DE3780542T2

DE3780542T2 - Substituierte hexahydroarylchinolizine.

Info

Publication number: DE3780542T2
Application number: DE8787307541T
Authority: DE
Inventors: John J Baldwin; Solms S Jane De; Joel R Huff; Joseph P Vacca; J Mark Wiggins; Steven D Young
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1986-08-28
Filing date: 1987-08-26
Publication date: 1993-01-07
Anticipated expiration: 2007-08-27
Also published as: DE3780542D1; PT85593A; IL83586A0; AU597412B2; KR880002869A; ZA876400B; CA1288435C; EP0259092B1; JPS63139183A; ATE78482T1; IL83586A; AU7720587A; ES2044944T3; DK447387D0; EP0259092A1; DK447387A; JP2582799B2; PT85593B; NZ221485A; GR3005537T3

Description

Hintergrund der Erfindung

Periphere α&sub2;-Adrenozeptoren sind mit einer Anzahl wichtiger physiologischer Wirkungen verbunden. Vaskulare α&sub2;- Adrenozeptoren mediieren bei Stimulation die Gefäßkonstriktion, was zur Hypertension führt. α&sub2;-Adrenozeptoren der Pankreas modulieren die Freisetzung von Insulin. α&sub2;-Adrenozeptoren der Blutplättchen verursachen bei Aktivierung die Plättchenaggregation. Andere α&sub2;-Adrenozeptoren beeinflussen die Motilität des Magen-Darm-Trakts und den Fettzellenmetabolismus. Moleküle, die selektiv diese peripheren α&sub2;-Adrenozeptoren antagonisieren, bieten einen neuen Ansatz zur Behandlung von pathologischen Zuständen, wie Bluthochdruck, Diabetes, Fettsucht und mit der Blutplättchenaggregation und der Motilität des Magen-Darm-Trakts verbundenen Störungen.
α&sub2;-Adrenozeptoren sind auch im zentralnervösen System angeordnet und mediieren eine Anzahl anderer physiologischer Effekte, wie die Atmungsstimulation, die psychomotorische Aktivität, die Zunahme an Wachsamkeit und die Appetitverminderung.
Es wurden verschiedene Verbindungen berichtet, die die Aktivität von α&sub2;-Adrenozeptoren beeinflussen. Entsprechend wurden beispielsweise bestimmte Benzochinolizine in den britischen Patentanmeldungen 1 435 573, 2 106 909 und 2 136 804 beschrieben, die eine antagonistische Wirkung auf α&sub2;-Adrenozeptoren besitzen sollen. Im allgemeinen ist jedoch die antagonistische Wirksamkeit auf α&sub2;-Adrenozeptoren, die von den meisten bekannten Verbindungen gezeigt wird, nicht selektiv, das heißt die Verbindungen haben eine mediierenden Effekt sowohl auf die zentrale als auch auf die periphere α-antagonistische Wirkung.

Zusammenfassung der Erfindung

Erfindungsgemäß wurde entdeckt, daß bestimmte substituierte Hexahydroarylchinolizine selektive periphere α&sub2;-Adrenozeptorantagonisten sind, das heißt α&sub2;-Adrenozeptor-blockierende Wirksamkeit besitzen, wobei sie jedoch weiterhin dadurch gekennzeichnet sind, daß sie die Blut-Gehirn-Schranke nicht zu durchdringen scheinen. Damit sind die neuen Verbindungen dazu geeignet, bei der Behandlung von Zuständen eingesetzt zu werden, wo selektive Antagonismen auf periphere α&sub2;-Adrenozeptoren wünschenswert sind, etwa Antihypertensiva, Antidiabetika, Mittel gegen Fettsucht, Inhibitoren der Plättchenaggregation, Modifikatoren der Magen-Darm-Trakt-Motilität und dergleichen. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Antagonisierung peripherer α&sub2;-Adrenozeptoren und Zusammensetzungen zur Durchführung der Verfahren.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine Hexahydroarylchinolizinverbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Ar ein aus R¹,R²-pyridino-R¹,R²-benzofurothiazoloR¹,R²-benzoimidazopyrazoloR¹,R²-benzothienothienofuro- R¹,R²-naptho-R¹,R²-pyrrolo-
ausgewähltes aromatisches Ringsystem ist, worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder Niederalkyl, Carboxy oder zusammengenommen Methylendioxy oder C&sub3;&submin;&sub4;-Alkylen sind und
worin die freien Ar-Bindungen in beliebiger Konfiguration des Ar am Chinolizinring gebunden sein können;
R³ an der freien Bindung eines der Stickstoffatome gebunden ist und Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl oder R ist;
R&sup4; an der freien Bindung des anderen Stickstoffatoms gebunden ist und -Alkylen-OXR, -Alkylen-NR'XR oder
worin R Niederalkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Phenyl, Halogenphenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Benzyl, Trifluormethyl, Amino oder Di(niederalkyl)amino ist; R' H oder Niederalkyl ist; und X -CO-, -SO&sub2;-, -P(O) (OR')-, -CSNH-, -CONH oder -C(NCN) ist; und
n 1-2 ist.
Die Verbindungen haben einen reduzierten Chinolizinring und sind deshalb Hexahydrochinolizine. Gleichwohl kann der Ausdruck "Octahydro" in die Nomenklatur der Verbindungen einbezogen sein, in denen n = 2 ist; dies trägt dem reduzierten Pyrimidinring Rechnung.
Unter dem Ausdruck "Niederalkyl", wie hier verwandt, wird vorzugsweise eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich, verstanden. Unter dem Ausdruck "Alkylen" wird eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Kette mit dem angegebenen Kohlenstoffgehalt oder mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, wo nicht besonders bezeichnet. Unter dem Ausdruck "Halogen" wird vorzugsweise Brom, Chlor oder Fluor verstanden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die bei der Erfindung in Betracht kommen, schließen die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze ein. Geeignete Säuren zur Herstellung dieser Säureadditionssalze schließen unter anderem anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure (beispielsweise Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure ein sowie organische Säuren, wie Malein-, Fumar-, Wein-, Citronen-, Essig-, Benzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, Salicyl-, Bernstein-, p-Aminobenzoe-, p-Acetamidobenzoe-, Methansulfon- oder Ethandisulfonsäure, Theophylin und 8-Chlortheophyllin.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Ar R¹,R²-Benzo[b]furo-, R¹,R²-Benzo, R¹,R²-Benzo[b]thieno oder R¹,R²-Naphtho, stärker bevorzugt R¹,R²-Benzo[b]furo oder R¹,R²-Benzo, R³ Wasserstoff und R&sup4; 2-Alkansulfonamidoalkyl.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist Ar R¹,R²-Benzo, worin R¹ 9-Methoxy ist und R² Wasserstoff ist; R³ Wasserstoff und R&sup4; 2-Methansulfonamidoethyl.
In der am stärksten bevorzugten Ausführungsform ist Ar R¹,R²-Benzofuro und sind R¹, R² und R³ Wasserstoff und ist R&sup4; 2-Methansulfonamidoethyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Feststoffe. Solche Verbindungen, die Basen sind, sind in den meisten inerten organischen Lösungsmitteln löslich; solche, die Salze sind, sind in polaren Lösungsmitteln löslich.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden hier mit einer Konfiguration beschrieben, in der das Heteroatom im am Kohlenstoff 2 des Chinolizinrings gebundenen Spiro-4-imidazolidin-2-on oder Spiro-4-(5,6-dihydro-1H-pyrimidin-2-[3H]-on) und der Wasserstoff in 12b des Chinolizinrings trans angeordnet sind Obwohl die trans-Konfiguration das stärker bevorzugte Isomer für die α&sub2;-Adrenozeptor-Blockierungsaktivität ist, wie nachstehend im einzelnen ausgeführt, sind auch die cis-Isomere aktiv und werden als zur Erfindung gehörend angesehen. Alle dieser Konfigurationsisomeren Enantiomeren aufgetrennt werden können. Die Erfindung schließt reine Enantiomeren, Racemate und Isomerenmischungen ein, wobei dann, wenn die Verbindung ohne Bezeichnung eines spezifischen Isomers oder einer racemischen Mischung oder ewiner speziellen Mischung der Isomeren benannt ist, dies eine allgemeine Bezeichnung sein soll, die alle Isomeren und Isomerenmischungen unter Einschluß ungleicher Mischungen von Enantiomeren oder anderer Isomerer umfassen.
Die Verbindungen der Formel I sind sowohl als Enantiomere als auch als Mischung von Enantiomeren sowie als Säureadditionssalze hoch wirksam hinsichtlich der selektiven Antagonisierung von α&sub2;-adrenergischen Rezeptoren. Entsprechend können die Verbindungen von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung als selektive periphere α&sub2;-adrenergische Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von Bluthochdruck, Diabetes, Blutplättchenaggregation, Fettsucht und Motilitäts-Fehlfunktion des Magen-Darm-Trakts verwandt werden.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Behandlung von pathologischen Zuständen, die der unerwünschten α- Adrenozeptor-Wirksamkeit zugeschreiben werden kann, die die Verabreichung, an Patienten mit solchen Zuständen, einer therapeutisch wirksamen Menge der Hexahydroarylchinolizinverbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon oder von diese Verbindung enthaltenden Zusammensetzungen umfaßt.
Die Erfindung umfaßt weiterhin Zusammensetzungen, die eine Hexahydroarylchinolizinverbindung der Formel I oder ein Salz davon allein oder in Kombination zum Zweck der Durchführung des erfindungsgemäßen Behandlungsverfahrens umfaßt.
Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; -AlkylenOXR ist und die durch die Formel:
wiedergegeben werden, können weiterhin wie folgt klassifiziert werden:
Die Verbindungen der Formel IA können durch Umsetzung einer Hydroxyalkylverbindung der Formel II:
mit einem Säurechlorid
RXCl (III)
hergestellt werden; vorausgesetzt, daß wenn R³ eine am 1'-Stickstoff substituierte Alkylgruppe ist (nicht am Spiro-Kohlenstoff gebundener Stickstoff) und n 1 ist; dann die Alkylgruppe durch Alkylierung der entsprechenden Verbindung IA eingeführt wird, worin R³ H ist.
Bei der Durchführung dieser Reaktion werden die Hydroxyalkylverbindung der Formel II und ein geeignetes Säurechlorid der Formel III zusammen in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Chloroform, mit einer organischen Base oder in einem basischen organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur über ausreichende Zeit reagiert, so daß die Reaktion unter Bildung der Esterverbindung in der Reaktionsmischung stattfinden kann. Am Ende der Reaktionszeit wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Rückstands entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, um die Esterverbindung und das zwischen Chlorwasserstoff und Base oder basischem Lösungsmittel gebildete Salz abzutrennen. Die Chloroformlösung wird dann getrocknet und das Lösungsmittel aus der getrockneten Lösung abgedampft, um die Esterverbindung der Formel IA zu gewinnen.
In der Reaktion wird das Säurehalogenid in molarem Überschuß eingesetzt. Im allgemeinen werden etwa 1 bis 2 Mole RXCl auf jedes Mol Hydroxyalkylverbindung (II) verwandt. Das Reaktionsmedium ist vorzugsweise Methylenchlorid mit einer organischen Base, etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Collidin, Picolin und dergleichen, die das Chlorwasserstoff-Nebenprodukt binden können.
Die reagierende Hydroxyalkylverbindung der Formel II kann nach einem Verfahren erhalten werden, das nachstehend beschrieben ist, jedoch eingehender in der parallel anhängigen Anmeldung Serial Nr. 740 609 (eingereicht am 3. Juni 1985) auf den Namen J. J. Baldwin et al., und Serial Nr. 848 262 (eingereicht am 4. April 1986) auf den Namen J. J. Baldwin et al., die hier durch Querverweis einbezogen sind.
Die Reagentien RXCl sind einfach erhältliche organische Reagentien oder können einfach aus leicht verfügbaren chemischen Reagentien hergestellt werden.
Bei Herstellung der Verbindungen der Formel IA, worin R³ ein am 1'-Stickstoff substituiertes Alkyl ist und n 1 ist, kann eine Verbindung, worin R³ H ist und die durch
wiedergegeben wird, mit einem Alkylhalogenid in einer kräftig gerührten Mischung aus inertem organischem Lösungsmittel und Phasentransferkatalysator in wässrigem Alkali für eine Zeit in Berührung gebracht werden, die ausreicht, die Reaktion unter Bildung von
stattfinden zu lassen, wobei letztere aus der Reaktionsmischung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren gewonnen wird.
Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; Alkylen-NR'XR ist und die durch die Formel:
wiedergegeben wird, können auch wie folgt klassifiziert werden:
Die Verbindungen, worin R' H ist, können durch eine Serie von Reaktionen hergestellt werden, wobei die Verbindung der Formel IA Ausgangsmaterial ist, wie folgt:
Bei der Durchführung des ersten Schritts wird Natriumazid zur Lösung der Esterverbindung (IA) in einem inerten Lösungsmittel gegeben und die Mischung erhitzt, vorzugsweise im Bereich von 90 bis 100ºC über mehrere Stunden, um die Azidoalkylverbindung (IV) in der Reaktionsmischung zu erhalten. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, danach mit Eiswasser versetzt und die Azidoalkylverbindung unter Einsatz herkömmlicher Verfahren gewonnen.
Im nächsten Schritt wird das Azidoalkylzwischenprodukt (IV) katalytisch zur Aminoalkylverbindung (V) hydriert. Die Reaktion wird in einer Niederdruck-Hydrierapparatur in Alkohol als Lösungsmittel in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator durchgeführt. Die Reaktion ist nach mehreren Stunden mit der Bildung der Aminoalkylverbindung beendet. Am Ende dieses Zeitraums wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, wobei die Aminoalkylverbindung als Rückstand erhalten wird.
Im nächsten Schritt wird die Aminoalkylverbindung (V) mit einem Säurechlorid, RXCl (III), acyliert. Die Reaktion wird durch Zugabe des Säurechlorids zu einer Lösung der Aminoalkylverbindung und eines tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wobei RXCl portionsweise und unter Kühlen hinzugegeben wird und die Temperatur bei etwa 0ºC gehalten wird, und ergibt die acylierte Aminoalkylverbindung (IB) in der Reaktionsmischung. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und dann zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die die Verbindung IB enthaltende organische Schicht wird angetrennt, gewaschen, getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter Einsatz herkömmlicher Verfahren zur Gewinnung des erwünschten Produkts der Formel IB, worin R' H ist, abgedampft wird.
Alternativ können die Verbindungen der Formel IB aus einer Verbindung der Formel IA durch Umsetzen dieser Verbindung mit einem Säureamid RXNH&sub2; hergestellt werden, wodurch eine Amidgruppe direkt gegen die Estergruppe in Formel IA ausgetauscht wird. Das Verfahren kann durch Zugabe eines geeigneten Imidazolidinonesters der Formel IA und eines Säureamids RXNH&sub2; zu einer Aufschlämmung von Kaliumhydrid in inertem Lösungsmittel und Rühren und Erhitzen der Mischung in einem Temperaturbereich von etwa 70º bis 90ºC unter Erhalt des Amidprodukts der Formel IB durchgeführt werden. Letzteres kann unter Einsatz herkömmlicher Verfahren gewonnen und gereinigt werden.
Die Verbindung kann ferner aus einem Chinolizin-2-on (VI) ohne vorherige Esterbildung erhalten werden, wie nachstehend beschrieben.
Wenn R' Niederalkyl ist, kann das so erhaltene Produkt unter Einsatz herkömmlicher Verfahren alkyliert werden. Da der 1'-Stickstoff ebenfalls der Alkylierung zugänglich ist, ist es notwendig, überschüssiges Alkylierungsmittel zu vermeiden.
Verbindungen der Formel IB, worin R³ ein am 1'-Stickstoff substituiertes Alkyl ist und n 1 ist, kann nach einem alternativen Verfahren durch Alkylierung einer Verbindung hergestellt werden, die durch
wiedergegeben wird. Angesichts des Stickstoffs am Amidstickstoff wird die Alkylierung jedoch erst durchgeführt, nachdem der Amidstickstoff geschützt wurde. Dies kann durch Bildung eines Lithiumderivats von (IB') durch Umsetzung desselben mit n-Butyllithium in der Kälte und danach Zugabe von Chlormethylbenzylether in der Kälte und gemeinsames Rühren zur Bildung eines N*-Benzyloxymethylderivats geschehen, das nach Gewinnung mit üblichen Verfahren mit üblichen Mitteln alkyliert werden kann, auf zuvor beschriebene Weise.
Das Ausgangsmaterial (Formel II) kann aus einem Chinolizin-2-on (VI)
hergestellt werden. Die besondere Reaktionsseguenz, der gefolgt werden muß, hängt davon ab, ob die Hydroxyalkylgruppe am am Spirokohlenstoff gebundenen Stickstoff gebunden ist oder am entfernter gelegenen Stickstoff. Die Sequenz hängt auch davon ab, ob der Ring ein Imidazolidinon- oder ein Diazinonring ist. (A) Wenn die Verbindung der Formel II durch wiedergegeben wird, kann sie durch die folgende Reaktionsserie hergestellt werden:
Im ersten Schritt bei der Durchführung der Reaktionssequenz zur Herstellung der Verbindung der Formel IIA wird Diethylcyanophosphonat zu einer Lösung von Chinolizin-2-on (VI) in trockenem etherischem Lösungsmittel, etwa Tetrahydrofuran, das zuvor bei 0ºC mit Alkylamin gesättigt wurde, gegeben, die Mischung wenigstens mehrere Stunden gerührt, am einfachsten über Nacht, und das Lösungsmittel dann unter Erhalt eines Aminonitrilzwischenprodukts verdampft. Letzteres wird in Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Lösung von 1 M Boran in Tetrahydrofuran gegeben, wonach die resultierende Mischung 10 bis 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, zum Quenschen der Reaktion langsam mit Methanol versetzt, gefolgt von 6 N Salzsäure und die resultierende Mischung mehrere Stunden refluxiert, wobei 2-Aminomethyl-2-alkylamino-substituiertes Chinolizinzwischenprodukt (VII) in der Reaktionsmischung als Hydrochloridsalz erhalten wird. Das erwünschte substituierte Chinolizin (VII) kann durch Basischmachen der Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, Extrahieren des Produkts daraus mit einem inerten Lösungsmittel, etwa Chloroform, Reinigen und Abtrennen der Enantiomorphen durch Mitteldruck-Säulenchromatographie (unter Verwendung von mit Ammoniak gesättigtem Chloroform als Elutionsmittel) gewonnen werden.
Im zweiten Schritt wird 1,1'-Carbonyldiimidazol zu einer Lösung von 2-Aminomethyl-2-alkylamino-substituiertem Chinolizin in einem inerten organischen Lösungsmittel, etwa Toluol, gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur bis 50ºC mehrere Stunden gerührt, wobei eine Chinolizin-Imidazolidinon-Verbindung (VIII) in der Reaktionsmischung erhalten wird. Letztere kann dann gewonnen und unter Einsatz herkömmlicher Verfahren gereinigt werden.
Im dritten Schritt der Hydroxyalkylierung des Stickstoffs wird das Reagens für diese Alkylierung erst hergestellt. Das bevorzugte Reagens, 2-Methoxy-2-(ω-jodalkoxy)propan, wird einfach durch Zugabe von ω-Jodalkanol und einem Tropfen Phosphoroxychlorid zu kaltem (0ºC) Methoxypropen, etwa einstündiges Rühren, danach Zugabe einer festen Base, wie Kaliumcarbonat, Abtrennen der Flüssigkeit und Konzentrieren unter Erhalt des Jodalkoxypropanreagens als Rückstand hergestellt.
Das Jodalkoxypropanreagens wird unter kräftigem Rühren zu einer Lösung der Imidazolidinonverbindung (VIII) in Toluol gegeben, die zuvor mit Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 40 % Natriumhydroxid versetzt worden war. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 20 bis 50 Stunden gerührt und die organische Schicht dann in 5 %ige Salzsäurelösung gegossen und innig damit gemischt, danach die Mischung basisch gemacht. Die organische Schicht wird abgetrennt und die erwünschte Hydroxyalkylverbindung (IIA) unter Einsatz herkömmlicher Verfahren gewonnen und durch Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Ammoniak gesättigtem Chloroform gereinigt.
(B) Wenn die Verbindung der Formel II durch (IIB) wiedergegeben wird, worin R³ H ist, kann sie durch die folgende Reaktionsseguenz hergestellt werden:
Als erster Schritt bei der Durchführung der Reaktionssequenz zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIB, wenn R³ H ist und m 2 ist, wird ein etwa zweimolarer überschuß an Allylamin und danach ein etwa zweimolarer Überschuß an Diethylcyanophosphonat zu der Lösung einer Chinolizin-2-on-Verbindung (VI) in Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt, um die Reaktion zu beenden, und dann zur Gewinnung eines Rückstands konzentriert, der in üblicher Weise durch Niederdruckchromatographie, vorzugsweise an Kieselgel, unter Verwendung von ammoniakgesättigtem Chloroform oder Methanol/Ethylacetat als Elutionsmittel unter Gewinnung von 2-Cyano- 2-(2-propenylamino)chinolizin-Zwischenprodukt (IX) gereinigt wird.
Im zweiten Schritt wird eine Lösung des Chinolizin-Zwischenprodukts IX in Tetrahydrofuran zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Ether gegeben und die resultierende Mischung 1 bis 2 Stunden gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wird die Reaktion mit Wasser gequenscht und die intermediäre 2-Aminomethyl-2-(2-propenylamino)chinolizinverbindung (X) nach herkömmlichen Verfahren gewonnen.
Im dritten Schritt wird 1,1'-Carbonyldiimidazol zu einer Lösung des 2-Aminomethyl-2-(2-propenylamino)chinolizin-Zwischenprodukts in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur mehrere Stunden reagieren gelassen, wonach das Produkt aus der Reaktionsmischung durch Waschen, Trocknen der organischen Lösung und Verdampfen des Lösungsmittels unter Erhalt des Imidazolidinon-Zwischenprodukts (XI) als Rückstand gewonnen wird.
Im vierten Schritt wird eine 0,4 M Lösung von Osmiumtetroxid (0,05 Mol pro Mol XI) einer Lösung des Zwischenprodukts (XI) und 4-Methylmorpholin-4-oxidmonohydrat (2 Mole pro Mol Zwischenprodukt) in Tetrahydrofuran gegeben und die resultierende Mischung 16 bis 20 Stunden gerührt, wobei 3-(2,3-Dihydroxypropyl)- imidazolidinon-Zwischenprodukt (XII) in oder Reaktionsmischung erhalten wird, das dann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren gewonnen werden kann.
Im nächsten Schritt wird eine wässrige Natriumperjodatlösung tropfenweise zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 3-(2,3- Dihydroxypropyl)imidazolidin-2-on (XII) und 20 % Natriumhydroxid in 95 %igem Ethanol gegeben (3 Mol Natriumperjodat pro Mol XII) und die resultierende Mischung mehrere Stunden bei 0ºC gerührt, wobei das Aldehyd-Zwischenprodukt (XIII) in der Reaktionsmischung erhalten wurde. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die organische Schicht abgetrennt und getrocknet und das Lösungsmittel zur Gewinnung des Aldehyd-Zwischenprodukts (XIII) verdampft, das dann sofort für die Verwendung im Reduktionsschritt in absolutem Ethanol gelöst wird.
In der Reaktion wird ein großer molarer Überschuß an Natriumborhydrid zu der ethanolischen Lösung des Aldehyd-Zwischenprodukts gegeben und die Mischung etwa 16 bis 24 Stunden gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel gewonnen. Die resultierende Lösung wird gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei die erwünschte 2-Hydroxyethylverbindung der Formel IIB, worin R³ H ist, erhalten wurde.
Wenn in der Verbindung der Formel IIB R³ H ist und die Alkylenkette größer als Ethylen ist, kann die Verbindung durch eine ähnliche Reaktionsserie hergestellt werden, außer daß CH&sub2;=CH(CH&sub2;)m+1NH&sub2;, worin m 1 bis 4 ist, gegen Allylamin ausgetauscht wird.
(C) Wenn die Verbindung der Formel II durch
wiedergegeben wird und Alkylen Ethylen ist, kann sie durch die folgende Reaktionsserie hergestellt werden: KH Timethylphosphonoacetat Carbonyldiimidazol
Als erster Schritt bei der Durchführung der Reaktionssequenz zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIC wird eine Lösung einer Chinolizin-2-on-Verbindung der Formel VI in trockenem Tetrahydrofuran zu einer auf 0ºC gekühlten, gerührten Suspension von Kaliumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon gegeben, der zuvor Trimethylphosphonoacetat zugesetzt wurde, und mehrere Minuten unter Erhalt einer viskosen Mischung gerührt. Das Kühlbad wird entfernt und es wird für weitere 10 bis 20 Stunden gerührt, wobei ein Carbomethoxymethylidenderivat von Chinolizin (XIV) in der Reaktionsmischung erhalten wurde. Das Produkt kann durch Verdünnen mit Wasser, Extrahieren mit Ethylacetat, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Das Carbomethoxymethyliden-Zwischenprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Mischung als Elutionsmittel gereinigt werden.
Im zweiten Schritt wird eine Lösung des Carboxnethoxymethyliden-Zwischenprodukts (XIV) in Ethanol bei -78ºC und Alkylamin in ein mit einer Rühreinrichtung ausgerüstetes Druckgefäß gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur mehrere Stunden unter Erhalt eines Methyl-2-methylaminochinolizin-2-ylacetat- Zwischenprodukts (XV) in der Reaktionsmischung gerührt. Letzteres kann durch Ablassen des Drucks und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen werden.
Im dritten Schritt wird eine Mischung des Acetat-Zwischenprodukts (XV) mit Allylamin in absolutem Ethanol in absolutem Alkohol zusammen bei Rückflußtemperatur mehrere Tage erhitzt, wobei ein N-(2-Propenyl) acetamid-Zwischenprodukt (XVI) der Reaktionsmischung erhalten wurde. Letzteres kann auf herkömmliche Weise gewonnen werden und durch Säulenchromatographie unter Druck gereinigt werden, wobei vorzugsweise mit Ammoniak gesättigtes Chloroform als Elutionsmittel verwandt wird.
Im vierten Schritt wird eine Lösung des N-(2-Propenyl)- acetamid-Zwischenprodukts (XVI) in Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer refluxierenden Mischung von Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluol und trockenem Tetrahydrofuran gegeben, wonach mehrere Stunden unter Erhalt eines 2-(Propenylamino)ethyl- Zwischenprodukts (XVIT) in der Reaktionsmischung erhitzt wurde. Am Ende dieses Zeitraums wird die Reaktions durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten Kaliumtartratlösung gequenscht, das Lösungsmittel dann entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt und das erwünschte Zwischenprodukt der Formel XVII nach herkömmlichen Verfahren gewonnen.
Im fünften Schritt wird das Zwischenprodukt der Formel (XVII) mit 1,1'-Carbonyldiimidazol unter Verwendung von Bedingungen eingesetzt, die den zuvor für andere Ringbildungsreaktionen beschriebenen ähnlich sind, wobei ein alkylsubstituiertes Pyrimidin-2-on-Zwischenprodukt der Formel XVIII erhalten wurde.
Im nächsten Schritt wird das Zwischenprodukt der Formel (XVIII) mit 4-Methylmorpholin-4-oxid und Osmiumtetroxid auf eine Weise umgesetzt, die der für die Herstellung der Verbindung der Formel XII beschriebenen ähnlich ist, wobei 2,3-dihydroxypropylsubstituiertes Pyrimidin-2-on-Zwischenprodukt der Formel XIX erhalten wird.
In den letzten beiden Schritten wird das 2,3-Dihydroxypropyl-Zwischenprodukt der Formel XIX mit Natriumperjodat auf eine Weise umgesetzt, die der zuvor beschriebenen ähnlich ist, wobei eine Aldehyd-Verbindung XX in der Reaktionsmischung erhalten wird, die gewonnen und dann ohne Reinigung mit Natriumborhydrid auf eine Weise umgesetzt wird, die der zuvor beschriebenen ähnlich ist, wobei die erwünschte Verbindung der Formel IIC erhalten wird. Letztere kann auf herkömmliche Weise gewonnen und gereinigt werden.
Wenn in der Verbindung der Formel IIC die Alkylenkette größer als Ethylen ist, kann die Verbindung nach einer ähnlichen Reaktionsserie hergestellt werden, außer daß CH&sub2;=CH(CH&sub2;)m +1NH&sub2;, worin m 1 bis 4 ist, gegen Allylamin ausgetauscht wird.
(D) Wenn die Verbindung der Formel II durch
wiedergegeben wird, worin R' Niederalkyl ist und Alkylen Ethylen ist, kann sie durch die folgende Reaktionsserie hergestellt werden: Trimethylphosphonoacetat KH 1,1'-Carbonyldiimidazol
Als erster Schritt bei der Durchführung der Reaktionssequenz zur Herstellung der Verbindungen der Formel IID wird die Chinolizin-2-on-Verbindung der Formel VI mit Trimethylphosphonoacetat in Gegenwart von Kaliumhydrid auf die Weise des ersten Schritts bei der Herstellung der Verbindung IIC umgesetzt, wobei das Carboxymethyliden-Zwischenprodukt (XIV) erhalten wird.
Im zweiten Schritt wird das Carboxymethyliden-Zwischenprodukt (XIV) mit Allylamin durch Refluxieren einer ethanolischen Lösung der Mischung unter inerter Atmosphäre über 15 bis 20 Stunden umgesetzt, wobei ein 2-propenylaminochinolizin-2-ylacetat (XXI) in der Reaktionsmischung erhalten wurde. Das Produkt kann durch Verdampfen des Lösungsmittel und Reinigen des Rückstands mittels Drehscheibenchromatographie gewonnen werden, wobei Hexan/mit Ammoniak gesättigtes Chloroform 1:1 als Elutionsmittel verwandt wird.
Im dritten Schritt kann das 2-Propenylaminochinolizin-2-ylacetat und trockenes Methylamin in einem auf -78ºC abgekühlten Druckgefäß auf eine Weise umgesetzt werden, die der für Schritt 2 bei der Herstellung der Verbindung der Formel IIC beschriebenen ähnlich ist, wobei eine N-Alkylacetamid-Verbindung der Formel XXII erhalten wird, die dann gewonnen werden kann, wie zuvor beschrieben und durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von mit Ammoniak gesättigtem Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wird.
Im vierten Schritt wird die N-Alkylacetamid-Verbindung der Formel XXII mit Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid auf eine Weise umgesetzt, die zu der in Schritt 4 bei der Herstellung der Verbindung der Formel IIC verwandten ähnlich ist, wobei die N-Alkylacetamidgruppe zu einer Alkylaminoethylgruppe reduziert wird und die Verbindung der Formel XXIII erhalten wird.
Im fünften Schritt wird die Verbindung der Formel XXIII mit 1,1"-Carbonyldiimidazol auf die zuvor beschriebene Weise umgesetzt, wobei eine (2-Propenyl)pyrimidin-2-on-Verbindung der Formel XXIV erhalten wird, die gewonnen und durch Drehscheibenchromatographie gereinigt werden kann.
Im sechsten Schritt wird die (2-Propenyl)pyrimidin-2-on- Verbindung der Formel XXIV und 4-Methylmorpholin-4-oxidmonohydrat in Tetrahydrofuran mit Osmiumtetroxid auf die zuvor beschriebene Weise umgesetzt, wobei eine 2,3-Dihydroxypropylverbindung der Formel XXV erhalten wird, die nach der Gewinnung durch Blitz- Säulenchromatographie unter Verwendung von mit Ammoniak gesättigtem Chloroform als Elutionsmittel gereinigt werden kann.
Im nächsten Schritt wird die 2,3-Dihydroxypropylverbindung der Formel XXV mit Natriumperjodat in alkalischem Medium auf die zuvor in Schritt 5 bei der Herstellung der Verbindung IIB beschriebene Weise umgesetzt, wobei eine Aldehydverbindung erhalten wird, die sofort mit einem großen Uberschuß an Natriumborhydrid auf die in Schritt 6 bei der Herstellung von Verbindung IIB beschriebene Weise reagiert wird, wobei die Verbindung der Formel IID erhalten wird.
Verbindungen der Formel IB-2, worin n = 1, können direkter aus Chinolizin-2-on (VI) ohne Bilden der Esterverbindung durch Einführung der Amidgruppe vor der Cyclisierung unter Bildung des Imidazolidinon- oder des Diazinonrings erhalten werden. Danach kann die Synthese nach der folgenden Reaktionssequenz durchgeführt werden. Carbonyldiimidazol
Die Sequenz verwendet Schritte, die sehr ähnlich zu den für die Herstellung der Verbindungen IIA bis IID beschriebenen sind, und auch die Bedingungen sind im allgemeinen sehr ähnlich. In diesem Verfahren kann es gleichwohl notwendig sein, zuerst verschiedene Amine, RXNH-Alkylen-NH&sub2;, herzustellen, die die Quelle des RXNH-Alkylen-Substituenten in IB sind. Diese Amine können durch Umsetzen von RXCl mit acetyliertem Alkylendiamin in der Kälte in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triethylamin und dergleichen, unter Erhalt eines RXNH-Alkylen-NHCOC&sub3;-Zwischenprodukts hergestellt werden, das in Salzsäurelösung unter Erhalt der RXNH-Alkylen-NH&sub2;-Verbindung als Hydrochlorid erhitzt werden kann. Letzteres wird in die freie Base umgewandelt und dann in der nachfolgenden Reaktionssequenz eingesetzt.
Im ersten Schritt wird die Aminverbindung zu einer Lösung von Chinolizin-2-on (VI) in methanolischem Tetrahydrofuran gegeben. Dann wird das Diethylcyanophosphonat hinzugefügt und die Komponente durch Stehenlassen bei Raumtemperatur mehrere Stunden reagieren gelassen, wobei die intermediäre Verbidnung XXVI erhalten wird. Letztere kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren gewonnen und gereinigt werden.
Im zweiten Schritt wird die intermediäre Verbindung XXVI einem Reduktionsschritt unterworfen, der dem zuvor für die Herstellung der Verbindung VII beschriebenen ähnlich ist. Bei der Reaktion wird eine Lösung der Verbindung XXVI in einem inerten etherischen Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, bei Temperaturen von etwa 0ºC in Berührung gebracht und die Mischung eine bis mehrere Stunden reagieren gelassen, wobei die intermediäre Verbindung XXVII erhalten wird, die dann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren gewonnen und gereinigt werden kann.
Im dritten Schritt der Cyclisierung wird Carbonyldiimidazol zu einer Lösung der Verbindung XXVII in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur oder bis hinauf zu etwa 50ºC mehrere Stunden reagieren gelassen, wobei das erwünschte Produkt der Formel IB-2 erhalten wird. Letzteres kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren gewonnen und gereinigt werden.
Verbindungen der Formel IB-2, worin n = 2, können mittels einer ähnlichen Reaktionssequenz hergestellt werden, wobei jedoch Diethylcyanophosphonat gegen Diethylcyanomethylphosphonat ausgetauscht wird, jedoch eine ähnliche Abfolge von Schritten verwandt wird.
Das Verfahren kann durch Verwendung eines unsubstituierten Alkylendiamins im ersten Schritt unter Erhalt von
und anschließendes Einführen der Alkylsulfonylgruppe in der terminalen Aminogruppe modifiziert werden.
Wenn die herzustellenden Verbindungen der Formel IB-2 solche sind, worin R Amino ist, wird eine Verbindung der Formel XXVIII zuerst hergestellt und dann durch die folgende Reaktionssequenz geführt.
Im ersten Schritt oben wird eine Lösung von tertiärem Butylsulfamylchlorid in Methylenchlorid unter inerter Atmosphäre zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung der geeigneten Chinolizinverbindung (XXVIII) in Methylenchlorid und Diisopropylethylamin gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, wobei Verbindung XXIX erhalten wird. Letztere wird dann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren gewonnen und vorzugsweise durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Im zweiten Schritt wird die intermediäre Verbindung XXIX einer Reduktion unterworfen, wobei vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid in etherischer Lösung bei etwa 0ºC eingesetzt wird, wie oben beschrieben, und Verbindung XXX erhalten wird, die dann auf herkömmliche Weise gewonnen wird. Carbonyldiimidazol
Der dritte Cyclisierungsschritt wird auf ähnliche Weise durchgeführt, wie der oben für Verbindung XXVII beschriebene, wobei Verbindung XXXI erhalten wird.
Die tert.-Butylgruppe kann gemäß Schritt (4) durch inniges Vermischen der Verbindung XXXI und Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur über mehrere Stunden entfernt werden, wobei Verbindung XXXII in der Reaktionsmischung erhalten wird. Letztere kann gewonnen werden, indem zuerst die Reaktionsmischung mit einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, verdünnt wird, die Mischung basisch gemacht wird und dann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert wird.
Alle vorstehenden Verfahren zur Herstellung der erwünschten Hexahydrochinolizine können an einem getrennten Enantiomer wie auch an einer racemischen Mischung durchgeführt werden. Wenn ein spezielles Enantiomer gewünscht wird, ist es bevorzugt, das Ausgangs-Chinolizin-2-on (VI) zu trennen und nicht das Produkt oder ein Zwischenprodukt. Bevorzugte Mittel zur Trennung sind acylierte L-Weinsäure, wie Di-para-toluoyl-L-weinsäure, Di-paratoluoyl-D-weinsäure.
Das letzte Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ein geeignetes aromatisches Ethylamin ArCH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;. Demnach wäre, wenn Ar eine Benzofurogruppe ist, das Ausgangsmaterial 3-(2-Aminomethyl)benzofuran. Die Reaktionssequenz ist wie folgt:
Bei der Durchführung des vorstehenden Verfahrens wird die Aminomethylverbindung (A) mit Ethylformiat auf etwa 60ºC mehrere Stunden erhitzt, die Reaktionsmischung dann in verdünnte Salzsäure gegossen, die resultierende Mischung mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt gereinigt, getrocknet und das Lösungsmittel unter Erhalt der Formamidoverbindung (B) verdampft. Letztere wird zu einer starken Säure oder einem Dehydratisierungsmittel, wie Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid oder Methansulfonsäure, bei 100ºC gegeben und die Mischung 1 bis 2 Stunden unter Erhalt einer Ar-kondensierten Dihydropyridinverbindung (C) erhitzt, die dann nach herkömmlichen Verfahren gewonnen werden kann. Verbindung C kann dann durch Zugabe von 2-Trimethylsilyloxy-1,3- butadien, danach Zinkchlorid, Erhitzen der Mischung 1 bis 2 Stunden auf 60ºC und danach Gewinnen nach herkömmlichen Verfahren in das Chinolizin-2-on (VI) umgewandelt werden.
Die Eigenschaft, selektiv α&sub2;-Adrenozeptoren zu blockieren, wurde an einem in vitro-Test am absteigenden Gefäß der Ratte und einem in vivo-Test, der den Antagonismus auf Clonidin-induzierte Pupillenerweiterung mißt, entdeckt und kann daran demonstriert werden.
In vitro-Studie am absteigenden Gefäß der Ratte. Der in vitro-Test am absteigenden Gefäß der Ratte ist ein Maß der Affinität für periphere α&sub2;-Adrenozeptoren und wurde aus experimentellen Ergebnissen übernommen, die von Drew, Eur. LT. Pharmacol. 42, 123 (1977); Doxy et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 91 (1977) und Lotti et al., Life Sci. 29, 633 (1981) berichtet wurden. Im Test wird das isolierte, feld-stimulierte absteigende Gefäß der Ratte als in vitro-Modell zur Bestimmung der Potenz und Selektivität von Verbindungen gegenüber verschiedenen α-Adrenozeptor- Subtypen verwandt. Selektive α&sub2;-Adrenozeptorantagonisten, wie Clonidin, vermindern das Ausmaß der neurogenen Kontraktionen in der Pheripheren glatten Muskulatur durch Verminderung der stimulierten Freisetzung von Norepinephin durch die Aktivierung von presynaptischen α&sub2;-Adrenozeptoren an den noradrenergischen Nervenendpunkten. Die Wirkung von Clonidin wird durch selektive Antagonisten der α&sub2;-Adrenozeptoren, wie Yohimbin, blockiert. Die antagonistische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird mit der von Yohimbin gezeigten Wirksamkeit verglichen, wobei (2R,12bS)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)-spiro-[1,3,4,6,7,12b- hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on (Arylchinolizin-Verbindung A) als repräsentative Verbindung verwandt wurde und das folgende Verfahren eingesetzt wurde:
Das absteigende Gefäß von Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 350 g wurde von Anhängendem und Fettgewebe befreit und zwischen zwei Platinelektroden in einem Organbad unter 0,5 g Spannung gehalten. Das Organbad enthielt Tyrodes Lösung, durch die 5 % CO&sub2; und 95 % O&sub2; perlte und das mit quadratischen Wellenpulsen von 0,1 Hz, 0,3 ms Dauer und übermaximaler Spannung (30 bis 50 V) stimuliert wurde. Antworten in Form von Kontraktionen wurden aufgezeichnet. Das α&sub2;-Agonistmittel (Clonidin) wurde dem Bad kumulativ zugesetzt und EC&sub5;&sub0;-Werte wurden durch Regressionsanalyse bestimmt. Nach dem Auswaschen wurde der Antagonist wenigstens 20 Minuten in Kontakt mit den Geweben belassen und der EC&sub5;&sub0;-Wert des Agonisten in Gegenwart von Antagonist in gleicher Weise bestimmt. Die zur Verdopplung des EC&sub5;&sub0;-Werts des Agonisten (pA&sub2;) notwendige Konzentration der jeweiligen Verbindung wurde aus der Regressionsanalyse von Schild-Auftragungen (Arunlakshana und Schild, 1959) unter Verwendung von wenigstens drei Konzentrationen Antagonisten und wenigstens vier Geweben bei jeder Konzentration abgeschätzt. Die Berechnung des pA&sub2;-Werts wurde unter Verwendung der Formel durchgeführt: pA&sub2; = pAx + log (x-1), worin pAx der negative Logarithmus der molaren Konzentration des Antagonisten und x das Dosisverhältnis von EC&sub5;&sub0;-Werten des Agonisten vor und nach Zugabe des Antagonisten ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle A angegeben.

Antagonismus auf clonidin-induzierte Pupillenerweiterung

Die Verabreichung von Clonidin an Ratten erzeugt eine Pupillenerweiterung über einen α&sub2;-adrenergischen Mechanismus im Zentralnervensystem, wie von Koss et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 307, 45 (1979); Koss et al., Invest. Ophthal. 15, 566 (1976) und Berridge et al., Brit. J. Pharmacol. 78, 507 (1983), berichtet. Der Antagonismus auf die pupillenerweiternde Wirkung von Clonidin wurde als in vivo-Test verwandt, um die Fähigkeit der Verbindungen zu prüfen, das Zentralnervensystem zu durchdringen und α&sub2;-Adrenozeptoren der Ratte zu antagonisieren. Die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, repräsentiert von (2R, 12bS)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl) spiro[1,2,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]-furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on, wurde mit Yohimbin unter Verwendung des folgenden Verfahrens verglichen:
Ausgewachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten (250 bis 450 g) wurden mit Chloralhydrat (120 bis 160 mg/kg i.p.) anästhetisiert und eine Femoralvene zur Verabreichung von Medikament mit einer Kanüle versehen. Die Körpertemperatur wurde bei 37ºC ± 0,5 gehalten. Das Auge wurde unter Verwendung eines Lichts mit grünen Filtern beleuchtet, um zusätzlichen Kontrast bei der Sichtbarmachung der Iris zu erzeugen. Der Pupillendurchmesser wurde unter Verwendung eines Sektionsmikroskops mit einem Okular-Mikrometer mit einer Auflösung von 0,1 mm gemessen.
Die Ratten wurden mit der Imidazolidin-2-on-Verbindung oder mit Yohimbin 5 Minuten vor der intravenösen Verabreichung zunehmender Dosen von Clonidin vorbehandelt. Zwischen aufeinander folgenden Dosen von Clonidin ließ man 5 Minuten vergehen, wobei der Pupillendurchmesser unmittelbar vor der Injektion der nächsten Clonidindosis bestimmt wurde. Die Clonidindosis, die zur Verursachung von 50 % der maximalen Zunahme des Pupillendurchmessers benötigt wurde, wurde für jede Ratte bestimmt, wobei eine logarithmische lineare Regressionsanalyse angewandt wurde. ED&sub5;&sub0;-Werte nach dem geometrischen Mittel (Fleming et al., 1972) wurden für jede Behandlungsgruppe berechnet (N=4/Gruppe). Die Wirkung der Antagonisten wurde als ED2X-Werte ausgedrückt, das heißt die zur Verursachung einer Verdoppelung des ED&sub5;&sub0;-Werts für Clonidin benötigte Antagonistdosis. Diese Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle A angegeben. TABELLE A Verbindung Vas Deferens (pA&sub2;) gegen Clonidin Antagonismus auf clonodin-induzierte Mydriasis (ED2X mg/kg i.v.) Arylchinolizin Verbindung A* Yohimbin * (2R,12bS)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)spiro[1,3,4,6,7,12b- hexahydro[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'on
Die Arylchinolizinverbindung A hat eine siebenfach höhere Affinität für α&sub2;-Adrenozeptoren, als Yohimbin, wie aus den vas deferens-Daten zu ersehen, ist jedoch um den Faktor 132 weniger wirksam bei der Erzeugung einer von zentralen α&sub2;-Adrenozeptoren mediierten Antwort (Mydriasis-Daten). Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hoch selektive periphere Antagonisten und die repräsentative aktive Verbindung (2R,12bS)-3'- (2-Methansulfonamidoethyl) spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydro[b]furo- [2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on etwa 900 mal selektiver auf die Peripherie als Yohimbin, ein klassischer α&sub2;-Adrenozeptorantagonist.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die eine Arylchinolizinverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthält, an Patienten mit einem pathologischen Zustand, der unerwünschterα-Adrenozeptor-Aktivität zugeschrieben werden kann. Im allgemeinen kann die tägliche Dosis eine Menge sein, die etwa 0,01 bis 20 mg/kg/Tag ergibt und vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag liegt, wobei dem Gesundheitszustand des Patienten, seinem Gewicht, Alter und anderen Faktoren Rechnung getragen wird, die das Ansprechen auf ein Medikament beeinflussen, wie auch dem jeweils verwandten Medikament. Da das Medikament bei mehreren pathologischen Zuständen brauchbar ist, ist die Dosis weiterhin auch von der besonderen zu lindernden Krankheit abhängig. Das Medikament kann oral oder parenteral oder auf beliebige andere Weise verabreicht werden wie auch in einer Einzeleinheit oder in einer Anzahl von kleineren Einheiten, die über den Zeitraum eines Tages in Zusammensetzungen verabreicht werden, wie nachstehend im einzelnen angegeben.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen eine Hexahydroarylchinolizinverbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in inniger Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die optisch aktiven Produkte wie auch die racemischen oder andere Mischungen können auf eine Weise zubereitet sein, die für entweder die orale oder die parenterale Verabreichung geeignet ist.
Der Träger kann eine große Vielzahl an Formen annehmen, je nach Form der für die Verabreichung erwünschten Zubereitung, beispielsweise oral oder parenteral. In Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können beliebige gewöhnliche pharmazeutische Medien verwandt werden. Demnach schließen geeignete Träger und Zusätze für flüssige orale Zubereitungen, wie beispielsweise Suspensionen, Elixiere und Lösungen, Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und dergleichen ein, geeignete Träger und Additive für feste orale Zubereitungen, wie beispielsweise Pulver, Kapseln und Tabletten, Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel und dergleichen. Wegen der Einfachheit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einheitsdosisform dar, in welchem Fall natürlich feste pharmazeutische Träger verwandt werden. Falls erwünscht, können Tabletten nach Standardtechniken mit Zucker oder enterisch beschichtet sein. Für parenterale Mittel umfaßt der Träger gewöhnlich steriles Wasser, obwohl andere Bestandteile einbezogen sein können, aus Gründen, um beispielsweise die Löslichkeit oder die Konservierung zu unterstützen. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, in welchem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwandt werden können.
Es ist besonders vorteilhaft, die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einheitsdosisform zu formulieren, um die Verabreichung und die Gleichförmigkeit der Dosierung zu erleichtern. Eine Einheitsdosisform, wie hier in der Beschreibung und den Ansprüchen benutzt, bezeichnet physikalisch diskrete und als gleichmäßige Dosis geeignete Einheiten, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß sie den erwünschten therapeutischen Effekt in Verbindung mit dem benötigten pharmazeutischen Träger erzeugt. Beispiele solcher Einheitsdosisformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpakete, Waffeln, Teelöffelmaße, Eßlöffelmaße und dergleichen sowie getrennt Vielfache davon. Die Menge an Wirkstoff pro Einheitsdosis reicht von etwa 1 mg bis etwa 500 mg. Vorzugsweise reicht die Menge an Wirkstoff von etwa 5 bis etwa 100 mg.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen jedoch nicht als einschränkend angesehen werden.

Beispiel I

(2RS,12bSR)-1'-(2-Methansulfonyloxyethyl)-3'-methyl-spiro[1,3, 4,6,7, 12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on

Schritt A:

Herstellung von (2RS, 12bSR)-2-Aminomethyl-2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin

In einen 1000 ml-Kolben wurden 7 g (29 mMol) 1,3,4,6,7, 12b-Hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-on in 500 ml trokkenem Tetrahydrofuran gegeben, das zuvor mit trockenem Methylamin bei 0ºC gesättigt worden war. Zu dieser Mischung wurden 10,44 g (64 mMol) Diethylcyanophosphonat gegeben. Nach 18 stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel entfernt und das resultierende rohe Aminonitril in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 155 ml 1 M Boran in THF behandelt. Diese Mischung wurde 18 Stunden refluxiert, abgekühlt und durch die langsame Zugabe von Methanol gequenscht, bis das Aufkochen aufhörte, wonach 400 ml 6 N HCl hinzugegeben wurden und die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden refluxiert wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Zugabe von 400 ml gesättigter Na&sub2;CO&sub3;-Lösung basisch gemacht. Diese wurde mit 5 x 100 ml CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel verdampft. Säulenchromatographie unter mittlerem Druck an Kieselgel (Chloroform, gesättigt mit Ammoniak) ergab 0,552 g (7 %) (2SR,12bSR)- 2-Aminomethyl-2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin als gelbes Öl, gefolgt von 4,9 g des erwünschten Produkts (62 %) (2RS, 12bSR)-2-Aminomethyl-2-methylamino- 1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin, ebenfalls als gelbes Öl.
Ähnlich hergestellt werden die (2R,12bS)- und (2S,12bR)- Enantiomeren, indem von den enantiomeren Chinolizin-2-onen ausgegangen wird.

Schritt B:

Herstellung von (2RS,12bSR)-3'-Methyl-spiro(1,3,4,6, 7, 12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'- imidazolin-2'-on

In einen 400 ml-Kolben wurden 4,4 g (15,8 mMol) (2RS, 12bSR)-2-Aminomethyl-2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin aus Schritt A in 200 ml Toluol gegeben. Hierzu wurden 5 g (32 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben und die Reaktion 5 Stunden gerührt, wonach das Toluol mit 3 x 50 ml H&sub2;O und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel unter Erhalt eines gelben Feststoffs verdampft wurde. Dieses Material wurde in heißem Ethylacetat gelöst, entfärbt, filtriert und mit ethanolischer HCl behandelt, wobei 3,53 g (72 %) (2RS,12bSR)-3'-Methyl-spiro(1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on als weißes kristallines Hydrochloridsalz erhalten wurde, das aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert wurde: Fp. 220ºC (Zers.).
Ähnlich werden die (2R,12bs)- und (2S,12bR)-Enantiomere von 3'-Methylimidazolidin-2'-on hergestellt, indem von den im zugehörigen Schritt A beschriebenen enantiomeren Diaminen ausgegangen wird.

Schritt C:

Herstellung von 2-Methoxy-2-(2-jodethoxy)propan

Zu 6 ml kaltem (0ºC) Methoxypropen wurden 3 ml 2-Jodethanol und 1 Tropfen Phosphoroxychlorid (POCl&sub3;) gegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde gerührt und dann mit festem Kaliumcarbonat versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Flüssigkeit dekantiert und unter Erhalt des Produkts als Öl konzentriert.

Schritt D:

Herstellung von (2RS,12bSR)-1'-(2-Hydroxyethyl-3'- methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on.HCl, 0,25 H&sub2;O

Zu einer Lösung des 3'-Methylimidazolidin-2'-ons (0,04 g, 0,16 mMol) aus Schritt B von Beispiel I in 20 ml Toluol wurde Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,082 g, 0,24 mMol) 20 ml 40 %ige Natriumhydroxidlösung und, unter heftigem Rühren, 2-Methoxy-2-(2-jodethoxy)propan (0,053 g, 0,209 mMol) gegeben. Dies wurde 45 Stunden gerührt, wonach die Toluolschicht in 20 ml 5 %ige HCl-Lösung geschüttet, 15 Minuten gerührt und danach basisch gemacht wurde. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und mit 3 x 30 ml Wasser und 30 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, das chromatographiert wurde (Kieselgel, NH&sub3;-gesättigtes CHCl&sub3;), worauf das Produkt als Hydrochlorid gewonnen wurde (0,25 H&sub2;O, Fp. 172-176ºC).

Schritt E:

Herstellung von (2RS,12bSR)-1'-(2-Methansulfonyloxyethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on

Eine Mischung aus 0,073 g (0,21 mMol) (2RS,12bsR)-1'- (2-Hydroxyethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on und 0,08 g (0,108 ml, 0,63 mMol) Diisopropylethylamin in 20 ml Methylenchlorid wurde auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 0,07 g (0,048 ml, 0,63 mMol) Methansulfonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid gegeben. Die dünnschichtchromatographische (DSC) Analyse (ammoniakgesättigtes Chloroform als Elutionsmittel) nach Beendigung der Zugabe zeigte, daß die Reaktion unvollständig war. Weitere 3 Äquivalente Diisopropylethylamin und Methansulfonylchlorid wurden auf die gleiche Weise hinzugegeben, um die Bildung der Esterverbindung zu beenden. Die Reaktionsmischung wurde dann in 50 ml Wasser gegossen und der organische Teil vom wässrigen Teil abgetrennt und mit drei 50 ml-Portionen Wasser, zwei 50 ml- Portionen gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann von der getrockneten Lösung entfernt, wobei (2RS,12bSR)-1'-(2-Methan- sulfonyloxyethyl)-3'-methyl-spiro£1,3,4,6,7,l2b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on als gelbes Öl in im wesentlichen quantitativer Ausbeute erhalten wurde.

Beispiel 1A

Unter Verwendung von im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in den Schritten A und B von Beispiel I beschrieben, jedoch unter Verwendung eines Chinolizin-2-ons der Formel VI mit verschiedenen Ar-Substituenten anstelle von 1,3,4,6,7,12b-Hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-on sowie eines Amins der Formel R³NH&sub2; anstelle von Methylamin wurden die Spiro-Imidazolidin-2-one der Formel VIII hergestellt, worin Ar wie in Tabelle I angegeben ist.
Danach werden unter Verwendung von im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie es in Schritt C von Beispiel I beschrieben ist, wobei jedoch andere ω-Jodalkanole anstelle von 2-Jodethanol verwandt werden, die folgenden 2-Methoxy-2-(ω-jodalkoxy)propane hergestellt: 2-Methoxy-2-(3-jodpropoxy)propan, 2-Methoxy-2-(1-jod-2-propoxy)propan, 2-Methoxy-2-(5-jodpentyloxy)propan und 2-Methoxy-2-(2-jodcyclopentyloxy)propan.
Danach wird in getrennten Vorgängen das 2-Methoxy-2-(ω- jodalkoxy)propan mit einem Spiro-Imidazolidin-2-on umgesetzt, wie in Schritt D von Beispiel I beschrieben, wobei 2-Hydroxyethylimidazolidin-2-one der Formel IIA erhalten werden, die dann mit RXCl anstelle von Methansulfonylchlorid umgesetzt werden, wie in Schritt E von Beispiel I beschrieben, wobei die Verbindungen der Formel IA-1, aufgeführt in Tabelle I, erhalten werden. Tabelle I 10-chlorobenzo[b]furothieno furo Tabelle I (Fortsetzung) 11-hydroxybenzo[b]furo 10,11-dimethylbenzo[b]furopyridino imidazo benzo benzo[b]thieno- 10-methylbenzo[b]thieno-9-methoxybenzo[b]thieno 11-fluorobenzo[b]furo-9-bromobenzo[b]furo11-methoxybenzo[b]furo thiazolopyrazolobenzo[b]furo9-methoxybenzo- Tabelle I (Fortsetzung) benzo[b]furo 9-methoxybenzo

Beispiel II

(2RS,12bSR)-1'-(2-Methansulfonamidoethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4, 6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizini]-2,4'-imidazolidin-2'-on

Schritt A:

Herstellung von (2RS,12bSR)-1'-(2-Azidoethyl)-3'- methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on

Zu einer Lösung von 0,432 g (1,0 mMol) (2RS,12bSR)-1'- (2-Methansulfonyloxyethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on, hergestellt wie in Beispiel I beschrieben, werden 0,2 g Natriumazid in 50 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und wird die Mischung 4 Stunden auf 90 bis 100ºC erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, danach in Eis-Wasser gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden dann vereinigt, mit gesättigter NaCl gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft, wobei (2RS,12bSR)-1'-(2-Azidoethyl)-3'-methyl-spiro[1,3, 4 ,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-21-on erhalten werden.

Schritt B:

Herstellung von (2RS,12bSR)-1'-(2-Aminoethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]- chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on

Eine Lösung von 0,38 g (1 mMol) (2RS,12bSR)-1'-(2-Azidoethy1)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]- chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on in 100 ml Ethanol wird in einer Parr-Apparatur in Gegenwart von 10 Mol-% 5 % Pd auf Kohle 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei (2RS,12bSR)-1'-(2-Aminoethyl)-3'-methyl-spiro-[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo- [2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on erhalten werden.

Schritt C:

Herstellung von (2RS,12bSR)-1'-(2-Methansulfonamidoethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on

Eine Mischung aus 0,354 g (1 mMol) (2RS,12bSR)-1'-(2- Aminoethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo- [2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on und 1,5 mMol Triethylamin in Methylenchlorid wird mit 0,17 g (1,5 mMol) Methansulfonylchlorid bei 0ºC behandelt und zwei Stunden stehengelassen, damit sie sich auf Raumtemperatur aufwärmt. Die Mischung wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft, wobei (2RS,12bSR)-1'-(2-Methansulfonamidoethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7, 12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on erhalten wird.
Unter Verwendung des Verfahrens, wie es im wesentlichen in Beispiel II, Schritt C beschrieben ist, jedoch unter Austausch des racemischen Amins aus Schritt B gegen gleiche Mengen von im wesentlichen enantiomer-reinen Aminen werden (2R,12bS)-1'-(2- Methansulfonamidoethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on und (2S,12bR)-1'-(2-Methansulfonamidoethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6, 7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin- 2'-on erzeugt.

Beispiel IIA

(2RS, 12bSR)-1'-(2-Methansulfonamidoethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4, 6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on

Die Titelverbindung, identisch mit der von Beispiel II, kann auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
Kaliumhydrid (0,077 g einer 25 %igen Dispersion in Öl, 0,048 mMol) wurde zweimal mit Hexan gewaschen und dann in 20 ml 1:1 Tetrahydrofuran/Dimethylsulfoxid aufgeschlämmt. Zur resultierenden Aufschlämmung wurden unter Rühren 0,068 g (0,72 mMol) Methansulfonamid gegeben und es wurde 30 weitere Minuten gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 0,01 g 18-Krone-6-(1,4,7,10,13,16- hexaoxacyclooctadecan) zur Mischung zugefügt, gefolgt von 0,090 g (0,24 mMol) (2RS,12bSR)-1'-(2-Methansulfonyloxyethyl)-3'-methylspiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'- imidazolidin-2'-on, hergestellt wie in Beispiel I beschrieben, worauf die resultierende Mischung auf 80ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gehalten wurde, um das erwünschte Sulfonamidprodukt in der Reaktionsmischung zu erhalten. Die Mischung wird abgekühlt, mit Wasser versetzt und dann mit Ethylacetat extrahiert, worauf die Extrakte durch Drehscheibenchromatographie unter Verwendung von mit Ammoniak gesättigtem Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei 0,028 g (27 % Ausbeute) des erwünschten (2RS,12bSR)-1'-(2-Methansulfonamidoethyl)-3'- methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on als Produkt erhalten wurden. Das Produkt wurde mit HCl umgesetzt, um das Hydrochlorid-Monohydratsalz, Fp. 176-l78ºC, zu erhalten.

Beispiel IIB

Unter Verwendung von im wesentlichen dem in Beispiel II beschriebenen Verfahren, jedoch unter Austausch von Methansulfonylchlorid in RXCl und die geeignete Verbindung der Formel IA-1, worin n = 1 ist, können die Imidazolidin-2-one der Formel IB-1 hergestellt werden, die auch in Tabelle II beschrieben sind.
Alternativ können die Imidazolidin-2-one der Formel IB-1, die in Tabelle II beschrieben sind, unter Verwendung von im wesentlichen dem in Beispiel IIA beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei jedoch Methansulfonamid gegen RXNH&sub2; und die geeignete Verbindung der Formel IA-1, worin n = 1, ausgetauscht wird. Tabelle II 10-chlorobenzo[b]furothieno furo 11-hydroxybenzo[b]furo pyridino imidazo benzo benzo[b]thieno 9-methoxybenzo[b]thieno thiazolo pyrazolo benzo[b]furo 9-methoxybenzo benzo[b]furo

Beispiel III

(2RS,12bSR)-3'-(2-Methansulfonyloxyethyl)-spiro[1,3,4,6,7,12b- hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on

Schritt A:

Herstellung von (2RS,12bSR)-2-Cyano-2-(2-propenylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin

Zu einer Lösung von 350 mg (1,45 mMol) (12bsR)-1,3,4,6, 7,12b-Hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-on in 50 ml Tetrahydrofuran werden 3,02 mMol Allylamin gegeben, gefolgt von 370 mg (2,28 mMol) Diethylcyanophosphonat. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand chromatographiert, wobei (2RS, 12bSR)-2-Cyano-2-(2-Propenylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin-2,4'-imidazolidin-2'-on erhalten wird.

Schritt B:

Herstellung von (2RS,12bSR)-2-Aminomethyl-2-(2-propenylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin

Eine Lösung von 0,325 g (1,11 mMol) (2RS,12bSR)-2-Cyano- 2-(2-propenylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin in 7 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,084 0,084 g (2,22 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Ether gegeben, der auf 0ºC gekühlt worden ist. Die Reaktionsmischung wird 1,5 h gerührt und dann mit Wasser gequenscht. Die resultierende Mischung wird durch ein Celitkissen filtriert und das Kissen dann mit Methanol und Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und konzentriert, wobei (2RS,12bSR)-2-Aminomethyl-2-(2-propenylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin erhalten wird.

Schritt C:

Herstellung von (2RS,12bSR)-3'-(2-propenyl)-spiro- (1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin-2,4'-imidazolidin-2'-on

Zu einer Lösung von 0,231 g (0,778 mMol) (2RS,12bsR)- 2-Aminomethyl-2-(2-propenylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H- benzofurot[2,3-a]chinolizin in Methylenchlorid wird 0,13 g (0,80 mMol) Carbonyldiimidazol gegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach mit Wasser gewaschen, die organische Schicht gewonnen und getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei (2RS,12bSR)-3'-(2-Propenyl)-spiro(1,3,4, 6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on erhalten wird.

Schritt D:

Herstellung von (2RS,12bSR)-3'-(2,3-Dihydroxypropyl)spiro (1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on

Eine Mischung von 0,226 g (0,7 mMol) (2RS,12bSR)-3'-(2- Propenyl)-spiro (1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]-chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on und 0,143 g (1,4 mMol) 4-Methylmorpholin-2-oxidmonohydrat wird in 125 ml Tetrahydrofuran gelöst und die resultierende Lösung mit 6 Tropfen einer 0,4 M Lösung von Osmiumtetroxid in Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktion wird 18 Stunden gerührt, wonach sie in Wasser gegossen und in Chloroform extrahiert wird. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und konzentriert und ergibt (2RS,12bSR)-3'-(2,3-Dihydroxypropyl)-spiro(1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on.

Schritt E:

Herstellung von (2RS,12bSR)-3'-(2-Hydroxyethyl)- spiro(1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on

Eine Mischung aus 44 mg (0,12 mMol) (2RS,12bSR)-3'-(2,3- Dihydroxypropyl)-spiro(1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on und 0,05 ml 20 %ige NaOH wird in 5 ml 95 % Ethanol gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 77 mg (0,36 mMol) Natriumperjodat in 1,5 ml Wasser gegeben. Die Reaktion wird zwei Stunden bei 0ºC gerührt, danach wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen Wasser/Chloroform verteilt. Die Schichten werden abgetrennt, die organischen Lösungen vereinigt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel entfernt, wobei der rohe Aldehyd erhalten wird, der sofort in 5 ml absolutem Ethanol gelöst wird, wonach die resultierende Lösung mit einem großen Überschuß (0,075 g) Natriumborhydrid versetzt wird. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden gerührt, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aufgearbeitet, wobei (2RS,12bSR)-3'-(2-Hydroxyethyl)-spiro(1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'- imidazolidin-2'-on erhalten wird.

Schritt F:

Herstellung von (2RS,12bSR)-3'-(2-Methansulfonyloxyethyl)-spiro/1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on

In einem Verfahren, das auf die in Beispiel I, Schritt E beschriebene Weise durchgeführt wird, werden 0,34 g (1 mMol) (2RS,12bSR)-3'-(2-Hydroxyethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12bhexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on und 0,13 g (1,1 mMol) Methansulfonylchlorid miteinander in trokkenem Pyridin umgesetzt, wonach aus der Reaktionsmischung (2RS, 12bSR)-3'-(2-Methansulfonyloxyethyl)-spiro[1,3,4,6,7, 12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on gewonnen wird.

Beispiel IIIA

In weiteren Arbeitsgängen können unter Verwendung von Verfahren, die ähnlich zu den im Beispiel III beschriebenen sind, die Verbindungen der Formel IA-2, wie sie in Tabelle III aufgeführt sind, hergestellt werden, wobei anfangs von einem Chinolizin-2-on der Formel VI, einem geeigneten Alkenylamin und dem geeigneten RXCl in Schritt F ausgegangen wird. Tabelle III 10-chlorobenzo[b]furothienofuro11-hydroxybenzo[b]]furo- Tabelle III (Fortsetzung) pyridino imidazo benzo benzo[b]thieno 10-methylbenzo[b]thieno 11-fluorobenzo[b]furo 9-bromobenzo[b]furo&sub2;11-methoxybenzo[b]furobenzo[b]furobenzo[blthieno9-methoxybenzo4,5-dichlorothieno

Beispiel IV

(2RS,12bsR)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)-spiro[1,3,4,6,7,12bhexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on

In Reaktionen, die auf ähnliche Weise durchgeführt werden, wie in Beispiel II, Schritte A, B und C, beschrieben, wird (2RS,12bSR)-3'-(2-Methansulfonyloxyethyl)-spiro[1,3,4,6,7,12bhexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on mit Natriumazid unter Erhalt von (2RS,12bsR)-3'-(2-Azidoethyl)spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]- 2,4'-imidazolidin-2'-on umgesetzt, das dann über Pd/C hydriert wird, wobei (2RS,12bSR)-3'-(2-Aminoethyl)-spiro[1,3,4,6,7,12bhexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on erhalten wird, das dann mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin unter Erhalt von (2RS,12bSR)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]-chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on umgesetzt wird.

Beispiel IVA

(2R,12bS)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)-spiro[1,3,4,6,7,12b- hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on

Die zu der von Beispiel IV identische Titelverbindung kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

Schritt A:

Herstellung von 2-Methansulfonylaminoethylacetamid

11,86 g (104 mMol) Methansulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 10,2 g (100 mMol) Acetylethylendiamin und 10,5 g (104 mMol) Triethylamin in kaltem (0ºC) Methylenchlorid gegeben und die Mischung wurde 3 Stunden gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde die Mischung unter Erhalt eines Rückstands konzentriert. Zum Rückstand wurden 500 ml mit Ammoniak gesättigtes Chloroform gegeben, die resultierende Mischung zur Entfernung unerwünschter Nebenprodukte filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei 14,5 g (80 % Ausbeute) 2-Methansulfonylaminoethylacetamid erhalten wurden.

Schritt B:

Herstellung von 2-(Aminoethyl)methansulfonamid

14,5 g (80,55 mMol) 2-Methansulfonylaminoethylacetamid wurden in 200 ml 6 N Salzsäurelösung bei 110ºC 3 Stunden erhitzt. Am Ende dieses Zeitraums wurde die Reaktionsmischung unter Erhalt eines Rückstands konzentriert. Letzterer wurde in 500 ml Methanol aufgenommen und die Lösung zu einer ausreichenden Menge basischem Harz Amberlite IRA 400 gegeben, um die Lösung basisch zu machen. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei 11,1 g (98 % Ausbeute) des erwünschten 2-(Aminoethyl)methansulfonamid-Zwischenprodukts als viskoses Öl erhalten wurden.

Schritt C:

Herstellung von (2R,12bS) -2-Cyano-2-(2-methansulfonamidoethyl) amido-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin

420 mg (3,04 mMol) 2-Aminoethylmethansulfonamid wurden zu einer Lösung von 350 mg (1,45 mMol) (12bs)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-on in 10 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Danach wurden 370 mg (2,28 mMol) Diethylcyanophosphonat zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden zur Bildung des (2R,12bs)-2-Cyano- 2-(2-methansulfonamidoethyl)amino-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-Zwischenprodukts in der Reaktionsmischung stehen gelassen. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von 10 % Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 453 mg des gereinigten Produkts erhalten wurden. [α] = -41ºC (MeOH, C = 0,001).

Schritt D:

Herstellung von (2R,12bS)-2-Aminomethyl-2-(2-methansulfonamidoethyl)amino-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin

Eine Lösung von 430 mg (1,11 mMol) (2R,12bS)-2-Cyano-2- (2-methansulfonamidoethyl)amino-1,3,4,6,7,12b-hexahydro[b]furo[2,3-a]chinolizin in 7 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 85 mg (2,22 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Ether gegeben. Die resultierende Mischung wurde 1,5 h gerührt, danach mit Wasser gequenscht, durch ein Celitkissen filtriert, wonach das Kissen mit Methanol und Methylenchlorid gewaschen wurde. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Filtrat unter Erhalt des rohen Zwischenprodukts konzentriert, das an Kieselgel chromatographiert und mit 10 % Methanol/mit Ammoniak gesättigtem Chloroform eluiert wurde, wobei 315 mg des erwünschten (2R,12bs)-2-Aminomethyl-2- (2-methansulfonamidoethyl)amino-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-Zwischenprodukts erhalten wurden. [α] = -60º (MeOH, C = 0,001).

Schritt E:

Herstellung von (2R, 12bS)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)-spiro[1,3,4,6,7,12b]hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2,4'-imidazolidin-2'-on

130 mg (0,80 mMol) Carbonyldiimidazol wurden zu einer Lösung von 305 mg (0,778 mMol) (2R,12bS)-2-Aminomethyl-2-(2- Methansulfonamidoethyl) amino-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin in 10 ml Methylenchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Reaktion unter Bildung von (2R,12bS)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on als Produkt in der Reaktionsmischung zu vollenden. Das Produkt wurde durch Waschen der Mischung mit Wasser, Trocknen der organischen Lösung, Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Konzentrieren unter Erhalt eines Rückstands aus Rohprodukt gewonnen. Letzteres wurde an Kieselgel unter Verwendung von 10 % Methanol/Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 268 mg gereinigtes Produkt erhalten wurden. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt und hatte einen Schmelzpunkt von 290 bis 292ºC. [α] = -42º (MeOH, C = 0,001)

Beispiel IV-B

In weiteren Arbeitsgängen unter Verwendung der Verbindungen der Tabelle I in Beispiel I als Ausgangsmaterialien und eines Verfahrens, das dem in Beispiel II, Schritte A, B und C, beschriebenen gleicht, werden Imidazolidin-2-one der Formel IB-2, wie aus Tabelle IV ersichtlich, hergestellt, wobei in Schritt C Methansulfonylchlorid durch R-X-Cl ersetzt wird.
Die Verbindungen der Formel IB-2 in Tabelle IV können auch gemäß Beispiel IVA durch Herstellung von RXNalkylenNH&sub2; anstelle des in den Schritten A und B hergestellten 2-Aminoethylmethansulfonamids und danach Durchführung der in den Schritten C, D und E beschriebenen Reaktionen erzeugt werden. Tabelle IV 10-chlorobenzo[b]furothienofuro11-hydroxybenzo[b]furopyridino Tabelle IV (Fortsetzung) imidazo benzo thiazolo pyrazolo benzo[b]thieno 10-methylbenzo[blthieno benzo[b]furobenzo[b]thieno9-methoxybenzo4,5-dichlorothieno-

Beispiel V

(2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-methyl-1'-(2-methansulfonyloxyethyl)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin-2,4'- (1'H-pyrimidin-2'(3'H)-on)

Schritt A:

Herstellung von (E,Z)-2-Carbomethoxymethyliden-1,3, 4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin

In einen 200 ml-Rundkolben wurde unter Rühren und Kühlen unter Stickstoff 2,84 g einer 35 %igen Suspension von Kaliumhydrid in Mineralöl gegeben. Das Öl wurde durch zweimaliges Waschen mit einer Mischung aus Hexanen entfernt und danach wurden 15 ml trockenes Tetrahydrofuran zugesetzt. Die gerührte Suspension wurde auf 0ºc abgekühlt und tropfenweise mit reinem Trimethylphosphonoacetat (4,53 g) versetzt. Nach 10-minütigem Rühren dieser viskosen Mischung wurde eine Lösung von 2,00 g 1,3,4,6,7,12b-Hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-on in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran mit einer Nadel zugeführt und die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde an 150 g Kieselgel mit einer Mischung aus 25 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Diese Prozedur ergab 1,25 g des schneller eluierenden E-Isomers und 1,12 g des langsamer eluierenden Z-Isomers. Die freien Basen wurden auf gewöhnliche Weise in ihre HCl-Salze umgewandelt; E- Isomer: Fp. 218 bis 129ºC; Z-Isomer: Fp. 220 bis 221ºC.
Die (12bR)- und (12bS)-Enatiomere der Titelverbindung wurden hergestellt, indem von den Enantiomeren des Chinolizin-2-ons ausgegangen wurde.

Schritt B:

Herstellung von (2RS,12bSR)-N-Methyl-(2-methylamino- 1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl) acetat

3 g (10 mMol) (E,Z)-2-Carbomethoxymethyliden-1,3,4,6,7, 12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin in 20 ml Ethanol wurden in eine Druckflasche gegeben und die Lösung wurde in einem Trockeneis-Acetonbad auf -78ºC abgekühlt. Methylamin (20 ml) wurde in das Gefäß einkondensiert, daß dann versiegelt und bei Raumtemperatur 4 Stunden rühren gelassen wurde. Der Druck wurde abgelassen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 2,7 g (85 %) (2RS,12bSR)-N-Methyl-(2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl/acetat als gelbes Öl erhalten wurden.
Die (12bR)- und (12bs)-Enantiomere der (2RS,12bSR)-Titelverbindungen wurden hergestellt, indem von den Enantiomeren der in Schritt B beschriebenen Carbomethoxymethylidenverbindung ausgegangen wurde.

Schritt C:

Herstellung von (2RS,12bsR)-N-(2-Propenyl)-2-(2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2yl) acetamid

Eine Mischung aus 2,6 g (8 mMol) (2RS,12bsR)-Methyl-2- (2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furot[2,3-a]chinolizin-2-yl)acetat, 50 ml Allylamin und 50 ml absolutein Ethanol wurde 3 Tage refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 1,8 g (63,7 %) (2RS, 12bSR)-N-(2-Propenyl)-2-(2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl) acetamid als gelbes Öl nach Säulenchromatographie bei niederem Druck unter Verwendung von Ammoniak-gesättigtem Chloroform als Elutionsmittel erhalten wurden.

Schritt D:

Herstellung von (2SR,12bsR)-2-Methylamino-2-(2-(2- propenylamino)ethyl)-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin

Unter Verwendung von im wesentlichen dem Verfahren, wie es in Beispiel III, Schritt B, beschrieben ist, wurden 1,8 g (5 mMol) (2RS,12bSR)-N-(2-Propenyl)-2-(2-methylamino-1,3,4,6,7, 12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl)acetamid und 6 ml (20 mMol) 3,4 M Natriumbis-(2-methoxyethoy)aluminiumhydrid umgesetzt, wobei 1,2 g (70,7 %) (2RS,12bSR)-2-Methylamino-2-(2- (2-propenylamino)ethyl)-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin als gelbes Öl nach Säulenchromatographie unter mittlerem Druck (Ammoniak/gesättigtes Chloroform als Elutionsmittel) erhalten wurden.

Schritt E:

Herstellung von (2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-(2-propenyl)-3'-methyl-spiro (2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'(3'H)-on)

Unter Verwendung von im wesentlichen dein Verfahren, wie es in Beispiel III, Schritt C, beschrieben ist, wurden 1,2 g (3,5 mMol) (2RS,12bSR)-2-Methylamino-2-(2-(2-propenylamino)ethyl)- 1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin und 1,14 g (7 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt, wobei 0,8 g (63 %) (2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-(2-propenyl)-3'- methyl-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'(3'H)-on) nach der Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie als gelber wachsartiger Feststoff erhalten wurde, aus dem das Hydrochlorid-Dihydratsalz, Fp. 174 bis 176ºC, hergestellt wurde.

Schritt F:

Herstellung von (2SR,12bsR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-0ctahydro-3'-methyl-1'-(2,3-dihydroxypropyl)-spiro (2H- benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin-2'- (3'H)-on)

Unter Verwendung des Verfahrens, wie es im wesentlichen in Beispiel III, Schritt D, beschrieben ist, wurde eine Mischung aus 0,1 g (0,27 mMol) (2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-(2-propenyl)-3'-methyl-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)- 2,4'(1'H-pyrimidin-2'(3'H)-on, 0,073 g (0,54 mMol) 4-Methylmorpholin-4-oxidmonohydrat und 2 Tropfen Osmiumtetroxid (0,4 M Lösung in Tetrahydrofuran) umgesetzt, wobei 0,06 g (55 %) (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-methyl-1'-(2,3-dihydroxypropyl)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin-2'(3'H)-on) nach der Reinigung durch Blitz-Saulenchromatographie (ammoniakgesättigtes Chloroform) als wachsartiger Feststoff erhalten wurden, aus dem das Hydrochlorid-Dihydratsalz, Fp. 175 bis 177ºC (Zers.) hergestellt wurde.

Schritt G:

Herstellung von (2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b- Octahydro-3'-methyl-1'-(2-hydroxyethyl)-spiro(2H- benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin-2'- (3'H)-on)

Eine Mischung aus 0,125 g (0,31 mMol) (2SR,12bgR)-1,3, 4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-methyl-1'-(2,3-dihydroxypropyl)spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin-2'(3'H)- on) und 0,125 ml 20 %ige NaOH wurde in 10 ml 95 %igem Ethanol gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wruden 0,2 g (0,93 mMol) Natriumperjodat tropfenweise in 5 ml H&sub2;0 gegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei 0ºC rühren gelassen, danach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen Wasser/Chloroform verteilt. Die Schichten wurden getrennt, die organische getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter Erhalt des rohen Aldehyds entfernt, der sofort in 10 ml absolutem Ethanol gelöst und mit einem großen Überschuß (0,15 g) Natriumborhydrid behandelt wurde. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aufgearbeitet, wobei 0,048 g (42 %) (2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-methyl-1'- (2-hydroxyethyl)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H- pyrimidin-2'-(3'H)-on) als weißer kristalliner Feststoff, Fp. 174 bis 176ºC, erhalten wurden.

Schritt H:

Herstellung von (2SR,12bsR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-methyl-1'- (2-methansulfonyloxyethyl)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin2'-(3'H)-on)

Eine Mischung aus 0,036 g (0,09 mMol) (2SR,12bsR)-1,3,4, 5',7,12b-Octahydro-3'-methyl-1'-(2hydroxyethyl)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) und Methansulfonylchlorid (0,022 g, 0,015 mNol) in trockenem Pyridin (10 ml) wurde 24 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser/Chloroform verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, die getrocknete Lösung konzentriert und danach durch Drehscheibenchromatographie mit 5 % Methanol/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,033 g (82 % Ausbeute) (2SR,12bsR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-methyl-1'-(2-methansulfonyloxy)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) erhalten wurde.

Beispiel V-A

In auf ähnliche Weise durchgeführten Herstellungen können die Verbindungen der folgenden Tabelle V hergestellt werden, wobei jedoch 1,3,4,6,7,12b-Hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-on durch ein geeignetes Chinolizin-2-on der Formel VI ersetzt wird und ein geeignetes R³NH&sub2; in Schritt B und geeignetes Alkenylamin in Schritt C und geeignetes R-X-Cl in Schritt H eingesetzt wird. Tabelle V 10-chlorobenzo[b]furothienofuro11-hydroxybenzo[b]]furo- Tabelle V (Fortsetzung) 10,11-dimethylbenzo[b]furopyridinoimidazo benzo[b]-thieno-10-methylbenzo[b]thieno11-fluorobenzo[b]furo9-bromabenzo[b]furo-&sub2; 11-methoxybenzo[blfurothiazolopyrazolobenzo[blfurobenzo[b]thieno9-methoxybenzo4,5-dichlorothieno-

Beispiel VI

(2SR,12bsR)-1,3,4,5',7,12b-Octahydro-3'-methyl-1'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H- pyrimidin-2'- (3'H) -on)

In auf im wesentlichen die gleiche Weise, wie in Beispiel II, Schritt A, B und C beschrieben, wird (2SR,12bSR)- 1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-methyl-1'-(2-methansulfonyloxyethyl)-spiro(2H-benzofuran[2,3-a]chinolizin-2,4'-(1'H-pyrimidin- 2'-(3'H)-on), erhalten wie in Beispiel V beschrieben, mit Natriumazid in N,N-Dimethylformamid umgesetzt, wobei (2RS,12bSR)- 1'-(2-Azidoethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) erhalten wird, die dann in Gegenwart von Pd auf C als Katalysator unter Erhalt von (2RS,12bSR)-1'-(2-Aminoethyl)-3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-(1'H- pyrimidin-2'-(3'H)-on)hydriert wird, die dann mit Methansulfonylchlorid umgesetzt wird, wobei (2SR,12bSR)-1,3,4,5',7,12b-Octahydro-3'-methyl-1'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) erhalten wird.

Beispiel VIA

Unter Verwendung von im wesentlichen den oben beschriebenen Verfahren können die Verbindungen der folgenden Tabelle VI hergestellt werden, wobei jedoch (2RS,12bSR)-1'-(2-Aminoethyl)- 3'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]-chinolizin]-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) durch die Aminverbindung der Formel V, hergestellt aus den wie in Beispiel V erhaltenen Methansulfonylestern, ersetzt wird und Methansulfonylchlorid durch das geeignete R-X-Cl ersetzt wird. Tabelle VI Tabelle VI (Fortsetzung) 10-chlorobenzo[b]furothieno furo-11-hydroxybenzo[b]]furo10,11-dimethylbenzo[b]furopyridino imidazo benzo[b]-thieno-10-methylbenzo[b]thieno11-fluorobenzo[b]furo9-bromobenzo[b]furo11-methoxybenzo[b]furothiazolopyrazolobenzo[b]furobenzo[b]thieno9-methoxybenzo4,5-dichlorothieno

Beispiel VII

(2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-methyl-3'-(2-methansulfonyloxyethyl)-spiro(2H-benzofluro[2,3-a]chinolizin)-2,4'- (1'H-pyrimidin)-2'(3'H)-on)

Schritt A:

Herstellung von (2RS,12bSR)-Methyl-2-(2-(2-propenylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl)acetat

Eine Mischung aus 0,148 g (0,5 mMol) (E,Z)-2-Carbomethoxymethyleniden-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin, 5 ml Allylamin und 5 ml absolutem Ethanol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden refluxiert, wonach das Lösungsmittel entfernt und der resultierende Rückstand durch Drehscheibenchromatographie (1:1 Hexan/ammoniakgesättigtes Chloroform) gereinigt wurde und 0,063 g (36 %) (2SR,12bSR)-Methyl-(2- (2-propenylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl)-acetat als gelbes Öl erhalten wurden.

Schritt B:

Herstellung von (2RS,12bsR)-N-Methyl-2-(2-(2-propenylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl) acetamid

Eine Mischung aus 0,86 g (2,4 mMol) (2RS,12bSR)-Methyl- 2-(2-(2-propenylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl)acetat und trockenes Methylamin wurden unter Verwendung des Verfahrens, wie es im wesentlichen in Beispiel V, Schritt B, beschrieben ist, miteinander umgesetzt, wobei (2RS, 12bSR)-N-Methyl-2-(2-(2-propenylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl)acetamid (0,5 g, 58 %) als gelbes Öl nach der Reinigung durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck (mit Ammoniak gesättigtes Chloroform) erhalten wurde.

Schritt C:

Herstellung von (2RS,12bSR)-2-(2-Propenylamino)-2- (2-methylaminoethyl)-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin

Eine Mischung aus 1,66 ml (5,6 mMol) 3,4 M Natriumbis- (2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid und 0,5 g (1,4 mMol) (2RS,12bSR)- N-Methyl-2-(2-(2-propenylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl) acetamid wurde unter Verwendung des Verfahrens, wie es im wesentlichen in Beispiel V, Schritt D beschrieben ist, umgesetzt, wobei 0,116 g (24 %) (2RS,12bSR)- 2-(2-Propenylamino)-2-(2-methylaminoethyl)-1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin als gelbes Öl nach der Reinigung durch Drehscheibenchromatographie (3 % Methanol/mit Ammoniak gesättigtes Chloroform) erhalten wurden.

Schritt D:

Herstellung von (2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-methyl-3'-(2-propenyl)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4' (1'H-pyrimidin-2'(3'H)-on)

Eine Mischung aus 0,116 g (0,34 mMol) (2RS,12bSR)-2-(2- Propenylamino)-2-(2-methylaminoethyl)-1,3,4 6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin und 0,11 g (0,68 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 20 ml wurde unter Verwendung des Verfahrnes, wie es im wesentlichen in Beispiel V, Schritt E beschrieben ist, miteinander umgesetzt, wobei 0,063 g (51 %) (2RS,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-methyl-3'-(2-propenyl)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin-2'(3'H)-on) nach der Reinigung durch Drehscheibenchromatographie (ammoniakgesättigtes Chloroform) erhalten wurden, das in das Hydrochlorid-Dihydratsalz, Fp. 173 bis 175ºC (Zers.) überführt wurde.

Schritt E:

Herstellung von (2Sr,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-methyl-3'-(2,3-dihydroxypropyl)-spiro(2H- benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin-2'- (3'H)-on)

Eine Mischung aus 0,1 g (0,27 mMol) (2RS,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-methyl-3'-(2-propenyl)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin-2'(3'H)-on) und 0,73 g (0,54 mMol) 4-Methylmorpholin-2-oxidmonohydrat wurde in 25 ml THF gelöst, wozu 2 Tropfen einer 0,4 M Lösung von Osmiumtetroxid in THF gegeben wurden. Die Reaktion wurde 18 Stunden gerührt, wonach sie in 50 ml Wasser gegossen und mit 3 x 25 ml Chloroform extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter Erhalt von 0,08 g (74,4 %) (2SR,12bSR)- 1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-methyl-3'-(2,3-dihydroxypropyl)spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin-2'(3'H)- on) nach Blitz-Säulenchromatographie (ammoniakgesättigtes Chloroform) entfernt, das dann in das Hydrochlorid-Dihydratsalz, Fp. 175 bis 178ºC, überführt wurde.

Schritt F:

Herstellung von (2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-hydroxyethyl)-1'-methyl-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin-2'(3'H)-on)

Eine Mischung aus 0,05 g (0,12 mMol) (2SR,12bSR)-1,3,4,- 5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-methyl-3'-(2,3-dihydroxypropyl)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin-2'(3'H)-on), 0,079 g (0,36 mMol) Natriumperjodat und 0,05 ml 20 %iger NaOH wurde umgesetzt, worauf ein großer Überschuß an Natriumborhydrid unter Verwendung des Verfahrens, wie es im wesentlichen in Beispiel V, Schritt G beschrieben ist, folgte, wobei 0,026 g (58,6 %) (2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-hydroxyethyl)-1'- methyl-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin- 2'(3'H)-on) als weißer kristalliner Feststoff, Fp. 212 bis 213ºC, erhalten wurden.

Schritt G:

Herstellung von (2SR,12bRS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-methansulfonyloxyethyl)-1'-methyl-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin- 2'-(3'H)-on)

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel V, Schritt H beschrieben, werden (2SR,12bsR)-1,3,4,5',6,6mu 7, 12b-Octahydro-3'-(2-hydroxyethyl)-1'-methyl-spiro(2H-benzofuromu [2,3-a]chinolizin)-2,4'(1'H-pyrimidin-2'-3'H)-on und Methansulfonylchlorid in trockenem Pyridin miteinander umgesetzt, wobei (2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-methyl-3'-methansulfonyloxyethyl)-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin-2,4'-(1'H- pyrimidin)-2'-(3'H)-on erhalten wird.

Beispiel VII-A

In auf eine ähnliche Weise durchgeführten Arbeitsgängen, wie in Beispiel VII oben beschrieben, jedoch unter Verwendung der geeigneten Zwischenprodukte der Formel V und des geeigneten Alkenylamins, R³NH&sub2;, und von R-X-Cl, können die Verbindungen der Tabelle VII hergestellt werden. Tabelle VII 10-chlorobenzo[b]furothienofuro11-hydroxybenzo[b]]furo10,11-dimethylbenzo[b]furoimidazo benzo benzo[b]-thieno-10-methylbenzo[b]thieno9-methoxybenzo[b]thieno11-fluorobenzo[b]furo9-bromobenzo[b]furo11-methoxybenzo[b]furothiazolopyrazolobenzo[b]furobenzo[b]thieno9-methoxybenzo4,5-dichlorothieno

Beispiel VIII

(2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-1'-methyl-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)- 2,4'-(1H'-pyrimidin-2'-(3H')-on)

In Arbeitsgängen, die im wesentlichen durchgeführt wurden, wie in Beispiel II, Schritte A, B und C beschrieben, wird (2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-methansulfonyloxyethyl)-1'-methyl-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'- (1H'-pyrimidin-2'(3H)-on) erhalten, wie in Beispiel VII beschrieben, mit Natriumazid in Dimethylformamid unter Erhalt von (2SR,12bsR)-1,3,4,5,6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-azidoethyl)-1'-methylspiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'- (1H'-pyrimidin-2'(3H)-on) umgesetzt, das dann in Gegenwart von Pd auf C als Katalysator unter Erhalt von (2RS,12bsR)-3'-(2-Aminoethyl)-1'-methyl-spiro-[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'(3'H)-on) hydriert wird, das dann mit Methansulfonylchlorid unter Erhalt von (2SR,12bsR)13,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-1'- methyl-spiro(2H-benzofuro[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'(3'H)-on) umgesetzt wird.

Beispiel VIIIA

Unter Verwendung von im wesentlichen oben beschriebenen Verfahren können die Verbindungen der folgenden Tabelle VIII hergestellt werden, wobei jedoch das Amin durch die aus den Methansulfonylestern erzeugten Amine, wie in Beispiel VII erhalten, ersetzt wird und das geeignete R³NH&sub2; und R-X-Cl verwandt wird. Tabelle VIII 10-chlorobenzo[b]furothienofuro11-hydroxybenzo[b]]furo10,11-dimethylbenzo[b]furoimidazo benzo benzo[b]-thieno-10-methylbenzo[b]thieno9-methoxybenzo[b]thieno11-fluorobenzo[b]furo9-bromobenzo[b]furo11-methoxybenzo[b]furothiazolopyrazolobenzo[b]furobenzo[b]thieno9-methoxybenzo4,5-dichlorothieno

Beispiel IX

(2RS,12bSR)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)-1'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on-hydrochlorid

Schritt A:

Herstellung von (2RS,12bSR)-3'-(2-(N-Benzyloxymethyl)methansulfonamidoethyl)-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on

0,36 ml einer 2,36 M n-Butyllithiumlösung (0,84 mMol) wurden zu einer klaten (0ºC) Lösung von 320 mg (0,766 mMol) (2RS,12bSR)-3'-(2-(Methansulfonamidoethyl)-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2-on in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach etwa 10 Minuten wurden 131 mg (0,843 mMol) Chlormethylbenzylether hinzugefügt und die Reaktion etwa eine Stunde bei 0ºC und etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein N-Benzyloxymethylderivat in der Reaktionsmischung erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser verdünnt, konzentriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde getrocknet, filtriert und konzentriert und ergab einen Rückstand, der durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 10 % Methanol/ammoniakgesättigtes Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wurde und 172 mg (2RS,12bSR)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)-1'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'- on als Zwischenprodukt ergab.

Schritt B:

Herstellung von (2Rs,12bsR)-3'-(2-(N-Benzyloxymethyl)methansulfonamidoethyl)-1'-mehyl-spiro[1,3,4,6,7,12b- hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on

Zu einer Lösung von 170 mg (0,316 mMol) (2RS,12bSR)-3'- (2-(N-Benzyloxymethyl)methansulfonamidoethyl)spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin- 2'-on in 50 ml Toluol und 50 ml 40 %iger Natriumhydroxidlösung wurden zuerst 140 mg (0,413 mMol) Tetra-N-butylammoniumhydrogensulfonat und danach 70 mg (0,498 mMol) Methyljodid gegeben. Die resultierende zweiphasige Reaktionsmischung wurde heftig 20 Stunden gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde die wässrige Schicht abgezogen und die organische Schicht mit 150 ml Ethylacetat verdünnt und mit drei 100 ml-Portionen Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 5 % Methanol/ammoniakgesättigtes Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wurde und 105 mg (2RS,12bSR)-3'-(2-(N-Benzyloxymethyl)methansulfonamidoethyl)-1'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]- 2,4'-imidazolidin-2'-on als Zwischenprodukt ergab.

Schritt C:

Herstellung von (2RS, 12bSR)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)-1'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on- monohydrochlorid

3 ml 6 N Salzsäurelösung wurden zu einer Lösung von 105 mg (0,195 mMol) (2RS,12bSR)-1'-Methyl-3'-(2-(N-benzyloxymethyl)methansulfonamidoethyl)-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2-on in 4 ml Dimethoxyethan gegeben und bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Nach etwa 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung basisch gemacht und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde getrocknet, danach filtriert und konzentriert und ergab einen Rückstand, der durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 5 % Methanol/ammoniakgesättigtes Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wurde und 40 mg (2RS,12bSR)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)-1'-methyl-spiro[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on-hydrochlorid, Fp. 240 bis 243ºC (Zers.), ergab.

Beispiel X

(2RS,11bSR)-9-Methoxy-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on

Schritt A:

Herstellung von (2RS,11bSR)-9-Methoxy-2-((2-Methansulfonamidoylethyl)amino)-2-aminomethyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin

2,44 g (17,68 mMol) N-Methansulfonylethylendiamin, 30 ml Methanol, 3,27 g (14,14 mMol) (+ /-)-9-Methoxy-1,3,4,6,7,11b-Hexahydrobenzo[a]chinolizin-2-on und 2,88 g (17,68 mMol) Diethylcyanophosphonat wurden zusammen bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem Sirup konzentriert, der in 300 ml Chloroform gelöst und mit einer 200 ml-Portion Wasser gewaschen wurde. Die Chloroformlösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert und ergab ein Cyanoaminzwischenprodukt als Rückstand. Letzteres wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer auf 0ºC gekühlten, wohl gerührten Lösung von 2,14 g (56,56 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Ether über einen Zeitraum von einer halben Stunde gegeben. Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei 0ºC gerührt und dann nach dem n,n,3n-Verfahren gequenscht (ein Verfahren, beschrieben auf Seite 584 von Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1967, zum Quenschen einer Lithiumaluminiumhydridreduktionsmischung). Die Suspension wurde filtriert und die Salze mit ammoniakgesättigtem Chloroform extrahiert. Die organischen Anteile wurden vereinigt, im Vakuum konzentriert und an 150 g Kieselgel unter Verwendung von 5 % Methanol in mit Ammoniak gesättigtem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 2,39 g (44 % Ausbeute) (2RS,11bSR)-9-Methoxy-2-((2-methansulfonamidoylethyl)amino)-2-aminomethyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin als eine 9:1-Mischung der C-2-Diastereomere erhalten wurden.

Schritt B:

Herstellung von (2RS,11bSR)-9-Methoxy-3'-(2-methansulfonamidoylethyl)-spiro(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolin-2'-on

2,39 g (6,25 mMol) (2RS,11bSR)-9-Methoxy-2-((2-methansulfonamidoylethyl)amino)-2-aminomethyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin, 75 ml Methylenchlorid und 1,27 g (7,81 mMol) wurden unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, danach mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und mit zwei 100 ml-Portionen Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel von der getrockneten Lösung im Vakuum abgedampft, wobei ein lohfarbener Feststoff erhalten wurde, der durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 4 % Methanol in mit Ammoniak gesättigtem Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wurde und 1,08 g (2RS,11bSR)-9-Methoxy-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro(1,3,4,6,7,11b)hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on in Form der Base ergab.
Die mit methanolischem Chlorwasserstoff zur Erzeugung des Hydrochloridsalzes gemischte Base hatte, wenn aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 284 bis 286ºC (Zers.).

Beispiel XI

(2RS,11bSR)-9-Hydroxy-8-carboxy-3'-(2-methansulfonamidoethyl)- spiro(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on

Schritt A:

Herstellung von (2RS,11bSR)-9-Hydroxy-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on

Eine Lösung von 0,79 g (1,93 mMol) (2Rs,11bSR)-9-Methoxy-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on, hergestellt, wie in Beispiel X beschrieben, in 50 ml Methylenchlorid, wurde auf 0ºC in einer Argonatmosphäre abgekühlt und tropfenweise mit 5,80 ml einer 1,0 M Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid (1,45 g, 5,8 mMol) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequenscht. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase getrocknet und die getrocknete Lösung im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde an 75 g Kieselgel unter Verwendung von 1:9 Methanol-Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Es wurden 226 mg (2RS,11bSR)- 9-Hydroxy-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7,11bhexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on als weißer Feststoff erhalten. Das HCl-Salz hatte einen Schmelzpunkt von > 270ºC.

Schritt B:

Herstellung von (2RS,11bSR)-9-Diethylcarbamoyloxy- 3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro(1,3,4,6,7,11b- hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on

1,0 mMol (2RS,11bSR)-9-Hydroxy-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'- imidazolidin-2'-on, 50 ml Methylenchlorid, 1,5 mMol N,N-Diisopropylethylamin und 1,1 mMol Diethylcarbamoylchlorid wurden bei Raumtemperatur 24 Stunden miteinander gerührt, danach die organische Mischung mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum unter Erhalt eines rohen Zwischenprodukts konzentriert. Das rohe Produkt wird an Kieselgel unter Verwendung von Methanol-Ammoniak-Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert und ergibt gereinigtes (2RS, 11bSR)-9-Diethylcarbamoyloxy-3'-(2- methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin-2,4'-imidazolidin-2'-on als Zwischenprodukt.

Schritt C:

Herstellung von (2RS, 11bSR)-9-Hydroxy-8-diethylaminocarbonyl-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on

1,0 mMol (2RS,11bSR)-9-Diethylcarbamoyloxy-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on, 25 ml trockenes THF, 1,1 mMol Tetramethylethylendiamin werden zusammengegeben und die resultierende Lösung auf -78ºC gekühlt. Zu dieser kalten Lösung werden tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten 3,3 ml einer 1,0 M Lösung sec-Butyllithium in Pentan gegeben. Die Mischung wird dann auf Raumtempertur aufwärmen gelassen und 12 Stunden gerührt. Wässriges Natriumcarbonat wird dann zum Quenschen der Reaktion hinzugefügt, wonach die Schichten getrennt werden. Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei (2RS,11bSR)-9-Hydroxy-8-diethylaminocarbonyl-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on erhalten wird.

Schritt D:

Herstellung von (2RS,11bsR)-9-Hydroxy-8-carboxy-3'- (2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on

1,0 mMol (2RS, 11bSR)-9-Hydroxy-8-diethylaminocarbonyl-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on, 50 ml Methanol und 10,0 mMol Lithiumhydroxid werden zusammen in einer Argonatmosphäre 24 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und der pH-Wert durch sorgfältige Zugabe von 1,0 N HCl auf 7,5 eingestellt. Die wässrige Nischung wird wiederholt mit 10 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Methanol-Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert und ergibt (2RS,11bSR)-9-Hydroxy- 8-carboxy-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7,11bhexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-imidazolidin-2'-on.

Beispiel XII

(2R,11bS)-9-Methoxy-1,3,4,5',6,6',7,11b-octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-benzo[a]chinolizin-2,4'-(1'H-pyrimidin- 2'-(3'H)-on)

Schritt A:

Auflösung von 9-Methoxy-1,3,4,6,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin-2-on

Eine Lösung von 55 g (238 mMol) racemisches 9-Methoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin-2-on in 3 l Ethylacetat und eine Lösung von 96,2 g (238 mMol) (-)-Di-para-toluyl-L- weinsäuremonohydrat in 3 l Ethylacetat werden bei Raumtemperatur zusammengemischt und über Nacht gerührt, wobei fein ausgefällte Kristalle von Tartratsalz gebildet wurden. Diese wurden auf einer Fritte gesammelt und anschließend mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Chloroform in die freie Base überführt. Es wurden 28,7 g Keton als freie Base mit einer spezifischen Rotation von -63,6º, c = 0,0069 g/ml, erhalten. Das Kristallisationsverfahren wurde weitere 3 Male wiederholt, wobei optisch reines Keton mit einer spezifischen Rotation von 1020, c = 0,007 g/ml in Chloroform erhalten wurde.

Schritt B:

Herstellung von E,Z-(11bS)-9-Methoxy-2-cyanomethyliden-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin

20,8 g (129,71 mMol) einer 25 %igen G/G-Suspension von Kaliumhydrid in Mineralöl unter Argon wurde zweimal mit Hexan zur Entfernung des Mineralöls gewaschen. Das ölfreie Kaliumhydrid wurde in 200 ml trockenem THF suspendiert und die Suspension auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde unter Rühren tropfenweise über 30 Minuten eine Lösung von 22,98 g (129,7 mMol) Diethylcyanomethylphosphonat in 100 ml THF gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 15 Minuten gerührt; danach wurde eine Lösung von 10,0 g (43,24 mMol) optisch reines (-)-9-Methoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin-2-on in 200 ml THF tropfenweise über 45 Minuten zugesetzt. Das Kühlbad wurde aufwärmen gelassen und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Phase mit Wasser (3 mal) und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, danach zur Entfernung des Na&sub2;SO&sub4; filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Erhalt eines braunen Öls entfernt. Dieses Material wurde an 300 g Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Es wurden 10,77 g reines E,Z-(11bS)- 9-Methoxy-2-cyanomethyliden-1,3,4,6,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin erhalten.

Schritt C:

Herstellung von (2R,11bs)-2-(2-Aminoethylamino)-2- cyanomethyl-9-methoxybenzo[a]chinolizin

10,77 g (42,35 mMol) E,Z-(11bS)-9-Methoxy-2-cyanomethyliden-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin, 30 ml absolutes Ethanol und 60 ml (897,5 mMol) Ethylendiamin wurden zusammen unter einer Argonatmosphäre bei 50ºC 21 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an 400 g Kieselgel unter Verwendung von 1:9 Methanol-ammoniakgesättigtes Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert und ergab 9,28 g (2R,11bS)-2-(2- Aminoethylamino)-2-cyanomethyl-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin als viskoses Öl.

Schritt D:

Herstellung von (2R, 11bS)-2-(2-Methansulfonamidoethylamino)-2-cyanomethyl-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin

6,46 g (20,55 mMol (2R,11bs)-2-(2-Aminoethylamino)-2- cyanomethyl-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin, 100 ml Chloroform, 100 ml Wasser, 8,50 g (61,64 mMol) Kaliumcarbonat und 7,15 g (41,09 mMol) Methansulfonsäureanhydrid wurden heftig eine Stunde unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden separiert und die organische Phase mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Mischung wurde getrocknet, filtriert und danach vermindertem Druck unterworfen, wobei 6,06 g reines (2R,11bS)-2-(2-Methansulfonamidoethylamino)- 2-cyanomethyl-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinclizin als Schaum erhalten wurden.

Schritt E:

Herstellung von (2R,11bs)-2-(2-Methansulfonamidoethylamino)-2-(2-aminoethyl)-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b- hexahydrobenzo[a]chinolizin

Eine Lösung von 2,93 g (77,20 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml Ethylether wurde auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 6,06 g (15,44 mMol) (2R,11bS)-2-(2-Methansulfonamidoethylamino)-2-cyanomethyl-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin in 100 ml THF während 30 Minuten versetzt. Das Kühlbad wurde aufwärmen gelassen und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde erneut auf 0ºC abgekühlt und dann durch Zugabe von 200 ml gesättigter wässriger Natriumkaliumtartratlösung gequenscht. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Schichten wurden separiert und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, über Na Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und danach filtriert. Danach wurde das Filtrat vermindertem Druck unterworfen, wobei 5,51 g (2R,11bS)-2-(2-Methansulfonamidoethylamino)-2-cyanomethyl-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b- hexahydrobenzo[a]chinolizin erhalten wurden.

Schritt F:

Herstellung von (2R,11bS)-9-Methoxy-1,3,4,5',6,6',7-11b-octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spirobenzo[a]chinolizin-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on)

4,50 g (11,35 mMol) (2R,11bS)-2-(2-Methansulfonamidoethylamino)-2-(2-aminoethyl)-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin und 600 ml Methylenchlorid mit 6,02 ml (25,01 mMol) trockenem Pyridin wurden auf 0ºC abgekühlt und mit 6,02 ml (11,91 mMol) einer 1,98 M Lösung von Phosgen in Toluol tropfenweise über 2 Stunden versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an 80 g Kieselgel unter Verwendung von 1:4 Methanol-Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert und ergab 1 g (2R,11bS)-9-Methoxy-1,3,4,5',6,6',7-11b-octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-benzo[a]chinolizin-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on als freie Base. Das HCl- Salz wurde aus 2-Propanol und konzentrierter HCl hergestellt. Das HCl-Salz hatte einen Schmelzpunkt von 170 bis 174ºC unter Zersetzung. Die spezifische Rotation des HCl-Salzes war -32,3º, c = 0,012 g/ml, Methanol.

Beispiel XIII

(2R,11bS)-9-Methoxy-1,3,4,5',6,6',7,11b-octahydro-3'-(2-sulfamidoethyl)-spiro-benzo[a]chinolizin-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'- (3'H)-on)

Schritt A:

Herstellung von (2R,11bS)-2-(2-tert-Butylsulfamidoethylamino)-2-cyanomethyl-9-methoxybenzo[a]chinolizin

4,57 g (14,53 mMol) (2R,11bS)-2-(2-Aminoethylamino)-2- cyanomethyl-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin (hergestellt wie in Beispiel XII, Schritt C beschrieben), 130 ml trockenes Methylenchlorid und 2,78 ml (15,99 mMol) Diisopropylethylamin wurden auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise über 15 Minuten mit einer Lösung von 2,62 g (15,26 mMol) tert-Butylsulfamylchlorid in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform verdünnt und mit wässriger NaHCO&sub3;- Lösung und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 6,70 g eines Schaums erhalten wurden. Dieses Material wurde an 175 g Kieselgel unter Verwendung von 2 % Methanol in ammoniakgesättigtem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert und ergab 4,57 g (2R,11bS)-2-(2-tert-Butylsulfamidoethylamino)-2-cyanomethyl-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin als farbloses Öl.

Schritt B:

Herstellung von (2R,11bs)-2-(2-tert-Butylsulfamidoethylamino-2-(2-aminoethyl)-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b- hexahydrobenzo[a]chinolizin

200 ml trockener Ethylether und 1,63 g (42,83 mMol) Lithiumaluminiumhydrid unter einer Stickstoffatmosphäre wurden auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 3,21 g (7,14 mMol) (2R,11bS)-2-(2-tert-Butylsulfamidoethylamino)-2-cyanomethyl-9- methoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin in 40 ml THF tropfenweise über 30 Minuten versetzt. Das Kühlbad wurde aufwärmen gelassen und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde erneut auf 0ºC abgekühlt und die Reaktion durch Zugabe von 100 ml gesättigter wässriger Natriumkaliumtartratlösung gequenscht. Die Schichten wurden separiert und die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 3,15 g (2R,11bS)-2-(2-tert-Butylsulfamidoethylamino)-2-(2-aminoethyl)-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b- hexahydrobenzo[a]chinolizin erhalten wurden.

Schritt C:

(2R,11bS)-9-Methoxy-1,3,4,5',6,6',7,11b-octahydro-3'-(2-(N'-tert-butylsulfamidoethyl)-spiro-benzo[a]chinolizin-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on)

3,15 g (6,94 mMol) (2R,11bS)-2-(2-tert-Butylsulfamidoethylamino)-2-(2-aminoethyl)-9-methoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin und 50 ml trockenes Toluol wurden auf 50ºC erhitzt und mit 1,41 g (8,68 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol portionsweise unter heftigem Rühren versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff 3 Stunden bei 50ºC gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, die Lösung über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und danach letztere filtriert und das Filtrat vermindertem Druck unterworfen, wobei 3,19 g 9-Methoxy-1,3,4,5',6,6',7,11b-octahydro-3'-(2-(N'-tert-butylsulfamidoethyl)-spiro-benzo[a]chinolizin- 2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) erhalten wruden.

Schritt D:

(2R,11bS)-9-Methoxy-1,3,4,5',6,6',7,11b-octahydro- 3'-(2-sulfamidoethyl)-spiro-benzo[a]chinolizin-2,4'- (1'H-pyrimidin-2-(3'H)-on)

2,99 g (6,23 mMol) (2R,11bS)-9-Methoxy-1,3,4,5',6,6',7,11b-octahydro-3'-(2-(N'-tert-butylsulfamidoethyl)-spiro-benzo[a]chinolizin-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) und 25 ml Trifluoressigsäure wurden zusammen bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml Chloroform verdünnt und mit wässriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht mit Wasser und Salz lösung gewaschen. Trocknung (Na&sub2;SO&sub4;), Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von der Chromatographie an 85 g Kieselgel unter Verwendung von 1:9 Methanol-Chloroform als Elutionsmittel ergaben 1,76 g (2R,11bS)-9-Methoxy-1,3,4,5',6,6',7,11b-octahydro-3'-(2-sulfamidoethyl)-spiro-benzo[a]chinolizin- 2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) als freie Base. Das HCl-Salz wurde aus Methanol und konzentrierter HCl hergestellt und hatte einen Schmelzpunkt von 239 bis 240ºC. Die spezifische Rotation des HCl-Salzes war -30,24º, c = 0,0033 g/ml, MeOH.

Beispiel XIV

(2RS,13bSR)-1,3,4,6,7,13b-Hexahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)- spiro-(naphthaleno[2,1-a]chinolizin)-2,4'-(imidazolidin-2'-on)

Schritt A:

Herstellung von 3,4-Dihydrobenzo[f]isochinolin

Eine Lösung von 18,15 g (91 mMol) 2-Formamidoylethyl- 1-naphthalin in 120 ml Chloroform wurde tropfenweise über eine Stunde zu einer wohl gerührten refluxierenden Mischung von 34 g Celit, 68 g (479 mMol) Phosphorpentoxid und 360 ml trockenem Benzol gegeben.
Die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 1 l Wasser gegossen. Diese Mischung wurde 4 Stunden gerührt und dann durch ein Celitkissen filtriert. Das Filtrat wurde mit 500 ml Chloroform gewaschen und die wässrige Phase mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Diese Lösung wurde mit drei 250 ml-Portionen Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert, das Filtrat vermindertem Druck unterworfen und der Rückstand an 100 g Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 5,6 g 3,4-Dihydrobenzo[f]isochinolin erhalten wurden. Das HCl-Salz wurde aus ethanolischer Salzsäure hergestellt und hatte einen Fp. von 190 bis 191ºC.

Schritt B:

Herstellung von (13bSR)-1,3,4,6,7,13b-Hexahydronaphthalino[2,1-a]chinolizin-2-on

4,00 g (18,37 mMol) 3,4-Dihydrobenzo[f]isochinolinhydrochlorid und 55 ml (660 mMol) Methylvinylketon wurden gerührt und unter Rückflußtemperatur 4 Stunden erhitzt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethylether gewaschen und dann in Chloroform suspendiert. Die Lösung wurde mit wässrigem Natriumcarbonat basisch gemacht und die Schichten wurden separiert. Die Chloroformlösung wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an 90 g Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat-Hexanen als Elutionsmittel chromatographiert. Es wurden 2,87 g (13bSR)-1,3,4,6,7,13b-Hexahydronaphthalino[2,1-a]chinolizin-2-on als weißer kristalliner Feststoff erhalten.

Schritt C:

Herstellung von (2RS,13bSR)-2-(2-Methansulfonamidoethyl)-2-cyano-1,3,4,6,7,13b-hexahydronaphthalino[2,1-a]chinolizin

Zu 1,91 g (7,60 mMol) (13bSR)-1,3,4,6,7,13b-Hexahydronaphthalino[2,1-a]chinolizin-2-on wurden 80 ml Tetrahydrofuran, eine Lösung von 1,31 g (9,50 mMol) Methansulfonamidoethylendiamin in 30 ml Methanol und 1,44 ml (9,50 mMol) Diethylcyanophosphonat gegeben. Diese Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert und ergab 3,0 g (2RS,13bSR)-2-(2-Methansulfonamidoethylamino)- 2-cyano-1,3,4,6,7,13b-hexahydronaphthalino[2,1-a]chinolizin.

Schritt D:

Herstellung von (2RS,13bSR)-2-(2-Methansulfonamidoethylamino)-2-aminomethyl-1,3,4,6,7,13b-hexahydronaphthalino[2,1-a]chinolizin

Zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 150 ml Ethylether und 1,15 g (30,4 mMol) Lithiumaluminiumhydrid wurde eine Lösung von 3,2 g (7,60 mMol) (2RS,13bSR)-2-(2-Methansulfonamidoethylamino)-2-cyano-1,3,4,6,7,13b-hexahydronaphthalino[2,1-a]chinolizin in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über 30 Minuten gegeben. Das Kühlbad wurde aufwärmen gelassen und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde erneut auf 0ºC abgekühlt und die Reaktion durch langsame Zugabe von gesättigter wässriger Natriumkaliumtartratlösung gequenscht. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Schichten wurden separiert und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, konzentriert und an 65 g Kieselgel unter Verwendung von 1:4 Methanol-ammoniakgesättigtem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Das Lösungsmittel wurde vom Eluat abgedampft und es wurden 0,64 g (2RS,13bSR)-2-(2- Methansulfonamidoethylamino)-2-aminomethyl-1,3,4,6,7,13b-hexahydronaphthalino[2,1-a]chinolizin als Öl erhalten.

Schritt E:

(2RS,13bsR)-1,3,4,6,7,13b-Hexahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(naphthaleno[2,1-a]chinolizin)- 2,4'-(imidazolidin-2'-on)

640 mg (1,59 mMol) (2RS,13bSR)-2-(2-Methansulfonamidoethylamino)-2-aminomethyl-1,3,4,6,7,13b-hexahydronaphthaleno[2,1-a]chinolizin, 25 ml Toluol und 384 mg (2,38 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol wurden gerührt und 24 Stunden unter Argon auf 50ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Chloroform verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, im Vakuum konzentriert und an 50 g Kieselgel unter Verwendung von 15:85 Ethanol-Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, wobei aus dem Eluat 600 mg (2RS,13bSR)-1,3,4,6,7,13b-Hexahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(naphthaleno[2,1-a]chinolizin)-2,4'- (imidazolidin-2'-on) als freie Base erhalten wurden. Das HCl- Salz wurde aus ethanolischer Salzsäure hergestellt und aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert, Fp. 227 bis 229ºC unter Zersetzung.

Beispiel 15

(2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro(2H-benz[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'- pyrimidin-2'-(3'H)-on)

Schritt A:

Herstellung von E,Z-(12bS)-2-Cyanomethyliden-1,3,4,5,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin

124,33 mMol einer 25 %igen G/G-Suspension von Kaliumhydrid in Mineralöl wurde unter Argonatmosphäre zweimal mit Hexan gewaschen und das ölfreie Kaliumhydrid dann in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert, gerührt und auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von 22,02 g (124,33 mMol) Diethylcyanomethylphosphonat in in 60 ml THF wurde tropfenweise über 30 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt und mit einer Lösung von 10,00 g (41,44 mMol) (12bs)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-on in 65 ml THF tropfenweise über 30 Minuten versetzt. Das Kühlbad wurde aufwärmen gelassen und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 200 ml Wasser wurden hinzugefügt, um die Reaktion zu quenschen und die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden separiert und die organische Phase mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum unter Erhalt von 10,95 g E,Z-(12bS)-2- Cyanomethyliden-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin als Öl entfernt.

Schritt B:

Herstellung von (2R,12bS)-2-Cyanomethyl-2(2-aminoethylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin

10,95 g (41,55 mMol) E,Z-(12bS)-2-Cyanomethyliden-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin, 60 ml absoluter Ethanol und 60 ml (898 mMol) Ethylendiamin wurden unter Argonatmosphäre gerührt und 6 Tage auf 40ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand an 400 g Kieselgel unter Verwendung von 5 % Methanol in ammoniakgesättigtem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Das Eluat wurde im Vakuum konzentriert und ergab 6,30 g (2R,12bS)- 2-Cyanomethyl-2-(2-aminoethylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H- benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin als Öl.

Schritt C:

Herstellung von (2R,12bS)-2-Cyanomethyl-2-(2-methansulfonamidoethylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H- benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin

6,30 g (19,42 mMol) (2R,12bS)-2-Cyanomethyl-2-(2-aminoethylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin, 150 ml Chloroform, 150 ml Wasser, 5,36 g (38,84 mMol) fein gepulvertes Kaliumcarbonat und 5,07 g (29,13 mMol) Methansulfonsäureanhydrid wurden heftig bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Chloroform verdünnt und die Schichten wurden separiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 500 ml) und Salzlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 7,80 g (2R,12bS)-2-Cyanomethyl-2-(2-methansulfonamidoethylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin als Öl erhalten wurden.

Schritt D:

Herstellung von (2R,12bS)-2-(2-Aminoethyl)-2-(2-methansulfonamidoethylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin

500 ml Ethylether und 1,47 g (38,84 mMol) Lithiumaluminiumhydrid wurden gerührt und auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 7,80 g (19,4 mMol) (2R,12bS)-2-Cyanomethyl-2-(2-methansulfonamidoethylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise über eine Stunde versetzt. Ein weiteres Gramm Lithiumaluminiumhydrid wurde nach einer Stunde zugesetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde erneut auf 0ºC gekühlt und die Reaktion durch Zugabe von 200 ml gesättigter wässriger Natriumkaliumtartratlösung gequenscht. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Schichten wurden separiert und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 7,9 g (2R,12bS)-2-(2-Aminoethyl)-2-(2- methansulfonamidoethylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin als Schaum konzentriert.

Schritt E:

Herstellung von (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'- (3'H)-on)

7,90 g (19,42 mMol) (2R,12bS)-2-(2-Aminoethyl)-2-(2-methansulfonamidoethylamino)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin, 100 ml trockenes Methylenchlorid und 6,06 ml (75,00 mMol) Pyridin wurden zusammen gemischt und auf 0ºC abgekühlt und mit 20,3 ml (22,33 mMol) einer 1,10 M Lösung Phosgen in Benzol tropfenweise über 15 Minuten versetzt. Diese Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt und dann zwischen wässrigem Natriumbicarbonat und Chloroform verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und an 200 g Kieselgel unter Verwendung von 3 % Methanol in ammoniakgesättigtem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 0,95 g (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) als freie Base erhalten wurden. Das HCl-Salz wurde aus 2-Propanol und methanolischer HCl hergestellt, Fp. 160 bis 167ºC unter Zersetzung.

Beispiel XVI

(2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-(2-methansulfonamidoethyl)-3'-methyl-spiro(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)- 2,4'- (1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on)

Schritt A:

Herstellung von (2RS,12bSR)-N-(2-Aminoethyl)-(2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl) acetamid

8,0 g (24,36 mMol) (2RS,12bSR)-Methyl-(2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl)acetat, 400 ml absoluter Ethanol, 24,4 ml (365 mMol) Ethylendiamin und 1,44 ml (24,36 mMol) Eisessig wurden unter Argon gerührt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, im Vakuum konzentriert und an 300 g Kieselgel unter Verwendung von 1 % Methanol in ammoniakgesättigtem Chloroform chromatographiert, wobei 2,70 g (2RS,12bSR)-N-(2-Aminoethyl)-(2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl) acetamid erhalten wurden.

Schritt B:

Herstellung von (2RS,12bSR)-N-(2-Methansulfonamidoethyl)-(2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H- benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl) acetamid

2,30 g (6,45 mMol) (2RS,12bSR)-N-(2-Aminoethyl)-(2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl)acetamid, 100 ml Chloroform, 50 ml Wasser, 0,89 g (6,45 mMol) fein gepulvertes Kaliumcarbonat und 1,24 g (7,10 mMol) Methansulfonsäureanhydrid wurden heftig 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden separiert und die organische Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, konzentriert und an 150 g Kieselgel unter Verwendung von 2 % Methanol in ammoniakgesättigtem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Aus dem Eluat wurden 1,33 g (2RS,12bSR)-N-(2-Methansulfonamidoethyl)-(2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl) acetamid als Schaum erhalten.

Schritt C:

Herstellung von (2RS,12bSR)-2-(N-(2-Methansulfonamidoethyl)-2-aminoethyl)-2-methylamino-1,3,4,6,7',12bhexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin

50 ml trockenes Tetrahydrofuran und 7,20 ml (4,94 mMol) einer 3,4 M Lösung von Red-Al in Toluol wurden in einer Argonatmosphäre unter Rückfluß erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,33 g (3,06 mMol) (2RS,12bSR)-N-(2-Methansulfonamidoethyl)-(2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-yl)acetamid in 50 ml THF über 15 Minuten versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, danach auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach die Reaktion durch langsame Zugabe von gesättigter wässriger Natriumkaliumtartratlösung gequenscht wurde. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 1,54 g (2RS,12bSR)-2-(N-(2-Methansulfonamidoethyl)-2-aminoethyl)-2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin konzentriert.

Schritt D:

Herstellung von (2SR,12bSR)-1,3,4,5,6,6',7,12b-Octahydro-1'-(2-methansulfonamidoethyl)-3'-methyl-spiro- (2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on)

1,20 g (2,85 mMol) (2RS,12bSR)-2-(N-(2-Methansulfonamidoethyl)-2-aminoethyl)-2-methylamino-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H- benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin, 100 ml trockenes Methylenchlorid und 4,0 ml (49,46 mMol) Pyridin wurden zusammen gerührt, dann auf 0ºC abgekühlt und mit 3,49 ml (4,28 mMol) einer 12 %igen G/G-Lösung von Phosgen in Toluol tropfenweise über 15 Minuten versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für weitere 30 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von wässriger Natriumbicarbonatlösung gequenscht. Die Schichten wurden separiert und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an 60 g Kieselgel unter Verwendung von 1 % Methanol in ammoniakgesättigtem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 306 mg (2SR,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-1'-(2-methansulfonamidoethyl)-3'-methyl-spiro(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) als freie Base erhalten wurden. Das HCl-Salz wurde aus ethanolischer Salzsäure hergestellt und aus siedendem Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, Fp. 210 bis 215ºC unter Zersetzung.

Beispiel XVII

(2RS,13bSR)-1,3,4,5',6,6',7,13b-Octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(2H-naphthalino[2,1-a]chinolizin)-2,4'-(1'H- pyrimidin-2'-(3'H)-on

Auf eine ähnliche Weise, wie sie in Beispiel XII beschrieben ist, wurden 4,24 g (16,87 mMol) (13bSR)-1,3,4,6,7,13b- Hexahydronaphthalino[2,1-a]chinolizin-2-on in 0,40 g (2RS,13bSR)- 1,3,4,5',6,6',7,13b-Octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)- spiro-(2H-naphthalino[2,1-a]chinolizin)-2,4-(1'H-pyrimidin-2'- (3'H)-on)hydrochlorid, Fp. 190ºC, umgewandelt.

Beispiel XVIII

(2RS,13bSR)-1,3,4,5',6,6',7,13b-Octahydro-3'-(2-sulfamidoethyl)- spiro-(2H-naphthalino[2,1-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'- (3'H)-on)

Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel XIII beschrieben, wurden 4,24 g (16,87 mMol) (13bSR)-1,3,4,6,7,13b-Hexahydronaphthalino[2,1-a]chinolizin-2-on in 1,30 g (2RS,12bSR)-1,2,4,5',6,6',7,13b-Octahydro-3'-(2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-naphthalino[2,1-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) in Form der freien Base, Fp. 241ºC unter Zersetzung, umgewandelt.

Beispiel XIX

(2RS,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-sulfamidoethyl)- spiro-(2H-benzo[b]thieno[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on

Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel XIII beschrieben, wurden 463 g (19,03 mMol) (12bSR)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydrobenzo[b]thieno[2,3-a]chinolizin-2-on in 0,23 g (2RS,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]thieno[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on)hydrochlorid, Fp. 235 bis 237ºC, umgewandelt.

Beispiel XX

(2RS,12bSR)-1,3,4,5',6,6,7,12b-Octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]thieno[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H- pyrimidin-2'-(3'H)-on)

Auf ähnliche Weise, wie für Beispiel XII beschrieben, wurden 1,69 g (6,96 mMol) (12bSR)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydrobenzo[b]thieno[2,3-a]chinolizin-2-on in 0,16 g (2RS,12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)spiro-(2H- benzo[b]thieno[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)- on)hydrochlorid, Fp. 171 bis 174ºC, umgewandelt.

Beispiel XXI

(2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(2-sulfamidoethyl)- spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin- 2'-(3'H)-on)

Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel XIII beschrieben, wurden 2,10 g (8,71 mMol) (12bS)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-on in 1,25 g (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7, 12b-Octahydro-3'-(2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) hydrochlorid, Fp. 193 bis 195ºC unter Zersetzung, umgewandelt.

Beispiel XXII

(2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N'-methyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'- (1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on)

Schritt A:

Herstellung von (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N'-tert-butyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H- benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin- 2'-(3'H)-on)

Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel XIII beschrieben, wurden 6,20 g (25,70 mMol) (12bS)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-on in 5,9 g (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7, 12b-Octahydro-3'-(N'-tert-butyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H- benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) umgewandelt.

Schritt B:

Herstellung von (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N'-tert-butyl-N-benzyloxymethyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)- 2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on)

1,35 ml (3,37 mMol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde unter Stickstoff zu einer gerührten und auf 0ºC gekühlten Lösung von 1,13 g (2,31 mMol) (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N'-tert-butyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H- benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurden 0,576 g (3,68 mMol) Chlormethylbenzylether in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise über 3 Minuten hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde eine Stunde bei 0ºC gerührt, gefolgt von einer Stunde bei 25ºC, und wurde dann durch Zugabe von Eis gequenscht. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 3 % Methanol in ammoniakgesättigtem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert und ergab aus dem Eluat 0,80 g (2R,12bS)- 1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N'-tert-butyl-N-benzyloxymethyl- 2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4mu (1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) als freie Base.

Schritt C:

Herstellung von (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octamu hydro-3'-(N'-methyl-N'-tert-butyl-N-benzyloxymethyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H-on)

0,336 g (0,551 mMol) (2R,12bS)-1,3,4,5,6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N'-tert-butyl-N-benzyloxymethyl-2-sulfamidoethyl)- spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin- 2'-(3'H)-on) und 10 ml trockenes THF wurden auf 0ºC abgekühlt und mit 0,330 ml (0,826 mMol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wurden 0,195 g (1,38 mMol) Jodmethan zugefügt. Das Eisbad wurde dann aufwärmen gelassen und die Mischung über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis gequenscht. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 4 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert und ergab aus dem Eluat 0,168 g (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b- Octahydro-3'-(N'-methyl-N'-tert-butyl-N-benzyloxymethyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H- pyrimidin-2'-(3'H-on) als freie Base.

Schritt D:

Herstellung von (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N'-methyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'- (3'H)-on)

0,168 g (0,269 mMol) (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N'-methyl-N'-tert-butyl-(N-benzyloxymethyl)-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H- pyrimidin-2'-(3'H)-on), 9 ml Ethylenglykoldimethylether und 6 ml 6 N HCl wurden zusammengegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei 25ºC wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und in Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen wruden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 4 % Methanol in ammoniakgesättigtem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert, wobei aus dem Eluat als Rückstand 0,0844 g (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b- Octahydro-3'-(N'-methyl-2-sulfamidoethyl)spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on als freie Base erhalten wurden. Das HCl-Salz wurde aus ethanolischer HCl und Methylenchlorid erzeugt. Das HCl-Salz hatte einen Schmelzpunkt von 175 bis 178ºC unter Zersetzung. Die spezifische Drehung des HCl-Salzes war -28,3º, c = 0,00090 g/ml, Methanol.

Beispiel XXIII

(2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N-methyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) und (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro- 3'-(N',N-dimethyl)-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]-furo- [2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on)

Schritt A:

Herstellung von (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N'-tert-butyl-N-methyl-2-sulfamidoethyl)spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H- pyrimidin-2'-(3'H)-on) und (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N'-methyl-N'-tert-butyl-N-methyl- 2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on)

Eine Lösung aus 1,24 g (2,53 mMol) (2R,12bs)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N'-tert-butyl-2-sulfamidoethyl-spiro(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)- on) in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 1,67 ml (4,18 mMol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan unter Rühren versetzt. Nach 10-minütigem Rühren nach Beendigung der Reaktion wurden 0,718 g (5,06 mMol) Jodmethan hinzugefügt, das Eisbad aufwärmen gelassen und die Mischung 18 Stunden gerührt. Danach wurden weitere 0,718 g (5,06 mMol) Jodmethan hinzugefügt, und es wurde weitere 18 Stunden bei 25ºC gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis gequenscht. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakgesättigtem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert, wobei aus dem Eluat 0,25 g (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N-methyl-N'-tert-butyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) und 0,60 g (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N,N-dimethyl- N'-tert-butyl-(2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'-H-pyrimidin-2'-(3'H-on), beide in Form der freien Basen, gewonnen wurden.

Schritt B:

Herstellung von (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N-methyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'- (3'H)-on)

Eine Lösung von 0,250 g (0,495 mMol) (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N'-tert-butyl-N-methyl-2-sulfamidoethyl)- spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-1'H-pyrimidin-2'- (3'H)-on) und 8 ml Trifluoressigsäure wurden zusammen unter Stickstoff 18 Stunden bei 25ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Eis gegossen und die wässrige Lösung mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Die basische Lösung wurde in Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 5 % Methanol in ammoniakgesättigtem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert, wobei aus dem Eluat 0,121 g (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-octahydro-3'-(N-methyl-2- sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'- (1'-H-pyrimidin-2'-(3'H)-on als freie Base erhalten wruden. Das HCl-Salz wurde durch Inberührungbringen der Base mit ethanolischer HCl in Methylenchlorid hergestellt. Das HCl-Salz hatte einen Fp. von 241 bis 243ºC. Die spezifische Drehung des HCl-Salzes war -43,3º, C = 0,00090 g/ml, Methanol.

Schritt C:

Herstellung von (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N',N-dimethyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H- benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on)

0,500 g (0,966 mMol) (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N',N-dimethyl-N'-tert-butyl)-2-sulfamidoethyl)-spiro- (2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'-H-pyrimidin-2'-(3'H)- on und 10 ml Trifluoressigsäure wurden zusammen 1,5 Stunden bei 25ºC gerührt und dann auf Eis gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und in Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 5 % Methanol in ammoniakgesättigtem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert und ergab im Eluat 0,42 g (2R,12bS)-1,3,4,5',6,6',7,12b-Octahydro-3'-(N',N-dimethyl-2-sulfamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(1'-H- pyrimidin-2'(3'H)-on) als freie Base. Das HCl-Salz wurde durch Mischen der Base mit ethanolischem Chlorwasserstoff in Methylenchlorid hergestellt. Das Salz hatte einen Schmelzpunkt von 150 bis 153ºC unter Zersetzung. Die spezifische Drehung des HCl-Salzes war -43,6º, c = 0,00275 g/ml, Methanol.

Beispiel XXIV

(2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydro-3'-(2-(N-methylmethansulfonamidoethyl)-spiro-(2H-benzo[b]furo(2,3-a)chinolizin)-2,4'-(imidazolidin-2'-on) monohydrochlorid

Eine Lösung von 2,36 M n-Butyllithium (0,36 ml, 0,84 mMol) wurde zu einer kalten (0ºC) Lösung von 320 mg (0,766 mMol) (2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)- spiro-(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2,4'-imidazolidin-2'-on) in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 10 Minuten wurde Jodmethan (120 mg, 0,766 mMol) hinzugefügt und die Reaktion eine Stunde bei 0ºC und weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde sie mit Wasser verdünnt, konzentriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und konzentriert und ergab ein rohes Produkt, das chromatographiert wurde (SiO&sub2;, 2 % MeOH/NH&sub3;-gesättigtes Chloroform) und 172 mg Produkt ergab, aus dem ein Hydrochloridsalz Fp. > 300ºC (Zers.) auf ähnliche Weise erzeugt wurde, wie zuvor beschrieben.

Beispiel XXV

(2RS,12bSR)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydro-1'-(2-(N-methylmethansulfonamido)ethyl)-3'-methyl-spiro(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)- 2,4'-(minidazolidin-2'-on)

Schritt A:

Herstellung von (2RS,12bSR)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydro- 1'-(2-(N-methylmethansulfonamidoethyl)-3'-methyl- spiro(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(imidazolidin-2'-on)

Zu einer heterogenen Mischung aus 20 ml Toluol und 20 ml 40 %igem Natriumhydroxid wurden 0,05 g (0,116 mMol) (2RS,12bSR)- 1,3,4,6,7,12b-Hexahydro-1'-(2-methansulfonamidoethyl)-3'-methyl- spiro(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2,4'-(imidazolidin-2'-on), 0,025 g (0,17 mMol) Methyljodid und 0,06 g (0,17 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat gegeben. Die resultierende Mischung wurde sehr schnell 18 Stunden gerührt, wonach die Schichten separiert und die wässrige Schicht zweimal mit 10 ml Toluol extrahiert wurde. Die organischen Lösungen wurden vereinigt und mit drei 10 ml- Portionen Wasser und einer 15 ml-Portion gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel verdampft, wobei rohes (2RS,12bSR)- 1,3,4,6,7,12b-Hexahydro-1'-(2-(N-methylmethansulfonamido)ethyl)- 3'-methyl-spiro(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(imidazolidin-2'-on) als gelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde durch Drehscheibenchromatographie (Chloroform gesättigt mit Ammoniak) unter Erhalt von 0,036 g (0,08 mMol, 70 %) Produkt gereinigt, das in Ethylacetat gelöst und mit ethanolischer HCl versetzt wurde und 0,023 g (2RS,12bSR)-1,3,4,5,6,7,12b-Hexahydro-1'-(2-(N-methylmethansulfonamido)ethyl)-3'-methyl-spiro(2H-benzo[b]furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(imidazolidin-2'-on)hydrochlorid als weißen kristallinen Feststoff, Fp. 164 bis 167ºC (aus Ethylacetat/Methanol) ergab.

Herstellung der Ausgangsmaterialien

Die folgende Herstellung von (12bSR)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-on, ausführlicher beschrieben in den vorgenannten anhängigen Anmeldungen von Baldwin et al., ist repräsentativ für die Herstellung von Chinolizin-2-on-Ausgangsmaterialien der Formel (VI).

Schritt A:

Herstellung von 3-Cyanomethylbenzo[b]furan

Zu einer Suspension von 2,64 g (0,11 Mol) ölfreiem Natriumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde tropfenweise eine Lösung von 19,47 g (0,11 Mol) Diethylcyanomethylphosphonat in 75 ml THF gegeben. Nach Beendigung der H&sub2;-Entwicklung wurde eine Lösung von 13,4 g (0,1 Mol) 3-(2H)-Benzo[b]furanon in 100 ml THF hinzugefügt. Die Lösung wurde 1,5 Stunden auf 70ºC erhitzt, abgekühlt und in 500 ml 5 %iger HCl gegossen, danach unter Verwendung herkömmlicher Verfahren aufgearbeitet und schließlich bei 96 bis 100ºC/0,075 mmHg destilliert, wobei ein gelbes öliges Produkt erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte.

Schritt B:

Herstellung von 2-(3-Benzo[b]furanyl)ethylamin

Eine Lösung von 3,97 g (0,025 Mol) 3-Cyanomethylbenzo[b]furan in 200 ml Diethylether wurde langsam zu einer refluxierenden Suspension von 3,84 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Ether gegeben und die Mischung 3 Stunden erhitzt, danach abgekühlt und langsam mit Wasser versetzt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde, dessen Hydrochloridsalz einen Fp. von 183 bis 185ºC hatte.

Schritt C:

Herstellung von 3-(2-Formamidoethyl)benzo[b]furan

Eine Lösung von 2,35 g (0,015 Mol) 2-(3-Benzo[b]furanyl)ethylamin und 5 ml Ethylformiat wurden 3 Stunden bei 60ºC erhitzt, in 2 N HCl gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, letzteres mit 5 % Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Erhalt des Produkts konzentriert.

Schritt D:

Herstellung von 3,4-Dihydrobenzo[b]furo[2,3-c]pyridin

2,28 g (0,012 Mol) 3-(2-Formamidoethyl)benzo[b]furan wurden zu 28 g Polyphosphorsäure gegeben, die zuvor auf 100ºC erhitzt worden war. Nach 1 bis 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Die Polyphosphorsäure wurde in Wasser gelöst, filtriert, das Filtrat mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht, wobei ein ausgefälltes Produkt erhalten wurde, Fp 170 bis 171ºC.

Schritt E:

Herstellung von (12bSR)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-on

Zu einer Lösung von 12 g (0,070 Mol) 3,4-Dihydrobenzo[b]furo[2,3-c]pyridin, gelöst in 500 ml Acetonitril, wurden bei 60ºC 20 g (0,140 Mol) 2-Trimethylsiloxy-1,3-butadien gegeben, gefolgt von 13,6 g (0,10 Mol) wasserfreiem Zinkchlorid. Die Mischung wurde 1,5 Stunden auf 60ºC erhitzt, auf 25ºC abgekühlt und mit 30 ml 5 %iger HCl versetzt sowie 10 Minuten gerührt. 40 %iges Natriumhydroxid wurde zugesetzt, bis die Reaktion basisch war; 200 ml Wasser wurden hinzugefügt; und die Acetonitrilschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde filtriert und mit Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan (1:1)), wobei (12b,SR)-1,3,4,6,7,12b-Hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin-2-on als Produkt, Fp. 108 bis 109ºC, erhalten wurde.

Claims

1. Hexahydroarylchinolizinverbindung der Formel

oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin

Ar ein aus der aus R¹ ,R²-Benzo[b]furo, R¹ ,R²-Benzo- [b]thieno, R¹ ,R²-Thieno, R¹ ,R²-Furo, R¹ ,R²-Benzo, R¹,R²-Pyridino, Thiazolo, Imidazo, Pyrazolo, R¹,R²- Naphtho und -Pyrrolo bestehenden Gruppe ausgewähltes aromatisches Ringsystem ist, worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Carboxy sind oder zusammengenommen Methylendioxy oder C&sub3;&submin;&sub4;-Alkylen sind und worin die freien Bindungen des Ar an den Chinolizinring in beliebiger Konfiguration des Ar gebunden sein können;

R³ an die freie Bindung eines der Stickstoffe gebunden ist und Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Benzyl oder R ist;

R&sup4; an die freie Bindung des anderen Stickstoffs gebunden ist und Alkylen-OXR oder Alkylen-NR'XR oder Al-

ist,

worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Phenyl, Halogenphenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyphenyl, Benzyl, Trifluormethyl, Amino oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino ist; R'H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist und X -CO-, -SO&sub2;-, -P(O)(OR')-, -CSNH-, -CONH- oder -C(NCN)- ist und

n 1 bis 2 ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar R¹,R²-Benzo[b]furo, R¹,R²-Benzo, R¹,R²-Benzo[b]thieno oder R¹,R²-Naphtho ist und R&sup4; -CH&sub2;CH&sub2;OXR oder -CH&sub2;CH&sub2;NHXR ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, welche (2R,12bS)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)-spiro-[1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]chinolizin]-2,4'-imidazolidin-2'-on, (2S,12bR)- 3,-(2-Methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7,12b-hexahydrobenzo[b]-furo[2,3-a]chinolizin)-2,4'-(imidazolidin- 2'-on) oder eine Mischung davon ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, welche (2R,12bS)-9-Methoxy-3'- (2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-(imidazolidin-2'-on),(2S,12bR)- 9-Methoxy-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7, 11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)-2,4'-(imidazolidin-2'-on) oder eine Mischung davon ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung mit peripherer α&sub2;-Adrenozeptorantagonistwirksamkeit, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine α&sub2;-Adrenozeptor-antagonistisch wirksame Menge einer Hexahydroarylchinolizinverbindung nach Anspruch 1 enthält.

6. Verwedung einer Hexahydroarylchinolizinverbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von unerwünschter α-Adrenozeptorwirksamkeit zuschreibbaren pathologischen Zuständen geeignet ist.

7. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Hexahydroarylchinolizinverbindung eine ist, in der Ar R¹,R²-Benzo[b]furo ist, worin R¹ und R² Wasserstoff sind, R³ Wasserstoff ist, R&sup4; Methansulfonamidoethyl ist, n 1 ist und die Verbindung (2R,12bS)-3'-(2-Methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7-12b-hexahydrobenzo[b]furo[2,3-a]-chinolizin)-2',4'-(imidazolidin-2'-on) heißt, oder eine ist, worin Ar R¹R²-Benzo ist, worin R¹ 9-Methoxy ist und R² Wasserstoff ist, R³ Wasserstoff ist, R&sup4; Methansulfonamidoethyl ist, n 1 ist und die Verbindung (2R,12bS)-9-Methoxy-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro-(1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]chinolizin)- 2,4'-(imidazolidin-2'-on) heißt.

8. Verbindung nach Anspruch 1, mit einer solchen Konfiguration, daß das an den Kohlenstoff 2 des Chinolizinrings gebundene Heteroatom im Spiro-4'-imidazolidinon-2-on oder Spiro-4'-(5,6-dihydro-1H-pyrimidin-2-[3H]-on) und der Wasserstoff an 12b des Chinolizinrings trans zueinander stehen und worin die Verbindung ein Razemat, ein Enantiomer oder eine Mischung von Enantiomeren ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar R¹,R²-Benzofuro, R¹,R²-Benzo, R¹,R²-Benzo[b]thieno oder R¹,R²-Naphtho ist, R³ Wasserstoff ist, R&sup4; -CH&sub2;CH&sub2;NHXR ist und n 2 ist.

10. Verbindung nach Anspruch 2, welche (2R,11bS)-9-Methoxy-1,3,4,5',6,6',7,11b-Octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)-spiro(benzo[a]chinolizin)-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'- (3'H)-on) oder (2S,11bR)-9-methoxy-1,3,4,5',6,6',7,11b- octahydro-3'-(2-methansulfonamidoethyl)spirobenzo[a]chinolizin-2,4'-(1'H-pyrimidin-2'-(3'H)-on) oder eine Mischung davon ist.