DE2649172A1

DE2649172A1 - N-substituierte 6,8-dioxamorphinane, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und daraus hergestellte arzneimittel

Info

Publication number: DE2649172A1
Application number: DE19762649172
Authority: DE
Inventors: John Daniel Matiskella; Thomas Alfred Montzka
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1975-10-28
Filing date: 1976-10-28
Publication date: 1977-05-18
Also published as: FR2329281A1; JPS6047273B2; GB1559980A; DE2649172C2; BE847767A; US4016167A; GB1559979A; FR2329281B1; JPS5277097A

Description

PA". EN r«NWÄLTt

PROF. DR. DR. .1. KfcllTSTÖTTEP. ' OC/Q170

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE £.0 HO \ I Δ DR. WERNER KlNZEBACH

D-BOOO MÜNCHEN AO. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF <O89) 37 65 Θ3 · TELEX 52I52O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο

München, den 28. Oktober 1976 M/17 273

BRISTOL-MYERS COMPANY

345 Park Avenue

New York 10022 / USA

N-Substituierte 6,8-Dioxamorphinane, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus hergestellte Arzneimittel

Die Erfindung betrifft N-substituierte 6,8-Dioxamorphinane» Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und aus diesen Verbindungen hergestellte Arzneimittel, insbesondere analgetische Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen N-substituierten 6,8-Dioxamorphinane entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:

709820/1051

M/17 273

JlO

R¹ für H, (Niedrig)alkyl,

3=CH, -CH₂-CH=CH₂, -CH₂-CH=C

-CK₂-CH-CH , -CH

Öl

CH,

-CH,

CE

-CH₀-C=C CH

CH₅

-CH,

-CH,

-R^ ~^^ή2 ~T> Π ^6

709820/1051

M/17 273

-CH_r

ΓΧ* ,

R^C

und (Niedrig)alkenyl steht» wobei in den obigen Formeln R für H oder CH₅ steht;

R² für H, (Niedrig)alkyl,

-⁸O^⁰'

(Niedrig) alkanoyl

Jy/ ν

-C-

°ν_7

CH, -

CH, 0

I ^ Il

C- C

CH^

, -CH₂-O-CH₅ , (ζ

Il CH₂-C-

709820/1051

M/17 273 Al

und Cinnamoyl steht;

R ein Wasserstoffatom oder (Niedrig)alkyl bedeutet und R^ und R , die gleich oder verschieden sind, H, (Niedrig)-alkyl oder Trifluormethyl bedeuten oder zusammengenommen eine Carbonylfunktion oder eine Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen. Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen gehören ebenfalls zur Erfindung.

Der Mißbrauch von Arzneimitteln durch sensationshungrige Jugendliche oder durch Leute, die den Realitäten des Alltags entfliehen wollen, nimmt in unserer heutigen Gesellschaft ständig zu. Eine Arzneimittelklasse, mit der sehr häufig Mißbrauch getrieben wird, ist die Klasse der narkotisch wirkenden Analgetika, wie Codein, Morphin und Meperidin etc. Wegen der mit dem Gebrauch derartiger Verbindungen verbundenen Suchtgefahr wenden die pharmazeutische Industrie und die Regierungen vieler Länder sehr viel Zeit und Geld für die Entdeckung und Entwicklung neuer nicht süchtigmachender Analgetika und/oder Narkotika-Antagonisten auf.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Analgetika lu entwickln, mit denen kaum MiStrauch im obigen Sinne getrieben werden kann; außerdem sollte eine Synthese gefunden werden, die nicht von Opium-Alkaloiden als Ausgangsmaterialien abhängig ist und dennoch in industriellem Maßstab durchführbar ist.

Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und durch ihre Totalsynthese aus dem leicht zugänglichen Ausgangsmaterial 2,7-Dimethoxy-1-naphthoesäure gelöst.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben das Dioxamorphinan-

- 4 709820/10.51

M/17 273 Al

Grundgerüst, das durch die folgende durchnumerierte ebene Formel dargestellt werden kann:

Obwohl das Dioxamorphinanmolekül drei durch Sternchen markierte asymmetrische Kohlenstoffatome aufweist, sind nur zwei diastereomere (racemische) Formen möglich, da das mit der 13- und 9-Stellung verknüpfte Iminoäthanosystem geometrisch zu einem cis-(1,3-Dlaxial)-Zusammenschluß gezwungen ist. Diese Racemate können sich daher nur in der Konfiguration des Kohlenstoffatoms 14 unterscheiden. Die einzige Variable ist die eis- und trans-Beziehung des Substituenten am Kohlenstoffatom 14 zum Iminoäthanosystem. Wenn in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Substituent in 14-Stellung (Ir) trans^stindig zum Iminoäthaxiosystem i§t, haben wir 4ie β,β-Dioxaisomorphinane. Wenn der R -Substituent cis-ständig zum Iminoäthanosystem ist, haben wir die 6,8-Dioxamorphinane,

Wenn hier ein Dioxamorphinan zeichnerisch dargestellt ist, so soll dies heißen, daß sowohl das racemische DL-Gemisch als auch dessen getrennte d- und 1-Isomere damit gemeint sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die 6,8-Dioxamorphinane und die 6,8-Dioxaisomorphinane, können als zwei optische Isomere vorliegen, die linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomeren. Die optischen Isomeren lassen sich zeichnerisch

- 5 709820/1051

M/17 273

wie folgt darstellen; 6»8-Dioxamorphinan:

und

618-Dioxaisomorphinan:

und

Die vorliegende Erfindung betrifft natürlich, alle Isomeren, einschließlich die optischen Isomeren in ihren aufgespaltenen Formen.

Die optischen Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze_f die z.B. mit d- oder 1-Weinsäure oder mit D-(+)-α-Bromkampfersulfonsäure gebildet werden» aufgetrennt und isoliert werden. Die linksdrehenden Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die bevorzugtesten Erfindungsgegenstände. Man kann auch andere für die Auftrennung üblicherweise verwendete Säuren benutzen.

709820/1051

M/17 273 ^*

In der vorliegenden Beschreibung wird die Bezeichnung "(Niedrig)" für einen kohlenwasserstoffhaltigen Rest, bestehend aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. für Methyl, A'thoxy, Vinyl, Ä'thinyl, etc. verwendet. Die Bezeichnung "(Niedrig)alkanoyl" wird für einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. für Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, etc. verwendet. Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" soll alle diejenigen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren einschließen, die gewöhnlich zur Herstellung nicht-toxischer Salze von Arzneimitteln, die Aminfunktionen enthalten, verwendet werden. Beispiele dafür wären Salze, die durch Zusammenmischen von Verbindungen der Pormel L mit Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, phosphorige Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Embonsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristinsäure, Laurylsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Linolsäure oder Linolensäure, Fumarsäure und dergleichen, gebildet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch eine mehrstufige Totalsynthese hergestellt. Überraschenderweise verläuft die Synthese glatt in guten Ausbeuten und sie ist industriell durchführbar.. Das Verfahren sei anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert:

709820/1051

M/17 273

REAKTIONSSCHEiMA I

CH O

Beispiel T

CH,

II

Beispiel 3

CH₃O"

!O₂CH₃

H, CO CH.

III

CH₃O

E^ Br

S Χ

CH

2 W

Jo

Beispiel 5

Z^CH3

VI

30PY

7 09820/1051

M/17 273

HCH,

Beispiel 7

NCH,

OH

VIIa

Villa

Beispiel 9

IXa Xa

Beispiel

N/

OCH₂CCl₃- Beispiel

XIa

XIIa

COPY

709820/1051

M/17 273

A?

Beispiel

XIIIa

XIVa

XVa

XIIa

Beispiel

Beispiel 17 _v —>

XIVb

XVb

- 10 -

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M/17 273

VI

Beispiel Beispiel 20

VIIIc

NCH,

VIIc

IXc

Xc

IXc

Beispiel

- 11 -

709820/1051

M/1? 273

NCH,

HCIL

Beispiel 26 ^

XIVc XVc

Villa

Beispiel

XId

- 12 -

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M/17273

XIId

XIVd

Beispiel

XIIId

:h Beispiel 33

XVd

- 13 -

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M/17 273

Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel L

(I)

worin R¹ für H,

-CH₂-CECH, -CH₂-CHzCH₂,

CH-

CH

R⁶, -CH₂-<^> , (ffiedrig)alkyl

-CH₂-CH-CH ,

CH

-CH₂-C=C CH-,

CH

GEL

-CHr

=CH₂ ,

-U-

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M/17 273

26A9172

-CH,

JS -CH,

und (Niedrig)alkenyl steht, wobei in den obigen Resten R⁶ für H oder CH₅ steht,

R² für H, (Niedrig)alkyl, •°"O

It // (Niedrig)alkanoyl,-C-<^v

0 N

I * Il -C-C

CH-,

-CH₂-O-CH₅ ,

Il CH₂-C-

- 15 -

709820/1051

M/17 273 $¥

und Cinnamoyl steht,

R ein Wasserstoffatom oder (Niedrig)alkyl bedeutet und R^ und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, (Niedrig)alkyl oder Trifluormethyl bedeuten oder R und R zusammengenommen eine Carbonyl- oder eine Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel XL:

(XL)

worin R , R , R , R^ und R^ die vorstehend im Zusammenhang mit der Formel L angegebenen Bedeutungen besitzen» sowie deren pharmazeutisch -verträgliche Säureadditionssalze.

Ein weiterer bevorzugter Erfindungsgegenstand sind die Verbindungen der Formel XL:

- 16 709820/1051

M/17 273 Λ"

1 2
worin R und R die oben im Zusammenhang mit der Formel L

genannten Bedeutungen haben und ,4

R⁵ für H, Methyl oder A'thyl steht und

5
und R » die gleich oder verschieden sind ι Jeweils H,

Methyl» Äthyl oder Trifluormethyl bedeuten oder R^" und R^ zusammengenommen eine Carbonylfunktion oder eine Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindung.

Ein stärker bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel XL, worin R für H —CH^r» ""CHp —CH=CHp, —UHp-U —UH»

-OH₂-CH=O'' ^J , -OH₂—<CA—E⁶ oder -OH₂ ^CH₃

worin R=H oder CH₃, steht,

O _N—, O

R² = H, CH₃, CH₃-C- oder & y-C- ist, R⁵ für H oder -CH₃ steht,

R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils H, CH₃ oder CF₃ bedeuten, oder R und R^ zusammengenommen eine Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Ein weiterer stärker bevorzugter Erfindungsgegenstand sind die Verbindungen der Formel XL, worin R für

-17 -

709820/1051

M/17 273 Λ

R⁶

-CH₂—<3—R⁶, -CH₂-<2> oder H steht, R², R⁵ und R jeweils für H oder CH, stehen und

R⁴ und R^ ein Wasserstoffatom, CH, oder CF, darstellen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die bevorzugtesten erfindungsgemäßen Gegenstände sind:

1. Verbindungen der Formel XL, worin R für Cyclopropylmethyl, R² für H oder CH,, R³ für H oder CH, und R⁴

c J >

und R^ für H oder CE, stehenj oder die Hydrochlorid- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.

2. Verbindungen der Formel XL, worin R für Cyclobutylmethyl, R² für H oder CH,, R⁵ für H oder CH, und R⁴

C JJ

und R^ für H oder CH, stehen; oder die Hydroehlorid- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.

3. Verbindungen der Formel XL, worin R für Cyclobutylmethyl oder Cyclopropylmethyl, R für H oder CH,, R^ für H oder CH, und R^ und R^ zusammengenommen für Carbonyl stehen; oder die Hydrochlorid- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.

4. Die im wesentlichen reinen rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren der Verbindungen der Formel XL.

5. Verbindungen der Formel XL, worin R für Cyclobutylmethyl oder Cyclopropylmethyl, R² für H oder CH₅, R⁵ für H oder CH, und R⁴ und R^ für CF₅ stehen? oder die Hydrochlorid- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.

6. Verbindungen der Formel XL, worin R für Cyclopropyl-

- 18 -

709820/1051

M/17 273 S}

- methyl, R² für H, E⁵ für H und R⁴ und R⁵ für Methyl stehen; oder die Hydrochlorid- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.

7. Verbindungen der Formel XL» worin R für Cyclopropylmethyl, R² für CH,, R³ für H und R⁴ und R⁵ für CH₃ stehen; oder die Hydrochlorid- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.

8. Verbindungen der Formel XL, worin R für Cyclopropylmethyl, R² für H oder CH₃, R³ für H und R⁴ und R⁵ für H stehen; oder die Hydrochlorid- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.

1 2

9. Verbindungen der Formel XL, worin R für H, R für

(Niedrig)alkyl, R⁵ für H, CH₃ oder C₂H₅. und R⁴ und R⁵ die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, (Niedrig)alkyl oder CF₃ stehen oder R und Έ? zusammengenommen eine Carbonyl- oder eine Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen; oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen.

10. Das linksdrehende Isomere der Verbindung der Formel XL, worin R Cyclopropylmethyl und R » R³, Έ7 und "B? Wasserstoff darstellen; oder das Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalz dieser Verbindung. -

11. Das linksdrehende Isomere der Verbindung der Formel XL

1 2 4. 5

worin R Cyclopropylmethyl, R , R^ und R^ Wasserstoff

•2.

und R Methyl bedeuten; oder das Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalz dieser Verbindung.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel L:

- 19 -

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M/17 273

(D

worin R für eine der folgenden Gruppen steht:

-CH₂-C=CH, -CH₂-CH=CH₂,

-CH

•CH₂-CH=(

CH , (Niedrig)alkyl,

-CH,

, -CH,

-CH

GH₀-CH=GH , Cl

-CH,

CH,

-CH.

O-

CH- ^ , -CH₂-C=CH₂ , CH₅

- 20 -

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-CH,

■β:

CH₂-I

-CH

-CH,

und (Niedrig)alkenyl "bedeutet, wobei in den obigen Pormeln

R⁶ für H oder OH, steht,

R³ für H oder (Niedrig)alkyl, R² für H oder (Niedrig)-alkyl und

R^" und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, (Niedrig)alkyl oder Ci¹, stehen oder R und R zusammengenommen eine Carbonyl- oder Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen; dieses Verfahren ist durch die folgenden Verfahrensschritte gekennzeichnet:

- 21 -

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A. Man behandelt eine Verbindung der Formel LIII:

(HII)

worin R⁸ für (Niedrig)alkyl steht und R³, R⁴ und R⁵ die oben genannten Bedeutungen haben» mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der Formel:

X-(Z)-W worin W einen der folgenden Reste darstellt:

-C=CH, -CH=CH₂, -CH=C

CH-

, H, (Niedrig)alkyl, -

-CH=CH , I Cl

CH,

- 22 -

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-C=C

-CH.

•CH-

-C=CH₂

=CH₂ ,

C₂^g. Alkenyl bedeutet, wobei in den obigen Resten R⁶ für'H oder GH₃ steht,

Z für Carbonyl:

oder -GH₂- steht und

X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,

in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeignete Base, wobei man eine Verbindung der Formel LIV erhält:

-^ 23 -

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(LIV)

worin R » Z_f ¥_t R , R und B? die oben genannten Bedeutungen haben.

B. Wenn Z in der vorhergehenden Formel LIV eine Carbonyl-

gruppe:

darstellt ι behandelt man eine Verbindung der Formel XLIV mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel» wobei man eine Verbindung der Formel LV:

(LV)

erhält, worin R , W, R , R^ und Br die oben genannten Bedeutungen haben.

C. Gewünschtenfalls spaltet man die Ätherfunktion der Verbindungen der Formel LIV oder LV durch Behandlung mit
NaS-CgHc» Bromwasserstoffsäure» Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid.

.- 24 -

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Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XL:

(XL)

worin R eine der folgenden Bedeutungen besitzt:

TCH₂-C=CH, -CH₂-CH=CH₂, -CH₂

-CH=C^

-CtL

CNiedrig)alkyl,

R f -CH,

CH₀-CH=CH ,

-CH

CH

- 25 -

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-CH₁

.•ο;

-CH₂-C=C

CH, ^x

-CHp-C=CHp , CH, ·

-CH,

CH₂-¹

,6 -CH

²TRK

und (Niedrig)alkenyl darstellt, wobei R in den obigen Por-

meln für H oder CH^ steht,

•ζ ρ

R^ ein Wasserstoffatom oder (Niedrig)alkyl, R ein Wasserstoffatom oder (Niedrig)alkyl und R⁴ und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, (Niedrig)alkyl oder CP^ bedeuten oder R und R^ zusammengenommen Carbonyl oder eine Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei dieses Verfahren durch die folgenden Verfahrensschritte gekennzeichnet ist:

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A. Man "behandelt eine Verbindung der Formel XLIII:

(XLIII)

worin R⁸ (Niedrig)alkyl bedeutet und R³, R⁴ und R⁵ die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der Formel:

X - (Z) - W worin W für einen der folgenden Reste steht:

CH₅ CH=CH₂, -CH=C^ , H₃ (Niedrig)alkyl,

CH

, -CH=CH , I
Cl

-O · <J

- 27 -

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-CH.

fr

-C=C

■CH

. -C=CH₂

F=CH,

■R

Jl?" . T3*. XJ .KJ ,

und C^:2_g-Alkenyl darstellt, wobei in den obigen Formeln R für H oder CH, steht, Z Carbonyl:

Il

oder -CHg- bedeutet und X für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem inerten organischen lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base, wobei man eine Verbindung der Formel XLIV:

(XLIV)

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erhält, in der R⁵, Z, W, R⁸, R⁴ und R^ die oben genannten Bedeutungen besitzen.

B, Wenn Z in der obigen Formel XLIV Carbonyl:

bedeutet, behandelt man die Verbindung der Formel XLIV mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel XLV:

U-CH₂-W

(XLV)

erhält, in der R , W, R , R und R die oben genannten Bedeutungen haben.

C. Gewünschtenfalls spaltet man die Ätherfunktion der Verbindungen XLIV oder XLV durch Behandlung mit NaS-C₂H₅, Bromwasserstoffsäure» Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid.

Mit den Worten "inertes organisches Lösungsmittel" ist ein organisches Lösungsmittel gemeint, das sich nicht an der Reaktion beteiligt, damit ist lediglich gemeint, daß es unverändert aus dem Reaktionsgemisch hervorgeht. Derartige Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und dergleichen, wenn ein Säurehalogenid verwendet

- 29 -

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wird. Bei Durchführung der Alkylierungsreaktion können als inerte Lösungsmittel auch (Niedrig)alkanole, wie Methanol» Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und dergleichen verwendet werden.

Mit den Worten "passende oder geeignete Base" sind z.B. anorganische Salze, wie NaOH, KOH, K₂CO₅, Na₂CO₅, NaHCO₅, KHCO, und dergleichen und solche tertiären Amine, die gewöhnlich als Protonenakzeptoren bei Acylierungsreaktionen verwendet werden, gemeint. Derartige Amine sind Iri (niedrig)-alkylamine, z.B. Trimethylamin, Triethylamin und dergleichen, Pyridin, Dirnethylanilin, N-Methylpiperidin und dergleichen.

Zu geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln für die Lithiumaluminiumhydridreduktion gehören u.a. Diäthyläther» Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Xylol, Toluol und dergleichen.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XL:

(XL)

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worin R für einen der folgenden Reste:

-CK₂-C=CH, -CH₂-CH=CH₂, -CHg-CHrrC^ , (Niedrig)alkyl,

CH₂-CHzCH , Cl

und für C, „-Alkenyl steht, wobei in den obigen Formeln R für H oder CH, steht, R ein Wasserst off atom oder (Niedrig)* alkyl, R-^ ein Wasserstoff atom oder (Niedrig) alkyl und R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils H, (Niedrig-)alkyl oder CF- bedeuten, oder R^ und R^ zusammen Carbonyl oder eine Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen; dieses Verfahren ist durch die folgenden Verfahrensschritte gekennzeichnet:

A. Man behandelt eine Verbindung der Formel XLIII:

(XLIII)

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worin R (Niedrig)alkyl darstellt und R⁵, R⁴ und R⁵ die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der Formel:

X-(Z)-W
worin W für einen der folgenden Reste:

SCH, -CH=CH₂, -CH=C

, H, (Niedrig)alkyl,

. —CHnCH I
Cl

-O

und für C₂_g-Alkenyl steht, wobei in den obigen Formeln R⁶ für H oder CH₅ steht,

Z Carbonyl:

C-S-)

oder -CH₂- bedeutet und Σ für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem inerten organischen lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base, wobei man eine Verbindung der For mel XLIV:

- 32 -

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\o-

(XLIV)

erhält, worin R⁵, Z, W, R⁸, R^4- und R^ die oben genannten Bedeutungen besitzen.

B. Wenn Z Carbonyl:

bedeutet, behandelt man die Verbindungen der Formel XLIV mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel XLV:

(XLV)

erhält, in der R , V, R , R und-R^ die oben genannten Bedeutungen besitzen.

C. Gewünschtenfalls spaltet man die Ätherfunktion der Verbindungen der Formel XLIV oder XLV durch Behandlung mit NaS-CgHc, Bromwasserstoffsäure, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid.

Ein weiterer bevorzugter Erfindungsgegenstand sind die Ver bindungen der Formel:

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worin R¹⁰ für

10

CH₂OH

, -CH.

(Niedrig)alkyl,

(Niedrig)alkanoyl, -C-

O
R⁶ oder -C-

steht t

2. 3
R und R für H oder (Niedrig)alkyl stehen und

R ein Wasserstoffatom oder CH, darstellt» oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen.

Ein weiterer bevorzugter Erfindungsgegenstand sind die Verbindungen der Formel:

*CH OH 2

worin R für

R⁶,

-CH,

(Niedrig)alkyl,

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M/17 273

(Niedrig)alkanoyl,

Il

-C

O R^D oder -C

steht,

2 "^
R und Ir für H oder (Niedrig)alkyl stehen und

Ir ein Wasserstoffatom oder CH, da additionssalz dieser Verbindungen.

Ir ein Wasserstoffatom oder CH, darstellt; oder ein Säure

Ein weiterer bevorzugter Erfindungsgegenstand sind die Verbindungen der Formel:

CH₂OH

worin R¹⁰ für

-CH

R, -CH₂

, (Niedrig)alkyl,

«6

0 (Niedrig)alkanoyl, -8

R⁶ oder

steht,

2 3
R und R ein Wasserstoffatom oder (Niedrig)alkyl darstellen und R ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet; oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen.

Alle Verbindungen der bevorzugten Erfindungsgegenstände sind neu und sind wertvolle Analgetika und/oder Narkotika-Antago-

- 35 -

709820/1051

nisten oder sie sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen, die diese biologischen Wirkungen haben.

Insbesondere die Verbindungen der Formeln XIV und XV haben äußerst wünschenswerte Eigenschaften, d.h. sie sind hervorragende Analgetika und/oder Markotika-Antagonisten; Einige dieser Verbindungen besitzen auch antitussive Wirkung, eine Eigenschaft, die im allgemeinen mit einer analgetischen Wirkung einhergeht.

Von den narkotischen Analgetika des Standes der Technik war es bekannt, daß einige Verbindungen sowohl als Agonisten als auch als Antagonisten wirken können. Ein Agonist ist eine Verbindung, die einem narkotischen Analgetikum ähnlich ist und analgetische Wirkungen besitzt. Ein Antagonist ist eine Verbindung, die den analgetischen und euphorischen Eigenschaften eines narkotischen Analgetikums entgegenwirkt. Eine Verbindung kann beide Eigenschaften haben. Ein gutes Beispiel für eine derartige Verbindung ist Cyclazocin.

Viele erfindungsgemäße Verbindungen wurden in vivo auf ihre Agonisten- und/oder Antagonisten-Wirkungen getestet» wie Tabelle I zeigt.

In Tabelle I sind die Versuchsergebäisse zusammengefaßt. Die angegebenen Zahlen sind die Milligramm-Mengen Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht, die bei 50 % der so getesteten Mäuse und Hatten (EDcq) einen agonietischen oder antagonistischen Effekt verursachten.

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709820/1051

O	--"" ι
ω	VH
go
ο

	XVd	TABEILE	Ö.,50	I
Γ	-XVd	ED₅₀ (mg/kg	7.4	s. c.)
	-XIVd	Wirkung als Agonist,	0,65	Oxymorphon**
	-XIVd	Phenylchinon-Writhing*	0,08	Straub-Tail
Testverbindung	Maus s.c.	0,51 -
		0,04	y 20
	2,0	y 40
IXa ·	0,50	> 20
VXa „	0,02	>40
XIIa	2	>40
IXd	0,14	>40
Xd	0,29	^/ 40
IXc	0,009	^ 50
Xc ,·'-'	6,1	~ 15
XIIc	0,04	0,50
XIVa	»-ν/ 5	> 40
XVa	0,064 ..	~ 15
XIVb	0,005	. rw 30
XVb	> 10-	0,16
XIVd	0,066	> 40
XVd	> 40	~> 15
XIVe	> 40
XVe	0,65
XIVc	0,09
XVc	> 40
	5
	> 40



• Τ

*Γ

Wirkung als Antagonist» Morphin-Antagoni smus*** Tail PIick, Ratte

N.D.**** N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 0,12 N.D, », 9

- N.D. 0,096 N.D. N.D. N.D. 0,10 0,052 N.D. 1,19 N.D.

Alle Verbindungen wurden als Salze getestet» die in mg/kg angegebenen Gewichte sind jedoch korrigiert und beziehen sich auf die freie Base.

ANMERKDKGEiT;

* Eine Verringerung der Zahl der durch Phenylchinon induzierten Writhings um 50 % (Siegmund, E.A. et al., Proc.Soc.Biol. & Med. 95» 729; 1957).

** Antagonisieruiig des durch Oxymorphon (2 mg/kg s.c.) induzierten Sträub Tail-Testes bei 50 % der Mäuse.

*** 50#ige Verringerung der durch Morphin (15 mg/kg s.c.) induzierten analgetischen Wirkung» gemessen an der Ratte mit Hilfe des Tail Flick-Tests (L.S. Harris und \ A.K. Pierson» J. Pharmacol. & Expt. Therap.» 143» 141» 1964).

**** N.D. = nicht durchgeführt.

Die Testergebnisse zeigen» daß alle Verbindungen agonistische oder antagonistische Aktivität besitzen. Besonders herausragende Verbindungen sind die Verbindungen XIVa, XVa,, XVb,\XIVd, XVd» XVe, XVc, (-)-XVd und (-)-XIVd.

Auf der Grundlage der an Mäusen und Ratten gewonnenen Testergebnisse und aufgrund der Tatsache, daß eine direkte Beziehung zwischen der Wirksamkeit bei Nagetieren und Menschen anerkannt ist, kann man sagen, daß diese Verbindungen auch beim.Menschen in einem Dosisbereich von etwa 0»25 bis 10 mg parenteral drei- oder viermal-täglich verabreicht, signifikante und wesentliche Wirkungen besitzen, auch bei oraler Verabreichung.

- 38 -

709820/1051

273

Beispiel 1 Methyl-2,7-dimethoxy-1,4-dihydro-i-naphthoat (II)

Eine Lösung-von 2,7^Dimethoxy-1-naphthoesäure (I) (0,1 Mol) in 150 ml Äther und 600 ml flüssigem Ammoniak wird mit 1,73 g Lithiumdraht in kleinen Portionen unter Rühren unter Argon behandelt. Dieses Gemisch läßt man 1 1/2 Std. lang am Rückfluß sieden (-33⁰C). Man gibt Ammoniumchlorid hinzu, um die Umsetzung zu beenden und läßt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen, die wäßrige Schicht wird mit 6n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal rasch mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherextrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und behandelt dann mit einer ätherischen Diazomethanlösung (Diazomethanüberschuß), hergestellt aus 20,6 g N-Methyl-N-nitrosoharnstoff nach F. Arndt, Org.Syn., Coil. Band 2, 461 (1943). Nach 1/2 Std. gibt man Essigsäure zu, um das überschüssige Methan zu zerstören. Die Lösung.wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, Fp. = 90 bis 91⁰C

Analyse für C ,.H.,,-0.,:

C H.

ber.: 67,73 6,50 $> gef.: . 67.70 6,61 #

Beispiel 2 Methyl-2-hydroxy-7-methoxy-3»4-dihydro-1-naphthoat (III)

Ein Gemisch aus II (0,124 Mol), Oxalsäure (0,124 Mol), 400 ml Methanol und 120 ml Wasser wird erwärmt, bis Auflösung stattgefunden hat. Diese Lösung wird dann bei 20⁰C 16 Std. lang gerührt. Das erhaltene Gemisch wird wiederum

.- -39 - . ' 709820/1051

bis zur Auflösung erwärmt und dann eingeengt. Man behandelt den Rückstand mit verdünntem Natriumcarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden über MgSO- getrock net» filtriert und eingeengt» dabei erhält man III (^100 % Zwei Umkristallisationen einer kleinen Probe aus Methanol ergeben eine analytische Probe» Fp. = 48,0 bis 48,5⁰C

Analyse für C₁₅H₁-O.:

C H

ber.: 66,65 6»02 <f, gef.: 66,88 6,01 #

Beispiel 3

1-(2'-Benzylmethylaminoäthyl)-1-carbomethoxy-7-methoxy-3»4-dihydro-2(1H)naphthalinon (IV)

Eine Lösung der Verbindung III (0,124 Mol) in Benzol (150 ml) gibt man unter Rühren zu einer Natriumhydridsuspension (5»95 g einer 50#igen Dispersion in Mineralöl) in 200 ml Benzol unter Stickstoff. Nach 1/2-stündigem Rühren gibt man eine Lösung von 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid (0,124 MoI)' in Benzol (50 ml) hinzu und erhitzt die Mischung 20 Std. lang am Rückfluß. Diese Mischung wird gekühlt und mit 200 ml Wasser behandelt. Man trennt die Schichten und extrahiert die wäßrige Schicht noch zweimal mit Benzol. Die Benzolextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, vereinigt, über MgSO- getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen, mit n-Pentan gewaschen und eingeengt, dabei bleibt ein Öl zurück (44,7 g» ~ 99 #)» das eine ca. 99#ige Reinheit besitzt, wie eine gaschromatographische Analyse zeigt. Dieses Material bildet ein kristallines Hydrogenoxalatsalz in Methanol, Pp. = 120 bis 122⁰C.

Analyse für

ber.: 63»68 6,20 2,97 gef.: 63.30 6,20 3t11

- 40 709820/1051

M/17 273

Beispiel 4

3-Benzyl-6-carbomethoxy-8-methoxy-11-oxo-1»2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-3-methobromid (V)

Eine lösung des Hydrobromides der Verbindung IV (0,13 Mol) in 350 ml Essigsäure wird tropfenweise mit einer lösung von Brom (0,13 Mol) in 50 ml Essigsäure behandelt. Nach 1/2-stündigem Rühren wird die Reaktionsmischung mit 1,5 Ltr. "Skellysolve B" (im wesentlichen η-Hexan) verdünnt und abgekühlt. Der ausgefällte Rückstand wird durch Dekantieren abgetrennt und mit kaltem "Skellysolve B" gewaschen. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und behandelt mit verdünntem Ammoniumhydroxid bis das Ganze basisch reagiert. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte trocknet man über MgSO* und engt sie dann ein. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und unter Rühren kristallisieren gelassen. Man isoliert die Kristalle und erhält die Verbindung V (69 #). Die Analysenprobe wurde aus Methanol umkristallisiert, Pp. = 158 bis 160⁰C.

Analyse für C₂JH₂₆

CHN

ber.: 60,00 5»72 3,04 .gef.: 60,27 5,77 3,10

- 41 -

709820/1051

M/17 273

Beispiel

ö-Carbomethoxy-S-methoxy^-methyl-i 1 -oxo-1»2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-hydrogen-fumarat (YI)

Die Verbindung V (0,01 Mol) wird in 50 ml Essigsäure bei

2,81 kg/cm (40 psi) unter Verwendung von 300 mg Katalysator aus 10 ?6 Palladium auf Kohle hydriert, bis die Wasser st off auf nähme aufhört (^ 100 % der Theorie wurden festgestellt) . Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat eingeengt. Man behandelt den Rückstand mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und erhält ein Öl, das in 1-Propanol in ein Hydrogenfumaratsalz überführt wird, Fp. = 168 bis 171⁰C.

Analyse für C₁₆H₁₉₄₄₄₄

CHN

ber.:	59	,25	5,	72	3	,46
gef.:	59	,31	5,	71	3	,42

- 42 -

709820/105 1

M/17 273 §4

Beispiel

6-Carbomethoxy-lltf--hydroxy-8-methoxy-3-methyl-l,2,3,4,5,6-hexyhydro-2,6-methano-3-benzazocin-hydrogen-fumarat (VIIa)

Die Verbindung VI (0,05 Mol) wird in Form ihrer Base in 200 ml 90 %-igem Methanol bei 3,52 kg/cm² (50 psi) unter Verwendung von 300 mg Platinoxyd als Katalysator so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme abgeklungen ist (/v 100 % der Theorie wurden festgestellt). Der Katalysator wird abfiltriert, das· Filtrat wird eingeengt, dabei bleibt ein kristalliner Rückstand zurück. Dieses Material wird in 1-Propanol in ein Hydrogenfumaratsalz überführt, Fp = 194 bis 195 ⁰C;
Analyse berechnet für C₁₅H₂₁NO₄₁C₄H₄O₄

ber.	•	s ρ	C	58,	96	H	6	,18	N	3	,44
gef.	m	C	58,	65	H	6	,05	N	3	.21
B e	i	i e	1	7

hexyhydro-Zie-methano-S-benzazocin-hvdroqen-fUmarat (Villa)

Eine Lösung der Verbindung VIIa in Form der Base (0,038 Mol) in 90 ml Tetrahydrofuran gibt man zu einer Suspension von 2,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran. Diese Mischung wird 19 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Zur abgekühlten Reaktionsmischung gibt man vorsichtig 9 ml gesättigte Natriumsulfatlösung. Man erwärmt diese Mischung bis die Festsubstanzen weiß gefärbt sind, sie werden abfiltriert und beim Einengen des Filtrates erhält man eine kristalline Festsubstanz, die in 1-Propanol in Hydrogenfumaratsalz überführt wird; Fp = 187 bis 188 ⁰C;
Analyse berechnet für C₁₅H₂₁NO₃-C₄H₄O₄

- 43 709820/1051

M/17	273	C	60,	1	14	H	6	,64
ber.:		C	59,		74	H	6	,57
gef. :		e	8
B e i	s ρ i

3,69 3,59

3-Methoxy-17-methyT-6,8-dioxamorphinan (IXa)

Ein Gemisch aus Verbindung Villa (0,028 Mol), Paraformaldehyd (1,028 g) und p-Toluolsulfonsäure-hydrat (6,5 g) in 200 ml Chloroform (alkoholfrei) wird über einen Soxhlet-Extraktor, der 3A-Molekularsiebe enthält, 24 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Man kühlt die erhaltene Mischung ab, behandelt mit verdünntem Kaliumcarbonat, trennt die Schichten, extrahiert nochmals mit Chloroform und erhält die Verbindung IXa, die aus Äthanol umkristallisiert wi
Analyse berechnet für ^ci6^H21^N03

aus Äthanol umkristallisiert wird; Fp = 134 bis 135 ⁰C;

H	7,	69	N	5	,09
H	7,	55	N	4	,81

ber.: C 69,79 gef.: C 69,49

Beispiel 9

3-Hydroxy-17-methyl-6,8-dioxamorphinan-fumarat Xa

Ein Gemisch aus IXa (0,001 Mol) und Natriumthioäthylat (0,016 Mol, hergestellt aus Natriumhydrid und Äthylmercaptan) in 15 ml Dimethylformamid wird 2 102 Std. am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, behandelt den abgekühlten Rückstand mit Wasser,, säuert mit Essigsäure an, macht mit Kaliumcarbonat basisch und extrahiert mit Methylenchlorid, dabei erhält man die Verbindung Xa. Dieses Material wird aus Äthanol umkristallisiert und dann in 1-Propanol in ein Fumaratsalz überführt; Fp = 243 bis "248 ⁰C; Analyse berechnet für (C₁₅H_igN0₃)₂.C₄H₄O₄

- 44 -

709820/1051

M/17	273	j	C	63,	93	H	6	,63	N	4	,39
ber.		i s ρ	C	63,	77	H	6	,81	N	4	,29
gef.		i e	1	10
B e

S-Methoxy-n-trichlorathoxycarbonyl-o ,8-dioxamorphi nan (XIa)

Man behandelt ein am Rückfluß kochendes Gemisch aus IXa (0,0024 Mol) und Kaliumcarbonat (2 g) in 10 ml Benzol mit Trichloräthylchlorfirmiat (1,54 g) in 10 ml Benzol. Nach 20 Std. am Rückfluß wird die Mischung mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und eingeengt, dabei erhält man die rohe Verbindung XIa, die mit Trichloräthylchlorformiat verunreinigt ist.

Beispiel 11

3-Methoxy-6,8-dioxymorphiη an-hydrogen-fumarat (XIIa)

Die rohe Verbindung XIa aus Beispiel 10 wird in 10 ml Methanol aufgenommen und unter Rühren zu einem Gemisch aus 12 g Zinkstaub in 20 ml Methanol gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Std. lang am Rückfluß, nach dem Abkühlen wird das Zink abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man behandelt den Rückstand mit verdünntem Ammoniumhydroxyd und extrahiert mit Methylenchlorid, dabei erhält man die Verbindung XIIa als öl, das in 1-Propanol in ein Hydrogenfumaratsalz überführt wird; Fp = 223 bis 226 ⁰C; Analyse berechnet für C 5H₁₉NO₃-C₄H₄O₄

ber.:	C	60	,47	_	H 6	,14	1	N	3	,71
gef.:	C	60	,60	709	H 6	,25	N	3	,70
				45 -
				820	/105

M/17 273 $¥

Beispiel 12

17-Cyel op ropylcarbonyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphi nan (XIIIa)

Eine Lösung der Base XIIa (0,0053 Mol) und von 2 ml Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von Cyclopropylcarbonyl chiorid (0,0065 Mol) in 5 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 2 1/2-stündigem Rühren wird das Gemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit 10 %-igem Natriumcarbonat gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingeengt, dabei erhält man die Verbindung XIIIa als kristalline Festsubstanz.

Beispiel 13

17-Cyel opropy1 methy1-3.methoxy-6,8-dioxamorphinan-hydrogenfumarat (XIVa)

Das Rohprodukt XIIIa aus Beispiel 12 wird in wasserfreiem ·· Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,5 g) in Tetrahydrofuran gegeben. Man erhitzt dieses Gemisch 16 Std. lang am Rückfluß. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch gibt man vorsichtig 1,5 ml gesättigte Natriumsulfatlösung und erhitzt das Gemisch bis die Festsubstanzen weiß gefärbt sind. Die Festsubstanzen werden abfiltriert, das Filtrat wird eingengt, der Rückstand wird in 1-Propanol gelöst und in ein Hydrogenfumaratsalz überführt, Fp = 180 bis-181.°C.
Analyse berechnet für C₁₉H₂₅NO₃-C₄H₄O₄

ber.:	C	64	.02	H	6	.77	N	3	.25
gef.:	C	63	,63	H	6	,81	N	3	.24

- 46 -

709820/1051

M/17 273

Beispiel 14

17-Cyclopropy!methyl-3-Hy(JrOXy-O₈S-OiOXaITiOrPhJnan (XVa)

Die Base XIVa wird mit Hilfe von Natriumthioäthylat in Dimethylformamid O-demethyliert, wobei man wie in Beispeil 9 arbeitet. Die Verbindung XVa wird als freie Base isoliert und aus Äthanol kristallisiert; Fp = 193 bis 196 ⁰C; Analyse berechnet für C₁₈H₂₃NO₃

ber.:	s ρ	C	71	,73	H	7	,69	N	4	,65
gef. :	C	71	,53	H	7	,43	N	4	,85
B e i	i e	1	15

17-Cyclobutylcarbonyl-3-methoxy-6_>8-dioxamorphinan (XIIIb)

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 das Cyclopropylcarbonylchlorid durch eine äquimilare Menge Cyclobutylcarbonylchlorid, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung XIIIb.

Beispiel 16

17-Cyclobutylmethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan-XIVbhydrogen-fumarat )

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge Verbindung XIIIb, so erhält man die in der Oberschrift genannte Verbindung XIVb;

Fp = 149	bis	150	64,	⁰C;	^C20	H	29^Γ	C₄H	4	0	4	3,14
Analyse	berechnet	64,	für	H		7,			N		3,26
ber.:	C		70.	H		6:			N
gef.:	C		60
					ω₃.	05	1
			,01
,92
- 47 -
709820/1

M/17 273

Beispiel 17

17-Cyclobutylmethyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinan-fumarat (XVb)

Die Verbindung XIVb wird mit Natriumthioäthylat in Dimethyl formamid O-demethyliert, wie es in Beispiel 9 für die O-Demethylierung von IXa beschrieben ist. Man isoliert die Verbindung XVb als Fumaratsalz aus 1-Propanol; Fp = 231 bis

237	⁰C-	berech	net	für	⁽	H	7	₉H₂₅N(	>₃)₂.c₄	H₄O
Anal	yse	C 67	,54		H	7	,29	N 3	,75
ber.	• •	C 67	.24				,49	N 3	,64
gef.	•	pie	1	18
B e	i s

6-Carbomethoxy-llü£-hydroxy-3 ,1 Iß-dimethyl -8-methoxyl,2,3,4,5,6,-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (VIIc)

Eine gekühlte Lösung der Base VI (0,0324 Mol) in 100 ml Benzol wird mit Methylmagnesiumchlorid (29 ml einer 3,3 molaren Lösung in Tetrahydrofuran) in 5o Ml Benzol behandelt. Dieses Gemisch wird 1 Std. .lang am Rückfluß erhitzt, dann 18 Std. lang bei 20 ⁰C gerührt und sch-ließlich mit verdünntem Ammoniumchlorid versetzt. Danach trennt man die Schichten, extrahiert nochmals mit Benzol, trocknet über MgSO₄ und engt die organischen Extrakte ein, dabei erhält man die Verbindung VIIc /vorwiegend cc-OH-Isomeres (> 87 %) gemäß GLC-AnalyseJ. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man reine Verbindung VIIc; Fp = 113 bis 114 ⁰C; Analyse berechnet für C₁₇H₂₃NO₄

ber.:	C	66	,86	H	7	.59	N	4	,59
gef.:	C	67	,03	H	7	.53	N	4	,36

- 48 -709820/1051

M/17 273

Beispiel 19

3,11 β-Di methyl -1 let-hydroxy-6-hydroxymethyl -8-methoxyl^jSjAjSjö-hexahydro-Zje-methano-S-benzazocin-hy fumarat (VIIIc)

Die Verbindung VIIc (0.023 Mol) wird mit Lithiumaluminiumhydrid (0,046 Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran reduziert» dabei erhält man Verbindung VIIIc, die als Hydrogenfumaratsalz aus 1-Propanol kristallisiert; Fp = 197 bis 202 ⁰C; Analyse berechnet für C₁₅H₂₃NO₃-C₄H₄O₄

ber.: C 61,05 H 6,92 N 3,56 %

gef.: C 61,19 H 6,98 N 3,54 %

Beispiel 20

14ß,17-Dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphi nan (IXc)

Verbindung IXc wird aus der Base VIIIc gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reaktionszeit beträgt 48 Stunden. Das Rohprodukt wird an Aluminiumoxyd (Woelm, neutrales Aluminiumoxyd der Aktivität I) unter Verwendung eines 9:1 Benzol.rÄthyl acetat-Lösungsmittel gemi sches als El ui rungsmi ttel chromatographiert.* Beim Kristallisieren aus CycTohexan erhält man reine Verbindung IXc; Fp = 109 bis 110 ⁰C;
Analyse berechnet für C₁₇H₂₃NO₃

ber.: C 70,56 H 8,01 N 4,84 % gef.: C 70,27 H 7,88 N 4,69 %

- 49 -

709820/1051

M/17 273 £?

Beispiel 21 14ß,17-Dimethyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinan-fumarat (Xc)

Verbindung IXc wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid O-demethyliertj wobei gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren arbeitet. Die Verbindung Xc wird durch Kristallisation aus 1-Propanol als Fumaratsalz gereinigt, sie enthält 1 Mol 1-Propanol-Solvat; Fp = 129 bis 133 ⁰C; Analyse berechnet für (C₁₆H₂₁N0₃)₂.C₃H₃O

ber. :	s ρ	C	64	,43	22	H	7	,49	N	3,	85
gef. :	C	64	,10	H	7	,66	N	3,	77
B e i	i	e 1

3-Methoxy-14ß-methy1-17-phenoxycarbonyl-6,8-dioxamorphinan (XIc)

Unter Rühren und Refluxieren wird eine Suspension der Verbindung IXc (0,0078 Mol) und 5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Benzol mit einer Lösung von Phenyl chiorformiat (0,023 Mol) in 15 ml Benzol behandelt. Dieses Gemisch wird 5 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Man gibt Wasser zur abgekühlten Reaktionsmischung, trennt die Schichten, extrahiert nochmals mit Bezol, trocknet über MgSO-, filtriert und engt ein, dabei erhält man die Verbindung XIc als klares öl.

Beispiel 23 3-Methoxy-14ß-methyl-6,8-dioxamorphinan-hydrogen-fumarat (XIIc)

Das rohe öl der Verbindung XIc aus Beispiel 22 wird in 2-Propanol (300 ml) und Wasser (70 ml) aufgenommen und mit Kalium-

- 50 709820/1051

M/17 273 S3

hydroxyd (44 g) behandelt und 40 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das 2-Propanol unter vermindertem Druck, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, dabei erhält man die Verbindung XIIc, die in 1-Propa· nol in ein Hydrogenfumaratsalζ überführt wird; Fp = 212 bis

215

⁰C

9

berechnet

61

,37

für

^C16

H

21^N03

.C₄H

4°4

3,

58

Anal

ys

e

C

61

,38

H

6

,44

N

3,

38

ber.

*'

C

e

1

H

6

,81

N

gef.

P i

24

B e

i

S

17-Cyclopropy!carbonyl-3-methoxy-14ß-methy1-6,8-dioxamorphinan (XIIIc)

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die Verbindung XIIa durch eine äquimolare Menge Verbindung XIIc, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung XIIIc.

Beispiel 25

17-Cyclopropy!methyl-3-methoxy-14ß-methy1-6,8-dioxamorphinan- (XlVc)-hydrogen-fumarat

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge XIIIc, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als kristallines Salz mit 1 1/2 Äquivalenten Fumarsäure aus 1-Propanol; Fp = 179 bis 180 ⁰C; Analyse berechnet für C₂₀H₂₇NO₃.! 1/2 (C₄H₄O₄)

ber.: C 62,02 H 6,62 N 2,79 % gef.: C 62,35 H 6,83. N 2,85 %

- 51 -709820/1051

M/17 273 60

Beispiel 26

17-Cyclop ropy1 methyl-3-hydroxy-14ß-methy1-6,8-dioxamorphinanhydrogen-fumarat (XVc)

Die Verbindung XIVc wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid O-demethyliert, wobei das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren anwendet. Die Verbindung XVc läßt sich als kristallines Hydrogenfumarat aus 1-Propanol isolieren, Fp = 203 bis 206 ⁰C;
Analyse berechnet für C₁₉H₂₅NO₃-C₄H₄O₄

ber. :	C	64,	02	27	H	6	,77	N	3	,25
gef. :	C	64,	02	H	6	,78	N	3	,01
B e i	s ρ i	e 1

3-Methoxy-7_a7,17-trimethyl-6 ,8-dioxamorphi nan (IXd)

Ein Gemisch aus der Verbindung Villa (0,025 Mol), 2,2-Dimethoxy· propan (0,05 Mol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (0,027 Mol) in 80 ml Chloroform wird über einen Soxhlet-Extraktor, der 4A-Molekularsiebe enthält, 24 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man festes Kaliumcarbonat und anschließend Wasser zu. Man trennt die Schichte'n, extrahiert die wässrige Schicht mit Chloroform und erhält die Verbindung IXd, die aus 2-Propanol umkristallisiert wird; Fp = 132 bis

133	⁰C;	• •	berechnet	für	^C18	8	5^N03	N	4	,62	%
Analyse	•	C 71,25		H	7	,31	N	4	,44	%
ber.		C 71,28		H		,99
gef.

- 52 -

709820/1051

M/17 273 64

Beispiel 28

3-Hydroxy-7,7,17-trimethyl-6,8-dioxamorphinan (Xd)

Die Verbindung IXd wird mit Natriumthioathylat in Dimethylformamid O-demethyliert, wobei das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren anwendet. Die Verbindung Xd wird aus Äthanol umkristallisiert; Fp = 237 bis 238 ⁰C; Analyse berechnet für C₁₇H₂₃NO₃

ber. :	s ρ	C	70	,56	29	H	8	,01	N	4	,84
gef. :	C	70	,55	H	7	,89	N	4	,73
B e i	i	e 1

7,7-Di me thy1-3-methoxy-17-phenoxycarbonyl-6,8-dioxamorphinan (XId)

Ein am Rückfluß kochendes Gemisch aus Verbindung IXd (0,054 Mol) und 70 g Kaliumcarbonat in 200 ml Benzol wird mit Phenylchlorformiat (0,16 Mol) gelöst in 100 ml Benzol 1/2 Stunde lang behandelt. Anschließend wird dieses Gemisch weitere 20 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, wäscht mit Wasser und dann mit gesättigtem Natriumchlorid, trocknet über MgSO-, engt den organischen Extrakt ein und erhält rohe Verbindung XId.

Beispiel 30

7,7-Di me thy1-3-methoxy-6, 8-dioxamorphiηan-hydrogen-fumarat (XIId)

Das in Beispiel 29 erhaltene Rohprodukt XId wird in 600 ml 2-Propanol aufgenommen und mit 90 g Kaliumhydroxyd in 140 ml Wasser behandelt und 2 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das 2-Propanol unter vermindertem Druck, verdünnt

- 53 709820/1051

M/17 273 62

den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen über MgSO- und dem Einengen der Extrakte erhalte man die Verbindung XIId, die als kristallines Hydrogenfumarat aus 1-Propanol kristallisiert und gereinigt wird. Fp = 229 bis 232 ⁰C;
Analyse berechnet für C₁₇H 3NO₃-C₄H₄O₄

ber.:	s ρ	C	62	,21	31	H	6,	71	N	3	,46
gef. :	C	62	,36	H	6,	76	N	3	,85
B e i	i	e 1

17-Cyclopropylcarbonyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan (XIIId)

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die dort verwendete Verbindung XIIa durch eine äquimolare Menge XIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung XIIId.

Beispiel 32

17-Cyclopropy!methyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphi nänhydrogen-fumarat (XIVa)

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die dort verwendete Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge XIIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung XIVd, die als kristallines Hydrogenfumarat aus 1-Propanol gereinigt wird,

Fp = 199	bi	s 207 °	65,34	C;	^C2	1^H	₂₉N0₃.	.C₄H₄	°4	,05
Analyse	berechnet	65,04	für	H	7	,24	N	3	,95
ber.:	C		H	7	,41	N	2
gef.:	C

- 54 -

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M/17 273

Beispiel 33

17-Cyclopropy!methyl-7,7-dimethyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinanhydrogen-fumarat (XVd)

Verbindung XIVd wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid O-demethyliert, wobei man das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren anwendet. Die Verbindung XVd wird als kristallines Hydrogenfumarat aus 1-Propanol gereinigt, sie enthält 1/4 Mol 1-Propanol; Fp = >190 ⁰C (unter Zersetzung). Analyse berechnet für C₂₀H₂₇NO₃-C₄H₄O₄.1/4(C₃H₈O)

ber. :	S	C	64,	45	34	H	7	,22	N	3	,04
gef. :	C	64,	55	H	7	,45	N	3	,05
B e i	P i	e 1

17-Cyclobutylcarbonyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan (XIIIe)

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die dort verwendete Verbindung XIIa und CycTopropylcarbonylchlorid durch äquimolare Mengen der Verbindung XIId bzw. Cyclobutylcarbonylchlorid, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbi ndung XIIIe.

Beispiel 35

n-CyclobutylmethyW^-dimethyl-S-methoxy-ejS-dioxamorphinan-hydrogen-fumarat (XIVe)

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die dort verwendete Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge Verbindung XIIIe, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung XIVe, die als kristallines Hydrogenfumaratsalz aus

- 55 709820/1051

M/17 273

1-Propanol/Äthylacetat (1:1) isoliert und gereinigt wird;

Fp =	206	bi:	65,94	C;	H	7	31^N03-	C₄H₄	°4	96 %
Anal	yse	; 208 °	66,01	für	H	7	,45	N	2,	07 %
ber.	:	berechnet	e 1				,33	N	3.
gef.	• •	C
B e	i s	C	36
P i

17-Cyclobuty1 methy1-7,7-dimethy1-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinan-hydrogen-fumarat (XVe)

Verbindung XVe (die Base) wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid 0-demethyliert, wobei das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren anwendet. Die Verbindung XVe wird als kristallines Hydrogenfumarat aus 1-Propanol gereinigt, sie enthält 1/4 Mol Wasser; Fp = 170 bis 172 ⁰C;
Analyse berechnet für C₂₁H₂₉NO₃.C₄H₄O₄.1/4(H₂O)

N 3,02 H₂O 0,95 % N 3,14 H₂O 1,25 %

ber.:	C	64	,70	H	7	,28
gef. :	C	64	,69	H	7	,31

- 56 -

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M/17 273 ■ · -

Beispiel 37

3-Methoxy-17-methy1-7-oxo-6,8-dioxamorphinan-hydrogenfumarat (IXf)

Eine am Rückfluß kochende Lösung der Verbindung Villa (Base) (0,003 Mol) in Toluol (20 ml) wird anteilweise mit 1,1'-Carbonyl· diimidazol (0,0033 Mol) behandelt. Man erhitzt die Reaktionsmischung 18 Stunden lang am Rückfluß, wäscht sie mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über MgSO₄, filtriert und engt ein. Das resultierende 01 wird in 1-Propanol in ein kristallines Hydrogenfumaratsalζ überführt; Fp = 156 bis 158⁰C;

Analyse für C₁₆H₁₉NO₄-C₄H₄O₄:

	59	C	H	N
ber.:	59	,25	5,72	3,46
g e f. :	,00	5,57	3,54

Beispiel 38

3-Cyclopropylmethyl-1 lot-hydroxy-6-hydroxymethyl -8-methoxy-1,2,3.^,S^-hexahydro-Z^-niethano-S-benzazocin (VIIIf)

Eine Lösung der Verbindung XIVd (0,02 Mol) in 210 ml 80 %-iger Essigsäure wird auf einem Dampfbad 4 Stunden lang erhitzt. Man engt die Reaktionsmischung ein, behände.!t mit verdünntem Kaliumcarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt, dabei erhält man kristalline Verbindung VIIIf, die aus absolutem Äthanol umkristallisiert wird; Fp = 181 bis 182 C;

Analyse	für	^G	1	8^H25^NC	V	8	H	N	62
				C		8	,31	4,	41
ber.:		7	1	,25		,23	4,
ge f.:		7	1	,00

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TO

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Beispiel 39 j

17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-7-oxo-6, 8-dioxamorphinanhydrogen-fumarat (XIVf) .

Ersetzt man im Verfahren des Beispiels. 37 die dort verwendete '■ Verbindung Villa durch eine äquimolare Menge Verbindung VIIIf, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung XIVf. .

Beispiel 40

Aufspaltung von 6-Carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-11-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazoci*n (VI) .

A) (-J-ö-Carbomethoxy-S-methoxy-S-methyl-11-oxo-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-(+)-hydrogen-tartrat

Π-)-νΐ7

Ein Gemisch aus racemischer Base der Verbindung VI (15,8 g, 0,054 Mol)" und ( + )-Weinsäure (8,2 g, 0,54 Mol) wird in heißem Methanol aufgenommen und unter Abkühlen auf 20 C kristallisieren gelassen, wobei man schließlich auf O⁰C abkühlt. Man isoliert die Kristalle, wäscht mit kaltem Methanol und trocknet das (-)-VI-(+-)-Hydrogentartrat. Umkristallisation aus Methanol ergibt (-)-VI-(+)-Hydrogentartrat mit einem Schmelzpunkt von 163-165⁰C; YJ] ^2S = -41,1⁽

(c = 1,06, 70 % Methanol/Wasser). Die freie Base: ²⁵ = -89,5° (c = 1,95, Methanol). D

Analyse für C₁,H_1ΩΝ0_Λ·C,H,O,· 1/4 H₉O: Ib ly 4 4 ο ο C

C H N H₂O ber.: 54,11 5,79 3,13 0,96 % gef.: 53,89 5,88 3,47 1,04 %

- 58 -

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M/17 273

B) (+)-6-Carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-ll-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano~3-benzazocin-(-)-hydrogentartrat .

Die Mutterlaugen der Stufe A werden eingeengt. Der Rückstand wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung in die freie Base überführt und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieses Material (9 g) wird mit (-)-Ueinsäure (4,7 g) behandelt, in heißem Methanol aufgenommen und zum Zwecke der Kristallisation gekühlt - wie oben beschrieben. Man isoliert die Kristalle und kristallisiert aus Methanol um, dabei erhält man reines (+)-VI-(-)-Hydrogentartrat; Fp = 163 bis 165⁰C; [V] ^⁵ = +41,8° (c = 1,12, 70 % Methanol/Wasser). Die freie Base: jjxj ^⁵ = +89,8° (c = 1,75, Methanol).

Analyse	für	^C16^Hli	)^N04	• ρ Ii f ^ A C	V 1/4 (F	I₂O)	•
		C		H	N	H	2°
b e r.:	.54	,11	5	,79	3,13	0	,96
gef. :	53	,94	5	,90	3,37	0	,73

Beispiel 41

(-J-e-Carbomethoxy-lkC-hydroxy-e-methoxy-S-methyl-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methanO-3-benzazocin-(+)-hydrogentartrat

Die (-)-Base der Verbindung VI wird mit Wasserstoff über Platinoxyd, wie in Beispiel 6 für das Racemat der Verbindung VI beschrieben, hydriert. Die Verbindung (-)-VII wird als (+)-Hydrogentartratsalz gereinigt; Fp = 171 bis 172⁰C, ΓοΠ_Η _₃₆₅ = -43,3° (c = 1,04, 70 % Methanol/Wasser). Die freie Base hat einen Drehwert von [c*3d ⁼ ~³1>⁶° (^{c =} l»05>

Methanol).

- 59 -

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M/17 273

Analyse für

C H N H₂O

ber.: 54,42 6,17 3,17 % gef.: 54,00 6,07 3,21 0,17 %

Beispiel 42

(-)-lly-Hydroxy-6-hydroxymethyl-S-methoxy-S-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazoci η //(-)-VIII7

Die (-)-Base der Verbindung VII wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren reduziert. Die Verbindung (-)-VIII wird als freie Base isoliert und aus Methanol umkristallisiert; Fp = 160 bis 161,5⁰C; \^Q_U = -54,7° (c = 1,02, Methanol).

Analyse	fü	r	^C15^H2]	L^N 3	^:	5	N	32
			C.		H	5	9	11
ber. :		68	,41	8	,04		9
gef. :		68	,64	8	,11

Beispiel 43

(-)-3-Methoxy-7 ,7 ,17-trimethyl -6 ,8-dioxamorphinan //(-)-IXd7

Die Verbindung (-)-IXd wird aus (-)-VIIIa gemäß dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindung (-)-IXd wird durch Umkristall isation aus Aceton gereinigt,

Fp = 165 bis 166⁰C; [V]₀ = -12,0°; D^UHg-365 ⁼ "^{81 i4}° (c = 1,25, Chloroform).

. - 60 -

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63

M/17	273	für	C	18^Η2ί	_;ΝΟ₃:	31	N	62
Anal	yse		C		H	26	4,	35
		7	1,	25	8,		4,
ber.	• •	7	1,	54	8,
gef.	• •

Beispiel 44

7,7 - Di methy1-3-methoxy-17-phenoxycarbonyl-6,8-dioxomorphinan

Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 29 die dort verwendete Verbindung IXd durch eine äquimolare Menge der Verbindung (-)-IXd, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (-)-XId.

Beispiel 45

(-)-7,7-Dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphi nan-hydrogenfumarat f(-)-XHd7 _:

Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 30 die dort verwendete Verbindung XId durch eine äquimolare Menge der Verbindung (-)-XId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (-)-XIId, die als Hydrogenfumarat mit 1/4 Mol Wasser aus 1-Propanol isoliert wird; Fp = 205 bis 217⁰C, G*HHg-365 ⁼ -⁵⁰'¹⁰ (^G = ^x>¹² Methanol);

Analyse für C₁₇H₂₃NOyC₄H₄O₄-IM (H₂O):

	61	C	H	3	N	H	2°
ber.:	61	,53	6,79	3	,42	1	,06
gef.:	,71	6,58	,70	0	,72

- 61 -

709820/1051

M/17 273'

Beispiel 4J[

(-)-17-Cyelopropylcarbonyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6 ,8- dioxamorphinan f{-)-XHIaJ '__ ^;

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die dort verwende- ; te Verbindung XIIa durch eine äquimolare Menge Verbindung (-)-XIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (-)-XIIId.

Beispiel 4_7_

(-)-17-Cyclopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphi ■ nan- ( + )- hydrogen tar trat //(-) -XIVdJ

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die dort verwendete Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge Verbindung (-)-XIIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (-)-XIVd, die als (+)-Hydrogentartratsalζ aus Methanol/Äthylacetat isoliert wird; Fp = 169 bis 17O⁰C; VoQ_n= -17,4°

(c = 1,09, Methanol). Mhg-365 ⁼ "⁹³>⁵° (^c = ^l >⁰⁹ > Methanol). Analyse für.C₂₁H₂₉NO₃-C₄H₅O₅:

	60	C	7	H	2	N
ber.:	60	,84	7	,15	2	,84
gef.:	,63	,32	,86

Beispiel 48

(-)-17-Cyclopropy!methyl-7,7-dimethyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinan-( + )-tartrat //(-)-XVd7

Die Base der Verbindung (-)-XIVd wird mit Natriumthioäthylat

- 62 -

. 709820/1051

M/17 273

in Dimethylformamid gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Ver- ; fahren O-demethyliert. Man isoliert die Verbindung (-)-XVd als (+)-Tartratsalz aus Methanol/Wasser; Fp = 206,5 bis 208⁰C; &1_D = "34,5° (c = 1,23, Wasser).

Analyse für (C₂₀H₂₇NO^)₂-C₆H₅O₆-CH₄O (Methanol):

	64	C	7	H	3	N
ber.:	64	,28	7	,67	3	,34
gef. :	,19	,55	,39

Beispiel 49

17-Cyclopropy1 methy1-3-hydroxy-7-oxo-6,8-dioxamorphi nanfumarat (XVf).

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 9 die dort verwendete Verbindung IXa durch eine äquimolare Menge der Verbindung XIVf, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung XVf.

Beispiel 50

17-Propargyl-3-methoxy-6 ,8-dioxamorphinan (XIVg)

Ein Gemisch aus 1,8 mMol Propargylbromid, 1,8 mMol der Verbindung Xlia und 4,8 mMol Natriumbicarbonat in 5 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt anschließend die Reaktionsmischung mit Äther und filtriert. Das Filtrat wird mit 0,05 η HCl extrahiert, man trennt die Schichten und macht die saure Schicht mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch bevor man mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat erhält man die Verbindung XIVg durch Verdampfen des Äthers im Vakuum.

- 63 709820/1051

M/17 273

Beispiel 5J₁

ι 17-Propargyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphi ηan-hydrogeηfumarat (XVg)

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 9 die dort verwendete ι Verbindung IXa durch eine äquimolare Menge der Verbindung XIVg,!

so erhäTt man die in der Überschrift genannte Verbindung XVg.

BeispieT 52 !

17-ATTyT-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan (XIVb)

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 50 das dort verwendete Propargylbromid durch eine äquimolare Menge Allylbromid, so erhält man die obige Verbindung XIVb.

Beispiel 5_3_

17-Allyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphiηan (XVb)

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 9 die dort verwendete Verbindung IXa durch eine äquimolare Menge der Verbindung XIVb, so erhältman die in -der Überschrift genannte Verbindung XVb.

Beispiel 54-

3-Acetoxy-17-cyel opropy!methyl-6,8-dioxamorphinan

Man gibt zu 1 ml Essigsäureanhydrid 0,001 Mol der Verbindung XVd und 0,08 g Pyridin. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde ₍ lang refluxiert, dann werden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit verdünntem. Ammoniumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen.

- 64 709820/1051

M/17 27 3

Die Ätherlösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, man filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält den gewünschten Essigester.

Beispiel, 55

17-Cyclopropy!methyl-3-(3'-nicotinoyloxy)-6,8-dioxamorphinan

Zu einer Lösung von 0,002 Mol der Verbindung XVd in 3 ml Pyridin gibt man 0,0025 Mol 3-Nicotinoylchlorid-hydrochlorid. Das Gemisch wird eine Stunde lang refluxiert, dann werden die Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wird zwischen Äther und verdünntem Ammoniumhydroxyd verteilt, man trennt die Ätherschicht ab, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert, dampft im Vakuum ein und erhält den gewünschten Nicotinoylester.

Beispiel 56

17-Cyclopropylmethyl-3-(4'-nicotinoyloxy)-6,8-dioxamorphinan

Ersetzt.man im Verfahren des Beispieles 55 das dort verwendete 3-Nicotinoylchlorid-hydrochlorid durch.eine äquimolare Menge 4-Nicotinoylchiorid, so erhält man ebenfalls den gewünschten Ester.

Beispiel 57

(+)-6-Carbomethoxy-ll^-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4,5,6· hexahydro-2,6-methano-3-benzazoci n-(-)-hydrogentartrat

Die Base der Verbindung (+)-VI wird mit Wasserstoff über

- 65 -

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M/17 273

Platinoxyd gemäß dem in Beispiel 6 für die racemische Verbindung VI beschriebenen Verfahren reduziert. Man reinigt die Verbindung (+)-VII als (-)-Hydrogentartratsalz; Fp = 172 bis 173⁰C. Die freie Base hat einen Drehwert von [j>O_D = +31,9° (c = 1,13, Methanol).

Analyse	fur C₁₆H_2]	L^N04	"^C4^H6^C	V	N
	C		H	3,17
ber.:	54,42	6	,17	3,44
gef. :	54,19	6	,10

Beispiel 58

( + )-lloi-Hydroxy-6-hydroxymethyl-8-methoxy-3-methyl -1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin /"( + )-VIII7

Die Base der Verbindung (+)-VII wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren reduziert. Die Verbindung (+)-VIII wird als freie Base isoliert und aus Methanol umkristallisiert; Fp 159,5 bis 160,5⁰Ci IXj₀ = +54,4° (c * I₁Ol, Methanol).

Analyse für C₁₅H₂₁NO₃:

C H N

ber.: 68,41" 8,04 5,32

gef.: 68,19 8,13 5,16

Beispiel 59

(+)-3-Methoxy-7,7,17-trimethy1-6,8-dioxamorphinan £(+)- IXd7

Die Verbindung (+)-IXd wird gemäß dem im Beispiel 27 beschriebenen Verfahren aus ( + )-VII Ia hergestellt. Die Verbindung

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M/17 273

( + J-IXd wird durch Umkristal1 isation aus Aceton gereinigt;
Fp = 161 bis 162⁰C; ΓοΠ_η = +12,0°; L⁰Hu_n o^c = +80,9°
(c = 1,25, Chloroform).

Anal	yse	für	1	C₁₈H₂J	5^NO3	•	N
			1	C		H	4,62
ber.	•	7	,25	8	,31	4,26
gef.	• •	7	,50	8	,12

Beispiel 60

7,7-Dimethyl-3-methoxy-17-phenoxycarbonyl-6,8-dioxamorphinan
Z-(+)-XId7,

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 29 die dort verwendete Verbindung IXd durch eine äquimolare Menge (+J-IXd, so
erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (+J-XId,

Bei spiel 6_1

( + J-7,7- Di methy1-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan-hydrogenfumarat

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 30 die dort verwendete Verbindung XId durch eine äquimolare Menge (+J-XId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (+J-XIId, die als Hydrogenfumarat isoliert wird. Das Rohprodukt wird
ohne weitere Reinigung so wie es ist verwendet.

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M/17 273

Beispiel 62

( +J-17-Cyel opropy!carbonyl

dioxamorphinan Γ( + )-ΧΙΙΙα7

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die dort verwendete Verbindung XIIa durch eine äquimolare Menge der Verbindung (+J-XIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (+J-XIIId.

Beispiel 63

(+J-17-Cyclopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan-(- J -hydrogen tar trat /"( + J-XIVdJ

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die dort verwendete Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge der Verbindung (+J-XIIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (+J-XIVd, die als (-J-Hydrogentartratsalζ aus Methanol/Äthylacetat isoliert wird; Fp = 168 bis 169⁰C; C°ÜHg-365 ^{= +93}'²° (^c = ^!'²⁴> Methanol).

Analyse	für	C₂₁H₂₅	)^N03	'C₄HgC	2	N
		C		H	2	,84
ber.:	60	,84	7	,15		,95
gef.:	60	,86	7	,02

Beispiel 64

( + J-H-Cyclopropyl methyl-7,7-dimethyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinan-(-)-tartrat //( + )

Die Base der Verbindung (+J-XIVd wird mit Natriumthioäthylat

in Dimethylformamid gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Ver-

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M/17 273

fahren O-demethyliert. Man isoliert die Verbindung (+)-XVd . als (-)-Tartratsalz aus Methanol/Wasser; Fp = 207 bis 209⁰C; [fG_D = +34,2° (c = 1,26, Wasser)..

Analyse für (C_2QH₂₇N0₃)₂·C₅H₅O₅-CH₄O (Methanol):

CHN ber.: 64,28 7,67 3,34 %

gef.: 64,29 7,72 3,38

Beispiel 65 !

llo(-Hydroxy-8-methoxy-3-methyl-6-methyl sul fonyl oxymethyl l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazoein-hydrogenfumarat (XXV) "

Eine Lösung der Base Villa (0,0027 Mol) in Methylenchlorid (10 ml) und Triäthylamin (0,4 g) wird mit Methansulfonylchlorid (0,003 Mol) behandelt und zwei Stunden lang gerührt. Man wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser, trocknet über MgSO- und engt ein. Der Rückstand wird als Hydrogenfumaratsalζ aus 1-Propanol gereinigt; Fp = 173 bis 173,5⁰C.

Anal	yse	für	^C16^H2·	5^NO5	S-C₄H,	ί°4^:	N
			C		H		,06
ber.		52	,50	5	,95	3	,00
gef.	* •	52	,35	6	,08	3

Beispiel 66

7,7-Di-trifluoromethyl-3-methoxy-17-methyl-6,8-dioxamorphinan

(ixj) ;

Eine Lösung der Base XXV (0,01 Mol) in Methylenchlorid (50 ml)

- 69 -

709820/1051

Μ/17 273

wird mit einer Lösung von Hexaf1uoraceton (0,01 Mol) in Meth/ lenchlorid (25 ml) behandelt. Nach 1-stündigem Rührer gibi man festes Kaliumcarbonat (0,01 Mol) in Portionen hinzu und rührt etwa 3 Stunden lang weiter. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (K₂CO-) und eingeengt, dabei erhält man die Verbindung IXj.

Beispiel 6_7

7 ,7-Di trifIuoromethyl-3-hydroxy-17-methyl-6,8-dioxamorphinan (XVj) .

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 9 die dort verwendete Verbindung IXa durch eine a'quimolare Menge Verbindung IXj, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung XVj.

Beispiel 68

3-Methoxy-17-methyl-7-(spirbcyclohexan)-6,8-dioxamorphi nandifumarat (IXk)

Eine Lösung der Base Villa (0,0022 Mol), Cyclohexanon (236 mg) und p-Toluolsulfonsäure (456 mg; in 50.ml Chloroform wird über einen Soxhlet-Extraktor, der 4A Molekularsiebe enthält, 40 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Mischung, und behandelt mit verdünntem Kaliumcarbonat. Man trennt die Chloroformschicht ab, trocknet über MgSO., filtriert, engt ein und erhält die Verbindung IXk als öl. Dieses ül wird mit zwei äquivalenten Fumarsäure in 1-Propano; behandelt und ergibt ein kristallines Difumaratsalz mit deir Schmelzpunkt 202 bis 204⁰C.

- 70 -

709820/105*

M/17 273

'Analyse für C₂₁H_2gN0₃'-(.C₄H₄0₄)₂:

	60	C	6	H	2	N
ber.:	60	,48	6	,48	2	,44
gef. :	,56	,60	,40

Beispiel 69

3-Hydroxy-17-methyl-7-(spi rocyclohexan)-6, 8-dioxamorphinanhydrogenf umarat (Xk)

Die Base der Verbindung IXk wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren 0-demethyliert. Man reinigt die Verbindung Xk als kristallines Hydrogenfumarat (es enthält 1/2 Mol Äthylacetat) aus 1-Propanoläthylacetat; Fp = 137 bis 143⁰C.

Analyse für C₂₀H₂₇NO₃-C₄H₄O₄-I^ (C₄H₈O₂):

C . H N

ber.: 63,79 7,21 2,86 %

gef.: 63,79 7,19 3,11 %

Beispiel 70

17-Cyclopropy.lmethyl-3-methoxy-7-(spirocyclohexan)-6,8-dioxamorphinan-hydrogen-fumarat (XIVm)

Die Verbindung XIVm wird gemäß dem im Beispiel 68 beschriebenen Verfahren ausgehend von VIIIf hergestellt. Die Verbindung XIVm wird als kristallines Hydrogenfumarat aus 1-Propanol isoliert; Fp = 179 bis 18O⁰C;

- 71 -

703820/1051

M/17 273

Analyse für C₂₄H₃₃NO₃-C₄H₄O₄:

	67	C	7	H	2	N
ber.:	67	,31	7	,47	2	,80
gef. :	,37	,44	,77

Beispiel 71

17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-7-(spirocyclohexan) -6,8-dioxamorphinan-fumarat (XVm) .

Die Base der Verbindung XIVm wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren 0-demethyliert. Man reinigt die Verbindung XVm als kristallines Fumaratsalz (Hydrat) in 1-Propanol; Fp = 152 bis

154°	C.	für	(C₂₃H.	7	3>2'^C<	,H₄O₄	• I it f [Πηί	CNJ	H	2°
Anal	yse		C	7	H	N		' 4	,05
		67	,39		,92	3,	14	3	,53
ber.	• •	66	,99	,56	3,	14
gef.	• ■

- 72 -

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Claims

M/17 27 3

P at entansprüche

N-substituierte 6_S8-Dioxamorphinaneder allgemeinen Formel L

worin R für H,

-CH₂-C=CH, -CH₂-CH=CH₂, -CH₂-CH=C

CiL

CH,

-CH,

_t (niedrig)Alkyl ,

-CH₂-CH-CH ,

9 — CH/-)- C=C ^ « CH-,

CH-

- 73 -

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M/17 273

ΣΤ

-CiL

» -0^2 —v"2

-CEL

~^σή

und (niedrig)Alkenyl steht, wobei in den obigen Resten R⁶ für H oder CH₃ steht, R² für H (niedrig)Alkyi,

, (niedrig)Alk.anoyl _t-

Q N -CH₂-GH₂-

CH-2 —

CH, O

i ⁵ Ii C-C

CH-*

, -CH₂-O-CH₅

It

CtLy-C-

- 74 -

709820/105t

M/17 27 3 3

und Cinnamoyl steht,

3
R ein Wasserstoffatom oder (niedrig)Alkyl darstellt und R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, (niedrig)Al kyl oder Trif1uormethyl stehen oder R und R zusammengenommen eine Carbonyl-oder eine Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. N-subsitutierte 6,8-Dioxamorphinane der allgemeinen Formel XL:

worin R₁ R₁ R₁ R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen» sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

1 2
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R und R die in ■ Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen und

- 75 -

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M/17 273 T

R³ für H, Methyl oder Äthyl steht und

4 5
R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils !

für H, Methyl, Äthyl oder Trif1uormethyl stehen oder R und R zusammengenommen eine Carbonyl- oder Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R für H, -CH₃,

-CH₂-C=CH, -CH₂-CS=C ^ , -CH₂ <J- R⁶

oder-CH₀-< /> steht, wobei in den obigen Formeln R

für H oder CH, steht,

R^ für H, CH₃, CH₃-C- oder (* ^—C- , steht,

3
R ein Wasserstoffatom oder CH, bedeutet,

4 5
R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, CH₃ oder CF₃ stehen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen
5. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R für H,

R⁶ oder -CH_O< <> steht,

R² für H oder CH₃, R³ für H oder CH₃, R⁶ für H oder Methyl,

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M/17 273 . ^ ■ ■

4 5
R und R für H, CH-, oder CF- stehen sowie.die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R Cyclopropylmethyl bedeutet, R² für H oder CH₃, R³ für H oder CH₃ und R⁴ und R für H oder CH₃ stehen, sowie die Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalze dieser Verbindungen.
7. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R Cyclobutylmethyl bedeutet, R² für H oder CH,,, R³ für H oder CH, und R⁴ und R für H oder CH₃ stehen, sowie die Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalze dieser Verbindungen.
8. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R Cyclobutylmethyl

2 3

oder Cyclopropylmethyl bedeutet, R für H oder CHo» R

4 5
für H oder CH₃ und R und R zusammengenommen für eine Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen, sowie die Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalze dieser Verbindungen.
9. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R Cyclobutylmethyl

oder Cyelöpropylmethyl bedeutet» R- für H oder Cl-L* R³

45
für H oder CH- und R und R für CF₃ stehen, sowie die Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalze dieser Verbindungen.
10. (+)-17-Cyclopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinan oder dessen Tartrat-, Fumarat- oder Hydrochloridsalz.
11. (-)-17-Cyelopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinan oder dessen Tartrat-, Fumarat- oder Hydrochlorid s a 1 ζ .

- 77 709820/1051

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12. (HhJ-Cyclopropylmethyl-? ,7-dimethyl -3-methoxy-6 ,8-dioxamorphinan oder dessen Tartrat-, Fumarat- oder Hydrochloridsalz.
13. (-)-Cyclopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan oder dessen Tartrat-, Fumarat- oder Hydrochi oridsal ζ.
14. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R Cyclopropylmethyl bedeutet, R² für H oder Methyl, R³ für H und R⁴ und R⁵ für ein Wasserstoffatom stehen, sowie die Hydrochloride, Tartrat- oder Fumaratsalze dieser Verbindungen.

1 2
15. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R für H, R für H

oder (niedrig)Alkyl, R³ für H oder CH₃, R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, (niedrig)Alkyl oder CF₃ stehen oder R und R zusammengenommen eine Carbonyl- oder Spirocycloal kyl gruppe, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
16. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R Cyclopropylmethyl bedeutet, R² für H oder CH₃, R³ für CH₃ und R⁴ und R⁵ für Wasserstoffatome stehen, sowie die Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalze dieser Verbindungen.

im
17. Die/wesentlichen reinen linksdrehenden oder rechtsdrehenden Isomeren der Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 14 und 16.
18. Das im wesentlichen reine linksdrehende Isomere der Verbindung des Anspruchs 14, worin R Cyclopropylmethyl bedeutet, R², R³, R⁴ und R⁵ für H stehen, sowie das Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalz dieser Verbindung.

- 78 -

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M/17 273
19. Das im wesentlichen reine linksdrehende Isomere der Ver-

bindung des Anspruchs 16, worin R Cyclopropylmehtyl bedeutet, R², R⁴ und R⁵ für H stehen und R³ für CH₃ steht, sowie das Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalz dieser Verbindung.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin R¹⁰ für -CH.

CH₃OH

R , -CH,

(niedrig)Alkanoyl, -C—<1—R⁶ oder ~t

, (niedrig)Alkyl,

steht,

2 3
R und R für H oder (niedrig)Alkyl stehen und

R ein Wasserstoffatom oder CH₃ darstellt, sowie die
Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
21. Verbindungen der allgemeinen Formel:

N-R

CH₂OH

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worin R¹⁰ für -CH.

R, -CH,

(niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkanoyl,

0 R⁶ oder -C

steht,

R und R für H oder (niedrig)Alkyl stehen und R ein Wasserstoffatom oder Methyl darstellt, sowie die Säure additionssalze dieser Verbindungen.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel

IO

worin R¹⁰ für -CH,

R , -CH,

(niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkanoyl, -

Il

-C

R⁶ oder -C

steht,

R und R für H oder (niedrig)Alkyl stehen und R ein I Wasserstoffatom oder CH₃ darstellt, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
23. Arzneimittel, bestehend aus wenigstens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 19 und einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder pharmazeutischen Zusätzen.

203/V.

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