modifizierten Randall-Selitto-Test eine gute
Aktivität. Eine gute Aktivität bei diesem Test deutet auf eine nützliche anaigetieohe Wirksamkeit hin, da Cyolazooin
und Pentazocin, zwei bekannte Anaigetioa, bei diesen Test
wirksam sind und zusätzlich dafür bekannt sind, dass sie nur in geringem Ausmass eine Suchtanfälligkeit zur Folge haben.
Die erfindungsgemässen Benzomorphan-derivate lösen in allgemeinen minimale Nebenwirkungen aus und sind von einer minimalen Toxizltät; viele dieser Verbindungen besitzen nur eine
geringfügige oder keine narkotisch-antagonistische Aktivität. Das Fehlen einer narkotisch-antagonistischen Aktivität kann
von Vorteil sein, da beobachtet wurde, dass eine hohe antagonistische Aktivität im allgemeinen mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden ist.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht darin, dass die
erfindungsgemässen Verbindungen in bequemerer Weise nach Synthesemethoden hergestellt werden können als Verbindungen
aus der Morphin-Reihe natürlich vorkommender Alkaloid-Analgetica.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf orales oder
subkutanem Wege, vorzugsweise als wässrige Lösung des Hydrochloride al zes, in Mengen von ungefähr 0,001 mg Ag bis ungefähr 18 mg/kg verabreicht. Die Verbindungen besitzen ferner
ein günstiges therapeutisches Verhältnis·
- 2 009829/1842
ORIGINAL. INSPECTEO
Ein Ziel der Erfindung liegt in der Schaffung neuer 5,9-Diäthyl-2f-hydroxy-2-subst.-6,7-bensoaorphan-derivate, die analgetisohe Eigenschaften besitzen und im wesentlichen frei von
sUohtignachenden Eigenschaften sind, sowie auf Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen.
-CH2R
(D
in welcher R niedrig-Cycloalkyl, nledrig-Alkylcycloalkyl, niedrig-Alkenylcyoloalkyl, niedrig-Alkinyl, niedrig-Alkenyl, nledrig-Alkylalkenyl oder Hydroxyalkenyl bedeutet, das (+)-rechtsdrehende und das (-)-linksdrehende Isomere dieser Verbindungen
sowie die nicht-toxischen Säureadditionssalze der vorstehend genannten Verbindungen« und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man zur
Herstellung einer Verbindung der Formel
-CH2-I
(D
in welcher R-niedrig-Cycloalkyl, niedrig-Alkinyl, niedrig-Alke·
nyl, niedrig-Alkylalkenyl oder Hydroxyalkenyl bedeutet, 5*9-Diäthyl-2l-hydroxy-6,7-benzomorphan mit einer Verbindung der
Formel RCHgX, In welcher X Halogen oder Sulfonyl bedeutet, in
Gegenwart einer schwachen Base umsetzt oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher R niedrig-Alkenyl,
niedrig-Cyoloalkyl, nledrlg-Alkyloyoloalkyl oder niedrig-Alkenyleycloalkyl bedeutet, 5,9-WSthyl-2'-hydroay-6,7-benzoinor-
1142
11 312
phan mit einem Säurehaicgeriid der Formel RCOX, in welcher R
die vorstehend angegebene. Bedeutung besitzt und X Chlor oder Brom bedeutet, oder mit einem gemischten Anhydrid der Formel
R-C-0-C=O-R1, in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung
ti If J·
0 0
besitzt und R^ niedrig-Alkyl bedeutet, umsetzt und die erhaltene
Verbindung der Formel 0
0 ,- , ^ ^N=C-R
R-C-O-U 1 ^ J (H)-
in welcher R die vorstehen! angegebene Bedeutung hat, mit einem
Me'aülhydrid reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen
Racoraaie nach ar> sioh bekannten Methoden in die optischen Isornsren
sparet und/oder die so erhaltenen Verbindungen in ihre
ni:ht tonischen Säureaddilionssalze überführt.
In den Rahmen der Erfindung fallen ferner die Isomeren der
oben angegebenen Strukturen, wobei die zwei KthyJgruppen in eis«
Ste'-lur-g zueinander stehenj dieee Isomeren werden in der vorlie«
Anmeldung als normale Isomeren oder α-Isomeren bezeichnet.
C'ts ν latehend erwähnte eis Isomere kann in seine optischen
Ιεο::.-2\ :r.' /;r2>-htßdrGhendC<i·) und linkKOrehend'-Jy" durch Herstel»
Im,: ('.'j-v Was ereoisomerensalze mit optisch aktiven Säuren
(en Λ-ΐρ,-aev d (K oder 1 {-)) und f?ak: louierte Kristallisation
de** "alze aufgetrennt werden.
Eishe.v· war air gemein bekannt, dass Xinksdrehen.de (-) Isomere
rr-n E inzomorphan-Verbindungen im wesentlichen die gewünschte
sehe Aktivität besitzen, welche von der Isomerenml" verursacht, wird, während das reahtsdrehende (+) Isomere
nur eine geringe oder überhaupt keine analgetische Wirksamkeit aufweist. Demgegenüber hat sich in überraschender
Weise herausgestellt, dass die rechtsdrehenden (+) Isomsren
von vielen der neuen erflndur.gsgemässen 5,9-Oiäthyl-
009829/1842
H BAD ORIGINAL
2l-hydroxy-2-eubst.-6,7-benzomorphanen analgetische und
andere der vorstehend erwähnten wünschenswerten Eigenschaften besitzen; diese Erkenntnis steht im Gegensatz zu dem
bisher bekannten allgemeinen Wissen, daß diese Isomeren inaktiv sind. Zusätzlich zu den neuen 5, 9-DiStIIyI^1-hy droxy-2-subst.-6j,7-benzomorphan-derivaten
fallen auch die einzelnen optischen Isomeren» und zwar sowohl die rechtsdrehenden
(+) als auch die linksdrehenden (-) Isomeren der erfindungsgemäflen
neuen Benzomorphan-Verbindungen, in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Es ist ferner darauf hinzuweisen,
daß, falls der Substituents an dem Stickstoffatom (2-Stellung) der Benzomorphan-Verbindung ein asymmetrisches
Zentrum aufweist« zwei optische Isomere aus jedem der Isomeren der Benzoraorphan-Verbindung erhalten werden.
Wenn auch die vorstehend beschriebenen Verbindungen eine analgetische Wirksamkeit besitzen, so werden erfindungsgemäß
doch solche Verbindungen bevorzugt, bei denen R in der Formel I für nledrig-Cycloalkyl, vorzugsweise mit 3 bis
Kohlenstoffatomen, steht und der Alkyl- oder Alkenylsubstituent oder die Alkyl- oder Alkenylsubstltuenten an dem Cycloalkylrest
nledrig-Alkyl oder niedrig-Alkenyl mit jeweils
I bis 5 Kohlenstoffatomen sind.
009829/1842
Vorzugsweise kommen zusätzlich zu den Verbindungen« bei
welchen R In der Formel I für Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl oder Hydroxy-substituiertes Alkenyl steht» solche Benzo—
morphan-derivate In Betracht, bei denen R nledrig-Alkinyl
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder niedrig-Alkenyl, vorzugsweise
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet, wobei der Alkylsubstituent oder die Alkylsubstituenten niedrig«
Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind.
Es hat sich herausgestellt, daß beispielsweise die nachstehend
angegebenen Benzomorphan-derivate gute analgetisehe Eigenschaften besitzen:
5s 9-Dläthyl-2 * -hydroxy-2- (A-pentenyl )-6,7-benzomorphan^
(+ )-5*9-^iäthyl-2t -hydroxy-2-(4-pentenyl )-6, 7-benzomorphan*
5, 9~DlSthyl-2' -hydroxy •=2-eyclopropyliBethy 1-6,7-benzomorphan,
5 9 9-I)iStbyl-2' -hydroxy »2- (2-mfetfcy isncyclopropylmethyl) -
β3 7-benzomorphan und
(-0 -5* 9-DlSthyl-2f -hydroxy-2- (2-BlethylencyclopropylInethy3. }-
(-0 -5* 9-DlSthyl-2f -hydroxy-2- (2-BlethylencyclopropylInethy3. }-
Die erfindungsgemäßen 5, 9-Diäthyl-2 * -hydroxy-2-subst. -6, 7-benzomorphane
können als solche oder in Form ihrer nichttoxlschen*
pharmazeutisch verträgllehmi SäureadditlonssaTze
BAD
009829/1842
verwendet werden. Derartige Salze werden aus geeigneten SSuren« und zwar anorganischen Säuren«wie beispielsweise
Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure« Maleinsäure o.dgl.« hergestellt.
Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung der Base mit ungefähr 1 Äquivalent der gewählten Säure in einem organischen
Lösungsmittel* wie beispielsweise Dläthyläther oder Alkohol« hergestellt.
Die erfindungsgemäßen 5,9-Diathyl-2f-hydroxy«2-subst,-6,7-bensomorphane
können nach einer der nachstehend angegebenen Methoden hergestellt werden. Eine besonders geeignete Methode
zur Herstellung von Verbinchingen der Formel I4, In. welüher
R für Alkinyl, Alkenyl, Alkylalkenyl und Hydroxyalkenyl steht* besteht in einer N-Substitution. Diese wird derart
durchgeführt» daß 5*9-Diäi;hyl-2'-hyäroxy-6,7-benzomorphan
mit einem reaktionsfähigen Halogenide Tosylat oder SuIfonat
der Formel RGH2X (worin X für Halogen, Tosyl oder eine andere
reaktionsfähiges Sulfonyl-enthaltende Gruppe steht und R die für die Formel I angegebene Definition besitsti R steht
insbesondere für Alkinyl* Alkenyl, Alkylalkenyl und Hydroxyalkenyl)
in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel« wie beispielsweise Dimethylformamid oder einem Alkenol, wie beispielsweise
Äthanol, auf eine Temperatur zwischen ungefähr
0098^9/1842
70 und 1200C in Gegenwart eines Alkalicarbonate, wie beispielsweise
Natrium- oder Kaliumbiearbonat, erhitzt wird«
Eine andere Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Bensomorphan-derlvate besteht in der Umsetzung von 5*9-Diäthyl-2f-hydrojcy-öj,
7~benzomorphan mit zwei Äquivalenten eines
Säurehalogenids der Formel RCOX- (worin X1 Chlorid oder Broioid
ist und R die für die Formel I angegebene Definition besitzt,
wobei R insbesondere für Cycloalkyl* Alkyleyeloalkyl und
Alkenylcycloalkyl steht) in einem inerten Lösungsmittel^ wie
beispielsweise Chloroform oder Benzol und vorzugsweise in
Gegenwart einer tertiären Base, wie beispielsweise I*yridin
oder Triethylamin; dabei wird das entsprechende 5* 9-Diäthyl-=
2f -acyloxy^-acyl-e, 7-benzomorphan-derivat [ 5, 9-Dläthyl-2f -
0 0
η - «
η - «
(0-C-R)-2-(0~C-R)«6,7-benzomorphan, worin R die vorstehend
angegebene Bedeutung besitzt] gebildet« Die Reduktion dieser Derivate, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in
Diäthyläther oder Tetrahydrofuran* liefert die biologisch
aktiven erfindungsgeraäGen Verbindungen.
Eine dritte und besonders geeignete Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen 5*9~Diäthyl-2'-hydroxy-2-subst.-6,7-bsnzoniorphane
besteht darin« 5j.9-Diäthyl-2T-hydroxy-6,7-ben2O-
00 Bßg 9/1 842 TgAO
morphan mit zwei Äquivalenten eines gemischten Anhydrids
. 0 0
η ti
der Formel R-C-O-C-R1 (worin R die vorstehend angegebene
Definition besitzt und R1 für niedrig-Alkyl steht) urazusetzenj
dabei wird das 2-Acyl-2f-acyloxy-derivat [5*9-
0 0
DiSthyl-a'-iO-C-Rj-g-fC-Ry-ö^T-benzomorphan] gebildet, welches
wiederum mittels Llthlumaluminiumhydrld in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthyläther oder Tetrahydrofuran, unter Bildung der gewünschten Verbindungen
reduziert wird. Das gemischte Anhydrid, welches bei der
zuletzt genannten Reaktion eingesetzt wird« wird gewöhnlich in situ durch Umsetzung eines entsprechenden tertiSren
Afijinsaizes (beispielsweise Triethylamin) einer Säure der
'Formel RC (worin R die für die Formel I angegebene De-
finition besitzt und vorzugsweise für Cycloalkyl, Alkyleycloalkyl,
Alkenyleycloallcyl und Alkenyl steht) mit einem im
niedrig-Alkylchloroformlat, vorzugsweise Äthylchloroformiat
oder isobutylchloroformlatj, in einem inerten Lösungsmittel,
wie beispielsweise Chloroform, hergestellt.
Die vorstehend erwähnte Umsetzung zwischen dem Benzomorphan
und dem gemischten Anhydrid muß manchmal bei tiefen Temperaturen» vorzugsweise zwischen -^O und 0eC, durchgeführt
- 9 - 00 9829/1842
/99
Bei allen erw&hnten Methoden werden die gewtinsohten Endprodukte
aus ihren jeweiligen Reaktionsluaungen oder Mischungen auf bekannte Weise isoliert.
Das Ausgangsraaterial ssur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen
Verbindungen,, nämlioh 5P9-DiMthyl-2f-hydroxy-6#7-benzomorphane
wird aus 5,9-Diäthyl-2f-hydroxy-2-raethyl-6,
7~benzomorphan, einer bekannten Verbindung, hergestellt. Die Herstellung des Ausgangsmaterials wird vorzugsweise
durch Acylierung von 5*9-Diäthyl-2l-hydrQjqr-2-methyl-6,7-benzoffiorphan
in der 2'-Stellung mit Essigsäureanhydrid, Erhitzen der acyllerten Verbindung auf erhöhte Temperaturen
mit Broroeyan in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
einem halogenlerten Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Chloroform, wobei die 2-Methylgruppe durch eine Cyano«
gruppe ersetzt wird, und anschließende Entfernung der
Cyano- und Acetylgruppe durch Hydrolyse in einer verdünnten
SSurelösung durchgeführt. Im Beispiel 1 wird eine ins
einzeln gehende Herstellung des Ausgangsmaterials gezeigt.
Neben der Verwendung der racemischen Form des Ausgangsmaterials
kann eine der enantiomeren Formen eingesetzt werden,
welche nach bekannten Methoden unter Verwendung eines Aufspalfcungsraittels,
wie beispielsweise Kampf ersulfonsäure, Weinsttureg. DlbenzoylweinsSure o.dgi.« zur Auftrennung der
- ίο - 009829/1842
(·»)-linksdrehenden und (+)-rechtsdrehenden. Isomeren hergestellt wird. Jedes optische Isomere von-5#9-DlÄthyl-2fhydroxy-6,7-benzomorphan
kann in den verschiedenen Beispielen als Ausgangsmaterial verwendet werden, wobei (+)-rechtsdrehende
oder (-)-linksdrehende 5,9-Dläthyl-2f-hydroxy-2-subst.-6,7-benz3B!orphane
erhalten werden· Wahlweise können die racemischen 5#9-Diäthyl-2'-hydroxy»2-subst.-6,7-benzomorphan-Endprodukte
selbst nach einer Methode« welche der vorstehend beschriebenen Shnelt« zur Gewinnung der
reöhtsdrehenäen (+) und linkedrehenden (-) Isomeren von
5* 9-DiSthyl-2f -hydroxy-2-subst. -6,7-benzomorphanan aufgetrennt
werden. Enthält Jedoch der Stlckstoffs-ubstltuent der Benzomorphan-Verbindung
ein asymnetrisches Kohlenstoff-Zentrum»
dann können die 2-Dlaster@oisomeren« welche jeweils von dem
rechtsdrehenden oder linksdrehenden Benzomorphan anfallen,
ebenfalls aufgetrennt werden« So kann beispielsweise die Verbindung a-5,9"EiHthyl~2'-hydroxy-2-(2~methyl@noyclopropylmethyl)-6,7-benzoniorphan
in zwei voneinander verschiedenen linksdrehenden Isomeren und zwei voneinander verschiedenen
reohtsdrehenden Isomeren vorkonenen.
Die folgenden Beispiele erläutern die verschiedenen vorstechend beschriebenen Methoden zur Herstellung der neuen erfindungsgemHßen
5, 9-Dißthyl-2' -bydroxy«2-subst. -6,7-benzomorphane
« zi - 009829/18A2
In allen Beispielen wird die cis-Form (normale oder α-Form)
des 5 ^«DiUtb^l^1 »hydroxyl 7«benzomorphans als Ausgangsmaterial
zur Gewinnung des entsprechenden ols-Endprodukta verwendet. In einigen Fällen wird Jedoch das rechtsdrehende
(+) oder linksdrehende (-) Isomere von ois-5* 9-DlHtIIyJ^1-hydroxy-6,7-benzoraorphan
als Ausgangsmaterial eingesetzt,
wobei das entsprechende rechtsdrehende (+) oder IJJtikadrehende
(~) Endprodukt erhalten wird. Die Beispiele dienen zur
Erläuterung der Erfindung* sie sollen diese nicht beschränken.
Herstellung von els-5,9~Diäthyl~2f~hydroxy-6,7-benzoiiK>rphan
aus 5g 9-Dläthyl-2' -hydroxy~2-raethyl-6t 7-benzomorphan
5 g 5 ? 9-DiAthy 1-2' -hydroxy~2-methyl«6., 7-benzomorphan und
Qf1J ml Essigsiiureanhydrid werden vereinigt und 55 Minuten
lang auf einora Dampfbad erhitzt, Die klare Lösung wird abge^
kühlt und- in 15 ml Eiswasser gegossen. Die Mischung wird mit
40^-iger NaOH auf einen pH-Wert von 10 bis 12 alkalisch ge~
macht. Die basische Mischung wird dann mit Chloroform extrshiertj,
worauf das Chloroform mit Wasser gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet wird. Der Rückstand wird in 57 rol
trockenem Chloroform gelöst. Diese Lösung wird während einer Zeitspanne von l/p. Stunde einer gerührten Lösung aus 6,37 g
Brofficyan* gelöst <n yj ml Chloroform* zugegeben· Die Reaktions*
12 -
009829/1842
mischung wird dann drei Stunden lang am Rückfluß gehalten
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der aus 5,9-Diäthyl-2*-acetoxy-^-cyano-ö,7-benzomorphan
besteht« wird mit 70 ml 6#-iger HCl behandelt und
8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmisehung
wird abgekühlt, mit Ammoniumhydroxyd auf einen alkalischen pH-Wert von 10 eingestellt« mit Chloroform gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Die Mischung wird dann in der vorstehend beschriebenen Welse konzentriert, wobei rohes
5»9~Diäthyl-2t«hydroxy-6,7-benzonorphan anfällt. Nach der
Umkrlstallisation aus Äthanol besitzt das 5J,9-Diäthyl-2I-hydroxy~>6*
7~benzomorphan einen Schmelzpunkt von 265 bis
Analyse (berechnet für
berechnet: C 78,32 H 9,45 N 5,71
gefunden ί C 78,01 H 9*28 N 5,42
5* 9-Diäthyl»2' -hydroxy-2-allyl<»6s 7«benzomorphan
0#98 g 5,9"^iät;hyl-2f-hydroxy-6,7-benzomorphan werden einer
Mischung aus 0,6 g Allylbromid und 0,5 g Natriumbicarbonat
in 17*5 ml Äthanol zugegeben. Die Reaktionsmisehung wird
18 Stunden lang am RUekfIuS gehalten, filtriert und unter ver-
13 - 009829/1842
JUUJH I /
minderten! Druck zur Trockne konzentriert. Dann werden 35
Äther* dem Rückstand zugegeben* worauf die Mischung filtriert
wird* Das Ätherfiltrat wird dann zur Trockne eingedampft»
wobei rohes 5,9-Diathyl-2l-hydroxy-2-allyl-6,7-benaon»ridian
anfällt, welches aus Benzol umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt
des umkristallisierten Materials beträgt 159 bis l60°C.
Analyse (berechnet für C, JH27NO):
berechnet! C 79*95 H 9*54 M .4,91 gefunden: C 80,26 H 9,58 N 4,86
berechnet! C 79*95 H 9*54 M .4,91 gefunden: C 80,26 H 9,58 N 4,86
Bei Einhaltung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise»
wobei jedoch die in der nachfolgenden Spalte I angegebenen
Ausgangsmaterialien anstelle von Allylbromid verwendet werden« erhält man die in der Spalte II aufgeführten entsprechenden
Verbindungen:
I . II
1 -Brom-3-buten 5* 9-Dläthyl~2 *-hydrexy-2- (3-butenyl)-
6,7-henzomorphan
1"Brom~3~butin 5,9»Diäthyl~2r-hydroxy»2-(3-butinyl)-
6,7-benzomorphan
5,9-Diäthyl~2t-nydroxy-2-(4>=»pentinyl)-6,7-benzomorphaa
. 14 ^ 009829/1842
AS
5,9-Diätnyl-2f -hydroxy-2-(4-penteny3 )-6, 7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise wird 5*9-Diäthyl-2f-hydroxy-2-(4-pentenyl)-6,7-benzo-='
raorphan aus 0,735 g 5»9-Diäthyl-2f-hydroxy-^,7«benzomorphan
durch Zugabe der letzteren Verbindung zu 0,451 g 5-Brom-1-penten
und 0,38 g Natriumbicarbonat in 13 ml Äthanol und
15-stÜndiges Kochen der Mischung am Rückfluß hergestellt.
Das 5»9~Diäthyl-2'~hydroxy~2~(4«penteny1)-6,7-benzomorphan
wird in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise isoliert, mit der Ausnahme, daß die Ümkristallisation aus Cyololiexan
erfolgt. Der Schmelzpunkt des urokristalllelerten Materials
beträgt 155,5 bis 1580C.
Analyse (berechnet für C20H2qN0):
berechnett C 80,46 H 9/97 N 4,47
gefunden: C 8Or86 H 9,76 N 4P40
5»9-*Biäthyl~2' -hydroxy «^-methallyl-ö, 7-benzomorphan
5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-inethallyl~6, 7-benzomorphan wird
dadurch hergestellt,, daß eine Mischung aus 0,735 g 5#S
2r-hydroxy-6,7-benzomorphan, 0,27 g Methallylchlorid* 0,38 g
Natriumbicarbonat und 13*7 g Äthanol 5 Stunden lang am Rück
00982971842 BAD
695417
fluß gehalten wird* worauf nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise das rohe 5,9~Diäthyl°2'-hydroxy-2-methallyl-6»7«benzomorphan
isoliert wird. Das Hydrochloridsalz von 5.9~Diäthyl«2' -»hydroxy-S-methallyl-ö^-benzomorphan wird
hergestellt* indem trockenes HCl«Qas in eine Äthyläther«
lösung des rohen 5i9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methallyl-6,7-benzomorphans
eingeleitet wird, worauf das Produkt aus einer Aceton-Sther-Lösung gereinigt wird. Der Schmelzpunkt des
5s 9-Diä"thyl-2' -hydroxy -2 -methallyl -6,7-benzomorphan-hydrochlorids
beträgt 150 bis 15>eC.
Analyse (berechnet für Co0H?gN0.3A H3O (+HCl)):
berechnet: C 68,76 H 9*08 N 4,01 gefunden: C 68,75 H 8,95 N 4,24
Hei Anwendung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise,
vrobei jedoch die in Spalte I aufgeführten Ausgangsmaterialien
anstelle von Methallylchlorid eingesetzt werdeng erhält man
die in der Spalte II zusammengefaßten entsprechenden Verbindungen f
I- II .
5»9-Dläthyl-2f-hydroxy-2-(2-propylallyl)-6,7-benzomorphan
y3 5,9-Diäthyl-2l-hydroxy-2-(4-methyl-
penten 3-pentenyl)-6,7-benzomorphan
- ιβ - 009829/1842
5 j, 9-Di Sthy 1-2' -hydroxy«2- (2-hydroxy-3-buteny1) -6,7-benzomorphan
Eine Mischung aus 2,45 g 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
1,51 S l-Brom-5-buten-2-ol, 1,26 g Natriumbicarbonat
und 45 ml Äthanol wird 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wird, dann filtriert« worauf das Piltrat
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Zu dem erhaltenen festen Rückstand wird Äther zugegeben, worauf
die Mischung gerührt und erneut filtriert wird. Das Piltrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand erneut in
Äther aufgelöst. Die Lösung wird über Molekularsieben getroekneti,
worauf die getroekene Ätherlösung erneut zur Trockne
eingedampft wirdj der Rückstand wird mit Hexan extrahierte
worauf filtriert wird. Die Hexanlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhalten© Rückstandi;
der im wesentlichen aus S^^Diäthyl-a'-hydroxy^-'ia-hydroxy'»
j5~butenyl)-6,7-ben2omorphan besteht^ wird anschließend aus
einer Hexanlösung umkristallisiert und anschließend über
Phosphorpentoxyd unter einem Druck von 0,1 mm bei 350C getrocknet.
Das erhaltene kristalline 5,9-Diäthyl-2f~hydroxy-2-(2-hydroxy-3-butenyl)-6,7°benzomorphan
besitzt einen Schmelzpunkt von 65 bis
-17- 00 9829/1842
Analyse (berechnet für C20H2gN0):
berechnet: C 76,15 H 9,27 N 4,44 gefunden: C 76,24 H 8,95 N 4,28
berechnet: C 76,15 H 9,27 N 4,44 gefunden: C 76,24 H 8,95 N 4,28
5,9-Diäthyl~2' -hydroxy^-cyclopropylmethyl-o, 7-benzomorphan
Eine Lösung aus 1,30 g Cyclopropylcarbonyl-chlorid in 9
Chloroform wird langsam einer gekühlten Lösung aus 1,5 g 5i9-Diäthyl">2l~hydroxy-:6,7-benzomorphan in 35 ml trockenem
Chloroform und 5*5 ml trockenem Triäthylamin zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden lang am Rückfluß gehalten*
abgekühlt^ mit verdünnter HCl, verdünnter NagCO-*-
Lösung und Wasser gewaschen und anschliefiend Über Natriumsulfat
getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Bruok abgedampft * wobei 5#9-DiKthyl-2 '-acy loxy-2-acy 1-6,7-benasoifiorphän
in Form eines braunen Öls anfällt. Das 2'-Acyl«
oxy-g-acyl^Zwischenprodukt wird dann durch Auflösen in 6,2. αΊ
Tetrahyärofuran und Zugabe der Tetrahydrofuran-Lösung zu einer
gerührten Suspension aus 0,9 g Lithiuraalumlniurahydrid in
975 ml trockenem Tetrahydrofuran reduziert. Die Reaktionsmischung
wird ρ 1/2 Stunden lang-am Rückfluß gehalten und
anschließend abgekühlt? dann werden 2,7 ml Äthylacetat vorsichtig zugegeben« worauf sieh die Zugabe von 4,5 ssl Wasser
anschließt.. Dann wird "Piltercel", eine Diatomeenerde-FoTHt,
- 18 - ' 009829/1842
zugegeben, worauf die Reaktionsmischung durch, ein "Piltercel"
Polster filtriert wird. Der Filterkuchen wirtf mit Tetrahydrofuran
gewaschen, worauf die vereinigten Tetrahydrofuranf11träte
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft werden! dabei fällt rohes 5,9-Diäthyl-»2l-hydroxy-2-cyclopropylmethyl
-6,7-benzoniorphan an. Nach der ünskristallisation
aus. Methanol besitzt das 5*9-Dläthyl«2'-hydroxy-2-cyelopropylmethy1-6,7-benzomorphan
einen Schmelzpunkt von 174 bis
| Analyse (berechnet | für C | 20H2< | >N0) | 76 | N | 4, | 68 |
| berechnet: C 80 | ,22 | H | 9, | 67 | N | 4, | 65. |
| gefunden: C 80 | ,37 | H | 9, | ||||
Bei Einhaltung der vorstehend beschriebenen Arbeltsweise,
wobei Jedoch die in Spalte I aufgeführten Ausgangsmaterialien
anstelle von Cyclopropylearbonyl-ehlorid eingesetzt werden, erhält man die entsprechenden Verbindungen, die in Spalte II
gezeigt sind:
I II
Cyelohexylearbonyl- 3, 9-DiSthyl -2' ♦hydroxy-2-cyclohexylme thy 1-
chlorid 6,7-benzomorphan
2-Methylcyclopentyl- 5* 9-Diäthyl-2' -hydroxy-- (2-methylcyclo-
earbonyl-Chlorid pentylmethyl)-6, 7-benzomorphan
2-Methylcyclobutyl- 5,9-Dläthyl-2'-hydroxy-2-(2-methylcyclo-
cai»bonyl-chlor?.d butylmethyl) -6,7-benzomorphan
009829/1842
Bel .«spiel 7
5(9~DJ.ath.yl-2!-hydroxy=2-(2-methylencyclopropy!methyl)<
^ '" benzomorphan
'7·'! einer gerührten eiskalten Lösung aus 2,$M* K 2-Methylencyclopropan-earbonsäure
in 50 ml Chloroform werden 3ε®1>
S Triethylamin zugegeben* worauf sloh dl® Zugabe ¥on 1^lQ g
Isobutylohloroformlat anschließt. Nach lS-minUtigem Rühren
bei Ö°C werden 3,18 g S^-Diäthyl^'-hydroxy-ö^T-benzo»
raorphan zugegaben« worauf dae Rühren b@i 0eC Ewel Stunden
.!arg fortgesetzt wird. Die Beaktionssrisehung wird mit IJO ml
?ither verdünnt und mit 3 00 ml einer 10^-igen "wässrigen
80 ml Wasserf 100 ml einsr 3^'igen wässrigen
onatlosging und 30 tnl Wasser gewaschen. Die
"the>"e:ctrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge·"
trocknet*, filtriert und auf ein Volumen von 23 ml konzentriert.
Dieses Konzentrat, das aus dem entsprechenden
5,9-DiSthyl =2" -acylojcy.^^acyl^öf 7-b3nzon?or"phan besteht,, wird
•;r opfern.· ei se unter Rühren einer Aufschläwmung aus 1,3 g
Li'-.riiiimalurniniuirhydrJd in 3.50 ml tronk&n&m Kthyläther Euge»
füg'e« Die ßi'.spension wird unter Rückfluß 5 Stunden lang
erhitzt, wr -uf das überschüssige Li thiumalwminiuialiydrid
durch tropfenweise Zugabe von 4 ml Wasser zersetzt ταί.τά.
Die ausgefallenen anorganischen Salze werden durch Filtration
abgetrennt und gründlich"mit Äther gewaschen. Die vereinigten
- 20 ·.
009829/184
11312 Hf
Ätherfiltrate werden zur Trockne eingedampft, worauf der
kristalline Rückstand in wenigen ml heißem Methanol gelöst und filtriert wird* Beim Abkühlen scheidet sich aus dem
heißen Piltrat 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(2-methylencyelopropylmethyl)-6,7-benzoräorphan
aus. Bei der Umkristalllsation aus heißem Methanol fällt eine Probe an, die einen
Schmelzpunkt von l62°C bis l?6eC besitzt» Das vorstehend
genannte Produkt Ist eine Mischung aus zwei Racematen.
Analyse (berechnet für C^HpgNO)?
berechnet ϊ C 80^97 H 9*38 N 4,50
gefunden? G 80*90 H 9,30 N 4*46
Eel Einhaltung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch die In Spalte I aufgeführten Ausgangsmäterialien
anstelle von a-Methylencyölopropan-carbonsSure verwendet
werden, erhält man die entsprechenden Verbindungen, die in der Spalte II genannt sindt
I II
2-AUy!cyclopropane 5* 9-Diäfchyl«2'»hydroxy~2«(2°allylcyclo«
carbonsäure propylraethyl)«6,7»benzomorphan
2-Vir.y H eye iopropan- 5* 9-o^iäthyl-2' -hydroxy-2·=· (2-vinylcyelo-
cs-i vbon.?5 Sture propyinie fchy 1) -6,7
009829/1842
Das 5»9-Diäthy1-2'-hydroxy-2-(a-vinylcyclopropylmethyl)-6»7-benzomorphan
besitzt einen Schmelzpunkt von l62°C bis iT6ec.
Herstellung der (-)-DiastereoisoiBeren von 5«#9a-Diäthyl-2-(2-methylen-»cyclopropylmethyl
)-2* -hydroxy-6,7-benzomorphan
Zu einer gerührten eiskalten Lösung aus 12,35 g (0,126 Mol)
Methylencyclopropyl-earbonsäure und .12,73 g (0,126 Mol)
Triäthylamin in 250 ml trockenem Chloroform werden in schneller
Tropfenfolge 17»21 g (0,126 Mol) Isobutylchloroformlat
gegeben. 13 Minuten nach Beendigung der Zugabe werden 14,7 g
(O,.O6 Mol) (-)-5a,9a-Digthyl-2'-hydroxy-6J7-benzomorphan
in einer Portion in Form eines feinvermahlenen Pulvers zugegeben. Die Reaktionsmischung wird drei Stunden lang bei 0°C
und eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel
wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird zwischen 100 ml einer eiskalten 5^-igen wässrigen
Salzsäurelösung und 400 ml Äther verteilt. Die Ätherlösung
wird abgetrennt und -mit 100 ml Eiswasser, 100 ml einer
5/&~igen wässrigen Natriumbiearbonatlösung und 100 ml Eis-■
wasser' .gewaseher:» Die organische Lösung wird dann über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert, worauf das Filtrat auf
75 ml konzentriert wird, Diese Lösung wird tropfenweise einer
22 -. 0098297 1842
gerührten Aufschlämmung aus 5*3 6 Lithiuinaluralniurahydrid
in 350 ml trockenem Äther zugegeben. P3.e Huf^chlämmung wird
unter Rückfluß 4« 5 Stunden lang gerührt und anschließend
mit 10,5 ml Wasser, welches tropfenweise unter Rühren zugesetzt
wirdi behandelt. Die Reaktionsmischung wird filtriert,
worauf die anorganischen Salz© gründlich mit frischem Äther
gewaacfren werden. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft,
worauf der Rückstand in 100 ml lieiSem Methanol ge«
löst und filtriert wird. Aus dem FiItrat scheiden sich beim
Abkühlen Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 2000C
in einer Menge von 5*7 g ab. Nach der Konzentrierung auf
50 ml und dem Abkühlen des Filtrats scheiden sich weitere
2,2 g des Rohprodukteis .ab. Das vereinigte Produkt ifird
fraktioniert aus Methanol "kristallisiert, wobei 5*0 S reines
(-)-Diastex>eoS.sonBres von 5ou9ß-EiSthjrl-=-2-(2~raethylen«·
cyclopropylmethjrl)~2'-hydroxy-ö- T-bensoisorpMn anfallen.
Das Material besitzt einen. Schmelzpunkt von 214 bis.215rC
und einen faJ^ von -88* (l g/100 ml,Methanol),
Analyse Vv*■ rechnet fUr C01 H„^H0)s
bereclmetf C 80,97 H -9,38 K 4 „50
gefunden; (i,alD --»88°}: C 8DQg H" 9,-22 H 4,53«
018 2 3/1842 BAD original
Alle bei der vorstehend genannten Umsetzung anfallenden
Mutterlaugen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Äther gelöst und mit einer 10£-lgen wässrigen
Salzsäurelösung (3 χ 150 ml) extrahiert· Die vereinigten wässrigen Extrakte werden basisch gemacht und mit 4 χ 125 ml
Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf
das Flltrat zur Gewinnung von 9 g eines festen Rückstands
eingedampft wird. Dieser Rückstand wird in 70 ml Methanol
gelöst« worauf die Lösung abgekühlt wird« Beim Stehen soheiden sich 2,1 g eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von
165 bis 1950C ab. Die Mutterlauge wird eingedampft, worauf
der- ϊ.Uc)-stand mit heißem Hexan (200 ml heißes Hexan pro g
Rückstand) extrahiert wird. Der sich beim Abkühlen abscheidende Feststoff wird aus heißem Hexan unter Einhaltung des
gleichen Verhältnisses Lösungsmittel:Feststoff fraktioniert.
Nach mehreren Umkrlstalllsationen werden 4,8 g des (-)-Diastereoisomeren von 5a,9a-Diäthyl-2l-hydroxy-2-(2-methylencyclopropylraethyl)-6,7-benzomorphans (F. 153 bis 155*0,
[a]D = -117°(1 g/100 ml,Methanol), erhalten. Dieses Diastereoisomere besitzt einen Schmelzpunkt von 153 his 155*0 und einen
[a]D von -117· (1 g/100 ml. Methanol).
| berechnet: | C | 80, | 97 | H | 24 | 9,38 | N | 9 | 4,50 | 1 | 842 |
| gefunden: | O | 80, | 96 | H | 9,50 | N | 4,50. | ||||
| 00 | 829/ | ||||||||||
Herstellung von (+)-Diastereoisomeren von 5a,9a-Diäthyl-2-feme thy lencyolopropy Imethy 1) -2' «■hydroaEy-ö* 7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise« wobei
eine äquimolare Meng© an (+)-5a<9a-DiMthyl-2t-hyaroxy-6,7-benzomorphan
anstelle von (-)-5a,9a-Diäthyl-2t-hydroxy-»6,7-benzomorphan
als Ausgangsmaterial in Beispiel 9 verwendet wird« erhält man zwei (+)-Diastereoisomere von 5a»9a-Diätbyl-2-(2-methy
lencyclopropy Imethy 1)^^-2f -hydroxy-6* 7~benzomorphan.
Das Isomere 1 besitzt folgende physikalische Konstanten:
Schmelzpunkt: 214 bis 215*C
[a]D = +88° (1 g/100 ml, Methanol) Analyse (berechnet für Cp,H2gii0): berechnet: C 80,97 H 9»38 N 4,50 gefunden: C 80,82 H 9#20 N 4,67.
[a]D = +88° (1 g/100 ml, Methanol) Analyse (berechnet für Cp,H2gii0): berechnet: C 80,97 H 9»38 N 4,50 gefunden: C 80,82 H 9#20 N 4,67.
Das Isomere 2 besitzt folgende physikalische Konstanten:
Schmelzpunkt: 153 bis 1550C
[aJD = +117* (1 g/100 ml, Methanol)
Analyse (berechnet für C21ELqNO):
berechnet: C 80,97 H 9,38 N 4,50
gefunden: C 81,24 H 9,46 N 4,49.
- 25 - 009829/1842
5, 9-Diäthyl-2' -hydroxy-2- (öyclobutyliaethyl) -6,7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise, wobei
0,59 g Cyclobutan-earbonsMure, 0,606 g Triäthylamin, 0,648 g
Xthylehloroformiat, 0,5 g 5,9~Diäthyl«2V-hydroxy->6,7-toenzo-Bjorphan
und 0,45 g Lithiumaluminiumhydrid in 125 n& trockenem
Äther anstelle der in Beispiel 7 verwendeten Ausgangsstoffe verwendet werden, erhält man 5,9-Dläthyl-2*-hydroxy-2-(cyolobutylmethyl)-6,7«benzomorphan
mit einem Schmelz» punkt von 144 bis 145*C.
Analyse (berechnet für Cg
berechnet ί C 80,45 H 9.97 N 4» 47
gefunden? C 80,05 H 10,07 N 4,51.
Bei Einhaltung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise,
wobei die in Spalte I aufgeführten Ausgangsmaterialien anstelle der Cyclohutan-carbonsaure eingesetzt werden, erhält
man die entsprechenden Verbindungen, die in der Spalte II gezeigt sinds
4-Äthylcyclohexan- 5*9-Diäthyl-2f-hydroxy-2-(4-Mthyleyelo
carbonsäure hexylaiethyl) -6, 7-benzomorphan
3-Vinylcyclopentan·«· 5» 9-Diäthyl-2 * -hydroxy-2- (3-vinyleyclo
carbonsäure pentylmethy1)-6,7-benzomorphan
" 009829/1842
Claims (1)
- in welcher R niedrig-Cycloalkyl, niedrig-Alkylcycloalkyl, niedrig-Alkenyloycloalkyl, niedrig-Alkinyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkylalkenyl oder Hydroxyalkenyl bedeutet, das (+)-reohtadrehende und das (-)-linkedrehende isomere dieser Verbindungen sowie die nioht-toxlsohen SHureaddltlonssalze der vorstehend genannten Verbindungen.2. 5»9-Oiäthyl-2'-hydroxy-2-(4-pentenyl)-6,7-b€nzomorphan und das (4-)-reohtsdrehende und (-)-linksdrehende Isomere dieser Verbindung.";■ '■■... : . .
3· 3,9-Oiithyl-2'-hydroxy-2-cyolopropylmethyl-6,7-benzomorphan.4. 5,9-Oiäthyl-2 *-hydroxy-2-(2-methylencyclopropylmethyl)-6,7-benzomorphan und das (♦)-rechtsdrehende und (-)-linkedrehende Isomere dieser Verbindung.- S7 -009829/1842NlUtVerfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel(DC2H5in welcher R niedrlg-Cycloalkyl, niedrig-Alkinyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkylalkenyl oder Hydroxyalkenyl bedeutet, 5,9-Diä';hyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan mit einer Verbindung d*r Formel RCHgX, in welcher X Halogen oder Sulfonyl bedeutet, in Gegenwart einer sohwachen Base umsetzt oder zur herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher R nietJrig-Alkenyl, niedrig-Cycloalkyl, niedrig-Älkylcycloalkyl ode,' niedrig-Alkenylcycloalkyl bedeutet, 5/9-Diäthyl-2'-hydroxy-6/ -benzomorphan mit einem Säurehaiogenid der Formel RCOX, in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X GiIor oder Brom bedeutet, oder mit einem gemischten Anhydrid ;.er Formel R-C-O-C-O-R1, in welcher R die vorstehend angegebeneIl Il 1 -ww0 0
Bedeutung besitzt und Rj niedrig-Alkyl bedeutet, umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel^N-C-R(II)in v/eicher R die vorstehend angegebene Bedeutung hat· mit einen« Metallhydrid reduziert und 0 0 9 8 2 9 / 1 8 A 2- 28 -BADgegebenenfalls die βο erhaltenen Racemate nach.an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren spaltet und/oder die so erhaltenen Verbindungen in ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze UberfUhrt.6. Verfahren zur Herstellung von 5»9-I>iäthyl-2r-hydroxy-2-(4* pentenyl)-6,7-benzomorphan nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man.5,9rDläthyl-2'-hydroxy-6/Λ-benzomorphan mit 5-Brom-l-penten in Gegenwart von Natriumbicarbonat umsetzt.7. Verfahren zur Herstellung von S^
propylmethyl-ejY-fbenzomorphan nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass man 5* 9-Di2thyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan mit Cyclopropylcarbonyl-Chlorid umsetzt und das so erhaltene 5,9-Diäthyl-2*-acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorphan mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.8. Verfahren zur Herstellung von 5,9-Diäthyl-2l-hydroxy-2-(2-methylencyclopropyImethyl)-6,7-benzomorphan nach Anspruoh 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,9-.Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan mit einem gemischten Anhydrid, das durch Umsetzung einer 2-Methylencyclopropyl-carbonsäure mit Isobutylchlor formlat gebildet wird, umsetzt und das so erhaltene 5^9-.Diäthyl-2'-acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorphan mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert..29 - 009829/1842$, Arsneimittelwlrkstoff, bestehend aus einer Verbindung nach einen der Ansprüche 1 bis H,- 30 -009829/1842
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| ES369141A1 (es) | 1971-06-01 |
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