DE2812580A1

DE2812580A1 - Morphinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2812580A1
Application number: DE19782812580
Authority: DE
Inventors: Ian Geoffrey Guest; Gordon William Kirby; Ryszard Jurek Kobylecki; John William Lewis
Original assignee: Reckitt and Colman Products Ltd
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1977-03-23
Filing date: 1978-03-22
Publication date: 1978-10-05
Also published as: CA1089456A; ES468173A1; AU519643B2; JPS53119899A; LU79294A1; JPH0112755B2; IT7848544A0; SE436131B; ATA204278A; CS200542B2; SE7803328L; FR2384774A1; IE780515L; BE865183A; DK149858B; IE46443B1; FR2384774B1; CH629809A5; DK149858C; US4241066A

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Weicsm^nn, DiPL.-Ph/s. Dr. K. Fincke

Dipl.-Ing. RA-Tj-ickmann, Dijpl.-Chem. B. Huber Dr. Ing. H. Liska 981? S 8

Pat. 4θβ 8000 MÜNCHEN S6, DEN ~

POSTFACH 860820 *· 2. Mäf£ ?978

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

RECKITT & COLMAN PRODUCTS LIMITED, London, England 1-17 Burlington Lane

" Morphinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel "

Die Erfindung betrifft Morphinderivate der allgemeinen Formel I

(D

in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:

R : Wasserstoff oder C_{1 o}-Alkyl;

2 '~^J

R : Wasserstoff, C-CyClOaIkYl-C₁ .-alkyl, Propargyl oder

die Gruppe:

-CH₂ -C=C-R¹¹

R⁹ R¹⁰

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" OO 1 ^ C Q Π

wobei R , R und R Wasserstoff, Methyl oder Chlor Bedeuten; R : Wasserstoff, C₁ .„-Alkyl, vorzugsweise C_{c O}-Alkyl, C-, _O-Al-

I — I ζ b —ο j — o

kenyl, C₀ --Cycloalkyl-C., ,-alkyl, Ar-C₁ ,--alkyl oder Ar-C_{0 c}-

J-/ |—4 '~r) j—b

alkenyl , mit der Maßgabe, daß R kein -CH=CH-System an das Stickstoffatom in der 14-Stellung gebunden enthält;

4 7 7

R : Wasserstoff, C₁ „-Alkyl oder die Gruppe: COR , wobei R Wasserstoff, C_1-11-AIkYl, C^^-Alkenyl-, Ar, Ar-C_1-C--alkyl,

I ^ Ii ^ ™~ / I ^ O

Ar-C_2-g-alkenyl, C^g-Cycloalkyl, C -Cycloalkyl-C -alkyl, C_1-4-AIkOXy oder Aroxy ist,

Ar: Phenyl oder durch Halogen,C_1-3-Alkyl, Hydroxy oder C_1-3-Alkoxy substituiertes Phenyl;

R ί Wasserstoff und R 5 Hydroxy oder R und R zusammen Sauerstoff oder sowohl R als auch R Methoxy, falls R Methyl ist; und die gepunktete Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der

1 2

Formel I, bei denen R Methyl bedeutet, R die Gruppe: COY darstellt, wobei Y Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl, C „-Cycloalkyl,

Ι ο 3 — /

_3-6AIkOXy, Phenoxy, Benzyloxy oder ß,ß,ß-Trichloräthoxy ist, R und R Wasserstoff bedeuten, R und R beide Methoxy sind oder zusammen Sauerstoff darstellen und die gepunktete Linie eine Bindung bedeutet.

Spezielle Beispiele für R sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl und Propyl.

2
Spezielle Beispiele für R sind Wasserstoff, CyclopropylmethyI, Cyclobutylmethyl, Cyclopropyläthyl, Allyl, 3-Methallyl, 3,3-Dimethally1, Propargyl, t-Butoxycarbonyl, Formyl, Äthoxycarbony1, Benzyloxycarbonyl, Acetyl, Trichloräthoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 3,3-Dichloroallyl und 3-Chlorallyl.

Spezielle Beispiele für R sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl,

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Allyl, 3-Methallyl, 3,3-DimethaiIyI, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopropyläthyl, Benzyl, &(-Phenäthyl, ß-Phenäthyl, 3-Phenpropyl und 4-Phenbutyl.

4
Spezielle Beispiele für R sind Wasserstoff Methyl, Äthyl, Propyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Cinnamoyl, Phenylacetyl, 3-Phenpropionyl, 4-Phenylbutyryl, Cyclopropy!carbonyl und Cyclobutylcarbonyl.

Geeignete Halogene sind z.B. Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Die Verbindungen der Formel I können in ihre pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säureadditionssalze überführt werden., indem man sie mit einer geeigneten Säure behandelt, z.B. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure oder Zimtsäure.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz neben pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen enthalten.

Die Verbindungen der Formel I zeigen in Tierversuchen pharmakologische Aktivität. Insbesondere die Verbindungen, bei de-

nen R C,_₇-Cycloalkyl-C.._ .-alkyl, Propargyl oder die Gruppe

- CH₂- C=C-R¹¹

I I

R⁹ R¹⁰
bedeutet, besitzen Wirkung auf das Zentralnervensystem.

Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff oder die Gruppe: -COY ist, eignen sich hauptsächlich als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel I,

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bei denen der Substituent durch einen anderen Rest R ist, z.B. durch Allyl.

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ersetzt

ι 2

Verbindungen der Formel I, bei denen R Methyl ist, R C_3-7-

Cycloalkyl-C, .-alkyl oder COY bedeutet, wobei Y die vorstehen-

3 4 5

de Bedeutung hat, R und R Wasserstoff darstellen, R und R beide Methoxy sind und die gegebenenfalls vorhandene Bindung ausgebildet ist, können dadurch hergestellt werden, daß man ein N-substituiertes Northebain der Formel II (in der

R C-, ,,-Cycloalkyl- C₁ .-alkyl oder -COY bedeutet) mit Tetra-

j— I I—4

nitromethan in Methanol umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel III mit Ämmoniumchlorid und Zinkpulver in Methanol reduziert:

_dX

Die Verbindungen der Formel III, bei denen R C_ --Cycloalkyl-C, ₄-alkyl oder COY bedeutet, (wobei Y Wasserstoff, C_{1 ß}-Alkyl, Cj_₆-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy oder ß,ß,ß-Trichloräthoxy ist) sind neue Verbindungen. Sie sind daher zusammen mit den beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung ebenfalls gegenstand der Erfindung.

Verbindungen der Formel I, bei denen R R bedeutet und R und/

oder R keine Wasserstoffatome sind, können aus analogen Verbindungen der Formel I, bei denen R R^X bedeutet und R und/

4
oder R Wasserstoffatome sind, dadurch hergestellt werden, daß

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daß man sie auf übliche Weise mit einem Organohalogenid:

8 8 ^

R X (wobei R dieselbe Bedeutung wie R hat, jedoch kein Wasserstoff atom ist, und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet) alkyliert oder z.B. mit einem Acylanhydrid:

7 7 7

(R CO)₂O oder Acylchlorid: R COCl (wobei R die vorstehende

Bedeutung hat) acyüert.

Verbindungen der Formel I, bei denen R Methyl ist, R und R

4 7

beide Methoxy bedeuten und R die Gruppe: COR darstellt (wobei R die vorstehende Bedeutung hat), können z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid zu Verbindungen der Formel I reduz iert werden.

Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff ist, lassen sich aus analogen Verbindungen der Formel I, bei denen

2
R -COY bedeutet, nach üblichen Methoden zur Abspaltung von N-Schutzgruppen herstellen. Geeignete Verfahren zur Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe sind z.B. die katalytische Hydrierung und die Verwendung von HBr/Essigsäure, Bortribromid oder Trifluoressigsäure. Acyl- und Alkoxycarbonylgruppen können durch Verwendung von wäßriger Salzsäure oder Trifluoressigsäure abgespalten werden. Die Abspaltung der Phenoxycarbony!gruppe gelingt mit Hydrazinhydrat. Da diese Reagentien Umwandlungen in anderen Molekülteilen verursachen können, richtet sich die Wahl des zur Abspaltung verwendeten Reagens nach der Art der gewünschten Verbindung. Umgekehrt hängt die Wahl der Schutzgruppe von der Art des verwendeten Abspaltmittels ab.

Verbindungen der Formel I, bei denen R C-^-Cycloalkyl-C.,,-

alkyl, Propargyl oder die Gruppe:

11 CH₉ -C=C-R

R⁹ R¹⁰

bedeutet, können aus analogen Verbindungen der Formel I, bei

2
denen R Wasserstoff ist, dadurch hergestellt werden, daß man sie mit einem C₃_₇-Cycloalkyl-C.._ .-alky!halogenid, Propar-

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gy!halogenid bzw. Alkenylhalogenid der Formel

X - CH₂- C=C-R¹¹

R⁹ > (wobei X Chlor, Brom oder Jod bedeutet) behandelt.

Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff ist, können aus analogen Verbindungen der Formel I, bei denen R Methyl ist, durch Behandeln mit Bortribromid oder Bortrichlorid hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachloräthylen oder Hexachloräthan, vorzugsweise in Methylenchlorid, bei einer Temperatur von -50 bis O⁰C, vorzugsweise -30 bis -10⁰C.

Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff ist und R und R zusammen Sauerstoff bedeuten, können auch dadurch hergestellt werden, daß man analoge Verbindungen der Formel I, bei denen R Methyl ist und sowohl R als auch R Methoxy bedeuten, mit Bortribromid oder Bortrichlorid behandelt.

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Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff ist- R

3 4 C-. .,-Cycloalkyl-C. .alkyl bedeutet, R und R Wasserstoff

5 6

sind, R und R zusammen Sauerstoff bedeuten und die gegebenenfalls vorhandene Bindung ausgebildet ist (d.h. Verbindungen der Formel VI) können dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel III bei -50 bis 0⁰C, vorzugsweise -30 bis -10⁰C mit Bortribromid oder Bortrichlorid behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel V z.B. mit Natriumdithionit reduziert.

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* AS-

(Hierbei bedeutet R^Y C^-^-Cycloalkyl-C -alkyl)

1 5

Verbindungen der Formel I, bei denen R Methyl ist und R und R zusammen- "Sauerstoff bedeuten, können aus analogen Ver-

1 5

bindungen der Formel I, bei denen R Methyl ist und R und R beide Methoxy bedeuten, durch Behandeln mit einer wäßrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff und R Hydroxy sind, können aus analogen Verbindungen der Formel I, bei denen R und R zusammen Sauerstoff bedeuten, durch Behandeln mit Natriumborhydrid in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder durch Behandeln mit Formamidinsulfinsäure hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, die die gegebenenfalls vorhandene Bindung nicht enthalten, lassen sich aus analogen Verbindungen der Formel I, die die gegebenenfalls vorhandene Bindung enthalten, durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Platinkatalysators, oder vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, wie 10 % Palla dium-auf-Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Methylenchlorid oder einen niederen Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, herstellen.

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Verbindungen der Formel I, bei denen R C._₃-Alkyl ist,

erhält man aus analogen Verbindungen der Formel I, bei denen

-ι
R Wassserstoff ist, nach Standardmethoden zur Herstellung von Aryläthern, z.B. durch Behandeln des entsprechenden Phenoxids mit einem C-^-Alkyliialogenid.

Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

^-ß-Nitro-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal Eine Lösung von 1,48 g N-Cyclopropylmethylnorthebain in 150 ml absolutem Methanol wird 15 Minuten mit trockenem Stickstoff gespült. Hierauf gibt man 3 ml einer Lösung von trockenem Ammoniak in absolutem Methanol und dann 1,2 ml Tetranitromethan zu. Die Lösung wird unter Lichtausschluß 15 Stunden gerührt. Anschließend trennt man das Methanol unter vermindertem Druck ab und digeriert die erhaltene halbfeste Masse mit Chloroform. Der Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Chloroform gewaschen und verworfen. Beim Eindampfen des Filtrats erhält man ein orangefarbenes öl, das auf eine kurze Aluminiumoxid (III)-säule aufgegeben und mit Chloroform eluiert wird. Durch Eindampfen der vereinigten Eluate erhält man die gewünschte Verbindung als blaßgelben Feststoff, der . beim Umkristallisieren aus Äthanol 1,21 g (67 %) glänzende Platten ergibt, F. 215 - 6⁰C.

Beispiel 2

^-ß-Nitro-N-cyclobutylmethylnorcodeinondimethylketal Die Verbindung wird nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und ergibt beim Umkristallisieren aus Äthanol blaßgelbe glänzende Platten, F. 213 — 4⁰C.

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Beispiel 3

^-ß-Nitro-N-phenoxycarbonylnorcodeinondimethylketal Die Verbindung wird nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und ergibt beim Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) farblose Platten, F. 186 bis 187,5⁰C.

Beispiel 4

^-ß-Nitro-N-benzyloxycarbonylnorcodeinondimethylketal Die Verbindung wird nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und ergibt beim Umkristallisieren aus Diisopropyläther farblose Platten, F. 163 — 4⁰C.

Beispiel 5

14-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal Eine Lösung von 2,5 g ^-ß-Nitro-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal in 250 ml absolutem Methanol wird mit 4,0 Zinkstaub und 4,0 g Ammoniumchlorid behandelt und 1 1/2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, trennt das Methanol unter vermindertem Druck ab und digeriert den Rückstand mit Chloroform. Der feste Rückstand wird abfiltriert und gründlich mit Chloroform gewaschen. Die organischen Extrakte werden mit wäßriger 2 η Natronlauge geschüttelt, um Zinksalze zu entfernen. Die Chloroformschicht abgetrennt τ mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das dabei erhaltene farblose Öl gibt man in Chloroform auf eine kurze Aluminiumoxid III-säule auf, um polare Verunreinigungen abzutrennen. Durch Eindampfen der Eluate unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, der beim Digerieren mit Petroläther/Diäthyläther kristallisiert. Durch Umkristallisieren des festen Produkts aus Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) erhält man 1,47 g (66 %) der gewünschten Verbindung als farblose Kristallmasse, F. 153,5 bis 155⁰C.

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• Λα*

Beispiel 6

14-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinon

Eine Lösung von 1,0 g M-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal in 20 ml 2 η HCl wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf stellt man mit Natriumbicarbonat einen pH von 7,0 ein, extrahiert die erhaltene Lösung mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie zu einem farblosen Feststoff ein. Dieser ergibt beim Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) bei -30°C 0,55 g (70 %) der gewünschten Verbindung als farbloses kristallines Pulver, F. 122

- 5⁰C.

Beispiel 7

M-ß-Amino-N-benzyloxycarbonylnorcodeinondimethylketal Die Verbindung entsteht gemäß Beispiel 5 in 97prozentiger Ausbeute als stabiler Schaum. Beim Umkristallisieren des Schaums aus wäßrigem Äthanol erhält man die gewünschte Verbindung als farbloses mikrokristallines Pulver, F. 72 — 5⁰C.

Beispiel 8 M-ß-Methylamino-N-cyclopropylmethylnorcodeinon

(a) Eine Lösung von 2,0 g 14-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal in 100 ml lOprozentigem wäßrigem Aceton wird mit 5 g Natriumbicarbonat und 1,07 g Methyljodid behandelt und 45 Minuten unter Rückfluß gekocht. Hierauf trennt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, löst den öligen Rückstand in 20 ml 2 η HCl und hält das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend stellt man mit Natriumbicarbonat einen pH von 7,0 ein, extrahiert die Lösung mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte aus, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck zu einem öl ein. Die gewünschte Verbindung wird aus dem Produktgemisch durch Chromatographieren an Silikagel (Chloroform/10 % Methanol) abgetrennt. Beim Umkristallisieren aus Petroläther (60 bis 80⁰C) erhält man 0,23 g der Verbindung in Form von gelben Na-

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/19.

dein, F.128 — 9°C.

(b) Sine Lösung von 4,0 g 14-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal in 60 ml Chloroform wird auf 0°C abgekühlt, mit 4 ml Triäthylamin und 1,2 g Chlorameisensäureäthylester behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf trennt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, digeriert den Rückstand mit Diäthyläther, filtriert die ionischen Salze ab, wäscht gründlich mit Chloroform aus und dampft die Filtrate ein. Der erhaltene Feststoff wird zu einer eisgekühlten Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben, worauf man das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Überschüssiges LithiumaluiEiniumhydrid wird dann durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung versetzt, worauf man die AIuminiumsalze abfiltriert und gründlich mit Chloroform wäscht. Anschließend dampft man die vereinigten Extrakte ein, löst den Rückstand in einem Gemisch aus Chloroform und 2 η HCl und hält die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann stellt man mit Natriumbicarbonat einenpH von 7,0 ein, extrahiert das Gemisch mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte Mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Das erhaltene öl wird auf eine kurze Aluminiumoxid III-säule aufgegeben, um polare Materialien zu entfernen. Durch Eindampfen der Eluate erhält man ein öl, das beim Digerieren mit Diäthyläther kristallisiert. Die gewünschte Verbindung wird aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°C} in Form von gelben Nadeln erhalten, F. 128 — 9⁰C, die mit dem Produkt aus (a) identisch sind.

Beispiel 9

14-ß-&thylamino-N-cyclopropylmethylnorcodeinon dimethvlketal Eine Lösung von 5,0 g 14-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinon / in 60 ml Chloroform wird auf 0°C abgekühlt, mit 5 ml Triäthylamin und 1,1 g Acetylchlorid behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf trennt man das Chloroform unter vermindertem Druck ab, digeriert die erhaltene halbfeste Masmit Diäthyläther, filtriert die ionischen Salze ab und wäscht gründlich mit Diäthyläther. Durch Eindampfen der

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²⁸¹²⁵⁸°

Filtrate erhält man einen Feststoff, der portionsweise innerhalb 5 Minuten zu einer eisgekühlten gerührten Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben wird. Das erhaltene Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung versetzt, die Aluminiumsalze abfiltriert, gründlich mit Chloroform wäscht und die vereinigten Extrakte eindampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Chloroform und 2 η HCl gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Hierauf stellt man mit Natriumbicarbonat einen pH von 7,0 ein, extrahiert das Gemisch mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Das entstehende Öl wird auf eine kurze Aluminiumoxid III-Säule aufgegeben, um polare Verunreinigungen abzutrennen. Durch Eindampfen der Eluate erhält man ein öl, das beim Digerieren mit Diäthyläther kristallisiert. 2,18 g der gewünschten Verbindung werden aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) in Form von farblosen Rosetten erhalten, F. 166 bis 169,5⁰C.

Beispiel 10

14-ß-Cyclopropylmethylamino-N-cyclopropylmethylnorcodeinon Eine Lösung von 2,5 g ^-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal in 6 ml Pyridin wird auf 0⁰C abgekühlt, mit 0,65 g Cyclopropylcarbonylchlorid behandelt, und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt man das Gemisch in Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, wäscht gründlich mit Wasser, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Das zurückbleibende öl wird in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und reduziert, indem man es innerhalb 5 Minuten zu einer gerührten Suspension von 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid in

60 ml Tetrahydrofuran tropft und hierauf 2 Stunden unter Rückfluß kocht. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zu-

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gäbe einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung, filtriert die Aluminiumsalze ab und wäscht gründlich mit Chloroform. Die vereinigten Filtrate verdünnt man dann mit 100 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Das entstehende Öl wird in einem Gemisch aus 2 HCl und Chloroform gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Hierauf stellt man mit Natriumbicarbonat einen pH von 7,0 ein, extrahiert das Gemisch mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft sie ein. Das erhaltene Öl wird in Chloroform auf eine kurze Aluminiumoxid-III-Säule aufgegeben. Durch Eindampfen der Eluate erhält man ein Öl, das bei Digerieren mit Diäthyläther kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Äther/Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) erhält man 1,19 g (47 %) der gewünschten Verbindung als farblose Platten, F. 105 — 6⁰C.

Beispiel 11

14 -ß-Formylamino-M-cyclopropyImethyInorcodei^on Eine Lösung von 2,Og ^-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal in 15 ml 90prozentiger Ameisensäure wird 5 Stunden auf 5O bis 55⁰C erwärmt. Hierauf neutralisiert man die gekühlte Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, extrahiert in Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Durch Umkristallisieren des festen Produkts aus Diäthyläther/Dichlormethan/Petroläther (Kp- 6O bis 80°C) erhält man 1,15 g (60 %) der gewünschten Verbindung als lange farblose Nadeln, F. 227 bis 23O°C.

Beispiel 12

M-ß-Acetylamino-N-cyclopropylmethylnorcodeinon

Eine Lösung von 1,O g T4-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal in 6 ml Pyridin wird auf 0°C abgekühlt, mit 3 ml Acetanhydrid behandelt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf trennt man das Pyridin unter vermindertem

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. 32-

Druck ab, löst den öligen Rückstand in 2 η HCl und läßt ihn 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend stellt man mit Natriumbicarbonat einen pH von 7,0 ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene Öl wird auf eine kurze Aluminiumoxid III-säule

aufgegeben, um polare Verunreinigungen zu entfernen. Durch Eindampfen der Eluate erhält man ein öl, das bei Digerieren mit Äther kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther (Kp.40 bis 6O°C erhält man 0,63 g (64 %} der gewünschten Verbindung als lange farblose Nadeln, F- 189 bis 189,5°C.

Beispiel 13

^-ß-Propionylamino-N-cyclopropylmethylnorcodeinon Eine Lösung von 2,5 g ^-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal in 60 ml Chloroform wird auf 0⁰C abgekühlt, mit 2,5 ml Triethylamin und 1,0g Propionylchlorid •behandelt und 1 Stunden gerührt. Hierauf behandelt man die Lösung mit 50 ml 2 η HCl und rührt 2 Stunden. Das Geniisch wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl entsteht, das beim Digerieren mit Diäthylather kristallisiert. Durch Umkristallisieren des festen Produkts aus Aceton/Diisopropyläther erhält man 2,48 g der gewünschten Verbindung als farblose glänzende Platten, F. 221 — 4⁰C.

Beispiel 14

14-ß-Cinnamoylamino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal

Eine Lösung von 2,0 g 14-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal in 10 ml Pyridin wird auf 0°C abgekühlt, mit 0,90 g Cinnamoylchlorid behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf trennt man das Pyridin unter

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• Stt-

vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird in Chloroform auf eine kurze Aluminiumoxid I-Säule aufgegeben. Durch. Eindampfen der Eluate erhält man ein öl, das beim Digerieren mit Äther/Dioxan kristallisiert. Das feste Produkt wird abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 1,32 g 55 1) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln erhalten werden, F. 126 — 8⁰C.

Beispiel 15

14-ß-Cinnamoylamino-N-cyclopropylmethylnorcodeinon la) Eine Lösung von 4,0 g 14-ß-Cinnamoylamino-N-cyclopropyliaethylnorcodeinondimethylketal in 10 ml 2 η HCl wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Hierauf neutralisiert man die Lösung mit einem großen Überschuß Natriumbicarbonat, kühlt auf O⁰C ab, behandelt mit 50 ml Wasser, 1OO ml Chloroform und frisch hergestelltem Cinnamoylchlorid (aus 2,04 g Zimtsäure) und rührt 30 Minuten kräftig bei Raumtemperatur. Anschließend trennt man die Chloroformschicht ab, extrahiert die wäßrige Schicht mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Das erhaltene Öl wird in Chloroform auf eine kurze Aluminiumoxid I-Säule aufgegeben. Durch Eindampfen der Eluate erhält man ein öl, das bei Digerieren mit Diäthyläther/Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus Diäthyläther uxnkristallisiert, wobei 2,79 g der gewünschten Verbindung als farblose nadeiförmige Kristalle erhalten werden, F 127°C. (Eine Wiederholung dieses Verfahrens unter identischen Bedingungen ergab ein Produkt mit anderem Kristallhabitus, F. 180 — 1°C, jedoch identischen IR- und NMR-Spektren, Dünnschichtchromatogramm und Elementaranalyse).

(b) Die Verbindung kann auch durch längere saure Hydrolyse von ^-ß-Cinnamoylamino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal hergestellt werden.

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Beispiel 16 M-ß-Dimethylamino-N-benzyloxycarbonylnorcodeinondimethylketal Eine Lösung von 2,27 g ^-ß-Amino-N-benzyloxycarbonylnorcode-

dimethylketal

inon-/in 80 ml Aceton wird mit 5,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 10 ml Wasser und 50 ml Methyljodid behandelt und 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach 15 Minuten ist eine Farbänderung von Tiefgelb nach Strohgelb zu beobachten, wobei das Dünnschichtchromatogramm die Umwandlung in das Monomethylderivat anzeigt. Hierauf trennt man das Aceton unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein, wobei 2,2 g der gewünschten Verbindung als kristalliner Feststoff erhalten werden.

Beispiel 17

14-ß-Acetylamino-7,8-dihydro-N-cyclopropylmethylnoririorphinon Die Verbindung wird aus ^-ß-Acetylamino-N-cyclopropylmethylnormorphinon durch katalytisches Hydrieren mit 10 % Pd/C in Methanollösung hergestellt. Beim Umkristallisieren aus Dichlor methan/Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) erhält man das gewünschte Produkt in Form von langen farblosen Nadeln, F. 219 bis 22O°C.

Beispiel 18

14-ß-Acetylamino-N-cyclopropylmethyImormorphin

Eine Lösung von 1,1 g ^-ß-Acetylamino-N-cyclopropylmethylnormorphinon in 200 ml Methanol wird mit 0,30 g Natriumborhydrid behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hier auf säuert man die Lösung mit Eisessig an, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der feste Rückstand wird mit Dichlormethan digeriert, worauf man die ionischen Salze abfiltriert, das Filtrat eindampft und mit Petroläther digeriert. Der entstehende farblose Feststoff wird aus Dichlormethan/Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) umkristallisiert, wobei 0,57 g der gewünsch-

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ten Verbindung erhalten werden, die bei 193 bis 2OO°C langsam schmilzt.

Beispiel 19

14-ß-Dimethylamino-N-cyelopropylmethylnorcodeinin Eine Lösung von 2,35 g ^-ß-Dimethylamino-N-benzyloxycarbonylnorcodeinondimethylketal in Diäthyläther wird bei O⁰C mit 2O ml HBr/Essigsäure behandelt und 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf löst man das Gemisch in Eiswasser, extrahiert dreimal mit Petroläther (Kp. 40 bis 6O⁰CH, um das Benzylbromid abzutrennen, stellt mit Natriumbicarbonat einen pH von 7,0 ein und extrahiert dann mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,50 g eines farblosen Schaums eingedampft. Der Schaum wird in 50 ml Aceton gelöst, mit 5 ml Wasser, 5 g Kaliumcarbonat, 5 g Kaliumjodid und 0,75 g Cyclopropylmethylbromid behandelt und 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf trennt man das Aceton unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte, trocknet und dampft sie ein. Das erhaltene Öl wird in Äthylacetat auf eine kurze AIuminiumoxid-III-Säule aufgegeben. Durch Eindampfen der Eluate erhält man ein öl, das beim Stehenlassen kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 1,01 g der gewünschten Verbindung als blaßgelbe Platten, F. 185 bis 186,5⁰C.

Beispiel 20 14-S-Cinnamoylaminonorcodeinon

Eine Lösung von 10,0 g ^-ß-Amino-N-benzyloxycarbonylnorcodeinondimethylketal in 100 ml Chloroform wird auf 0°C abgekühlt, mit 0,5 ml Triethylamin und frisch hergestelltem Cinnamoylchlorid (aus 3,0 g Zimtsäure) behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf trennt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, digeriert den Rückstand mit Äther, filtriert die ionischen Salze ab und wäscht gründlich mit

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Äther. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein farbloses Öl entsteht, das man in 20 ml HBr/Essigsäure löst und 2 Stunden bei Raumtemperatur hält. Hierauf verdünnt man die Lösung mit kaltem Wasser, extrahiert dreimal mit Diäthyläther, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und extrahiert mit Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl entsteht, das beim Digerieren mit Diäthyläther kristallisiert. Es werden 6,7 g der gewünschten Verbindung erhalten, F. 175 - 6⁰C.

Beispiel 21

^-ß-Cinnamoylamino-N-allylnorcodeinon

Eine Lösung von 2,0 g 14-ß-Cinnamoylaminonorcodexnon in 200 ml Aceton wird mit 20 ml Wasser, 5 g Natriumbicarbonat und 0,86 g frisch destilliertem Allyljodid behandelt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf trennt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in 1OO ml Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein farbloses Öl entsteht, das man in Äthylacetat auf eine kurze Aluminiumoxid HI-Säule aufgibt. Beim Eindampfen der Eluate entsteht ein öl, das beim Digerieren mit Petroläther kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) erhält man 0,75 g der gewünschten Verbindung als farbloses mikrokristallines Pulver, F. 128 bis 131⁰C (klares Glas).

Beispiel 22

^-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnormorphinon

(a) Eine Lösung von 2,0 g 14-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal in 60 ml Dichlormethan wird auf 60⁰C abgekühlt, mit 3,0 ml Bortribromid behandelt und 1 Stunde bei -20 bis -30⁰C gerührt. Hierauf verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 10 ml Methanol, stellt durch Zutropfen von 2 η

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Natronlauge einen pH von 13 ein, läßt 5 Minuten stehen und neutralisiert dann durch Einleiten von CO₂. Anschließend extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Chloroform/Methanol, (4 : 1), trocknet die Extrakte und dampft sie ein. Der erhaltene braune ölige Feststoff wird in Chloroform auf eine kurze Aluminiumoxid III-Säule aufgegeben und mit Chloroform/10 % Methanol eluiert. Durch Eindampfen der blaßgelben Eluate erhält man einen gelben Feststoff, der aus Diäthyläther/Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) umkristallisiert wird und dabei 0,56 g (33 %) 14-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnormorphinon als blaßgelbe Nadeln ergibt, F. 138 bis 141⁰C.

(b.1) Eine Lösung von ^-ß-Nitro-N-cyclopropylmethylnorcodeinon (oder des entsprechenden Dimethylketals) in Methylenchlorid wird auf -60⁰C abgekühlt, mit Bortribromid behandelt und 1 Stunde bei -20 bis -30⁰C gerührt. Hierauf behandelt man das Reaktionsgemisch mit Methanol, gießt es in verdünnte Natronlauge, neutralisiert durch Einleiten von CO« und extrahiert mit Methylenchlorid. Durch Eindampfen der Extrakte und Umkristallisieren des erhaltenen Feststoffs aus Diäthyläther/Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) erhält man ^-ß-Nitro-N-cyclopropylmethylnormorphinon als blaßgelbe nadeiförmige Kristalle.

(b.2) Eine Lösung des erhaltenen Produkts in Methanol wird mit einer wäßrigen Suspension von überschüssigem Natriumdithionit behandelt, worauf man das Gemisch über Nacht unter leichtem Rückfluß kocht. Durch Abtrennen des Lösungsmittels, Extrahieren des Rückstands und Eindampfen der Extrakte erhält man 14-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnormorphinon, das mit dem Produkt aus (a) identisch ist.

Beispiel 23

14-ß-Methylamino-N-cyclopropylmethylnormorphinon Eine Lösung von 1,0g 14-ß-Methylamino-N-cyclopropylmethylnorcodeinon in 60 ml Dichlormethan wird auf 60⁰C abgekühlt,

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mit 1,5 ml Bortribromid behandelt und 1 Stunde bei -20 bis -30⁰C gerührt. Hierauf verdünnt man das Gemisch mit 5 ml Methanol, gießt es in verdünnte Natronlauge, läßt 5 Minuten stehen, neutralisiert durch Einleiten von C0~ und extrahiert das erhaltene Gemisch mit Chloroform/Methanol (4 : 1). Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird auf eine kurze Aluminiumoxid III-Säule aufgegeben und mit Chloroform eluiert, um unpolare Verunreinigungen abzutrennen. Dann eluiert man rait Chloroform/10 % Methanol und dampft die Eluate ein, wobei ein Feststoff entsteht, den man aus Diäthyläther/Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) umkristallisiert. Hierbei entstehen 0,44 g (46 %) der gewünschten Verbindung als blaßgelber kristalliner Feststoff, F. >155°C (Zersetzung).

Beispiel 24

14-ß-Amino-7,S-dihydro-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal

Eine Lösung von 2,0 g M-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal in 100 ml Methanol wird bei Atmosphärendruck mit 400 mg 10 % Pd/C hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist. Hierauf filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockene ein und kristallisiert das erhaltene Öl bei -60⁰C aus Petroläther, (Kp. 40 bis 60°C). Der Feststoff wird bei -60°C aus Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) umkristallisiert, wobei 1,59 g (76 %) der gewünschten Verbindung als farbloser mikrokristalliner Feststoff erhalten werden, F. 108 bis 112°C.

Beispiel 25

14-ß-Formylamino-7,8-dihydro-N-cyclopropylmethylnorcodeinon (a) Eine Lösung von 1,5O g 14-ß-Amino-7,8-dihydro-N-cyclopropylmethylnorcodeinondimethylketal in 50 ml 90prozentiger Ameisensäure wird 15 Stunden auf 80⁰C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und

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eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Digerieren mit Diäthyläther. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Diisopropylather erhält man 1,10 g (79 %) der gewünschten Verbindung als farblose Nadeln, F. 210 - 3⁰C.

{b) Durch katalytische Reduktion einer Äthylacetatlösung von ^-ß-Formylamino-N-cyclopropylmethylnorcodeinon mit 10 %Pd/C bei Atmosphärendruck erhält man ebenfalls die gewünschte Verbindung, die mit dem Produkt aus (a) identisch ist.

Beispiel 26

14-ß-Amino-N-cyclobutylmethylnorcodeinondimethylketal Die Verbindung wird gemäß Beispiel 5 hergestellt und ergibt beim Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) eine farblose Kristallmasse, F. 133,5 bis 135⁰C.

Beispiel 27

^-ß-Amino-N-cyclobutylmethylnorcodeinon

Die Verbindung wird gemäß Beispiel 6 hergestellt und ergibt beim Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) farblose Nadeln, F. 173 — 6⁰C.

Beispiel 28

14-ß-Formylamino-N-cyclobutylmethylnorcodeinon Die Verbindung wird gemäß Beispiel 11 hergestellt und ergibt beim Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther (Kp.40 bis O⁰C) farblose Nadeln, F. 203,5°C.

Beispiel 29

14-ß-Amino-N-cyclobutylmethylnormorphinon

Die Verbindung wird gemäß Beispiel 23 hergestellt und ergibt beim Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) feine farblose Nadeln, F. 135 — 8°C (glasige Schmelze).

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Beispiel 30 14-ß-Hexanoylaminonorcodeinon

(a) Eine Lösung von 14-ß-Amino-(N-benzyloxycarbonyl)-norcodedimethylketal

inon-/Ln Dichlormethan wird gemäß Beispiel 13 mxt Hexanoylchlorid acyliert, worauf man das erhaltene Dimethylketal gemäß Beispiel 13 in THF hydrolysiert. Durch Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man 14-ß-Hexanoylamino-(N-benzyloxycarbonyl) -norcodeinon als farblose Kristalle, F. 84 bis85°C.

(b) Eine Lösung des erhaltenen Produkts in Anisol wird mit einer frisch hergestellten Lösung von HBr/Essigsäure behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt nian das Gemisch in Eis/Wasser, extrahiert dreimal mit Äther und verwirft die Extrakte. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert und mit Dxchlormethan extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein blaßgelbes Öl entsteht, das beim Digerieren mit Diäthyläther/Methanol kristallisiert. Der farblose Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, F. 168,5 bis 170⁰C.

Beispiel 31 14-3-Hexanoylaminonormorphinon

Eine Lösung von 14-ß-Hexanoylaminonorcodeinon wird gemäß Beispiel 23 desalkyliert, wobei die gewünschte Verbindung nach dem Umkristallisieren aus Äthanol als farblose Kristallmasse erhalten wird, F. 267,5 bis 269°C.

Beispiel 32

14-ß-Hexanoylamino-(N-propargyl)-norcodeinon

Eine Lösung von 14-ß-Hexanoylaminonorcodeinon in Aceton wird gemäß Beispiel 8a alkyliert, wobei die gewünschte Verbindung nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol in Form von farblosen Kristallen erhalten wird, F. 162,5 bis 164,5°C.

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Beispiel 33

- (N-dimethylallyl) -norcodeinon

Eine Lösung von 14-ß-Hexanoylaminonorcodeinon in Aceton wird gemäß Beispiel 8a alkyliert, wobei die gewünschte Verbindung nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol in Form von
farblosen Kristallen erhalten wird, F. 252 — 3°C.

Beispiel 34

14-ß-Hexanoylamino-(N-3-chlorallyl)-norcodeinon
Eine Lösung von 14-ß-Hexanoylaminonorcodeinon in Aceton wird gemäß Beispiel 8a alkyliert, wobei man ein Isomerengemisch
(20 % eis; 80 % trans) von 1,3-Dichlorpropen-i verwendet.
Durch teilweise fraktionierende Kristallisation aus Diäthyläther/Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) erhält man zwei ähnliche Produkte, F. 81 bis 83°C bzw. 130 bis 140°C.

In der folgenden Tabelle ist die Herstellung von Verbindungen der Formel

beschrieben, die nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele erhalten werden. In der letzten Spalte ist das zur Umkristallisation verwendete Lösungsmittel angegeben.

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	108	H	H	CO-C₇H₁₅	ΣΖ	Δ O	23	244 -24b	E/P
	109	H	H	CO-c-C H 3 5	-	O	23	136-138	E/P
OO C te	110	H	H	COCH₂-C-C₃H₅		O	23	245-246	Efc/W
MiJ CE	111	H	H	CO-C-C₇H₁₃	=	O	23	215-217	E/P
C C	112	H	H	COCH=CH	=	O	23	122-124	E/P
α σ.	113	H	H	COCH=CHCH₀		O	23	122-126	E/P
	114	H	H	COCH=C(CH₃)₂	=	O	23	115-120	E/P
	115	H	H	CO(CH₂X, CH=CH₂ ■		O	23	152-155„5	E/P
	116	H	H	CO(CHg)₂CH=CHCH₃		O	23	131-133	E/P
117	H	H	COCH=CHCH₀CH₀	=	O	23	170-174	E/P K3 OO
118	H	H	COPh	=	O	23	122-124
119	H	H	=	O	23	180-183	cn E/P 00 O

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* Hydrochlorid

ψ Kristallisation bei niedriger Temperatur

(d) Zersetzung

Kristallisationslösungsmittel

Ά = Aceton

C = Chloroform

D = Dioxan

E = Diäthyläther

H = Hexan

M = Methanol

? = Petroläther (6O-8O°C)

DC." = Dichlormethan

DIPE = Diisopropyläther

CIi = Cyclohexan

Et = Äthanol

?» = Wasser

Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben über Opiatrezeptoren pharmakclogische Wirkung aus. Bei der von G. Henderson, J. Hughes, H. Kosterlitz, Brit. J.Pharmacol, Bd. 46, S.764, (1972) beschriebenen Prüfung an der transmural stimulier-Vas deferens von Mäusen sind sie in Gegenwart und/oder Abwesenheit eines Standardagonisten (Etorphin) wirksam. Bei dieser Testmethode werden männliche Albinomäuse (OLA-MFI-Stamm) durch einen Schlag auf den Kopf getötet, worauf man die Vasa deferentia entfernt und in 2,5 ml eines Bades für isolierte Organe einbringt. Durch Niederfrequenzstimulation (0,1 Hz) mit 0,1 msec Rechteckimpulsen werden Zuckreflexe erzeugt. Diese Reflexe werden durch eine große Anzahl von verschiedenen pharmakologisch aktiven Stoffen unterdrückt, z.B. Lokalanaesthetika, Relaxantien für die glatte Muskulatur, adrenergische Neuronenblocker, präsynaptische <X-Rezep-

8Ü9840/0864 -32-

torenstimulantien, ß-Stimulantien und Narkotikuraagonxsten. Es ist jedoch möglich, zwischen der von Narkotikumagonisten bzv. von anderen Mechanismen verursachten Unterdrückung des Zackreflexes zu unterscheiden, in-dem man den Test in Gegenwart des Narkotikumantagonisten: Naloxon wiederholt. Dieser Test hat sich als außerordentlich spezifische Methode zum Nachweis der Narkotikum-agonistischen bzw. -antagonistischen Aktivität erwiesen,· vgl. J. Hughes, H. Kosterlitz, F.M. Leslie, Brit. J. Pharmaol., Bd. 51, S. 139-140.

Die Narkotikum-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus der Fähigkeit der Verbindungen, den von Etorphin in diesem Gewebe hervorgerufenen, durch Opiatrezeptoren übertragenen Effekt zu antagonisieren.

Die Verbindungen wurden auch auf ihre agonistische Aktivität bei Ratten unter Anwendung des Schwanzdruckes als nociceptivein Stimulus (vgl. H.F. Green und P.A. Young, Br. J. Pharmac. Chemother., Bd. 6, S. 572 (1951) und auf ihre morphinantagonistische Aktivität bei Ratten unter Anwendung eines modi- , ^ ,

^ Arch Ent.

fizierten Schwanzausschlagtests untersucht,der bei Ben Bassat et al / Pharmacoldyn. Bd. 122, S. 434 (1959) für Mäuse beschrieben ist. Der nociceptive Stimulus ist in diesem Test ein Heißwasserbad von 55⁰C.

Verbindungen, die sich in diesem antinociceptiven Test als wirksam erweisen, sind Agonisten oder Partialagonisten bei der Population der Opiatrezeptoren und können z.B. als Analgetika oder Antidiarrhoemittel klinische Anwendung finden. In dem vorstehenden in-vivo-Agonistentest ergibt die Verbindung aus Beispiel 54 bei subcutaner Verabfolgung eine ED₅₀ von 0,0036 mg/kg, während die Verbindung aus Beispiel 38 bei subcutaner Verabfolgung eine ED₅ von 1,92 mg/kg besitzt. Morphin (s.c.) weist in diesem Test eine ED von 0,66 mg/kg auf.

- 33 -

8Ü9840/0864

Verbindungen, die sich in dem vorstehenden Morphinantagonistentest als Antagonisten oder Partialagonisten bei der Belegung der Opiatrezeptoren erweisen, finden z.B. als Anaiget ika, als Antagonisten im Falle von Opiatintoxikationen, als Antagonisten zur Umkehr von Opiateffekten und als Aufbaumittel bei der Behandlung der Opiatsucht klinische Anwendung-. In dem beschriebenen in-vivo-Antagonistentest ergibt die Verbindung aus Beispiel 49 bei subcutaner Verabfolgung eine AD₁- von 0,132 mg/kg, während die Verbindung aus Beispiel 48 bei subcutaner Verabfolgung eine AD₁- von 0,0027 mg/kg aufweist. In <
0,0056 mg/kg.

aufweist. In diesem Test hat Naloxon (s.c.) eine AD₁- von

Die Arzneimittel können in beliebiger Form für die orale, rektale oder parenterale Verabfolgung formuliert werden. Orale Mittel liegen z.B. als Kapseln, Tabletten, Granulate oder flüssige Präparate, wie Elixiere, Sirupe oder Suspensionen, vor.

Tabletten enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I (oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz) im Gemisch mit üblichen Excipienten. Geeignete Excipienten sind z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Sucrose oder Dextrose, Granulier- und Trennmittel, wie Stärke, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Akaziengummi, sowie Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talcum.

Arzneimittel in Form von Kapseln können den Wirkstoff im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, Lactose oder Kaolin, in einer Hartgelatinekapsel enthalten.

- 34 -

81)9840/0864

Mittel für die rektale Verabfolgung in Form von Suppositorien können neben dem Wirkstoff Excipienten, wie Kakaobutter oder Supposxtorxenwachs, enthalten.

Mittel für die parenterale Verabfolgung können in Form von sterilen Präparaten vorliegen, z.B. als Lösungen in Wasser, Kochsalzlösung, gepufferter Kochsalzlösung oder PoIyhydroxyalkohole, wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykolen.

Die Arzneimittel werden vorzugsweise als Dosierungseinheiten angewandt. Für die orale Verabreichung enthält die Dosierungseinheit z.B. 0,1 bis 10 mg der Verbindung der Formel I oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes. Parenterale Dosierungseinheiten können z.B. 0,01 bis 10 mg der Verbindung (bzw. des Salzes) pro 1 ml Präparat enthalten.

809840/0 8

Claims

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Weickmann, Djpi.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F.AAVeickmann, Dipl.-Chhm. B. Huber Dr. Ing. H. Li ska 281258Q 8000 MÜNCHEN 86, DEN POSTFACH 860820 MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22 RECKITT & COLMAN PRODUCTS LIMITED, London, England 1-17 Burlington Lane " Morphinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel " Patentansprüche

1./ Morphinderivate der allgemeinen Formel I

Μ—Ι

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in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:

809840/0 864

R : Wasserstoff oder C₁ --Alkyl;

R : Wasserstoff, C.^-Alkyl, C₃_g-Alkenyl, C₃_₇-Cycloalkyl-C, .-alkyl, Ar-C.._₅-alkyl oder Ar-C₃_₅-alkenyl, mit der Maßgabe, daß R kein -CH=CH-System an das Stickstoffatom

in der 14-Steilung gebunden enthält;

4 7 7

R : Wasserstoff, C.g-Alkyl oder die Gruppe: COR , wobei R Wasserstoff, C_1-1.-Alkyl, C₂_₇-Alkenyl, Ar, Ar-C_1-5-alkyl, Ar-C₂_₅~alkenyl, C₃_g-Cycloalkyl, C₃_g-Cycloalkyl-C₁_₃-alkyl, C_1-4-AIkOXy oder Aroxy ist;

Ar: Phenyl oder durch Halogen, C_1--.-Alkyl, Hydroxy oder C_1-3-Alkoxy substituiertes Phenyl;

R Wasserstoff und R : Hydroxy oder R und R zusammen SaUer-Stoff oder R und R beide Methoxy, falls R Methyl ist; die gepunktete Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung

anzeigt;

2
R : Wasserstoff, C-.-Cycloalkyl-C. .-alkyl, Propargyl oder

die Gruppe

- CH₂- C=C-R¹¹

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(in der R , R und R Wasserstoff, Methyl oder Chlor bede-

1 3 4

und wobei, falls R Methyl ist, R und R beide Wasserstoff bedeuten, R und R beide Methoxy oder zusammen Sauerstoff bedeuten und die gepunktete Linie eine Bindung anzeigt,

2
und R die Gruppe: COY sein kann, wobei Y Wasserstoff,, C_1-,-

Alkyl, C -Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy oder ß, ß,ß-Trichloräth-1—0

oxy bedeutet/

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten folgende Bedeutung haben:

: Wasserstoff oder C._-3-Alkyl;

R : Wasserstoff, C-^-Cycloalkyl-C^-alkyl, Propargyl oder die Gruppe

809840/0864

R⁹ R¹⁰

9 10 11

(wobei R , R und R Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeuten)

R : Wasserstoff, C... ₂-Alkyl, (^„-Alkenyl, C -Cycloalkyl-C .,.-alkyl, Ar-C₁ _₅~alkyl oder Ar-C .,,--alkenyl, mit der Maßgabe, daß R kein -CH=CH-System an das Stickstoffatom in

der 14-Stellung gebunden enthält;

4 7

R : Wasserstoff, C₁ „-Alkyl oder die Gruppe: COR (wobei R

I —ο

Wasserstoff, C... ..-Alkyl, C₂_₇-Alkenyl, Ar, Ar-C_1-J- -alkyl, Ar-C₂_₅-alkenyl, C₃_g-Cycloalkyl, C₃_g-Cycloalkyl-C.._₃-alkyl, C. .-Alkoxy oder Aroxy bedeutet);

Ar: Phenyl oder durch Halogen, C₁ .,-Alkyl, Hydroxy oder substituiertes Phenyl;

R : Wasserstoff und R : Hydroxy oder R und R zusammen Sauerstoff oder R und R beide Methoxy, falls R Methyl ist; und die gepunktete Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung anzeigt,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten folgende Bedeutung haben:

R¹: Methyl;

2
R : die Gruppe COY, wobei Y Wasserstoff, C._g-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C,g-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy oder ß,ß,ß-Tri-

chloräthoxy bedeutet;

3 4
R und R Wasserstoff; R und R beide Methoxy oder zusammen Sauerstoff; und die gepunktete Linie eine Bindung anzeigt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

4. 14-ß-Hexanoylaminonormorphinon.

5. 14-ß-Hexylamino-N-cyclopropylmethylnormorphinon.

8 ü9840/0864

6. 14-ß-Cinnamoylaminonormorphinon.

7. 14-ß-Cinnamoylamino-N-cyclopropylmethylnormorphinon.

8. 14-ß-Heptanoylamino-N-cycloproylmethylnormorphinon·

9. 14-ß-Hexanoylamino-N-cyclopropylmethylnormorphinon.

10. 14-ß-Amino-N-cyclopropylmethylnormorphinon.

11. 14-ß-Formylamino-N-cyclopropylmethylnormorphinon.

12. 14-ß-Methylamino-N-cyclopropylmethylnormorphinon.

13. 14-ß-Cyclopropylmethylamino-N-cyclopropylmethylnormorphinon .

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

1 2

in der R Methyl ist, R C_3-7-CyClOaI]CyI-C₁ _.-alkyl oder

die Gruppe: COY bedeutet (wobei Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat), R und R Wasserstoff sind, R und R beide Methoxy sind und die gegebenenfalls vorhandene Bindung ausgebildet ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

(II)

in der R C₃_₇-Cycloalkyl-C₁_₄-alkyl oder COY bedeutet (wobei Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat), mit Tetranitromethan in Methanol behandelt und hierauf das Zwischenprodukt der Formel III

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(III)

mit Ammoniumchlorid und Zinkpulver in Methanol reduziert.

15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

2 χ χ

nach Anspruch 1, bei denen R R bedeutet (wobei R die in

3 4

Anspruch 14 genannte Bedeutung hat) und R und/oder R kein Wasserstoff sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ver-

2 χ 3

bindung der Formel I, bei der R R bedeutet und R und/oder R Wasserstoff sind, mit einem Organohalogenid: R X (wobei R dieselbe Bedeutung wie R hat, jedoch nicht Wasserstoff ist, und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet) oder einem Acylchlorid: R COCl oder Acylanhydrid (R CO)₂O (wobei R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat) behandelt.

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

nach Anspruch 1, bei denen R Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, bei der

R die Gruppe: COY (wobei Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat) ist, nach Standardmethoden zur Abspaltung von N-Schutzgruppen behandelt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß

2 man eine Verbindung der Formel I, bei der R Benzyloxycarbonyl ist, mit HBr/Essigsäure behandelt.

18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen R C₃_₇-Cycloalkyl-C_]_₄-alkyl_/ Propargyl oder die Gruppe

— 6 —

809840/0864

R⁹ R¹⁰

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung

2 der Formel I, bei der R Wasserstoff ist,

mit einem C_.__-Cycloalkyl-C.. _.-alkylhalo

genid, Propargylhalogenid oder einem Alkenylhalogenid der Formel

X - CH₉ -C=C-R¹¹

^- ι ι

R⁹ R¹⁰

(wobei X Chlor, Brom oder Jod ist), behandelt.

19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen R Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, bei der R Methyl ist, bei einer Temperatur von -50 bis O⁰C mit Bortribromid oder Bortrichlorid behandelt.

20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen R Wasserstoff ist und R und R zusammen Sauerstoff sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, bei der R Methyl ist und R und R beide Methoxy sind, bei einer Temperatur von -50 bis O⁰C mit Bortribromid oder Bortrichlorid behandelt.

21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff durchführt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff Methylenchlorid verwendet.

— 7 —

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23. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 22, Tladuicn gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von -30 bis -10°C durchführt.

24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

1 2

nach Anspruch 1 , bei denen R Wasserstoff ist, R C^. _-Cyclo-

3 4 5

alkyl-C, .-alkyl bedeutet, R und R Wasserstoff sind, R

und R zusammen Sauerstoff bedeuten und die gegebenenfalls vorhandene Bindung ausgebildet ist, dadurch gekennzeichnet, daS man eine Verbindung der Formel III, bei der R^X C,_₇-Cycloalkyl-Cj .-alkyl ist, bei einer Temperatur von -50 bis 0⁰C mit Bortribromid oder Bortrichlorid behandelt und das erhaltene Produkt mit Natriumdithionit reduziert.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Bortribromid oder Bortrichlorid bei einer Temperatur von -30 bis -10°C durchführt.

26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen R Methyl ist und R und R zusammen Sauerstoff sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, bei der R Methyl ist und R und R beide Methoxy sind, mit einer wäßrigen Mineralsäure behandelt.

27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen R Wasserstoff und R Hydroxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, bei der R und R zusammen Sauerstoff bedeuten, mit Natriumborhydrid oder Formamidinsulfinsäure behandelt.

28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, die die gegebenenfalls vorhandene Bindung nicht enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine analoge Verbindung der Formel I, die die gegebenenfalls vorhan-

809840/0864 *-=

dene Bindung enthält/ in Gegenwart eines Katalysators hydriert.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff verwendet.

30. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 14 oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz als Wirkstoff neben pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.

31. Arzneimittel nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung 0,1 bis 10 mg der Verbindung bzw. des Salzes enthalten.

32. Arzneimittel nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Dosierungseinheiten für die parenterale Applikation 0,01 bis 10 mg der Verbindung bzw. des Salzes pro 1ml Präparat enthalten.

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