PT85593B - Processo para a preparacao de hexa-hidro-arilquinolizinas substituidas - Google Patents

Description

presente invento diz respeito a um processo para a preparação de certas hexa-hidro-arilquinolizinas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são antaMERCK & CO., INC,

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE HEXA-HIDRO-ARILQUINOLIZINAS

SUBSTITUÍDAS

** 2 **

gonietas selectivos de receptores adrenergicos periféricos Os compostos são adaptados ao emprego no tratamento de certas desordens patológicas como seja hipertensão, diabetes, dedordens envolvendo agregação de plaquetas e similares sem efeitos secundários atribuíveis a acção sobre o sistema nervoso oentral·

Estes compostos apresentam a fórmula geral (X)

d) em que Ar I um sistema de anel aromático} R^ está ligado ã ligação livre de um dos azotos e é, por exemplo, hidrogénio, alquilo inferior benzilo; R* está ligado à ligação livre do outro azoto e é, por exemplo, alquileno-OXR em que R é, poi exemplo, alquilo inferior e X é -CO-, -SOg-, -Ρ(Ο)(ΟΗ')₂·“» -cm-, -CONH-, ou -C(NCN)-} e n é 1 ou 2· processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (II)

- 4 FUNDAMENTO DO INVENTO

Os receptores adrenérgicos y₂ periféricos estio associados a uma variedade de efeitos fisiológicos importantes· Os receptores adrenérgicos vasculares quando estimulados medeiam a vascoconstricção que dá origem I hipertensão. Os receptores adrenérgicos pancreáticos modulam alibertação de insolina. Os receptores adrenérgicos ^2 das plaquetas quando activados provocam a agregação de pl£

quetas· Outros receptores adrenérgicos afectam a motilidade gastroinstestinal e o metabolismo das células gordas· ▲s moléculas que antagonizam selectivamente estes receptores adreáétgioos <*₂ periféricos oferecem uma nova abordagem ao tratamento de estados patológicos tais como hipertensão» di> betes» obesidade e perturbaçÓes que envolvam a agregação de plaquetas e a motilidade gastrointestinal.

Os receptores adrenérgicos <*₂ estão também situados no sistema nervoso central e medeiam uma variedade do outros efeitos fisiológicos tais como estimulação respiratória» actividade psicomotora, aumento da insónia e redução do apetite.

Têm sido divulgados vários compostos que afectam a actividade dos receptores adrenérgicoe qr₂· Assim, por exemplo, certas benzoquinolizinas foram divulgadas nos podidos de patente UK 1235573» 2106909 e 2136804 como possuindo actividade antogonlstica dos receptores adrenérgicos of₂« Geralmente, no entanto, a actividade antagonista ca apresentada pela maior parte dos compostos conhecidos não I selective, i.e. os compostos têm um efeito mediados na actividade amtagonistica cf tanto central como periférica· r·.

nf·

SUMÁRIO DO INVENTO *

•s De acordo com o presente invento foi descoberto que certas hexa-hidroarilquinolizinas s&o antogonistas seleotivos dos receptores adrenérgicosperiféricos· i«e* ttm actividade bloqueadora do receptores adrenérgicos o/g mas sto ainda caracterizados por nio tenderem a penetrar * barreira sanguínea do cérebro· Assim, os novos compostos estio adaptados para serem empregues no tratamento de estados em mie seja desejável antagonismo selectivo dos receptores adrenírgioos o/_2> como anti-hipertensivos, agentes antidiabátiooe, agentes anti-obesidade, inibidores da agregaçio de plaquetas, modificadores da motilidade gastrointestinal e similares* 0 invento também está relacionado com métodos de amtsgonisaçlo dos receptores adrenérigicos e com composições para a realisaçlo dos métodos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Este invento diz respeito a um composto de hexa-hidroquinolizina com a fórmula:

(I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável sistema do anel aromático seleccionado >

entre

furoR R -benzotieno

his»

1.

12· * em que B e B são independentemente hidrogénio, halo, hidroxilo, alcoxiloCl-5, ou alquilo inferior, carboxilo ou em conjunto são metilenodroxi ou alquileno e em que as ligações livres de Ar podem estar ligadas ao anel de quinolisina em qualquer configuração de Ar;

B^ está ligado à ligação livre de um dos azotos e á hidrogénio, alquilo inferior, benzilo ou R|

B^ está ligado a ligação livre do azoto e é -alquileno-OXR, :í j

i ^:L.

ίίί' /

-alquileno-NR¹XR, ou alquileno -N >-nh .

em que Β I alquilo inferior, alcoxilo C^-C^, fenilo, halofenilo, alquil inferior-fenilo, alcoxi inferior-fenilo, benzilo, trifluorometilo, amino ou di(alquil inferior)-amino | B é H ou alquilo inferior; e X é -CO-, -SOg-, -P(O)(OB»)g, -CSNH-, -CONH- ou -C(NCN); e η í 1-2

Os compostos tem um anel de quinolizj^ na reduzido · são portanto hexa-hidroquinolizinas. No entanto a expressão octa-hid.ro pode ser incluída na nomenclatura dos compostos em que n è 2j isto reflecte o anel de pirimidina reduzido.

Pela expressão alquilo inferior* co >> | mo aqui é empregue pretende-se significar de preferência um . grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo entre 1 e , Ij 6 átomos de carbono, inclusive· Pela expressão alquileno pretende-se significar uma cadeia linear, ramificada ou cíclica com o teor em carbono designado ou com 2 a 6 átomos de carbono quando não f8r especificamente designado· Pela expressão halo pretende-se significar de preferência bromo,

I — 8 —

cloro ou fluoro·

Os sais farmacâuticamente aceitáveis doutro da esfera deste invento incluem os sais de adição ácida farmacluticamente aceitáveis. Ácidos úteis para a preparação destes sais de adição ácida incluem, inter alia, ácidos inorgânicos, tais como os Ácidos hidro-hálicos (e.g. aoidos clorídrico e bromldrico), acido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico e sais orgânicos tais como ácido maleico, fumárico, tartãrico, citrico, acético, benzúico, 2-acetoxibenzúico, salicílico, succínico, p-aminobenzúico, p-acetamidobenzúico, metanossulfÚnico ou etanodissulfúnico, teofilina · 8-cloroteofilina.

Numa execução preferida do presente invento. Ar · R^-benzoZWfuro-, R^^-benso, R^,R^Z-benzo^j/tieno ou R¹,R-nafto, mais preferencialmente R^X,R^Z -benzo^Ti/furo ou R^^-benzo, R^ é hidrogénio e Η* e 2-alcanossulfonamidoal quilo ·

Numa execução mais preferida, Ar -é R^,R^Z-benso em que R¹ é 9-metoxi e H² e hidrogénio; R^ é hi··' di»gónio; e R* é 2-metanossulfonamidoetilo.

Na execução mais preferida, Ar é R¹, R^Z-benzofuro e r\r^Z e R^ são hidrogénio e R^ é 2-metanossulfonamidoetilo.

Os compostos do presente invento são súlidoe. Os compostos que sejam bases não solúveis na maior parte dos solventes orgânicos inertes; os que sejam sais são solÚvois em solventes polares.

'1 |BBB

11/.

/'B-B w

£//// ll··

Os novos compostos deste invento são aqui desoritos como tendo uma configuração tal que um átomo hetero na espiro-4-imidazolidin-2-oná ou na espiro-4-/”5 »6· -di-hidro*lH-pirimidin-2H-_j/”3^Z-ona) ligada ao carbono 2 do anel quinolisina e o hidrogénio em 12b do anel de quinolisina alo trans, /'

OU

í|B

Se bem que a configuração trans seja isómero mais preferido para a actividade bloqueadora dos reli ceptores adrenérgicos _Λ2 aqui detalhada,

ΊΙ ceptores adrenérgicos _Λ2 aqui detalhada, os isómeros cis são | também activos e são considerados como estando dentro do aâ| bito do presente invento. Cada um destes isómeros configuraJ otonais são racematos capazes de serem resolvidos nos enanti£ 1 neros dextro-rotatórios e levo-rotatÓrios. 0 presente invento 1 inclui enantiómeros puros, racematos e misturas de isómeros

I e quando o composto é nomeado sem designação do isómero espe-

II elfioo, mistura raoémica ou mistura especifica de isómeros, J pretende-se que seja uma designação genérica que inclua todos | os isómeros e misturas de isómeros, incluindo misturas em partes diferentes de enantiómeros ou outros isómeros· *

φ'

Os compostos com a Fórmula I tanto como enantiómeros, como misturas de enantiómeros e ainda como sais de adição ácida são altamente eficazes na antagonizarão selectiva dos receptores adrenérgicos Assim, os compostos e composições farmacêuticas do presente invento podem ser asados como antagonistas selectivos dos receptores adrenérgieos periféricos no tratamento de Betes, agregação de plaquetas, obesidade da motilidade gastrointestinal.

;p^;:·

s. .

iH j hipertensão, diae mau funcionamento

Ο presente invento também inclui um método de tratamento de estados patológicos atribuíveis a actividade de receptores adrenérgicos indesejável, o qual se oaracteriza pela administração a indivíduos nesses estados de urna quantidade terapêuticamente eficaz do composto hexa-hidroarilquinolizina fa Fórmula I ou um seu sal de adição ácida fatmacêuticamente aceitável ou composições contendo o referido composto.

presente invento inclui ainda composições compreendendo num composto de hexa-hidroarilquinolizina da fórmula Ou um seu sal, zózinho ou em combinação com a finali^adfi de realizar o método de tratamento de acordo com o presente invento.

Compostos com a Fórmula I em que R⁴

I -alquileno ΟΣΚ e representados pela fórmula:

·> 11 ·»

podem ainda ser classificados como se segue:

RXO-alquileno (IA-1)

Om compostos da Fórmula IA podem ser preparados pela reacçio da um composto hidroxialquilo da Fórmula IIt

οοβ un cloreto ácidos

RXC1 desde que quando fôr um grupo alquilo substituido no azoto 1\ (azoto nlo ligado ao carbono espiro) β n fôr 1, entlo o grupo alquilo e introduzido por alquilaç&o do correspondente composto IA em que § H,

Ao realizar-ae esta reacção, o composto hidroxialquilo da Fórmula II e um cloreto ácido adequado da Fórmula III são agitados conjuntamente num solvente inerte como seja acetonitrilo ou clorofórmio com uma base orgânica ou num solvente orgânico básico ã temperatura ambiente durante tempo suficiente para a reacção se dar com formação do composto áster na mistura de reacção. No fim do periodo de reacçáOi o solvente e removido sob pressão reduzida para se obter um resíduo. 0 resíduo e separado entre água e clor& fórmio para separar o composto ester e o sal formado entre o ácido clorídrico e a base ou solvente básico. A solução de clorofórmio á então seca e o solvente vaporizado a partir sa soluç&o seca para recuperar o composto áster da Fórmula IA.

Na reacção* o haleto ácido e empregue em excesso molar. Geralmente emprega-se cerca de l-2moles de BIC1 para cada mole do composto hidroxialquilo (II). 0 meio de reacqto I de preferência cloreto de metileno com uma base orgânica como seja trietilamina, diisopropiletilamina, piridina* colidina, picolina e similares que podem ligar o stb-produto do ácido clorídrico.

O reagente composto hidroxialquilo da Fármula XI pode ser obtido por um mátodo aqui descrito mas aui detalhadamente descrito e reivindicado nos pedidos copendentes 8&rie Ma 740 609, entregue em 3 de Junho de 1985 no none de J.J· Baldwin et aj. e Sárie Nfi 848 262, entregue em 4 de Abril de 1986, no nome de J.J. baldwin et g|· que aqui são incluídos por referência.

Os reagentes RXG1 são reagentes orgânicos já disponíveis ou podem ser fácilmente formados a partir de reagentes químicos de rápida aquisição.

Na preparação dos compostos com a fárIA en que B^ e um alquilo substituído no asoto 1* e n á 1, un composto em que F? é H e representado por

poda ser posto em contacto com Wâaleto de alquilo numa mistura em agitação forte orgânico solvente inerte e catálise de

transferência de fases em base aquosa durante tempo suficiente para se dar a reacção com a formação de

_z alquileno-OXR

Os compostos com a fórmula I em que

H* ó alquileno-ΝΒ’ΧΗ e representados pela fórmula:

(IA) e O último recuperado a partir da mistura de reacção empregando processos convencionais.

podem aind* ser classificados como se segue:

RX-NR'-alquileno (IB-1)

Os oompostos em que H’ ds reacçÓes em que o composto partida como se seguei

e H podem ser preparados por uma série da Fórmula IA Ó um material de

- 16 Β·_;

Ao efectuar-se o primeiro passo, adioiona-se asida de sádio a uma solução do composto ester (IA) num solvente inerte e a mistura á aquecida de preferlnoii. na gama do 90-10000 durante várias horas para se obter um cog poeto asidoalqullo (IV) na mistura de reacção. A mistura á arrefecida ate ã temperatura ambiente, depois adicionada a água oom gelo o o composto azido alquilo recuperado empregando processos convencionais.

No passo que se segue o intermediário asidoalqullo (IV) I cataliticamente hidrogenado para dar o oomposto aminoalquilo (V). A reacção é efectuada num sistema do hidrogenação a baixa pressão num solvente tipo álcool na presença de paládio em catalisador carbono. A reacção fica oomplota em várias horas com a formação do composto aminoalquilo· No fim deste periodo o catalisador á removido por fij^ tração e o solvente evaporado para se obter alquilo como resíduo.

ο composto aminoo composto amlnoRX01 (III). A

No passo seguinte, alquilo (V) á adiado com um cloreto ácido, reaoçto á efectuada pela adição do cloreto ácido a uma solução de composto aminoalquilo e uma amina terciária num solvejq to Inerte e RXC1 á-lhe adicionado aos poucos e com arrefecimento enquanto a temperatura á mantida a cerca de OQC para produzir o composto aminoalquilo aoilado (IB) na mistura do reacção. Depois de completada a adição, a mistura de reacção I deixada aquecer atá à temperatura ambiente e depois se*» parada entre água e cloreto de metileno. A fase orgânica co& tendo o composto IB á separado, lavado, seco, o solvente depois evaporado empregando processos convencionais para recji perar o produto pretendido da Fármula IB ou de R¹ á H.

Como alternativa, os compostos da

Tármula IB podem ser preparados a partir de um composto da

Fórmula IA por reacção do referido composto com uma amida acótica 8XKH2 deste modo substituindo directamente um grupo Óster por um grupo amida na Fórmula IA, 0 processo pode ser ofestuado pela adição de um éster de imidazolidinona adequado dm fórmula IA e uma amida ácida RXNEL, a uma pasta de hidreto de potássio num solvente inerte e agitando e aquecendo a mistura numa gama de temperatura de cerca de 70fia 908C para se obter amida da Fórmula IB. Este último pode então ser recuperado e purificado empregando processos convencionais.

composto também pode ser obtido a partir de uma quinolizin-2-ona (VI) sem formação prévia de éster como subsequentemente descrito.

Quando R· é alquilo inferior, 0 produto assim obtido pode ser alquilado empregando processos cojq Tencionais» Uma vze que 0 azoto 1* é também susceptlvel de alquilação, é necessário evitar a utilização de um excesso de agente de alquilação.

Os compostos de formula IB em que R é um alquilo substituido no azoto 1' e n é 1, podem ser preparados por um método de alquilação alternativo do composto representado por

(IB‘)

Rb v

- 18 •J

|Bl;.

fô. .-.-1

Ho entanto, face ao hidrogénio no azoto amido, a alquilação I efectuada após protecção do azoto amido· Isto pode ser lizado formando um derivado de lítio de (IB¹) por reacção mesmo com n-butil lítio no frio seguido de adição do éter clorometilbensilo no frio e agitação conjunta para formar derivado -benziloximetilo que após recuperação por processo convencionais pode ser alquilado por meios convencionais, cg mo anteriormente descrito· r®j| do de

UB material de partida (fórmula IX) pg de ser preparado a partir de uma quinolizin-2-ona (VI):

(VI)

Ktl>*

Sgí

A sequência particular de reacçêes a ser seguida depende se 0 grupo hidroxialquilo está no azoto ligado ao carbono espiro ou no azoto mais afastado. A sequência também depende do aael ser ub anel de imidazolidinona ou de diazinona· (A) Quando o composto da fórmula II b*·

HS

S' *

K :

(IIA)

ele pode aer preparado através da série de reacçães que se sagu·*

Como primeiro passo na realização da soqutncia de reaoçães para a preparação do composto da fúrmula IIA» cianofosfonato dietilico é adicionado a uma solução da quinolizin-2-ona (VI) em solvente do tipp éter seco, como seja tetra-hidrofurano, préviamente saturado a OfiC com alqnllaglna, a mistura β agitada durante pelo menos varias horas convenientemente durante a noite e o solvente é então vaporizado para se obter um intermediário aminonitrilo· Este último é dissolvido em tetra-hidrofurano e adiciona-se-lhe uma solução de borano LM em tetra-hidrofurano e a mistura resultante é aquecida ã temperatura de refluxo durante 10 a 24

horas· A mistura de reacção é então arrefecida, adiciona-se metanol lontamente para parar a reacção, seguido de ãcido clorídrico 61 e a mistura resultante foi sujeita a refluxo d£ rante ririas horas para obter o intermediário quinolizina (VII) substituído com 2-aminometilo e 2-alquilamino na mistura do reacção como o sal hidrocloreto· A quinolizina (VII) substituída pretendida pode ser recuperada por basificação da Matura da reacção com uma solução saturada de carbonato de sódio, extracção do produto com um solvente inerte tal como clorofórmio, purificação e separação dos enantiómeros por cromatografia em coluna de pressão média (empregando clorofÓj· mio saturação co* amónia como eluente)·

No segundo passo, adiciona-se 1,1*-carbonildiimidazolo a uma solução de quinolizina substituída com 2-aminometilo e 2-alquilamino num solvente orgânico inerte como sija tolueno e a mistura resultante é agitada entre a temperatura ambiente e 50&C durante várias horas para se obter um composto quinolizino-imidazolidinona (VIII) na mistura do reacção· Esto último pode então ser recuperado a purificado empregando processos convencionais·

No terceiro passo de hidroxialquilação do asoto prepara-se primeiro o reagente pata tal alquilação· 0 reagente preferido, 2-metoxi.-2-(W-iodoalcoxi)profano é fáeilmento preparado através da adição de w-iodoalcanol e uma gota de oxicloreto fosforoso a metoxipropeno frio (OSC), agitação durante cerca de uma hora, depois adição do uma base sólida, como seja carbonato de potássio, separação do líquido e concentração para se obter o reagente iodoaleoxipropano como resíduo· reagente iodoalcoxipropano é adici£ nado com agitação vigotosa a uma solução do composto imidazolidinona (VIII) em tolueno ao qual foi préviamente adicionado

hidrógenossulfato de tetrabutilamónio e hidróxido de sódio a 40 por cento· Após completada a adição a mistura de reacção Ó agitada durante 20 a 50 horas e a fase orgânica é então vertida e intimamente misturada com uma solução de ãcido ciorldrloo a 5 por cento, em s guida a mistura é tornada básio,. À tu, orgíulca « separada e o composto hidroxialquilo (IIA) pretendido recuperado empregando processos convencionais e purificado por cromatografia em gel de silica e eluiçlo com clorofórmio saturado com amónia· (B) Quando o composto da Fórmula II é representado por (IIB)

^alquileno-OH (IIB) onde V? Ó H, ele pode ser preparado através da série de re^j, que se segues

(VI)

CN NHCH₂CH-CH₂

L1A1H, —-—>

(2)

(X)

(XI)

ITalO

NaBH₄ ---->

(6) (IIB) (5)

- 23 Como primeiro passo na realização da sequlnoia de reacçSes para a preparação dos compostos da Fórmula ΣΣΒ quando B* f8r Hem fôr 2, um excesso molar de coroa da duas vezes de alilamina e depois um excesso molar de ooroa de duas vezes de cianofosfato de dietilo são adicionados a uma soluçlo de um composto quinolizin-2-ona (VI) em tetra-hidrofurano» A mistura é agitada à temperatura ambiente durante várias horas para completar a reacção e depois concentrada para recuperar um resíduo que é purificado convenientemente por cromatografia de baixa pressão, de prefertnoia em gel de sílica usando clorofórmio saturado com amónia ou metanol/acetato de etilo como eluente, para recuperar o intermediário (IX) 2-ciano-2-(2-profenilamino) quinolizina»

No segundo passo, uma solução do intermediário IX quinolizina em tetra-hidrofurano é adicionado a Uma solução arrefecida até OfiC de hidreto de lltio e alumínio em éter e a mistura resultante e agitada durante 1 a 2 ho« ras. No fim deste período, a reacção é parada oom água o o composto intermediário (X) 2-aminometil-2-(2-profenilamlna) quinolizina recuperado por processos convencionais»

No terceiro passo, Ι,Ι'-carbonildiimidasolo I adicionado a uma solução do intermediário 2-aminometil-2-(2-profenilamino)quinolizina num solvente inerte oomo soja cloreto de metileno e a mistura e deixada reagir I temperatura ambiente durante várias horas após o que o produto é recuperado da mistura de reacção por lavagem, secagem da solução orglnioa e vaporização do solvente para obter o intermediário (XI) imidazolidinona oomo resíduo»

No quarto passo, uma solução 0,4M de totr-óxido de ósnuo x0,05 moles para cada mole de (XI) ó adicionada gota a gota a uma solução em tetra-hidrofurano do intermediário (XI) e 4-metilmorfolino-4-óxido mono-hidrâtado

(duas moles para cada mole de intermediário) e a mistura resultante foi agitada durante 16 a 20 horas para se obter o intermediário (XXI) 3-(2,3-di-hidroxipropil)imidazolidinona na mistura do reacçao que pode então ser recuperado empregando prooessos convencioanais·

No passo seguinte, uma solução aquosa de periodato de sódio é adicionada gota a gota a uma solução arrefooida para OfiO de 3-(2,5-di-hidroxipropil)imidazolidin-2-0na (XII) e 20 por cento do hidróxido de sódio em etanol a 90 por oonto (3 moles de periodato de sódio para cada mole do XII) o a mistura resultante foi agitada durante várias horas a 0Í0 para se obter na mistura de reacção o intermediário aldeído (XXII)· 0 solvente é removido por vaporização e o resíduo separado entre água e clorofórmio, a fase orgânica separada e seca o o solvente vaporizado para reaperar o intermediário aldeído (XIII) que é imediatamente dissolvido em etanol absoluto para usar na passo de redução·

Na redução, adiciona-se um excesso molar elevado de boro-hidreto de sódio à solução etanólica do intermediário aldeão e a mistura é agitada durante cerca de 16 a 24 horas· Bo fim deste perido o solvente ó vaporizado o o resíduo recuperado num solvente orgânico· Lava-se a solução resultante e seca-se, o solvente é vaporizado para se obter o composto pretendido 2-hidroxietilo da Fórmula IIB onde R³ á H·

Quando no composto da Fórmula IIB,

R³ I H e a cadeia alquileno -Ó maior do que etileno, o composto pode sor preparado através de uma série de reacçóes semelhantes excepto alilamino ser substituida por CH₂ CH(CH₂) m+1 (C) Quando o composto da Fórmula II é representado por i

(IIC) alquileno-OH e alquileno & etileno* ele pode ser preparado através da série de reacçSea que se seguei

CHCOOCH₃ (XIV)

(XV) (XVI)

- 27 Como primeiro passo para a realização da sequlnela de reacçães para a preparação dos compostos da rónrala 1X0, una solução de um composto quinolizin-2-ona da Fórmula VI em tetra-hidrofurano seco é adicionado a uma sus» penslo arrefecida para OfiC e em agitação de hidreto de po» t&ssio em tetra-hidrofurano em atmosfera de argon ao que se adicionou fosfonoacetato de trimetilo e agitou-se durante váriSB Minutos para se obter uma mistura viscosa· Retira-se o banho de arrefecimento e a agitação continuou durante 18 a 20 horas para se obter um derivado carbometoximetilideno do quinolizina (XXV) na mistura de reacção· 0 produto pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por diluição com água, extracção com acetato de etilo, secagem e vaporização do solvente· 0 intermediário carbometoximetilideno pode ser purificado por cromatografia em gel de sílica usando uma mistura acetato de etilo/hexano como eluente.

No segundo passo, uma solução do intermediário carbometoximetilideno (XIV) em etanol a-78&C e alquilamlna são colocados num recipiente de pressão provido do meios d· agitação e a mistura agitada à temperatura ambiente durante várias horas para se obter um intermediário 2-metilaminoqulnolizin-2-ilacetato de metilo (XV) na mistura de reacção· 0 último pode então ser recuperado retirando a pressão o removendo o solvente in vacuo.

No terceiro passo'; uma mistura do intermediário acetato (XV) e alilamina em etanol absoluto são aquecidos juntos á temperatura de refluxo durante vários dias para se obter um intermediário N-(2-profenil)aceamida (XVI) na mistura de reacção. 0 último pode ser recuperado por me» los convencionais e purificado por cromatografia em coluna de pressão, de preferência, empregando clorofórmio saturado com amónia como eluente.

No quarto passo, uma solução do intermediário (XVI) N-(2-profenil)acetamida em tetra-hidrofurano I adicionado gota a gota a uma mistura em refluxo de hidr^ to de bis(2-metoxietoxi)alumínio e sódio em tolueno e tetra-hidrofurano seoo e o aquecimento continua durante várias horas para ae obter um intermediário (XVII) 2-(profenilamino)etilo na mistura de reacção. No fim deste período a reacçao Ó parada pela adição gota a gota de uma solução saturada de tartrato de potássio, o solvente á então removido e o realduo separado entre água e clorofórmio e o intermediário pretendido da Fórmula XVII recuperado por processos convencionais·

No quinto passo, o intermediário da fórmula XVII reage com Ι,Ι’-carbonildiimidazolo empregando oondiçóes semelhantes às préviamente descritas para outras reaoçães de formação de anéis para se obter um intermediário pirlmidino-2-ona substituído com alquilo tendo a Fórmula XVIII

No passo seguinte, o intermediário da Fórmula XVIII reage com 4-metilmorfolino-4-oxido e tetróxj,, do de Ósmio do modo semelhante ao descrito para a preparação do composto da Fórmula XII, para se obter um intermediário pirimidino-2-ona substituído com 2,3-di-hidroxipropilo d Fórmula XIX· *

Nos dois últimos passos o intermediário 2,3-di-hidroxipropilo da Fórmula XIX reage com periodato do sódio do modo idêntico ao préviamente descrito para se obter ua composto aldeido XX na mistura de reacção que é recuperado o depois som purificação e feito reagir oom boro-hidre to do sódio de modo semelhante ao préviamente descrito, para so obter o composto pretendido da Fórmula IIC. Este pode ser recuperado e purificado de um modo convencional.

Quando no composto da Fórmula IIC a cadeia alquileno i maior que etileno, o composto pode ser preparado por uma serie de reacçóes semelhante excepto alilamina ser substituída por CH₂ - ^GH^^CH2^m+l ^2 ^{onde m} $ ^{1 a 4}· (D) Quando o composto da Fórmula II é representado pori

(IID) em que R* I alquilo inferior e alquileno e etileno, ele pode ser preparado através da seguinte série de reacçóes:

fosfo^oacetato de trimetilo ' ‘ « KH w

(XIV)

Β

l·-'·

Gomo primeiro passo na realização da esquineis de reacçÓes para a preparação dos compostos da fórmula IID_t o composto quinolizin-2-ona da Formula VI é feito reagir oom fosfonoaoetato de trimetilo na presença de hidreto de potássio de acordo com o primeiro passo da preparação do^$ composto da Tórmula IIC para se obter o intermediário carboximetilideno (XIV)·

No segundo passo, o intermediário cjf boximetiledeno (XIV) e alilamina reagem por refluxo de uma s& lução em etanol da mistura numa atmosfera inerte durante 15 a 20 horas para se obter um acetato de 2-profenilaminoquinolisin-2-ilo (XXI) na mistura de reacção· O produto pode ser recuperado por vaporização do solvente e purificação do resíduo por centrifugação empregando como eluente 1:1 de hexano/ clorofórmio saturado com amónia·

No terceiro passo, o acetato de 2-profenilaminoquinolizin-2-ilo e metilamina seca podem reagir num recipiente de pressão arrefecido para -78&C, de modo Idlntioo ao descrito para o Passo 2 na preparação do composto da fórmula IIC, para se obter um composto N-alquilacetamida da fórmula XXII, o qual pode então ser recuperado conforme próviamente e purificado por cromatografia em coluna de presslo média, empregando como eluente clorofórmio saturado com

No quarto passo, o composto N-alqui^ acetamida da fórmula XXII reage com hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio e sódio de modo semelhante ao empregue no Passo 4 para a preparação do composto da fórmula IIC, para grupo N-alquilacetamida para um grupo alquilaminoetilo e para s· obter o composto da fórmula XXIII·

- 32 No quinto passo, o composto da fórmula XXIII reage com l,l’-carbonildiimidazolo como préviamente descrito para se obter um composto (2-profenil)pirimidin-2-ona da fórmula XXIV que pode ser recuperado e purificado por centrl-cromatografia.

No sexto passo, o composto (2-profenil)pirimidin-2-ona da fórmula XXIV e 4-metilmorfolino-4-óxido mono-hldratado em tetra-hidrofurano reagem com tetróxido de ósmio Como anteriormente descrito para se obter um composto de 2,3-di-hidroxipropilo da fórmula XXV que apÓs recuperação pode Ser purificado por cromatografia flash* em coluna empregando como eluente clorofórmio saturado com amónia·

No passo seguinte, o composto 2,3-di-hidroxipropilo da fórmula XXV reage com periodato de sódio em melo alcalino como préviamente descrito no Passo 5 n a preparação do composto IIB, para se obter um composto aldeído que reage imediatamente com um excesso largo de boro-hidrf to de sódio de acordo com o descrito no Passo 6 da preparação do composto IIB para ee obter o composto da fórmula IID.

Os compostos da Fórmula IB-2, onde η·1, podem ser obtidos mais directamente a partir de quinolizin-2-ona (VI) sem formação do composto éster através da introdução do grupo amida antes da ciclização com a formação do anel de imidasolidinona ou de diazinona. Assim, a síntese pode ser efectuada através da seguinte sequência de reacçóesi (VD

1)

t)

L£A1H₄ (2)

CN NH-alquileno -NHXR (XXVI) carbonil (IB -2) diimidazole* (3)

NH-ralquileno-flHXR

A sequência emprega passos muito semelhantes aos descritos pj^ raapreparação dos compostos IIA-IID e as condições são de UB modo geral muito semelhantes· Neste método, no entanto, pode sor necessário preparar primeiro várias aminas, RXNH, que são a fonte do substituinte RXNH-alqulleno- en IB· Esta amina pode ser preparada por reacção de BXC1 com alquilenodiamina acetilada ni frio e na presença de uma base terciária como seja trietilamina e similares para so obter um intermediário RXNH-alquileno^NHCOGHj que pode então sor aquecido com uma solução de ácido clorídrico para se obter o composto BXNH-alquileno -NHg como hidrocloreto· Este é convertido na base livre e é então empregue na sequência de reacções seguinte·

No primeiro passo, o composto amina é adicionado a uma solução de quinolizin-2-ona (VI) em tetra-

- 34 -hidrofurano metanólico. Depois adiciona-se o cianofosfonato da dietilo e o componente é deixado reagir permanecendo à temperatura ambiente durante várias horas para se obter o intermediário Composto XXVI. Este último pode ser recuperado e purificado empregando processos convencionais.

•S· ii

No segundo passo, o intermediário Composto XXVI e submetido a um passo de redução semelhante ao prlviamento descrito na preparação do Composto VII* Na redução, uma solução do Composto XXVI num solvente inerte tipo éter poda ser posto em contacto com um agente redutor como soja hidreto de alumínio e lltio a temperaturas de cerca de OfiC o a mistura I deixada a reagir entre 1 e várias horas para se Obter o intermediário Composto XXVII que pode então ser recupoardo e purificado empregando processos convencionais.

Compostos da férmula IB-2, onde N «2 podem ser preparados através de uma sequência de reacçêes semelhante aaa substituindo cianofosfato de dietilo por cianometilfosfonato de dietilo e empregando uma sequência de passos semelhante· •

s

i.

ι·>

processo pode ser modificado empregando uma alquilinodiamina se não substituída no primeiro passo para se obter :i'·;

-

CN

• depois introdução do grupo alquilaulfonilo ao grupo amino terminal·

Quando os compostos da Fórmula IB-2 a serem preparados são aqueles em que R e amino, prepara-se primeiro um oomposto da Fórmula XXVIII e depois segue-se com sequência de reacções seguinte·

No primeiro passo atrás, uma solução de cloreto de butilsulfamilo terciário em cloreto de metileno adiciona-se em atmosfera inerte a uma solução arrefecida para 0®C do composto quinolizina adequado (XXVIII em cloreto de netileno o diisopropiletilamina e a mistura foi agitada ã tej| peratura ambiente durante a noite para se obter o Composto XXIX· Bete foi recuperado usando processos convencionais e e de preferência purificado por cromatografia em gel de sílica·

No segundo passo, o intermediário

Composto XXIX é sujeito a uma redução, de preferência empregando hidreto de alumínio e lítio em solução do tipo éter a cerca do 08C como atrás descrito para se obter o composto XXX que Ó ontlo recuperado de modo convencional·

CH₂C1₂ (I)

NH-alquileno -NHSO ₂NHC ( CH₃) ₃

CN (XXIX)

LÍA1H₄ <W2° o°c (2) carbonil diimidazolo tolueno⁷ (3)

CFoCOOH

--------> R.T.

(4)

(XXX)

(XXXI)

(XXXII)

- 37 Ο |ι| r '· ,π fqb· áZ·0 terceiro passo de ciclização é efectuado de modo semelhante no atrás descrito com o Composto XXVII par* se obter o Composto XXXI· ij<

fe-··

O grupo butilo terciário pode ser removido do acordo oom o passo (4) misturando intimamente o Composto XXXI o áoido trifluoroacático à temperatura ambiente durante virias horas para se obter o Composto XXXII na mistura de reacção· Este último pode ser recuperado primeiro por diluição da mistura de reacção com um solvente inerte como sj, ja clorofármio, tornando a mistura básica e depois isolamen . . ι |ί to segundo processos convencionais

Todos os mátodos anteriores para a preparação d* hexa-hidroquinolizina pretendida podem ser efe$ tuados num enantiámero resolvido assim como numa mistura raoimioa· Quando se pretende um enantiámero específico, á pr£ fcrível resolver a quinolizin-2-ona (VI) de partida em vez do produto ou intermediário· São agentes de resolução preferidos o áoido L-tartárico acilado como seja o ácido di-para-toluil-L-tartárico e o ácido di-para-toluoil-D-tartârico· último material de partida na prep± ração dos compostos do presente invento á uma etilamina aromítica adequada ArCHgCHgNHg· Assim, quando o Ar f8r um grupo benzofuro, o material de partida será J-(2-amÍnometil) benzofurano A se qulncia de reacçSes á como se segue:

(B)

Ao efectuar-se o processo anterior, o composto aminornetilo (A) β aquecido com formato de etilo a cerca de 6O&C durante várias horas, a mistura de reacção á entlo vertida sobre ãcido clorídrico diluido, a mistura resultante extraída com cloreto de metileno, o extracto purifioádo, seco e o solvente evaporado para se obter o composto fo^aMdo (B)· Este á adicionado a ãcido forte ou agente des^ dratante como seja ãcido polifosfórico, pentÓxido fosforoso ou ãcido metanossulfónico a 100SC e a mistura aquecida durante 1-2 horas para se obter um composto (C) di-hidtopiridina condensado com Ar o qual pode ser recuperado por processos convencionais· 0 composto C pode então ser convertido na quinolizin-2-ona(VI) pela adição de 2-trimetilsililoxi-l,5-butadieno, depois cloreto de zinco, aquecimento da mistura a 60#C durante 1-2 horas e depois recuperação por processos oourencicmteis·

.. ·

A caracterlstica de bloqueador selectivo dos receptores adrenérgicosfoi descoberta e pode ser demonstrada por um teste in vitro com vasos diferentes de rato e num'teste in vivo que mede o antagonismo de midrlase induzida por clonidina· ’· Τ

- 39 Estudos in vitro com vasos diferentes de rato· 0 teste in vitro com vasos diferentes de rato é ήχο aedida da afinidade para receptores adrenérgicos ₂ periféricos e é adaptado de resultados experimentais descritos por Srew, Eur· J· Pharmacol. 42. 123(1977)1 Doxy M Al·· Brit· J· Pharmacol. 60, 91(1977) ♦ ® Lotti et j£., Life Sei. 29 633 (1981)· No teste vasos diferentes isolados de rato e estimulados por um campo são utilizados como modelo in vitro para determinar a potência e selectividade dos compostos contra os vários subtupos de recaptoret# adrenérgicos #2· Os agonistas selectivos do receptor ο(ο» como seja cio w —“ nijjtna reduzem a amplitude das contracçóes neurogenicas no músculo lido periférico por redução da libertação estimulada de norepinefina através da activação dos receptores adrenórgicos 4₂ pré-einápticos nas terminaçóes nervosas noradrenérgicas· 0 efeito da clonifina é bloqueado por antagonistas seleotivo· dos receptores adrenérgicos of₂ como seja ioimbina· A actividade antagonista dos compostos do presente invento ó comparada contra a actividade apresentada por ioimbina empregando (2H, 12 bS)-3*-(2-metanossulfonamidoetil)-espiro-/l, 3 ,4 ,6 ,7,12b-hexa-hidrob enzo/^7f uro/f2,3-j7quinolizdj^-2,4 · -imidazolin-2*-ona (Composto A arilquinolizina) como posto representativo e usando o seguinte processot um com* pesando de teciOs vasos diferentes de ratos

250-350 granas foram libertos de tecido conjuntivo e do adiposo e suspensos entre dois electrodos de platina num banho para orgãos sob uma tensão de 0,5 gramas· 0 banho para orgóos continha solução de Tyrode onde se borbulhou 5% de ί C0₂ e 95% de 0₂ e foi estimulado com pulsos de ondas a 0,1Hz,

0,3 aneg de duração e voltagem supra-máxima (3O-5OV). Begis| taram-se as respostas contrácteis· A droga agonie ta de <^₂ (clonidina) foi adicionada cumulativamente ao banho e determ^ nados os valores de EC™ por análise de regressão· Após remoção com lavagem, deixou-se 0 antagonista pelo menos 20 mi-

« :·!

ff te/

B

í.

i ¢$.,

I* jr li!?

- 40 nutos em oontaoto com os tecidos e o EG^q do agonista na presença do antagonista foi idênticamente determinado. A conoentração do composto em questão necessário para duplicar 0 00^0 do agonista (pAg) foi calculado a partir de análise de regressão de representações gráficas de Schild /Arunlakshana e Sohild, 195^usando pelo menos três concentrações dos antagonistas e pelo menos quatro tecidos para cada concentração· A computação do valor de pAg foi efectuada usando a fórmula 1 pAg pA* ♦ log (x-1), onde pA* e o logaritmo negativo da concentração molar do antagonista e x e a razão de doses dos valores de ΕΟ^θ para 0 agonista antes e depois da adição do antagonista. Os resultados estão apresentados na

Tabela A*

ANTAGONISMO DE MIDflíASE INDUZIDA DO CLONIDINA

A administração de clonidina a ratos produz midríase por um mecanismo adrenérgico of₂ no sistema nervoso central conforme divulgado por Koss et al.* Naunyn*-Sohmiedeberg*s Arch. Pharmacol. 307. 45-(1979)1 Koss 1XâL«< Xnveat. Ophthal. 566 (1976); e Berridge et al». Brit. 3· Pharmacol· 78« 507 (1985)· 0 antagonismo de aoçfto midriasiaca da clonidina foi usado como teste in vivo para examinar a capacidade dos compostos para penetrarem no sistema nervoso central e antagonizar os receptores adren&rgicos ofg no rato. A actividade antagonistica dos aompostoe do presente invento como representados por (28, 12bs) -3* -(2-metanossulf onamidoetil) espiro-/l»5 »4,6,7,12b-hexa-hldrobenio/T^-f uroj/f2,3-17guinolizip7-2,4 * -imidasolidin-2*-ona foi oomparada com ioimbina usando 0 seguinte processo:

Ratos macho adultos Sprague-Dawley >·(250-450g) foram anestesiados com hidrato de cloral (120-160 a

mg/kg i*p·) e canulou-se uma veia fermural para administramÍm 4. droga. A temperatura do corpo foi mantida a 57^flC χ 0 olho foi iluminado usando uma luz com filtros verdes ar maior contraste no sentido de ajudar a visualização s· Medui-se 0 diâmetro da pupila usando um microscópio secação contendo um micrómetro ocular com uma resolução

Os ratos foram pretratados com 0 com· posto imldasolidin-2-ona ou com ioimbina 5 minutos antes da administração intravenosa de doses crescentes de clonidina·

Deixou-se passar cinco minutos entre doses sucessivas de clo£ dina e determinou-se 0 diâmtero da pupila imediatamente antes da injecçlo da dose seguinte de clonidina. A dose de clonidX na necessária para provocar 50% do aumento máximo do diâmetro da pupila foi determinado para cada rato, usando uma análise do regressão linear logaritmina. Os valores médios geométricoe do IDjq (Fleming et al., 1972) foram calculados para cada grupo de tratamento (N - 4/grupo). A potência dos antagonistas foi expressa em valores de ED^, ^i,e’ ^{a dose calcu}' lada de antagonista necessária para provocar uma duplicação no valor de ED^q para clonidina. Estes resultados também se podem ver na Tabela A.

	TABELA A
	Vaso deferente	Antagonismo de Midríase induzida por
	(pAg) vs Cio-	clonidina
Oomnosto	aiâifía
Arilquinolizina Composto A^	8.52	18.0
Ioimbina	7.65	0.136

2R · 12bS)-3*~(2-metanossulfonamidoetil) espiro-/! ,3,4,6, 7,12b-hexa-hidro/J>7furo /“2,J-j/quinolizi^-2,4’-imidazolidi»-2’-ona

O composto A arilquinolizina tem sete vezes mais actividade para os receptores adrenérgicos g do que a ioimbina como se pode ver pelos resultados dos vasos deferentes mas é 132 vezes menos potente na indução de uma resposta mediada pelos receptores adrenérgicos <x g centrais (resultados de midrlase). Assim, os compostos do presente invento são antagonistas periféricos altamente selectivos e o presente composto activo (2R, 12bS)-3^,-(2-metanossulfonamidoetil) espiro-/!,3 «4 ,6 ,7,12b-hexa-hidro/^7furo/2,3-j7quii^ ϋζ1η-2,4·-1Λ1άβζο1ίά1η-2’-οηΒ é cerca de 900 vezes mais eeleotiva para a periferia do que a ioimbina, um antagonista clássico dos receptores adrenérgicos <*₂· processo do presente invento comprg. ende a administração a individuos, com um estado patológico atribuível a actividade indesejável do receptor adrenórtico, do una quantidade eficaz de uma composição compreendendo um composto arilquinolizina ou um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável· Em geral, a dose diária pode ser u- 43 ’·_Γ:

ma quantidade que dê entre cerca de 0,01 e 20 mg/kg/dia, de preferência na gana de 0,1 e 10 mg/kg/dia considerando ao mesmo tempo a saúde, peso e idade do paciente e outros factg ros que influenciem resposta a uma droga assim como a droga particular a ser empregue. Ainda, uma vez que a droga é útil a dose está também dependente A droga pode parenteralmente ou por outros numa série de pequenas unidades dia em conposições detalhadaem vários estados patológicos, da ,/toonça particular que se pretende aliviar ser administrada oralmente meios dadas mente • numa unidade única durante o período de descritas a seguir·

OU ou um composições farmacêuticas do proinvento compreendem um composto hexa-hidroarilquinoliAs sente sina da EÓrmula I ou um seu sal de adição ácida farmacêuticamente aceitável numa mistura intima com um veículo farmacêut^ cas^pte aceitável. Os produtos ópticamente activos assim como misturas racemicas ou outras podem ser preparadas de modo adequado a administração oral e parenteral. 0 veículo pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação pretendida para administração, e.g. oral ou pareja teral. Em composições para administração oral podem ser empregues quaisquer meios farmacêuticos habituais. Assim, para preparações orais líquidas, tais como, por exemplo, sqj pensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados Í incluem água, glicóis, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, corantes e similares; para preparação oral Ilida tal oomo, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos veículos e aditivos adequados incluem amidos, açucares, diluontes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similares. Devido à sua facilidade do administração, os comprimidos e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, em qualquer um dos casos empregam-se óbviamente veículos farmacêuticos sólidos. 0aso se pretenda, os comprimidos podem ser revest^ íí;

dos oo« açúcar ou com revestimento entérico por técnicas convencionais· Para administração parenteral, o veiculo compreenderá geralmente água estéril, se bem que outros ingredientes possan ser incluídos, para fins tais como, por exeg pio, para auxiliar a solubilidade ou para preservação· Podemtambém ser preparadas suspensões injectáveis, em qualquer um dos casos podem ser empregues veículos líquidos, agm tos suspeâsores e similares adequados·

Ê especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas em forma unitária de dosagem paxa facilidade de administração e uniformidade de dosagem· A fo£ ma unitária do dosagem conforme us.;da na especificação e reivindicação aqui apresentadas refere-se a unidades fisicamente ’’ discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade oontendo una quantidade predeterminada de ingredientes activo calculada para produzir o efeito terapêutico em associação com o veiculo farmacêutico necessário. São exemplos de tais formas unitárias de dosagem os comprimidos, cápsulas, pílulas, saquetas de pá, bolachas, colherada de chá, colherada de sopa e similares e seus múltiplos segregados· A quantidade de ingrediente activo por unidade de dosagem será entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg· De preferência a qua^ tidade de ingrediente activo será entre cerca de 5 e cerca de 100 mg.

Os exemplos que se seguem ilustram o invento maa não devem ser encarados como seus limitantes.

(2KS, 12^35)-1¹-(2-Metanos3ulfoniloxietil)-3’-metil-eepiro

2*1,3,4,6,7,12b-hexa~hidrobenz ο/7^72,3-j7quino li zi^-

Passo Ai Preparação de (2RS, 12bSR)-2-aminometil-2-metilamiNum balão de 1000 ml colocou-se 7 grupas (29 amoles) de l,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/Tz7furo ^*2,3-^quinolizin-2-ona em 500 mililitros de tetra-hidrofurano seoo que tinha sido préviamente saturado com metilamina seca a 0®0. A esta mistura adicionou-se 10,44 gramas (64 mmq los) de oianofosfonato dietllico. Após agitação durante 18 horas, o solvente foi removido e 0 aminonitrilo bruto resultante foi dissolvido em 300 ml de tetra-hidrofurano seco e tratado βφ 145 ml de borano 1M em THF. Esta mistura foi sujeita a refluxo durante 18 horas, arrefecida e parada a rea&

ção através de adição lenta de metanol até parar a ebulição, após 0 que se adicionou 400 ml de HC1 6N e a mistura de reac 'ii !>''

- 46 ção foi sujeita a refluxo durante mais 2 horas. Após arrefecimento, o solvente foi removido e o residuo tornado básico pela adiçlo de 400 ml de solução saturada de NagCO^· Isto foi extraído oom 5x100 ml de CHCly Os extractos orgânicos combinados foram secos (NagSO^) e o solvente foi evaporado. A cromatografia de pressão média em coluna num gel de silioa (clorofórmio saturado com amónia) deu 0,552 g (7%) de (2SR, 12bSR)-2-aminometil-2-metilamino~l,3,4,6,7,12b-hexa-hidroben2O₄£’^^furo^2,J-j7quinoliziiia como um óleo amrelo, seguido de 4,9 g do produto pretendido )62%) (2RS 12bSR)-2-aminometil-2-metilamino-l,3,4,6,7 »12b-hexa-hidrobenzo/~^furo/~2,3-jTquinolísina, também como um óleo amarelo.

São preparados de modo idêntico os enantiómerosX2R, 12bS)~ e (2S, 12bR) começando com as quinolizin-2-onas onantióméricas.

ί!!* k

.

·. í·’.

Passo Bt Preparação de (2RS, 12bSR)-3*-metil-espiro(l,3,4, ,7 ,12b-hexa-hidrobenzo27'b7^í'uro-/~2,3-ja7quinolizin) -2,4 · -imiSão colocados num balão de 400 ml 4,4 g (15,8 mmoles) de (2RS, 12bSR6-2-aminometil-2-metilamino-1,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo2f%7furo/~2,3-jÇ^-quinolizina do Passo A em 200 ml de tolueno. A isto adicionou-se 5g (32 mmg los) de l,l*-carbonildiimidazolo e a reacção foi agitada durante 5 heras, após o que se lavou o tolueno com 3x50ml de 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-00 <B_i280₄) e o solvente foi evaporado para se obter um sól^ do amarelo· Bete material foi dissolvido em acetato de etilo quente, descorado, filtrado e tratado com HC1 etanólico para dar 3»53 g (72%) de (2RS, 12bSR)-3’-metil-espiro(l,3,4, 6,7,12b ,hwca-hidrobenzo/’^7furo/'2,3-j7quinolizina)-2,4 · -imidazolidin-2’-ona na forma de sal hidrocloreto cristalino brsyq t·

H‘>

- 47 CO que foi recristalizado a partir de

101 pf 220&C (dec).

á'

metanol/acetato de etiIdênticamente tiómeros <2R, 12bS) e (2S, 12bR) da são preparados os enan3¹-metilimidazolidin-2*-ona começando com as diaminas enantiómericas descritas no Paaao A acima.

Paaao Ot fefiPMlgão dg.....^-metoxj^^-i.o.doetoxijprgp.gno, íO l

ir· kLA 6 mis de metoxi propeno frio (o&0) adicionou-se 3 mis de 2-iodoetanol e 1 gota de oxicloreto fosforoso (POCip, A reacção foi agitada durante 1 hora e dgi pois adicionado carbonato de potássio sólido. Após 10 minu„ toa o liquido foi decantado e concentrado para se obter o pro duto como um óleo.

Paaao Dl Preparação de (2RS,12,bSR)-l^,-(2-hidroxietil-3’-metil-ospire^fl ,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/7fe7furo/”2,3~i^quinollii»7-2.4'i.ml<l.»olÍ<iin-2’-ona HCl, 0,25 H_g0_____________

A uma solução da 3'-mctilimidazolidig -2*-ona (0,04 g, 0,16 mmoles) do Passo B do Exemplo I em 20 al de tolueno adicionou-se hidrogenossulfato de tetrabutilaaónio (0,082 g, 0,24 mmoles), 20 mis de solução de hidróxido de sSdio a 40% e com agitação vigorosa, 2-metoxi-2-(2-io~ !! doetoxi)propano(0,053 g, 0,209 mmoles)· Isto foi agitado durante 4$ horas e depois a fase de tolueno foi vertida sobre 20 mis de solução de HC1 a 5%, agitado durante 15 minutos e depois tornado básico· A fase de tolueno foi separada e lavg da com 3x30 ml de água, 30 ml de solução saturada de cloreto de sódio, seca (agSO^), filtrada e concentrada para se obter um óleo que foi cromatografado (sílica, NH^/CHClj sa-

turado para recuperar ο produto como sal de HG1, (0,25 HgO} p»f. 172-176ftC).

Passo Ei Preparação de (2 RS, 12 bSR)-l^,-(2-metanossulfoniloxietil)-?* -metil-espiro-/l »3 »4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo27i7 fagaAa^^minollzliiZ-g.M-imldaioMdin-a^ona__________ ml li,·;»»· — ‘· :

Uma mistura de 0,073 gramas (0,21 amoles) de (2,RS, 12 SR)-l^,-(2-hidroxietil)-3^,-metil-espiro5,<,Í,7,12b-hexa-hidro-bonzo27]í7furo Z~2,

-2 ,4· -imidazolidin-2 * —ona e 0,08 gramas (0,108 ml, 0,63 mmo— le·) de dlisopropiletilamina em 20 mililitros de cloreto de •tllono foi arrefecido para OfiC. A esta solução adicionou-se gota a gota 0,07 gramas (0,04$ ml, 0,63 mmoles) de cioreW dm metanossulfonilo em 5 mllitros de cloreto de metileno· Una análise de cromatografia em camada fina (TLC) (clorofórmio saturado com amónia como eluente) após completada a adição mostrou que a rea ção estava incompleta· Adicionaram-se mais 3 equivalentes de diisopropiletilamina e cloreto da netanossulfonilo do mesmo modo para completar a formação do composto éster· A mistura de reacção foi então vertida sg bre 50 mililitros de água e a porção orgânica foi separada da porção aquosa e lavada com três porções de 50 mililitros d· IgUa, duas porções de 50 mililitros de solução saturada de carbonato de sódio e depois seca sobre sulfato de sódio· 0 solvente foi então removido da solução seca para se obter (2 RS, 12bSR)-l^,-(2-metanossulfoniloexietil)-3*-metil-espiro-^f*l ,3 3,6,7,12báexa-hidrobenzo-/T^furo/2,3-^quinolizij7 -2,4^t*imidasolidin-2^,-ona como óleo amarelo com um rendimento quantitativo substancial·

Ν;!ϊ

I '‘í •I lí I |

• 49 Empregando o processo essencialmente /·, como descrito nos passos A e B do Exemplo I mas substituindo

1, 3 ,4 ,617 |12b-hexa~hidrobenso-/jj7furo/*2,3-j7quinolizin-2ona por uma quinolizin-2-ona da PÓrmula VI com vários substi. 2 ^pr®~ param-se as espiro-imidazolidin-2-onas da fórmula VIII em que

U«a yVA UM XVXUÍUAa vmju voxxvd tuintes Ar e metilamina por uma amina da fórmula R^iH d.

¹ o Ar ó cono designado na Tabela I

Depois empregando substancialmente o mesmo processo descrito no Passo C do Exemplo I mas 2-iodoetanol por outros alcanóis W-iodo preparam-se os seguintes 2-*metaxÍ-2-(w-iodoalaoxi)propanos i 2-metoxi-2-( 3-iodopropoxi) propanoi 2-metoxi-2-(l-iodo-2-propoxi)propano; 2-metoxi-2-(5-iodopsntiloxi)propano e 2-metoxi-2-(2-iodociclopentilloxi)propano«

A partir daqui em operaçães separadas· 2-metoxi-2-(w-iodoalcoxi)propano reage com uma espiro-imidasolidln-2-ona como descrito no Passo D do Exemplo I para se obter 2-hidroxietil-imidazolin-2-onas da fórmula II A que re& ge entlo com RXC1 em lugar de cloreto de metanossulfonilo como descrito no Passo E do Exemplo X para se obter os compostor da fórmula IA-1, enumerados na Tabela I

Tabela ΐ

R⁴V%

Ar	R3	R4 (RXOalquileno)	n
10-clorobenzo-		CH-COOCH CH -	1
/“b/furo-
tieno	H-	C2H5SO2OCH2CH2-	It
.furo	C2H5-	(n-C3H?0)2P(0)OCH2CH2-	II
11-hidtoxi-
benzo/^b/furo	C3H7-	(C6H5O)2P(O)OCH2CH2-	il
10,11-dimetil-	CH3-	C6H5CH2NHCOOCH2CH2-	11
benzo/^b/furo-
piridino	CHq-	CFqC00CH_CHo-	II
3	W Λ* ΛΛ
imidazp	ch3-	H2NSO2OCH2CH2-	II
benzo	CH3-	(CH3)2NCOOCH2CH2-	II

ÍU

3;

í

Wfc *

i?;

r js <

benzo/ b7tieno	ch3-	CH3COOCH2CH2-	1
10-metilbenzo /~b/tieno	ch3-	n-C3H7SO2OCH2CH2-	II
9-metoxibenzo /~b7tieno	H-	(C2H5O)2P(O)OCH2CH2-	II
11-fluorobenzo /“b/furo	H-	C6H5CH2NHCOOCH2CH2-	II
9-bromobenzo- / b/furo	PhCH2-	CF3COOCH2CH2-	II
11-metoxibenzo /b/furo	H-	H2NSO2OCH2CH2-	II
tiazolo	CH3	C2H5COOCH2CH2-	II
pirazolo	CH3	C2H5SO2OCH2CH2-	II
benzo/~b7furo	H-	CH3SO2OCH2CH2CH2-
9-metoxibenzo	H-	H2NSO2OCH(CH3)CH2-	II
benzo/~b7furo	CH3-	CH3SO2O(CH2)5- o	II
benzotieno	«V	CH3SO2O ' f)	II
9~metoxibenzo	H-	jpN-CH2 cH2-	II

EXEMPLO II (298, 12bSR)-l * -( 2-Wetanoeeulf onamidoetil) -3 · -metil-espiro-£1, 3,4,6,7,12b^hexa-hidroben»o/jj7^fur0Z~²»3*17quinolizi^7*

Passo Ai Preparação de (2HS, 12bSR)-l’-(2-azidoetil)-3’-metil-espiro-/~l ,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenao/^fwpo/“2,3miBffUiii7-g.ft:ABÂ.4a«9U<Uara^,.aaa-----------------------A uma solução de 0,432 gramas (1,0 amoles) de (2SR, 12bRS)-l^,-(2^enaotanossulfoniloxietil)-3’-motil-ospiro/~l ,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/^7furo/“2,3-j7 ^η1Λθϋ«1^-2,4·-1ιη1άΛζοϋά1η-2*-οηχ, preparado como descrito ΔΟ Exemplo I, em 50 mililitros de N,N-dimetilformamida I adicionado 0,2 gramas de azida de sódio e a mistura é aquecida a 90-100BG durante 4 horas· A mistura e arrefecida até I temperatura ambiente, depois adicionada a água com gelo e extraída com cloreto de metileno· As fases orgânicas são então oombinadas lavadas com NaCl saturado e secas (na^SO^). 0 '1

I

I

I

,.Ί .4

I

Η;

Ί

- 53 agente de secagem β filtrado e o solvente evaporado para se obter (2RS, 12bSfi)-l·-(2-asidoetil)~3 *-metil-espiro/l ,3,4» 6,7,12b-hexa-hidrobenzo/b7furo-/2,3-j7quinoliz ij|72,4· -imidasolldin*2· -ona·

ΪΚ

Passo Bt Preparação de (2RS, 12bSR)-l^,-(2-aminoetil)-3*~me-

Uma solução de 0,38 gramas (1 milimole) do (2B8, 12bSR)-l»-(2-asidoetil)-5⁹-metil-espiro/l ,3,4, 6,7,12b-h«xa-hidrobenzo/*^7furo/2,3-j7quinolizi^-2,4 · -imidasolidliw2^f-ona em 100 ml de etanol ó hidrogenado num sistema de Parr na presença de 10 mole% de 5% Pd em carbono duran| to 4 horas* O catalisador foi então removido por filtração

I 8 o solvente removido por evaporação para se obter (2SR, 12 bSa)-l*-(2-aminoetil)-3‘-metil-e8piro-/“l ,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenao/T^furo/*2,3-j7~QUÍu°^^^z^a7“² »4 * -imidasolidln-2’-ona

Passo Ci Preparação de (2RS, 12bSR)-l*-(2-metanossulfonamidoetil)-3^f -motil-esfiro-/l, 3,4,6,712b-hexa-hidrobonzo/Í7

Uma mistura de 0,354 gramas (1 mmol) do (2BS, 12bSR)-l·-(2-aminoetil)-3*-met il-espiro/l,3,4,6, 7,12b-hexo-hidrobenzo/i7furo/2,quino lizijj/“2,4 · -imidasolidin-2*-ona e 1,5 mmoles de trietilamina em cloreto de motilono foi tratado com 0,1? gramas (1,5 mmoles) de cloreto do metanoesulfonilo a OfiC e deixado aquecer atÓ I temperatura ambiento cerca de 2 horas· A mistura foi separada entre água e cloreto de metileno, a fase orgânica separada, lavada oom oloreto de sódio saturado e seca (Na^SO^), 0 agente j:·

L 1«.

» de sacaga* foi filtrado e o solvente evaporado do filtrado para se obter (2BS, 12bSR)-l’-(2-metano8sulfonamidoetil)-3*-métil-espiro^71,5,4,6,7, lZb-hexa-hidrobenzo^f^furo/*2,3-j/ qu£nolizl^-2,4*-imidazolidin-2 ♦ -ona.

Empregando o processo essencialmente somo descrito no Exemplo II, Passo 0, mas substituindo a

A' amina x*gc|miea do Passo B por quantidades iguais das aminas substancialmente enantioméricamente puras produziram-se (2R, | 12bS)-l*-(2-metanoBSulfonamidoetil)-5*-metil-espiro/~l ,3,4,6, ₁7 tiab-haxa-hidrobenzo/T^furo/*2,3-j7quinolizijj72,4 * -imidasolidin-2’-ona e (28, 12bR)-l*-(2-metanossulfonamidoetil)-J*-«etil~espiro/l, 3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/Í7furo/~2,3-j^-qttinoli«ijg7-2,4’ -imidazolidin-2* -ona.

(2BS, 12bSS)-l*-(2-Metanossulfonamidoetil)-3’-metil-espiro-£\ ,5,4,6,7- ,^^-hexa-hidrobenzo/Tfc7f uro/~2, J-g^quinolizip/ composto do titulo, idêntico ao do pode também ser preparado pelo seguinte métodoi gramas d· uma dispersão a 25 por cento em óleo

Lavou-se hidreto de potássio (0,077 >, 0,048 mmoles) duas vezes com hexano e suspendeu-se em 20 mililitros de Isl de tetra-hidrofurano/dimetilsulfoxido· Ã pasta resultante adicionou-se com agitação 0,068 gramas (0,72 mmoles) de metanossulfonamida o a agitação continuou durante 30 minuyos. lesta altura, adicionou-se 0,01 grama de 18-Coroa-6(1,4,7, 10,13,16-hexaoxacicloctadecano) ã mistura seguido de 0,090

Ik l· >

gramas (0,24 mmoles) de (2BS, 12bSR)-l*-(2-metanossulfoniloxietil)-3* -espiro-/1,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/$7furo Z2t3-j^qainolitlj^-2,4^,-imidazolidin-2*-ona preparado como descrito ao Exemplo I e a mistura resultante aquecida e mant^ da a 80C0 durante 5 horas para se obter o produto sulfonamida pretendido na mistura de reacção· A mistura e arrefecida, diluida co® água e depois extraída com acetato de etilo e o extracto purificado por centri-cromatografia empregando como eluente clorofórmio saturado com amónia para se obter 0,028 granas (27 por cento de rendimento) do produto (2RS, 12bSH) -1'-(2-metanossulfinamidoetil)-3 *-metil-espiro/l ,3,4,6,7,12b -hexa~hidrobenzo/i7furo/2,3-j7quinolizin-2,4 * -imidazolidin-2’-ona pretendida· 0 produto foi posto a reagir com HC1 para se obter o sal hidrocloreto mono-hidratado, p.f. 176-178AO.

Empregando o processo substancialmente como descrito no Exemplo II, mas substituindo cloreto de netanossulfonilo por HXC1 e o composto adequado da Fórmula IA-1 onde η·1, podem ser produzidas as imidazolidin-2-onas da fórmula IB-1 e descritas na Tabela II.

Como alternativa, empregando o processo substancialmente como descrito no Exemplo IIA, mas substituindo a metanossulfonamida por BXNHg e o composto adequado da Fórmula IA-1 onde n-1, podem ser produzidas as imidazolidin-2-onas da fórmula IB-1 descritas na Tabela II.

Tabela II

Ar	R3	R4 (RXNHalquileno)	n
10-clo^obenzo /_b7furo-	CH3-	CH3SO2NHCH2CH2-	1
tieno	H-	ch,conhch9ch9-	It
furo	C2H5	C2H5NHCONHCH2CH2-	II
11-hidroxibenzo f~b/furo	n-C3H7-	NH2CONHCH2CH2-	11

10,11-dimetilbenzo

/“b/furo	ch3-	n(ch3)2csnhch2ch2-	• I
piridino	H-	NH2SO2NHCH2CH2-	H
jhnidazo	c2h5-	CH30C0NHCH2CH2-	II
benzo	Í-C3H7-	CF3SO2NHCH2CH2-	II
benzo/ b7tieno	CH3-	CF3CONHCH2CH2-	II
9-metoxibenzo/~b7
tieno	H-	(ch3o)2p(o)nhch2ch2-	11
9-bromobenzo/~b7-	C2H5-	(nh2)2p(0)nhch2ch2-	11
furo
tiazolo	η_θ3®7~	C6H5CH2CONHCH2CH2-	11
pirazoio	ch3-	C6H5CONHCH2CH2-	H
benzo/~b7furo	H-	CH3SO2NHCH2CH2CH2-	1!
9-metoxibenzo	H-	H2NS02NHCH(CH3)CH2-	II
benzo/~b7furo	ch3-	CH3SO2NH(CH2)5-	II
benzo/rb7tieno	ch3-	CH3SO2NH	11

-57EXEMPLO III < 2*8, 128*)-3 *-(2-M«tanossulfoniloxietil)-espiro/“l,3,4,6, 7,12b-hex*~hidrobenxo/~b7furo/~2,3-a7quinolizin72,4’-u«idaMlidia«*2' -ona

OSO₂CH₃

-57-Α

Passo At Preparação de I2RS, 12bSR)-2-ciano-2-(2-propenilanino)-3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H ,benzofuro/~2,3-a7quinolizina

A uaa solução de 350 miligraaas (1,45 ailiaoles) de (12bSR)-l,3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzo /“b7furo£*2,3-a7quinolizin-2-ona ea 50 ailitroa ea tetrahidrofurano é adicionado alilaaina (3,02 amoles) seguido de 370 ailigraaas (2,28 aaoles) de cianofosfonato de dietilo. Após 3 horas à teaperatura ambiente, a aistura de reacção foi concentrada e o residuo croaatografado para se obter (2RS, 12bSR)2ciano-2-(2-profenilanino)-2,3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzofuro/~2,3-a7quinolizino-2,4·-iaidazolidin-2*-ona.

Passo B: Preparação de (2RS, 12bSR)-2-aminometi1-2-(2-profenilaainoll,3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzofuro/”2,3-a7quinolizina

Uaa solução de 0,325 graaas (1,11 amoles) de (2RS, 12bSR)-2-ciano-2-(2-profenilamino)-l,3,4,6 7,12b-hexa-hidro-2H-benzofuro-/“2,3-a7quinolizina ea 7 aililitros de tetra-hidrofurano é adicionado a uaa solução de 0,084 graaas (2,22 aaoles) de hidreto de aluainio e litio em 40 Mililitros de éter que foi previaaente arrefecido para 0 C. A Mistura de reacção foi agitada durante 1,5 horas e depois :τ·“ filtrada através depois lavada com foi seco sobre i!U·.

- 58 parada oom égua· A mistura resultante foi de uma almofada de celite e a almofada foi m|*aiiol e cloreto de metilono· 0 filtrado sulfato do sódio, depois filtrado e concentrado para se obtc C 2QRS « 12|SB)-2aminometil-2-(2-prof enilamino)-l ,3,4,6,7 ♦ 12b⁷ Miexa-hidro-2H-benzofuro/2,3~jTquinolizina.

Γ' ;Ír

Passo 0: Preparação de (2RS

- - ·, 12bSR)-3’-(2-profenil)-espiro

C1,3,4 ,7 ,12b-hexa-hidro-2H ,íbenzofuro ( 2,3-a) quinolizina-2,4^ âírsai

A uma solução de 0,231 gramas (0,778 maoles> d< (2RS, 12bSR)-2-aminometil-2-(2-profenilamino)~l,3,4,6,7,12b-hexa-hidrG~2H-benzofuro (2,3-a)quinolizina em | oloreto do metileno ó adicionado 0,13 gramas (0,80 mmoles) o li oarbonildiimidazolo. Deixa-se a mistura em repousu durante 'j 5 horas a temperatura ambiente, depois lava-se com água, a || fase orgânica é recuperada e seca, filtrada e concentrada 'j para es obter (2BS, 12bSR)-3»-(2-profenil)-espiro(l,3,4,6,7» _v2b-hoxa-hidro-2H-benzfuro(2,5-a)quinolizino)-2,4·-imidazolidln—2* —ona« ii··?!

i:

Passo D: Preparação de (2RS, 12bSR)-3*-(2,3~di“hidroxipropil)-espiro (1,3,4,6,712b-hexa-hÍdro-2H-benafuro( 2,3-a) quinoUma mistura de 0,226 gramas (0,7 mmo| los) do (BIS, 12bSR)-3'-(2-profenil)-espiro(l,3,4,6,7,12b-hoxa-hidro-2H-bonzofuro(2,3-a)quinolizino)-2,4 *-imidazolidlfr^-ona o 0,143 gramas (1,4 mmoles) de 4-metilmorfolino-4-Óxido mono&idrato é dissolvido em 125 mililitros de totra-hidrofurano e â solução resultante ó adicionado 6 gotas de uma solução 0,4M de tetróxido de ósmio em tetra-hidrofurano·

vi-·

ΐ:-·

- 59 À reacção β agitada durante 18 horas e depois ó vertida sobre água e extraída oom clorofórmio· A fase orgânica e seca, filtrada o concentrada para se obter (2RS, 12bSH)-3'-(2,3-dl-hidraxipropil)-e8piro-(1,5,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzofuro-(2,J-a)quinoliziiio)-2,4*-imidazolidin-2*-ona.

Passo Si Preparação de (2RS, 12bSH)-3’-(2-hidroxietil)-espiFO (1,3,4,6 ,%12b-hexa-hidro-2H-benzofuro(2,3-a) quinolizino)Uma mistura de 44 miligramas (0,12 mmoles) de (2RS, 12bSR)-3*-(2,5-di-hidroxipropil)-espiro•(1,3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzofuro(2,3-a)quinolizino-2,4*-lmi4tasolidim~2*-ona e 0,0 ml de NaOH a 20% e dissolvida em 5 mililitros de etanol a 95% e arrefecido ató OfiC. A cata solução adiciona-se gota a gota, 7 mililitros (0,36 moles) de periodato de sódio em 0,5 mililitros de água. A reacção á agitada durante 2 horas a OfiQ, depois o solvente I removido e o resíduo ó separado entre água/clorofórmio. As

Afases são separadas, as soluçães orgânicas combinadas e seA <

cas (NagSO^) e o solvente removido para se obter um aldeído bruto que á imediatamente dissolvido em 5 mililitros de etanol absoluto e I solução resultante adiciona-se um excesso alto (0,075 g) de boro-hidreto de sódio· A mistura do reacção e agitada durante 18 horas, o solvente e removido e o resíduo Ó procesado para so obter (2RS, 12bSR)-3’-(2-hidroxiotil)-espiro-(1,3,4,6,7»12b-hexa-hidro-2H-benzufuro(2,3-t) quinolizino)-2,4*- imidazolidin-2·-ona.

- 60 Passo Pi Preparação de (2RS, 12bSR)-3’-(2-metanossulfoniloxietil)-e8piro-/Cl ♦ 5,4,6,7»12b-hexa-hidrobenzo/7Í7²»5· -^^^«ίρΖ-ΖΛ'-ίηίίαζοΙΙΑίη-Ζ'-οπ.----------------Num processo efectuado como descrito no Exemplo I, Passo E, 0,34 gramas (1 mole) de (2RS, 12b

8R) ,-3*-(2-hidroxietil)-3* -metil-espiro-/l, 3,4,6,7,12b-hexaΒ ^idrobenso/^l')^furo/2_l3“j7quinolizi^-2,4^,-imidazolidin-2*-ona o 0,13 gramas (1,1 mmole) de cloreto de metanossulfonilo reagem conjuntamente em piridina seca e depois recuperou-se

S¹ da mistura de reacção (2RS, 12bSR)-3^l-(2-metanossulfoniloxietiD-espiro/!, 3,4,6,7,12b-hexa-hidr obenzo/7h7furo/2,3~j7 qUÍnolisÍ^-2,4^ imidazolidin-2 ’ -ona·

EXEMPLO IIXA

Noutras operações, empregando processos semelhantes aos descritos no Exemplo III mas empregando inicialmente uma quinolizin-2-ona da fórmula VI, uma aloenilamina adequada o o RXC1 adequado no Passo F, podem ser preparado· os compostos da fórmula IA-2 e enumerados na XabelaXXX*

w^!

Ar	R3	R4 . (RXOalquileno)	n
10-clorobenzo
-	H-	CH_S0o0CH_CH_-	1
/ b/furo-		3 2 2 2
tieno	H-	CH3COOCH2CH2-	II
furo	H-	C2H5NHCOOCH2CH2-	11
ll-hidroxibenzo
/S/furo	H-	NH2COOCH2CH2-	II
10,11-dimetilbenzo
/~t>7furo	H-	N(CH3)2CSOCH2CH2-	H
piridino	H-	NH2SO2OCH2CH2-	II
iaidazo	H-	CH3OCOOCH2CH2-	II
benzo	H-	CFqS0,0CH9CH9-	II
benzo/b/tieno	H-	CF3COOCH2CH2-	II
lO-metilbenzo-
/ b7tieno	H-	(CH3O)2P(O)OCH2CH2-	II
9-aetoxibenzo-
/ b/tieno	H-	(NH2)2P(O)OCH2CH2-	II
11-fluorobenzo-
/”b7furo	H-	C6H5CH2SO2OCH2CH2-	II

* ♦ ··

SB ste te'·

9-bromobenzo /b/furo^-	H-	c6h5cooch2ch2-
11-metoxibenzo /~b7furo-	H-	c2h5cooch2ch2-
benzo/~b7furo	H-	ch3so2och2ch2ch2
benzo/b7tieno	H-	CH3SO2O(CH2)5-
9-metoxibenzo	H-	H2NSO2OCH(CH3)CH2
4,5-diclorotieno	H-	CH3 SO2OCH2CH(CH3)CH2-

Η

II

II

Η

II

EXEMPLO IV

SrW;

Η

ΠΗβ·>5· (2BS, 12bSH)-3’~(2-Metanos8ulf onamidoetiD-espirq/Tí ,3 »4 »6, 7 ,12b-h8xa-hidrobenio/*]í7furo/”2₁3-17quinoliz ijg7-2 »4»-imidaiftUte-ff.-a»!---------------------------------------------

.

Nas reacções efectuadas de modo idên-

tico ao descrito no Exemplo II, Passos A, B e C, (2RS, 12 bSR)*3*-(2-metanossulf oniloxietil/-espiro-/~l, 3 »4,6,7»12-he* xa-hidrobenzo/7^7furo/2,3-j7q^ulnoll2*JÍ27~² ,4' ~ imidazolidin-2*-ona reage com azida de sódio para se obter (2RS, 12bSR)-3^,*(2*azldotetil)-espiro-/l ,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/J7 5' f1aro-/2,3-’₍17quinolizi^^r-2,4^,-imidazolidin*-2’-ona que β então hidrogenada sobre Pd/O para se obter (2RS, 12bSR)-3’-(2-aminoetil)-espiro/l, 3,4,6,7,lRb-hexa-hidrobenzo/)^furo-/~2,3^r.2₉4⁽-imidazolidin-2*-ona que reage então com / I oloretc dS metanossulfonil na presença de trietilamina para sc obter (2R3, 12SR)-3’-(2-metanossulfonamidoetil)-espiro: /Ϊ.3 .4.6.7.12b-haxa-hidrobenzo/n>7furo/*2.3-a7cuinolÍzin77 -2 ,4· -imidMOlidin-2' -ona.

( 2®, 12b8) - 3 * -( 2-Met anossulf onamidoet il) -espiro*/*¹»3,4,6,7, 12b*hexa-hidrobenzo/^^irfuro/~2,3-jf^rquinolizljj7-2,4 * -imidazolX composto do título idlntico ao do

Bxcmplo IV, também pode ser preparado pelo seguinte método:

11,86 gramas (104 mmoles) de cloreto

de metanossulfonilo foi adicionado a uma solução de 10,2 gramas (100 mmoles) de acetiletilenodiamina e 10,5 gramas (104 mmoles) de trietilamina cloreto de metileno frio (O&C) I a mistura foi agitada durante 3 horas· No fim deste tempo

a mistura foi concentrada para se obter um resíduo· Ao resíduo foi adicionado 500 mililitros de clorofórmio saturado com amónia, a mistura resultante foi filtrada para remover um subproduto indesejável e o filtrado foi concentrado para se obter 14,5 gramas (80 por cento de rendimento) de 2-metanossjjl fonilaminoetilacetamida· aUHM. 11...............^de ^<ftgj^P.^e,l?WP,etanq8sulfoa.amid.a

14,5 gramas (80,55 mmoles) de 2-metanossulfonilaminoetilacetamida foi aquecido em 200 mililitros de uma solução de ácido clorídrico 6N a HOfiC durante tris horas· No fim deste período, a mistura de reacção foi oonoentrada para se obter um resíduo· Este foi dissolvido em 500 mililitros de metanol e á solução foi adicionada uma quantidade suficiente da resina básica Amberlite IBA 400 para tornar a solução básica· A mistura foi filtrada e o filtrado oonoentrado para se obter 11,1 gramas (98% de rendimento) do intermediário pretendido 2-(aminoetil)metanossulfonamida como um óleo viscoso.

•ililt II/

Passo Ci Preparação de (2R, 12bS)-2-ciano-(2-metanoesulfonamidoetil)-amino-l, 3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/^7furo/2,3* zaZmluUtíai___________________________________

420 miligramas (3,04 mmoles) de 2-amlnoetilmetanossulfonamida foi adicionado a uma solução de | 550 miligramas (1,45 mmoles) de (12bS)-1,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobsn0o/^furo/2,3-j^quin°lisin-2-^on^a em 10 mililitros do motamol e 50 mililitros de tetra-hidrofurano· Em seguida, adioionou-se 370 miligramas (2,20 mmoles) de cianofosfonato do dietllo e a mistura resultante foi deixada em repouso ã temperatura ambiente durante três horas para formar o intermj _f!:p

-65 diário (2R, 12bS)-2-ciano-2-(2-metanossulfonamidoetil)amino•1,3 »4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/^7furo-/““2,3-j7quinolizina na mistura da reacção· A mistura foi concentrada e o resíduo cromatografado em gel de silica empregando como eluente 10 poi Cfgto do metanol em acetato de etilo para se obter 453 miligramas do produto purificado. - -41fl (MeOH, C 0,001).

^;í

F fcreparaçlo de (2R, 12b8)-2-aminometil-2-(2-metanoslí onamidoetil) amino-1,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobensoZ17furo feiHTaAMM»*»»-------—--------------------- · ' ?£ ·;··

Uma solução de 430 miligramas (1,11 mmoles) de (2R, 12bS)-2-ciano-2-(2-metanossulfonamidoo til) amino-1,3,4,6,7,12b-hexa-hidr obenzo/TfcZfuro/2,3-j7quinolisina em 7 mililitros de tetra-hidrofurano foi adicionada a uma solução arrefecida para OfiC de 85 miligramas (2,22 mmoles) de hidreto de alumínio e litio em 60 mililitros de éter· A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas, depois parada oom água, filtrada através de uma almofada de celite, a almofada lavada com metanol e cloreto de metileno. 0 filtrado foi seco sobre sulfato de sódio, depois filtrado o o filtrado concentrado para se obter o produto intermediário bruto que foi cromatografado em gel de silica e eluido oom 10 por cento metanol/clorofórmio saturado com amónia para se obter 315 miligramas do intermediário pretendido (2R, 12 bS)-2-amlnometil-2-(2-metanossulf onamidoetil/amino-l, 3,4,6,7, 12b-hexa-hidrobenzo/717furo/2,3-_ig7quinolizina.

· -60BC (MaOH, C - 0,001)

- 66 Passo Ei Preparação de (2R, 12bS)-3·—(2—metanossulfonamidootil)-ospiro-/l, 3,4,6,7 ♦ 12b-hexa-hidrobenzo/7fc7furo/2,3~j7 1 «liwU»lJ^r-2.*^,-ÍJdd_>»oUdin-2^,-oja._____________________

130 miligramas (980 mmoles de carbonildiimidazolo foi adicionado a uma solução de 305 miligramas (0|778 mmoles) de (2R, 12bS)-2-aminometil-2-(2-metanos8ulfonamodoetil) anino-1,5,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/^7furo/2,3-jJTquinolixina em 10 mililitros de cloreto de metileno. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 5 horas à temperatura ambiente para completar a reacção com a formação do produto (2R, 12b8)-3^,-(2-metano8Bulfonamidoetil)-esplro•/*1|5»^»6,7,12b-hexa-hidrobenzo/“furo/~2,3-jZquinolizijgT· -2,4·-1ΐ61ά6«ο11ά1η-2·-οη8 na mistura de reacção. 0 produto foi recuperado por lavagem da mistura com água, secagem da solução orgânica, filtração do agente de secagem e concentração para se obter um resíduo de produto bruto· Este último foi oromatografado em gel de silica empregando 10 por ocnto do metanol/acetato de etilo como eluente para se obter 268 miligramas do produto purificado· 0 sal de hidrocloreto foi preparado o tinha um ponto de fusão de 290-292CC /TJ7 -42«0 (MeOH.C - 0,001)

EXEMPLO IV-B

Noutras operações, empregando os compostos da Tabela I no Exemplo I como materiais de partida r

e m processo semelhante ao descrito no Exemplo II, Passo A, B e 0, mas substituindo cloreto de metanossulfonilo por R-X-Cl no PassoO, preparam-se as imidazolidin-2-onas da fórmula IB-2 como se ví na Tabela IV·

- 67 Os compostos da Fórmula IB-2 na Tabela IV podem também ser preparados de acordo com os Exemplos IV A atrevia da preparação de BXHalquilenoIÍHj .. v.e d. 2-aminoetilmetanossulfonamida preparada nos Passos A e B, seguindo-se a partir dal as reacçBes conforme descritas nos Pttsos 0, D e E·

	TABELA IV
	(ατΥ
	(Cl·
	N	xo
	y
	R3
Ar	R3	R4 (RXNalquileno)	n

10-clorobenzo
/ b/furo	H-	CH3SO2NCH2CH2-
tieno	H-	CH3CONCH2CH2-
furo	H-	C2H5NHCONCH2CH2-
11-hidroxibenzo	H-	NHCONCHCrL·—
/ b/furo		2 2 2
piridino	H-	C2H5CONCH2CH2-
imidazo	H-	C2H5SO2NHCH2CH2~
benzo	H-	c6h5conhch2ch2
9-mfctoxibenzo /“b/tieno	H-	(ch3)2ncsnhch2ch2-
tiazolo	H-	NH2SO2NHCH2CH2-
pirazolo	H-	CF3SO2NHCH2CH2-
benzo/ b7tieno	H-	C6H5 so 2NHCH2CH2-
10-metilbenzo- -/~b7tieno	H-	(CH3O)2P(0)NHCH2CH2-
9-bromobenzo /“b/furo)	H-	(nh2)2p(0)nhch2ch2-
benzo/~b7furo	H-	CH3SO2NHCH2CH2CH2-
benzo/ b7tieno	H-	H2NSO2NH(CH2)5-
9-metoxibenzo-	H-	CH3 SO2NHCH(CH3)CH2-
4,5-diclorotieno-	H-	CH3SO2NHCH2CH(CH3)CH2-

EXEMPLO V (2SR, 12bSR)-l,3,4,5* ,6,6· ,7,12b-Octa-hidro-5'-metil-l·-(etanossulfoniloxiotil)espiro)2H-benzofuro-/”2 tJ-a/quinoli-

Passo At Preparação de (E,Z)-2-0arbometoximetilidino-l,5,4,

A um balão de 200 mililitros de fundo redondo adicionou-se com agitação e arrefecimento com atmosfera do argon, 2,84 gramas de uma suspensão a 55% de hidreto de potássio em óleo mineral. 0 óleo foi removido coa duas lavagens do uma mistura de hexanos e depois adicio^ou-so 15 mililitros de tetra-hidrofurano seco. A suspensão em agitação fui arrefecida até 02C e adicionado trlmetilfosfonoacetato (4,55 g), » gota a gota. Após a mistura viscosa ter agitado durante 10 minutos adicionou-se com uma se-

ringa uma solução de 2,00 g de 1,5,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo /fyfurb/*2,5-j7quinolizin-2-ona em 15 mililitros de tetra-hidrofurano seco e a mistua resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente· A mistura de reaoção foi diluída com 200 ml de água e extraída com acetato de etilo (3x100 ml)· Oa extractos combinados de acetato dè etilo foram laVad.es oom água e solução saturada de cloreto de sódio, sooos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados U vacuo· 0 produto bruto foi cromatografado em 150 gramas de gelde silica com 25% de acetato de etilo em hexano como eluente· Este processo proporcionou 125 gramas do isómero E dO eluição mais rápida e 1,12 gramas di isómero Z de eluição maie lenta· Às bases livres foram convertidas nos seus sais de HCl pelo método habitual: isómero E; p.f. 218-12900; isómero Z| p.f· 220-221&C.

Os enantiómeros (12bR) e (12bS) do composto do titulo foram preparados partindo e dos enantiómeros da quinolizin-2-ona.

Passo B» Preparação de (2RS, 12bSR)-N-metil(2-metilamino-l, 3 ,7 »12b-hexa-hidrobenzo/7i7f uro/“2,3-j^quinolizin-2-il)

Gramas (10 milimoles) de (E,Z)-2-oarbometoximetilideno-1,3,4,6,7«12b-hexa-hidrobenso^fi7furo 27^*3*^7v*ÍAoliziiia 20 mililitros de etanol foi colocado num balão de pressão e a solução arrefecida até -78®C oom um banho de nove carbónica/acetona. Condensou-se no balão metilamina (20 ml) que foi então selado e deixado a agitar à temperatura ambiente durante 4 Moras. Libertou-se a pressão e o solvente foi removido in vacuo para dar 2,7 g (85%) de (a2RS, 12bSR)-N-eetil(2-metil-(2-metilamino-l,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobonse^j7fur<^f’2,3-ja7quinolizin-2-Íl)-acetato como um óleo

— 71 —

amarelo·

Os enantiómeros (12bR) e (12bS) dos compostos (2RS, 12bSR) do titulo foram preparados começando oom os enantiómeros do composto carbometoximetilideno descrito mo Passo B.

Passo Ct Preparação de (2RS, 12bSR)-N-(2-profenil)-2«(2-met ilamino 1,3,4,6,7,12b-hexa-hidr ob enzo/]j7f ur o/f”2,3-j7quinoUma mistura de 2,6 gramas (8 mmoles) de (2RS, 12bSR)-metil-2-(2-metilamina-l,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenso2fi7furo/”2,3-_<a7quinolizin-2-il)acetato, 50 ml de alllsmlna e 50 ml de etanol absoluto foram sujeitos a refluxo durante 3 dias· A reacção foi arrefecida e o solvente removido in vacuo. para dar 1,8 gramas (63,7%) de (2RS, labSR)-N-(2-profenil)-2-(2-metilamino-l,3,4,6,7,12b-bexa-hidrobenso^fj^furo^2,3-j7quinolizin-2-il) aoetamida na forma de Sleo amarelo após cromatografia de pressão média em ooluna usando oomo eluente amónia/clorofórmio saturado·

Passo Di Preparação de (2SR, 12bSR)-2-metilamino-2(2-(2-prof enilamino)etil)-l, 3,4,6,7,12bóexa-hidrobenzo^Tj7

----—------------Empregando o processo substancialmente oomo descrito no Exemplo III, Passo B, fez-se reagir 1,8 gramai (5 mmoles) de (2RS, 12bSR)-N-(2-profenil)-2-(2-metilaminol, 3,4,6,7 · 12b-hexa-hidrobenzo/]y7f^ro/2,3-17quinolizin-2-il)aoetamida e 6 ml (20 mmoles) de hidreto de sódio de bis (2-metoxietoxi)alumínio para se obter 1,2 g (70,7%) de (2RS, 12b3R)-2-metilamino-2-(2-(2-profenilamino)etil)-72 -

•1,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/7fc7^furoZ~² ♦ 3-^quinolizina na forma da nm óleo amarelo após cromatografia de preSsao média coluna (eluente amónia/clorofórmio saturado)·

Paaao Bi fteeparação de (2SR, 12bSR)-l,3,4,5^,,6,6^,,7,12b-octa-hidro-1·-(2-profenil)-3*-metil-espiro(2H-benzofuro/~2,3-jJT

Empregando o processo substancialmente como descrito no Exemplo III, Passo C, fez-se reagir, 1,2 gramas (3,5 mmoles) de (2R3, 12bSR)-2-metilamino-2-(2-(2-prof enil amino) etil) -1,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo2717 ro^2,3-j^çulnolizina e 1,14 gramas (7 mmoles) de l,l*-carbonildiimidazolo para se obter 0,8 gramas (63%) de (2SR, 12b

SR)-1,3 ,4f6,7·12,5 *-6·-octa-hidro-1·-(2-profenil)-3¹-met11-espiro( 2H-benzofuro272,,4 ’-(-1· -H-pirimidln-2*-(3*H)-ona) na forma de sólido amarelo tipo cSra após purificação por cromatografia em coluna flash, do qual foi feito o sal hidrocloreto di-hidrato, p.f. 174-176BC.

Paaaa Pi Preparação de (2SR, 12bSR)-l,3,4,5»,6,6·,7,12b-octa-hidro-5*-metil-1·-(2,3-di-hidroxipropil/-espiro(2H-benzoEmpregando o processo substancialmente como descrito no Exemplo III, Passo D, faz-se reagir uma mistura de 0,1 g (0,27 mmoles) de (2SR, 12bSR)-l,3,4,5*,

6,6’,7,12b-octa-hidro-l*-(2-profenil)-3’-metil-espiro(2H-bonzofurc^²,3-j7quinoliein)-2,4 · -(1 •H-pirimidin-2* -( 3·Η)-οna), 0,073 8 (0,54 mmoles) de 4-metilmorfolino-4-óxido mono-hidrato. e 2 gotas de tetróxldo de ósmio (solução 0,4 M em tetra-hidrofurano) para dar 0,06 g (55%) de (2SR, 12bSR)-,3,4,5*,6,6·,7,12b -octa-hidro-3’-metil-1*-(2,3-di-hidroxi-

- 75 propil|-espiro( 2H-benzofuro/*2,5-j7quino liz in) -2,4 ’ - (1 · H-pirimldieí*2|(5^tH)-ona) na forma de sólido amarelo tipo câra apÓs purificação por cromatografia flash em coluna (clorofórmio saturado com amónia), do qual se fez o sal hidroclorsto di-hidrato p.f. 175-177*0 (deo.).

!

Paaso Gi Preparação de (2SR, 12bSR)-l,4,3,5‘,6,6*,7,12b-octa-hidro-5*-metil-1·-(2-hidroxietil)espiro(2H-benzofuro/2,5· i···

IUma mistura de 0,125 g (0,51 mmoles) do (2SS, 12bSR)-l,5,4,5’,6,6^<,7,12b-octa-hidro-5*-metil-l*~(2,5-di-hidroxipropil) -espiro(2H, benzofuro/~2,3-j7quinolizin -2_t4^1||^irimidln-2^,-(5^,H)-ona) o 0,125 mililitros de NaOH a 20% foraun dissolvidos em 10 ml de etanol a 95% o arrefeciI dos atê 0®C. A esta solução foi adicionado 0,2 gramas (0,95 | mmoles) do poriodato de sódio, gota a gota em 5 mililitros de HgOfe À reacção foi deixada em agitação durante 2 horas a OflC, removeu-se então o solvente e o resíduo foi separado entro ãgua)clorofórmio. As fases foram separadas, o material orgtaico seco (flgSO^) e o solvente removido para dar o aldeído bruto que foi imediatamente dissolvido em 10 mililitros de etanol absoluto e tratado com um excesso largo (0,15 g) do boro-hidreto de sódio. Após agitação durante 18 horas, o solvente foi removido e o resíduo processado para se obter 0,048 gramas (42%) de (2SR, ^3Η)-1,5,4,5·,6,6·,7,12Ι)-ο^β-hidro-5 *-íie 111-1 · -( 2-hidroxietil) -espiro (2H-benzofuro/“2,3-j^quinollzino)-2,4*-(l‘H-pirimidin-2’-(3^,H)-ona) na forma de dm sólido cristalino branco p.f. 174-176&C·

Passo Bi Preparação de (2SR, 12bSR)-l,3,4,5‘,6,6·,7,12b-oc-ta-hidro-3*-metil-1·-(2-metanossulfoxietil)-espiro(2H-benzo-

Uma mistura de 0,056 gramas (0,09 mmg

Γ 1··) d· (2SR, 12bSR)-l,3,4,5»,7.12b-octa-hidro-3^,-metilí·Z -(2-hidrotietil)-espiro(2H-benzofuro272,3-17quinolizino)-2_t4*-(l*I-pirimidin-2*-(5’H)-ona) e cloreto de metanossulfo* nilo (0,022 g , 0,015 mmoles) em piridina seca (10 ml) foY ram agitados durante 24 horas, após o que o solvente foi removido in vacuo e o resíduo separado entre água/clorofórmio· A fase orgânica foi separada lavada com água e seca sobre IMaSO^ e a solução seca foi concentrada e depois purificada por centri-cromatografia com 5% metanol/clorofórmio como eluente para se obter 0,055 gramas (82% de rendimento) do produto (2SR, 12bSR)-l,5,4,5*,6,6»,7,12b-octa-hidro-5^,-metil

-l^,-(2-metanossulfoniloxietil)-espiro(2H-benzfuro272,3~Í^qui* “ nolizino-2,4 · -(1 ·Ι-ρίτίιηίάίη-2 · -( 5 ’ H) -ona) · gsaa&Jb

Nas preparações efectuadas de modo idlntico nas substituindo 1.3.4.6.7.12b-hexa-hidrobenzo/~b7

da de fórmula VI, e por substituição de uma R^NHg adequada I no Passo B e uma al celilamina adequada no Passo 0 e uma I R-X-Cl adequada no Passo H, podem ser preparados os compostos da Tabela V que se segue· •*|Ç = ,ι ρ . '

TABELA V

Ar	R3	K R4 (RXOalquileno)
10-clorobenzo-
/~b7furo	CH3	CH3SO2OCH2CH2-
tieno	H-	c2h5cooch2ch2-
furo	C2H5	n-C3H7NHCOOCH2CH2-
! 11-hidtoxibenzo
'/ ~b7furo-	C3H7	c6h5cooch2ch2-
10,11-áimetilbenzo
tl7~b7furo	CH3-	C6H5CH2SO2OCH2CH2-
piridino	CH3-	CF3SO2OCH2CH2-
imidazo	CH3-	nh2so2och2ch2-
benzo	CH3-	(ch2)2ncsoch2ch2-
benzo/~b7-tieno	CH3-	CF3COOCH2CH2-
10-metilbenzo-
/~b7tieno	CH3	(CH3O)2P(O)OCH2CH2·
9-rnétoxibenzo
/ b/tieno	H-	(NH2)2P(O)OCH2CH2-
11-fluõrobenzo
/~b7futo-	H-	NH2COOCH2CH2-
9-bromobenzo
/-b7 furo-2	C6H5CH2-	CH3COOCH2CH2-

11-metoxibenzo

/ b7furo	H-
tiazolo	CH„-
	3
pirazolo	CH_-
benzõ/~b7furo-	chÍ
benzo/~b7tieno-	H-
9-metoxibenzo-	CH--
4t5-diclorotieno-	chÍ

C₂H₅COOCH₂CH₂- 2

CF₃COOCH₂CH₂C₃H₇COOCH₂CH₂CH₃SO₂OCH₂CH₂CH₂CH₃SO₂OCH(CH₃)CH₂h₂nso₂o(ch₂)₅CH₃S0₂CH₂CH(CH₃)CH₂-

EXEMPLO VI (28fi_t 12bSB)-l,3,4,5’,7,12b-0cta-3’-metil-l’-(2~»etano8eulffc namido«til)-aipiro)2H’-benzofuro272 ,3-17quinolizino-2,4'-(l'H-

- 77 * t· •fe/· <!

Nas reacçSes efectuadas essencialmente como descrito no Exemplo II, Passo A, B e 0, (2SR, 12b

SB)-l_t3t4|5* »6»6*»7,12b-octa-hidro-3’-metil-1’-(2-metanoesulf oniloxietil)-espiro(2H-benzofurano/~2,3-j7quinolizino-2,4·-(1 ·H«pirimidin^¹-(3*H)-ona)obtida como descrito no Exemplo V rage com «sida de sódio em Ν,Ν-dimetilformamida para se poder obter (2SR, 12bSR)-l’-(2-azidoetil)-3*-metil-espiroίΟ ·3 3 3,7 »12b-hexa-hidrobenzo/~2,3-j7quinolizin-2,4·-(1*Η-pirimidin-2*-’(3^,H)-ona que e então hidrogenada na presença do catalisador d em 0 para se obter (2SR, 12bSR)-l*-(2-aminoetil) -3^,-®etil-espiro/fl, 3,4,6,7,12b-hexa-hidroben«oZ))7 fuiyo-/*2,3~j7’quinolizin-2,4·-(1 •H-pirimidin-2¹ -(3’H)-ona que reagiu então com cloreto de metanossulfonilo para se obter (26B_t 12bBR)-l_t3|4t$·,7,12b-octa-hidro-3’-metil-l’-(2-metanoeeulf oniamidoetil)-espiro-( 2H-benzofuro/“2,3-j7quinolizino-2_t4^t-(l^fI)pirimidin-2^,-(3'H)-ona.

Empregando processos substancialmente como descrito atrás mas substituindo (2SR, 12bSR)-l’-(2-aminoetil)-3*~metil-espiro-/’?L 13 »4 »⁶ »7,12b-hexa-hidrobenzo/'^7 ftu?<^f*2|>*|7q,ulnolizin-2l4^,-(l’H-pirimidin-*2*-(3^,H)-onat pelo· compostos «mina da fórmula V produzidos a partir dos ósterea do metanossulfonilo conforme obtido no Exemplo V e subs< tituindo oloreto de metanossulfonilo pelo R-X-Cl adequado, podem ser preparados os compostos da Tabela VI que se segue.

TABELA VI

4

Ar R R n ( RXNHalguileno )

10-clorobenzo /b/furo-	CH3	CH2SO2NHCH2CH2-
tieno-	H-	C2H5CONHCH2CH2-
furo	C2H5	n-C3H7NCONHCH2CH2-
11-hidroxibenzo- /“b7furo	c3h7-	c6h5conhch2ch2-
10,11-dimetilbenzo / bZfuro	ch3-	C6H5CH2SO2NHCH2CH2-
piridino	CH3-	CF3SO2NHCH2CH2-
imidazo	CH3-	NH2SO2NHCH2CH2-
benzo	CH3-	(CH3)2NCSNHCH2CH2-
benzo/~b7tieno	CH3	CF3CONHCH2CH2-
10-metilbenzo / b7tieno	CH3	(CH3O)2P(O)NHCH2CH2·
9-metoxibenzo- /“b7tieno	H-	(NH2)2P(O)NHCH2CH2-
11-fluorobenzo / b7furo	H-	NH2CONHCH2CH2-

9-bromobenzo /b7furo	C6H5CH2-	ch3conhch2ch2-	2
11-metoxibenzo- / b7furo	H-	C2H5CONHCH2CH2-	II
tiazolo-	ch3-	CF3CONHCH2CH2-	II
pirazolo-	CH3‘	C3H7CONHCH2CH2-	It
benzo/ b7furo-	CH3-	CH3SO2NHCH2CH2CH2-	II
benzo/ b7tieno-	CH3~	CH3SO2NH(CH2)5-	it
9-metoxÍbenzo-	ch3-	H2NSO2NHCH(CH3)CH2-	II
4 yS-diclorotieno	H-	CF3CONHCH2CH(CH3)CH2-	II

EXEMPLO VII ζ (2SR_t 12bSR)-l_t3,4,5· ,6*6* ,7»12b-Octa-hidro-l»-metil-3·[ -(2-Betanos8ulfoniloxietil) -espiro (2H-benzof uro^f2,5-j7t*íxioL Μ1ίΛΒ=2Λ!^^_____________ '

/ •fe *6 K !í'

X

- 80 Poso Á> Preparação de (2SR, 12bSR)Metil 2-(2-(2-profenilamino)-l, 3,4,6,7«12b-hexa-hidrobenzo/7fc7^f 2 * 3-17QuinoliUma mistura de 0,148 gramas (0,5 mmolea) de (I,Z)-2*carnometoximetilideno-1,3 »4,6,7,12b-hexa-hidrebonso/^7furoZ2,3-j7quinolizina, 5 ml de alilamina e 5 ml de etanol absoluto foi sujeito a refluxo numa atmosfera de asoto durante 18 horas, após o que o solvente foi removido e o resíduo resultante purificado por centri-cromatografia (ltl hexano/clorofórmio saturado com amónia) para se obter 0,063 gramas (36%) de (2SR, 12bSR)-metil-(2-(2-profenilamino) -1,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/7i7furo/2,3-j7quinolizin-2-il)acetato na forma de óleo amarelo.

Passo Bi Preparação de (2RS, 12bSR)-N-metil-2-(2-(2-profenilamino)-!,3,4,6,7· 12b-hexa-hidrobenzo/i7furo£ 2$ à?quino-í

Uma mistura de 0,86 g (2,4 mmoles) do (2RS, 12bSR)-metil-2-(2-(2-profenilamino)-l,3,4,6,7,12b•hexa-hidrobonso/^furo/2,3-j7quinolizin-2-il)acetato e metilamina seca reagiram empregando o processo essencialmente como descrito no Exemplo V, Passo B, para se obter (2RS, 12bSR)-I-metil-2(2-(2-profenilamino)-,1,3,4,6,7,12b-hexa-hidroboMo/^furo/2,3-j7Q^uinolizin~²~^il)^8lcetamidft (0,5 g, 58%)na forma de um óleo amarelo após purificação por cromatografia de pressão média em coluna (clorofórmio saturado oom amónia).

· O

- 81 Passo 0: Preparação de (2RS, 12bSR)-2-(2-profenilamino)-2-(2-metilaminoetil) -1,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenso/“]j7furo j‘*1

J»

Ir

Fez-se reagir uma mistura de 1,66 ml (5,6 amoles) de hidreto sódico de bis (2-metoxi)alumínio 5,4 M e 0,5 g (1,4 mmoles) de (2RS, 12bSR6-»-metil-2-(2-(2-profenilamino)-l, 3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/Jj7furo/~2,3~á7 quinolizin-2-il)acetamida empregando o processo substancialmente oomo descrito no Exemplo V, Passo D para dar 0,116 g ^: (24%) de (2RS, 12bSR)-2-(2-profenilamino)-2-(2-metilaminoetil)-l, 3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/fc7furo/2,3-j7quinolizi· na na forma de um óleo amarelo após purificação por centri•oromatografia (3% metanol/clorofórmio saturado com amónia)· ’«·

Passo Pi Preparação de (2SR, 12bSR)-l, 3,4,5 * ,6,6 · ,7,12b-octj| -hidro*l ¹ -metil-3 · -( 2-prof enil) -espiro (2H-benzofuro/~2,3-fl7 íí ***

Fj·¹

ST * pp'

SW'

Fez-se reagir uma mistura de 0,116 g (0,34 mmoles) de (2RS, 12bSR)-2-(2-profenilamino)-2-(2-metiX aminoet^JL).-l ,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/)j7^furoZ”2,3-j7çuinolizina e 0,11 g (0,68 mmoles) l,l*-carbonildiimidazolo em 20 ml empregando o processo substancialmente como descrito no Exemplo V, Passo E para se obter 0,063 g (51%) de (2SR, 12bSR)-l,3,4,5·,6,6*,7,12b-octa-hidro-l’-metil-3^,-(2-profenil)-espiro(2H-benzofuro/2,3-p7quinolizin)2,4 · -(1’H-pirimidln~2*-(3’H)-ona) apôs purificação por centri-cromatografia (clorofórmio saturado com amónia), a partir do qual se faz o sal hidrocloreto di-hidrato, p.f*173-175^fiC (dec.)· c?

J ?:

tt.

Passo.....Et Preparação de (2SR, 12bS5)-l,3,4,5’,6,6’,7,12b-oct.i|

-hidro-V-metil·-^*-(2, 3-di~hidroxipropil)-espiro-(2H-benzofuUma mistura de 0,1 g (0,27 mmoles) de (2B8, 121135.)-1,3,4,5¹,6,6* ,7,12b—octa—hldro—1’—metil—3’~ -(2-profênil)-espiro(2H-benzofuro/“2,3-jf^quinolizino )-2,4»-(l*K-plr$mldin-2*(3*H)-ona) e 0,73 g (0,54 mmoles) de 4-metilmorofolino-4-óxido mono-hidrato foram feitos dissolver em 25 ml de THF e a isto adicionou-se 2 gotas de uma solução 0,4M de tetróxido de ósmio em THF. A reacção foi agitada 18 horas apÓs o que foi vertida sobre 50 ml de Agua e extraída com 3x25 ml de clorofórmio· A fase orgânica foi seca (MgSO^) e o solvente removido para dar 0,08 g (74,4%) de (2SH, 12b

8^-1,3^15¹»6,6»,7,12b-octa-hidro-l*-metil-3'-(2,3-di~hidroxl-propil)-eBpiro(2H-benzofuro/2,3-j7<luinolizino)-2,4* (IH-pirmldin 2»(3»H)-ona após cromatografia flash em coluna (clorofórmio saturado com amónia), a partir do qual se faz o sal hidrocloreto di-hidrato'^ p.f. 175-178flC·

Passo Pt Preparação de (235, 12bSR)-l,3,4,5· ,6,6’,7,12b-octa-hidro-3*·(2-hidroxietil)-1’-metil-espiro(2H-benzofuro/”2,3

Fez-se reagir uma mistura de 0,05 S (0,12 mmoles) de (2SR, 12bSR)-l,3,4,5',6,6«,7,12b-octa-hidro-1·-metil-3»-(2,3-di-hidroxipropil)-espiro (2H-benzofuro /*2,3*j7quinolizin)-2,4^,-(l’H-pirimidin-2’-(3’H)-ona, 0,079 g (0,36 mmoles) do periodato de sódio e 0,05 ml de NaOH a 20% seguido de um grande excesso de boro-hidreto de sódio empregando o processo substancialmente como descrito no Exemplo V Passo G para se obter 0,026 g (58,6%) de (23R, 12bSR)-1,3,4,5’»6,6»,7,12b-octa-hidro-3^,-(2-hidroxietil)-l^,-metil-espiro( 2H-bonzofur o/~2,3-^-quino 1 iz ino ) -2,4 · -(1 · H-pirimidin-2 · *

(3*H)-ona)na forma de um sólido branco cristalino, p.f· 212-213®0· #!

s fc

Passo Gi Preparaçio de (2SR, 12bSR)«l,3,4,5»,6,6·,7,12b-octa-hidro-J^,-(2-metanossulfoniloxietil)-l·-metil-espiro(2H-benzofuro/2, J-jpquino liz ino)-2,4 · -(1 · H-pir imidin-2 · -( J · H)XWÚ

Seguindo essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo V, Passo H, fez-se reagir (2SR, 12bSR)-l,|,4_f5·,6,6»,7,12b-octa-hidro-3^,-(2-hidroxietil)-l·-metil-espiro( 2H-benzof uro/2,5“j7quinolizino-2 Λ ’ “(1’H-piriml<ln»2^,«(3^tK)«ona e cloreto de metanossulfonilo em piridina seea para, se obter (2SR, 12bSR)-l,3,4,5*,6,6·,7,12b-octa-hidro-1¹-motil-5·-metanossulfoniloxietil)-espiro(2H-benzofuro/’2,5-iZquinolizino-2,4‘-(l‘H-pirimidin)-2^,-(3’H)-ona.

EXEMPLO VII-A

Em operações efectuadas de modo idêntico ao descrito atrás no Exemplo VII mas empregando o intermediário adequado da Fórmula V e alcenilamina, R^ISHg e R-X-01 adequados, podem ser preparados os compostos da Tabela VII·

TABELA VII &

I

RI

Ar	R3	R4 (RXOalquileno)	n
10-clorobenzo ;/”b7furo	CH3-	CH3SO2OCH2CH2-	2
tienó	H-	CF3COOCH2CH2-	II
furo	C2H5	CgH5COOCH2CH2-	II
11-hidroxibenzo- '/*b7furo	C3H7-	C6H5SO2OCH2CH2	tl
10,11-dimetilben- zo/~b7furo	ch3-	NH2SO2OCH2CH2-	il
piridino	CH3-	(ch^)7ncsoch?ch7-	li
imidazo	ch3-	CF3COOCH2CH2-	II
benzo	CH3-	C6H5CH2COOCH2CH2-	II
benzo/ b7-tieno	ch3-	C6H5COOCH2CH2-	11
10-metilbenzo- Z~b7tieno-	CH3-	C2H5COOCH2CH2-	II
9-metoxibenzo- /“b7 tieno-	H-	CH3COOCH2CH2-	II
11-fluorobenzo- /~b7furo-	H-	CF3COOCH2CH2-	II
9-bromobenzo- /~b7 furo-	C6H5CH2-	CgH5COOCH2CH2-	II
11-metoxibenzo- /~b7furo-	H-	CF3COOCH2CH2-	II
tiazolo	ch3-	C^COOCH^CH,-	II
pirazolo	ch3-	CcHKSO„OCHnCH_- b 3 2 2 2	II
benzo/~b7furo-	ch 3-	CH3SO2OCH2CH2CH2-	II
benzo/ b7tieno-	®3-	CH3SO2O(CH2)5-	II
9-metoxibenzo-	ch3-	H9NS090CH(CHq)CH9-	II
4,5-diclorotieno	CH3	CF3COOCH2CH(CH3)CH2-	II

(2SR, 12bSR)-l,3,4,5‘ ,6,6’ ,7»12b-Octa-hidro-5’-(2-metanossuJ t oaamidoetil)- 1*—metil—espiro(2H—benzofuro/T2,3—jTquinolizi— «O-gAMW-piriaidi.n-aMat' )-on»)

Em operações efectuadas substancialmente como descrito no Exemplo II, Passos A, B e C, fez-se reagir (2SR, 12bSR)-l,3,4,5‘,6,6*,7,12b-octa-hidro-3’-(2-Betano8Sulf oniloxietil)-l*-metil-espiro(2H-benzofuro-/“2,3-j^quinolifÍÍno)-2,4’(lH*-pirimidino-2·(3H)-ona)obtida como descrito no Exemplo VII com azida de sódio em dimetilformamida para se obter (2SR, 12bSR)-l,3,4,5‘,6,6*,7,12b-octa-hidro

-3*-(2-**idoetil)-l* -metil-espiro/~1 »3 »4,6,7,12b-hexa-hidro,4 · -(1H · -pirimidin-2 · -( 3H) *ona) qne í então hidrogenada na presença do catalisador Pd « C para se obter (2SR, 12bSa)-3*-(2-sminoetil)-l^,^aetil-espiro/TL ₁3 ,4 ,6 ,7,12b-hexa-hidrobenzoZJjJ^r2 » 3-j7quinolisinr-2,4*-(l^,H-pirimidin-2* (3*H)ona que reage então com cioroto do Botanossulfonilo para se obter (2SR, 12bSR)-l,3,4,5’

6,6·,7,12b-octa-hidro-3*-(2-metanosBulfonamidoetil)-1* -metil-

•e8plro(2H-benzofuro/“2,3-j7quinolizino-2,4 · -(1 ’ H-pirimidin-2*(3*H)-ona.

EXEMPLO VIII-A

Empregando processos essencialmente como descrito atrás mas substituindo a amina por aminas produsidas a partir de ésteres de metanossulfonilo conforme obX tido no Btemplo VII e substituindo os R^NHg e RXC1 adequados podem ser preparados os compostos da Tabela VIII qUe se segue

TABELA VIII

	, (RXOalquileno)	n
10-clorobenzo-
/ b7furo	CH3-	ch3so9nhch9ch9-	2
tieno	H-	cf3conhch2ch2-	11
furo	C2H5-	CrHcC0NHCHoCHo- o 0 2 2	11
11-hidroxibenzo-
/~b7furo-	C3H7	C6H5SO2NHCH2CH2-	II
10,11-dimetilbenzo
/ b7furo-	CH3	NH2SO2NHCH2CH?-	lt
piridino	CH3	(CH3)9NCSNHCH9CH9-	II
imidazo	™3-	CF3CONHCH2CH2-	II
benzo	CH3~	C£H_CHoC0NHCH_CHoo 5 2 2 2	41
benzo/ b7-tieno	CH3‘	CgH5CONHCH2CH2-	II

10-metilbenzo/ b/tieno	CH3	c2h5conhch2ch2-	2
9-metoxibenzo~ / b7tieno	H-	CH3CONHCH2CH2-	II
11-fluorobenzo-
/~b7furo-	H-	CF3CONHCH2CH2-	II
9-bromobenzo- /“b7furo-	C6H5	C6H5COOCH2CH2-	H
11-metoxibenzo-
/~b7furo-	H-	CF3CONHCH2CH2-
tiazolo-	CH -	C6H5CONHCH2CH2-	II
pirazolo-	ch3- .	C6H5SO2NHCH2CH2-	H
benzo/ b/furo-	H-	CH3SO2NHCH2CH2CH2-	II
benzo/ b/tieno-	ch3-	H2NSO2NH(CH2)5-	H
9-metoxibenzo-	CH3	CH3SO2NHCH(CH3)CH2-	II
4,5-diclorotieno	H-	CF3SO2NHCH2CH(CH3)CH2-	<1

EXEMPLO IX (2HS, 12bSH)-5‘-(214etan.ossulfoxiamidoetil)-l^,-iJietil“espiro:5,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/b7f uro/~2, J-a/quinolizin2 »4 *-imidazolidin-2*-ona-hidro-cloreto___________________

NHSO₂CH₃

passo A: Preparação de (2RS, 12bSR)-3’-(2-(N-benziloximetil) metanossulf onamidoetil) -espiro-/”l ,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/”b7f uro-/2,3-a7quinolizino7-2 Λ¹ -imidazolidin-2 * -ona

Adicionou-se 0,36 mililitros de uma solução 2,J6M de n-butilítio (0,84 mmoles) a uma solução fria (OêC) de 320 miligramas (0,766 mmoles) de (2RS, 12bSR)-J’-2-(metano0sulfonamidoetil)-espiro-/”1,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/”^furo/”2,5-a7quinolizin-2,4¹ -imidazolidin-2-ona em JO mililitros de tetra-hidrofurano. Após aproximadamente 10 minutos, adicionou-se 131 miligramas (0,843 mmoles) de eter de clorometilbenzilo e a reacção foi agitada a 02C durante cerca de 1 hora e á temperatura ambiente durante cerca de 18 horas para se obter um derivado N-benziloxi-metilo na mistura de reacção. A mistura de reacção foi então diluída com água, concentrada e lavada com cloreto de metileno. A solução de cloreto de metileno foi seca, filtrada e concentrada para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em gel de silica empregando 10% metanol/clorofórmio saturado com amónia como eluente para se obter 172 miligramas do produto intermediário (2HS, 12bSR)-3’-(2-metanossul£onamidoetil)-1’-metil-espiro-/l,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/TbT^uro/”2,Quinolizin7-2,4 · -imidazolin-2 ’ -ona.

Passo Bi Preparação de (2RS, 12bSH)-3*“(2-(N-benziloxÍBetil)«etanossulfonamidoetil)-l*-metil-espiro-/l,5,4,6,7,12b-hexa^idrobenzo/^j/furo/^2 ,J-j7quinolÍzljg7^,-2,4 ·-imidazoliA uma solução de 170 miligramas (0, 316 amoles) de (2RS, 12bSB)-3’-(2-(N-benziloximetil)metanos sulfonamidoetil)espiro-/”1 »5 »4,6,7,12b-hexa-hidrobznzo/~^Z fnsc^2>3«g^qninolisijg^-2,4^v-imidasolidin-2^>-ona ei 50 mililitros de tolueno e 50 mililitros de solução de hidróxido de sÓdlo a 40 por oento adicionou-se primeiro 140 miligramas (0,415 «soles) de hidrogenoqsulfonato de tetra N-butilamónio o depois 70 miligramas (0,498 mmoles) de iodeto de metilo· ▲ mistura de reacção resultante em duas fases foi agitada vigorosamente durante 20 horas· No fim deste periodo, a fase aquosa foi retirada e a fase orgânica foi diluída com 150 mililitros de acetato de etilo e lavada com três porçSes de 100 mililitros de água. A solução org*nica foi seca, filtrada o concentrada para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em gel de silica empregando 5 por cento de metanol/clorofórmio saturado com amónia como eluente para se obter 105 miligramas do produto intermediário (2BS, 12bSB)-3*~(2-N-benziloximetil)-metanossulfonamidoetil)-1*-motil-espiro-/l» 3 »4 ,6 ,7,12b-hexa-hidrobenzo/17furo/~2,3qninolislgT’-2,4* -imidazolidin-2 · -ona ·

Passo Ci Preparação de mono-hidrocloreto de (2BS, 12bSR(-J^t-(2-«etanos8ulf onamidoetÍl)-l*metil-espiro-/~1,3,4,6,7 -l^b-hexa-hidrobenzo^fi/furo/2,3-a7auinolizin-2 ,4 · -imidazoli

3 Mililitros de ácido clorídrico 6N foi adicionado a uma solução de 105 miligramas (0,195 mmoles) d· (288, 12b8R)-l^,-eetil-3*-(2-(N-benziloximetil)metanossullf fanasiidoatll)-espÍrO~/~l,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/~$7furo ^2,3-|^81ηο11ζ1^-2,4·-ίΛ1άΗΖθΗ(1Αη-2-οη8 em 4 mililitros ⁵ ' d· dimetoxietano e levado a reagir à temperatura ambiente. Após aproximadamente tr*s horas, a mistura de reacção foi I tomada básica e o produto extraído com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi seca, depois filtrada e concentrada para se obter um residuo que foi purificado por cromatogr&fia em gel de silica usando como eluente por cento(5) metanol/clorofórmio saturado com amónia para se obter 40 miligramas de (2BS, 12SR)-3^,-(2-metanossulfonamidoetil)-l*-•etil-osplro-^1,3 ,4 ,6,7,12b—hexa—hidrobenzo^^b^furo^f”2,3~j7 ' quinoli«lj^-2,4*-imidazolidin-2*-ona, sal hidrocloreto,

p.f. 24O-243SC (dec.)·

EXEMPLO X (2R8, 12b8R)-9-Metoxi-3^,-(2-metanossulfonamidoetil)-espiro·( l»5»b ,6 ,7,12b-hexa-hidrobenz<^fj7quinolizin)-2,4· -imidazoitíáfcSZsâM-—

NHSO₂CH₃

TO.—

- >'

- 91 Passo At Preparação de (2RS, 12bSR)-9“metoxi-2-((2-metanossi| fonamidoiletil)amino)-2-amino-neti1-1 ,5,4,6,7 ,llb-hexa-hidrjo to-----------------------í^a:

2,44 gramas (17,68 moles) de N-meta· nossulfoniletllenodiamina, 30 mililitros, de metanol, 3,27 granas (14,14 mmoles) de (♦/-) 9-metoxi-l,3,4,6,7,11b-hexa-Mdrobensc>-^j7^<I^uinolizixl'“²“^olla ® 2,88 granas (17,68 mmoles) de cianofosfanato de dietilo foram agitados em conjunto 2 temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentreda in vácuo para dar um xarope que foi dissolvido en 300 mililitros de clorofórmio e lavado com 200 mililitros de ãgua· A solução de clorofórmio foi então seca sobre sulfato sódio, filtrada e concentrada in vacuo para se obter un intermdlário oianoamida na forna de resíduo. Este dissol[ veu-se em JO mililitros de tetra-hidrofurano e adicionou-se gota a gota a una solução bem agitada, arrefecida para OfiC, do 2,14 gramas (56,56 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio em 250 mililitros de éter ao longo de meia hora. A mistura foi agitada durante mais uma hora a OfiC e depois parada pelo método n,n,3n, (Hm método descrito na pagina de 584 de Pieser 4 Meser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Bani, Ino», Nev Tork, 1967, para parar uma mistura de redução com hidreto de alumínio o lítio). A suspensão foi filtrada e os sais extraídos com clorofórmio saturado com amónia· As porçães orgânicas foram combinadas, concentradas in vacuo e cromatografadas em 150 gramas de gel de silica usando 5 por cento de metanol em clorofórmio saturado com anónia como eluente para se obter 2,39 gramas (44 por cento de rendimento)de (2RS, 12bSR)-9-metoxi-2-((2-metanossulfonamido iletil) amino)-2-aminomet il-1,3 ,4 ,6,7, llb-hexa-hidrobenzo^fjZ quinolizina como una mistura 9*1 de diastereómeros C-2.

- 92 '5_::

Pasmo B* Preparação de (2RS_V 11b SR)-9-metoxi-3*-metanossulf onamidoiletil)-espiro-( 1,3,4,6,7 ,llb-hexa-hidrobenzo/“j7 ::.:4

2,39 gramas (6,25 mmoles) de (2RS, 11b 8R)-9-eetoari-2-( (2-ttetano88ulfonamidoieletil)anino)-2-a®ino-l,3,4_t6,7,llb-hexa-hidrobenzo/”j^^rquinolizina, 75 miljj litros de cloreto de metileno e 1,17 gramas (7,81 mmoles) foi Ι agitado em atmosfera de argon à temperatura ambiente durante I 24 horas, depois diluiu-se com 200 mililitros de cloreto de metileso~O lavado com duas porçães de 100 mililitros de água e 100 mililitros de solução saturada de cloreto de sódio· A solução foi seca (MgSO^) e o solvente vaporizado a partir da solução seca in vacuo para se obter um sólido acastanhado que foi purificado por cromatografia em gel de silica usando como eluente 4 por cento de metanol em clorofórmio saturado com amónia para se obter 1,08 gramas de (2RS, IlbSR)-9-metoxi-3’-(2-metanossulfonamidoetil)-espiro-(1,3,4,6,7,11b)-hexa-hidrobenzo/j7-quinolizin)-2,4 · -imidazolidin-2* -ona na forma de base·

A base misturada com ácido cloridrico metanólico para se obter o sal hidrocloreto que quando recristalizado a partir de metanol/acetato de etilo tinha um ponto de fusão de 284-28680 (dec)· ib

Γ·^;

(2BS_t llbSÉ)-9-Hidroxi-8-carboxi-3·-(2-metanoasulfonamidoetil)-espiro(l, 5 ,4.6,7, llb-hexa-lddrobenzo)/’i7quinolisin•»2.4* -lmldesolldin-2* -ona .

Passo At Preparação de (2RS, llbSR)-9-hidroxi-3*-(2-metanossulfonamidoetil)-espiro-( 1,5,4,6,7, Ub-hexa-hidrobenzo/“i7

Uma solução de 0,79 gramas (1,93 mmoles) de (2BS, llbSR)-9-metoxi-3^,-(2-metanossulfonamidoetil) -espiro-(l,3»4,6 ,7 ,llb-hexa-hidrobenso/7j7quinolisin)-2,4· -Ímidasolidin-2'-ona preparada como descrito no Exemplo X em 50 mililitros de cloreto de metileno foi arrefecido até OfiC numa atmosfera de argon e adicionou-se-lhe gota a gota 5,80 mililitros de uma solução 1,OM de tribrometo de béroj (1,45 g- 5»8 mmoles) em cloreto de metileno. A mistura foi aquecida até I temperatura ambiente e agitada durante a noite. No íft

fim deste tempo a reacção foi parada com uma solução saturada de bicarbonato de sodio. As fases foram separadas, a fase orgtmica seca e a solução seca concentrada in vacuo» 0 produto bruto foi cromatografado em 75 g de gel de silica usando com eluente 1«9 de metanol-clorofórmio. Obteve-se 226 ng de (2BS, 11b SR)-9-hidroxi-3^,-(2-metanossulfonamidoetil)-espiro-( 1,3,4,6,7 ,llb-hexa-hidrobenzo/7â^quinolizin)-2,4^,-imÍdasolidin-2*-ona na forma de sólido branco. 0 sal do HCl tinha um ponto de fusão, maior 270flC.

Passa B: Preparação de (2BS, 11b SR)-9-dietilcarbamoiloxi-3*-(2-<etano8sulf onamidoetil)-espiro)l ,3,4,6,7 ,llb-hexa1,0 milimole de (2RS, llbSB)-9-hidroxi-3^,-(2-metanossulf onamidoetil)-espiro-( 1,3,4,6,7, llb-he xa-hidroben»q^j7quinolizin)-2,4*-imidazolidin-2-ona, 50 mililitros do cloreto de metileno, 1,5 milimoles de H,N-diisg propiletllsmina e 1,1 milimole de cloreto de dietilcarbamoílosão agitados em conjunto à temperatura ambiento durante 24 horas · a mistura orgânica lavada com água, e solução saturada do cloreto de sódio, seca e concentrada invacuo para se obter um produto intermediário bruto. 0 produto bru to á cromatografado em gel de silica usando como eluente metanol-amónia-clorofórmio para se obter o produto intermediário purificado (2RS, llbSR)-9-dietilcarbamoiloxi-3^,-(2-metanoBsulfonamidoetil)-espiro-(o ,3,4,6,7 ,llb-hexa-hidrobenzoluinolizin) -2 ,4 · -imidazolidin-2 · -ona ·

Pmo Οι Preparação de (2RS, llbSR)-9óidroxi-8-dietilaminooarbonil-5*-(2-motanossulfonamidoetil)-espiro-(l,3»4,6,7,11b -fc***-M rircbansa/nolí zin) -2.4* -imídazolidin-2 > -ona

Misturou-se 1,0 milimole de (2RS, llbSR)-9-dietilacarbamoiloxi-3^t -( 2-metanossulfonamidoetil)-espiro-( 1,3,4,6,7 «llb-hexa-hidrobenzo^fj/-quinolizin) -2,4·-imida*olidin-2’-ona, 25 mililitros de THF seco, 1,1 milimole do totrametiletileno diamina e a solução resultante foi arrefecida para -78*0. A esta solução fria adicionou-se gota mgota_v duarnte um período de 30 minutos, 3,3 mililitros de uma solução 1,OM de butilo secundário e lítio em pentano· Deixou-se então a mistura arrefecer ate à temperatura ambieg, te o agitou-se durante 12 horas· Adicionou-se em seguida bicarbanato de sódio aquoso para parar a reacção e as fases separaram-oe então· A fase aquosa foi extraída com clrofórmo Às soluções orgânicas foram combinadas, secas e o solvente vanorizado in vacuo para se obter (2BS, 12bSR)-9-hidroxi-8-dietilaminocarbonil-3*-(2-metanossulfonamÍdoetil)-espiro-(1,3,4,6,7 ,llb-hexa-hidrobens<^fj7quinolizin)—2,4·— imidaso— lidim-2*-cna· _s Preparação de (2RS, llbSR)-9-hidroxi-8-carboxi-3*-(2-motanossulfonamidoetil)-espiro( 1,3 ,4,6,7, llb-hexa-hidro? milimoles de (2RS, llbSR)-9-hidroxi-8-dietilaminocarbonil-3’-(2-metanossulf onamidoet il)-espiro-( 1,3,4,6,7 ,llb-hexa-hidrobensq/j/ quinolizin-2,4^,-imidazolidin-2’-ona, 50 mililitros de metanol e 10,0 milimoles de hidróxido de lítio são aquecidos em conjunto com agitação à temperatura de reV-

L

L⁴U fluxo numa atmosfera de argon durante 24 horas. A solução í arrefecida até ã temperatura ambiente e o metanol removido in vacuo. 0 resíduo é dissolvido em 10 mililitros de água e o pH ajustado a 7,5 por adição cuidadosa de HC1 l,0N. A mistura aquosa é extraída repetidamente com porções de 10 mililitros de clorofórmio. Os extractos de clorofórmio combinados sSo secos e concentrados in vacuo. 0 resíduo é cronatografado em gel de silica usando como eluente metanol -clorofórmio para se obter (2BS, llbSR)-9-hidroxi-8-carbox^ -5*-(2-metanossulfonamidoetil)-espiro-(1,5,4,6,7,llb-hexa*bidrobons«^j7quinolisin) -2,4 · -imidazolidin-2 · -ona ·

EXEMPLO UI (2R, llbS)-9-metoxi-l,3,4,5· ,6,6· ,7,llb-octa-hidro-J*-(2-SMtanossulf onamidoetil)-espiro-benzo27i7Çuinolisin-2,4 · -

H

Passo At Eesolução de 9-metoxl-l,3,4,6,llb-hexa-hidrobenzo

Uma solução de 55 gramas (238 mmoles) de 9-metoxi-l,3,4,6,7,llb-hexa-hidrobenzq₍/yquinolizi^ -2-ona racémica em 3 litros de acetato de etilo e uma solução de 96»2 gramas (238 mmoles) de ácido (-)di-paratoluoil-L-tartárico, mono-hidrato, em 3 litros de acetato de etilo foram misturados i temperatura ambiente e agitados durante a noite com formação de cristais primorosamente precipitados do sal tartrato. Estes foram colhidos nua filtro e subsequentemente convertidos na base livre com solução aquosa de carbonato de sódio e clorofórmio. Obteve-se 28,7 gramas do cetona base livre tendo uma rotação específica -63,6®, 0 “ 0,0069 g/ml. 0 processo de cristalização foi repetido mais três vezes para se obter cetona ópticamente pu ra tendo ama rotação específica de -102®, C « 0,007 g/ml em clorofórmio.

Passo B: Preparação de E,Z (llbS)-9-metoxi-2-cianometilidi20,8 gramas (129,71 mmoles) de uma suspensão a 25% p/f de hidreto de potássio em óleo mineral em atmosfera de árgon foi lavado duas vezes com hexano para remover o óleo mineral. 0 hidreto de potássio sem óleo foi suspenso em 800 ml de THF seco e a suspensão foi arrefecida atá 0®C. A esta mistura, com agitação, foi adicionado gota a gota durante 30 minutos uma solução de 22,98 gramas (129»7 mmoles) de cianometilfosfonato de dietilo em 100 mililitros de 5EHP. Após completada a adição, a mistura foi agitada, mais 15 minutos; em seguida adicionou-se gota a gota

durante 45 minutos uma solução de 10,0 gramas (43,24 mmoles) de (-)9-®Otoxi-l,3»4,6,7,llb-hexa-hidrobenzq/j7quinolisin-2-ona ópticamente pura em 200 mililitros de THP. 0 banho ^r.

de arrofoóimento foi aquecendo e a mistura foi agitada à tem peratura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi diluída aem água e acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (3 vezes) e com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgtnica foi aeeá sobra 88380^, depois filtrada para remover Na^SO^ e o solvente removido in vacuo para se obter um óleo caastanho.

Este material foi cromatografado em 300 gramas de gel de sílica usando acetato de etilo como eluente. Obteve-se 10,77 gramas da E,Z(llbS)-9-metoxi-2-cianometilidinol,3,4,6,7,11b-hexa-hidrobenzc/~^quinolizina.

Passo C: Preparação de (2R,llbS) 2-(2-aminoetilamÍno)-2-cianoMtll-»^.toxib«a»o/~«7aulnolliln*---------------------10,77 gramas (42,35 mmoles) de E,Z (llbS)-9“*etoxi-2-cianometilidino-l,3,4,6,7·llb-hexa-hidrobensq/j^quinolizina, 30 mililitros de etanol absoluto e 60 mililitros (897*5 mmoles) de etilenodiamina foram agitados em conjunto numa atmosfera de árgon a 50SC durante 21 dias. A mistura de reacção foi arrefecida ate a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em 400 gramas de gel de silica usando como eluente 1:9 de metanol-clorofórmio saturado com amónia para se obter 9,28 gramas do (21, llbS)2-(2-amÍnoetilamino)-2-cianometil-9-metoxi-l,3,4,6,7,llb-hexa-hidrobenzq/j/quinolizina na forma do óleo viscoso.

- 99 Passo D> Preparação de (2K, llbS)-2-(2-metanossulfonamidoetilamino)-2-cianometil-9-metoxi-l ,3,4,6,7,llb-hexa-hidrobuía/**^7-cttinoli»ina

Η’

6,46 gramas (20,55 mmoles) de (2R, llbS)2-(2-aninoetilamino)-2-cianometil-9~metoxi-l,3,4,6,7, lllAiexa-hldrobenzOjfj^quinolizina, 100 mililitros de cloro» fórmio, 100 mililitros de água, 8,50 gramas (61,64 mmoles) do carbonato de potássio e 7,15 gramas (41,09 mmoles) de an^ drido metanoesulfónio foram agitados vigorosamente durante uma hora em atmosfera de argon ã temperatura ambiente· As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. A mistura foi seca, filtrada o depois sujeita a pressão reduzida para se obter 6,06 gramas de (2R, llbS)2-(2-metanossulfonamidoetilamino)-2-cianomotil-9-iaetoxi-l, 3,4,6,7 ,Hb-hexa-hidrobenzo2Tj7quinolizina pura na forma de espuma.

Passo B» Preparação de (2H, llbS)2-(2-metanossulfobamidoetilamino)-2-(2-aminoetil)-9-metoxi-l,3,4,6,7,llb-hexa-hidroUma solução de 2,93 gramas (77, 20 mmoles) de hidreto de alumínio e lltio em 350 mililitros de éter etílico foi arrefecido ate OfiC e adicionou-se gota a gota ao longo do 30 minutos, uma solução de 6,06 gramas (15, 44 mmoles) de (2R, llbS)2-(2-metanossulfonamidoetilamino)-2-ciano«etil-9-*etoxi-l ,3,4,6 ,7 ^lb-hexa-hidrobenzo/fjZΦ*!nolizina em 100 mililitros de THF. Deixou-se subir a temperatura do banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante a noite ã temperatura ambiente. À mistura de reacção foi arrefecida de novo até OfiC e depois parada pela adição de

- 100 -

¢200 mililitros do solução saturada de tartrato de sódio e potássio. A mistura resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 4 horas. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre NagSO^ e depois filtradas· Depois o filtrado foi sujeito a pressão reduzida para sc obter 5t51 gramas de (2R, llbS)2-(2-metanossulfonamidoetilamino)-2-cianometil-9-metoxi-l,5,4,6,7,llb-hexa-hidrobenzc/^/quinollzina.

I jW

I s

Γ I' r

Passo F: Preparação de (2R, llbS) 9-metoxi-l,J,4,5*,6,6*,7» llb-octa-hidro-3’-(2-metanossulfoiiamid.oetil)-espiro-benzo 27>^~quinolizin-2 ,4 · -(1 · H-pirimidin-2 · -( 3 · H) -ona)

4,50 gramas (11,35 mmoles) de (2R, llbS)2-(2-metanossulfonamidoetilamino)-2-(2-aniinoetil)-9-metoxi-1.3.4 .6.7 .llb-hexa-hidrobenzo/*a7quinolizina e 600 mililitros de cloreto de metileno contendo 6,02 mililitros (25*01 mmoles) de piridina seca foi arrefecido ate 0&C e 6,02 mililitros (11, 91 mmoles) de uma solução 1,98M de fosgeno em tolueno adicionada gota a gota durante duas horas. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiento, lavada com MaHCOj aquoso e solução saturada de cloreto de sódio^., ..seca e filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em 80 gramas de gel de silica usando como eluente 1:4 metanol/acetato de etilo para se obter 1 grama do (2R, llbS)9-metoxi-l,3,4,5·,6,6*,7,llb-octa-hidro-3 ·-( 2-metanossulf onamidoe t il) -espiro-benzo/“^quino lizin-2,4^,-(l^,B-pirimidÍn-2’-(3^,H)-ona na forma de base livre. 0 sal de HC1 foi preparado a partir de 2-propanol e HC1 concentrado. 0 sal de HC1 tinha um ponto de fusão de 170-174&

t-

- 101 G com decomposição· A rotação específica para o sal de HC1 •ra d· -32,2fi, C 0,012 g/ml, metanol.

rcrKMPLO XIII (2B, llbS)9-aetoxi-l,3,4,5» ,6,6· ,7,llb-octa-hidro-3'-(2-sul f amido· til)-espiro-benzo/~g7quinolizin-2,4 * -(1 *H-piriiaidin-

Puw ki Prep*r»çio d· (28, llbS)2(2-tert-butíl«ulfanido·til-^etQa^bcnzç/^p/quinolizlna

4,57 granas (14,53 mmoles) de (2R, llbS) 2-(2-aminoetilamino)-2-cianometil-9-metoxi-l,3,4,6,7, llb-hexa-4ddrobenzo/*j7quinolizina (preparado como descrito no Sxmmplo XII, Passo C), 130 mililitros de cloreto d· metileno · 2,78 mililitros (15,99 mmoles) de diisopropiletaTF

- 102 j*,:

F>ra!

aina fora* arrefecidos até OfiC e uma solução de 2,62 gramas (15»26 nples) de cloreto de tert-butilsulfanilo o* 20 mililitros de cloreto de metileno foi adicionado gota a gota durante 15 minutos· Esta mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção diluida com clorofórmio e lavada com una solução aquosa de NaHCO^ e clore to de fijSMo saturado. A solução foi seca, filtrada e o sol, vente removido in vacuo para se obter 6,70 granas de una espuma. Este material foi cronatografado em 175 granas de gel de silica usando comoéLuente 2% de metanol em clorofórmio saturado ctm amónia para se obter 4,57 gramas (2B, llbS) 2-(2-t6rt-butilsulfamidoetilamino)-2-cianonietil-9-metoxi-l,3»4,6,7,llb-hexa-hidrobenzo/j^Zquinolizina na forma do óleo incolor.

Passo B» Preparação de (2H, llbS)2-(2-tert-butilsulfanidoetilamino-2-( 2-aminoetil)-9-metoxi-l, 5,4,6,7, llb-hexa-hidro>»

200 mililitros de eter etilico seco e 1,65 gramas (42,85 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio en atmosfera de asoto foi arrefecido até OfiC e uma solução de 5 »21 granas (7»14 mmoles) de (2H, llbS)-2-(2-tort-butilsulf anidoetilamino)-2-cianometil-9-metoxi-l,3,4,6,7,llb-hexa-hidrobenzo/j^quinolizina em 40 mililitros de THF foi-lhe adicionado durante 50 minutos. Deixou-se subir a temperatura do banho de arrefecimento e a mistura foi agitada durante a noite ã temperatura ambiente. A mistura foi de novo arrefecida atí OAC e a reacção parada pela adição de 100 mililitros de solução aquosa saturada de tartrato de potássio e sÓdio* Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa con clorofórmio. Combinaram-se as soluções orgânicas, secaram&

-se sobre Ns^SO^, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter 3,15 gramas de (2R, llbS)2-(2-tert-butilsulfamidoetÍlamino)-2-(2-aminoetil)-9-metoxi-l,5,4,6,7,llb-hexa-hidrobensq^^quinolizina.

- 103 PaflSQ Ct (2R, llbS)9-metoxi-l,3,4,5*,6,6»,7,llb-octa-hidro•3**(^*(W^ftert-butil6ulf amidoetil-espiro-benzo^fj^quinolizin3,15 gramas (6,94 mmoles) de (2R, llbS)2—(2-tert-butilsulfamidoetilamino)-2-(2-aminoetil)-9-«etoxi-l,3,4,6,7,llb-hexa-hidrobenzo/~_i^^rquinolizina e 50 mililitros de tolueno seco foram aquecidos ate 5O&C e adicionado aos poucos com agitação forte 1,41 gramas (8,68 mmoles) do l,l*-carbonildiimidazolo. Eeta mistura foi mantida a 50° C ®a asoto durante três horas. A mistura de reacção arrefecida foi diluida com acetato de etilo e lavada com água e solução .saturada d· cloreto de s&dio, a solução foi seca sobre depois este último filtrado e o filtrado submetido a pressão reduzida para se obter 3,19 gramas de 9-metoxi-l, 3,4,5*,6,6·,7,Hb-octa-hidro-3*-(2-(N-tert-butilsulfamidoeti]) -espiro-benzo/^quinolizin-2,4 · -(1 ·Η-ρίτίιιιίάίη-2· -( 3 ’H)-ona)

- 104 usKk fc⁵¹

V ih ·»

2,99 gramas (6,23 mmoles) de (2R, llbS)-9-«etoxi-l,3,4,5* ,6,6» ,7,llb-octa-hidro-3’-(2-(N*-tert-butilsulf amidoetilo)-espiro-benzo-/~87quinolizin-2 ,4 * “ •(1·Η-ρ1τ:ύώά1η-2*-(3*Η)οπβ e 25 mililitros de ácido trifluroaoático foram agitados em conjunto a temperatura ambiente durante duas horas· Diluiu-se a mistura com 200 mililitros de clorofórmio e tomou-se básica com solução aquosa de carbonato de sódio· As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. Secagem (Is^SO^), filtração e remoção do solvente vacuo seguido de cromatografia em 85 gramas de gel de silica usando como eluente 1:9 de metanol-clorofórmio produziu 1,76 gramas de (2fi, llbS)9-metoxi-l,3,4,5·,6,6’,7,llb-hexa-4ildro-3**(2-sulf amidoetiD-espiro-benzo-^jT'quinolizin-2 ,4 · »(l^fH-pirimidin-2*-(3*H)-ona) na forma de base livre. 0 sal de HC1 foi preparado a partir de metanol e HC1 concentrado e tinha um ponto de fusão de 239-240QC. A rotação específica do sal de HC1 era de -30,24fi, G - O,OO33g/ml, MeOH.

te te β-^:·

V

- 105

EXEMPLO XIV (2BS, lJbSH)-!,5,4,6,7 ,13b-hexa-hidro-3’-(2-aetanossulfonamidoetil)-espiro(naftaleno/2,l--^quinolizin)-2,4^,-(iaidazolidfai—2*—on»)

Passo A: Preparação de 3,4-di-hidrot>m»o/~f7Uo<mlnollna___________________________________

Uma solução de 18,15 gramas (91 mmoles) de 2-fomnamidoiletil-l-naftaleno em 120 mililitros de clorofórmio foi adicionado gota a gota ao longo de uma hora a uma mistura em refluxo e bem agitada de 34 gramas de celito, 68 gramas (479 mmoles) de pentóxido fosforoso e 360 mililitros de benzeno seco, a mistura foi mantida em refluxo durante 24 horas, arrefecida ate à temperatura ambiente e vertida sobro 1 litro de água. Esta mistura foi agitada durante 4 horas e foi então filtrada através de uma almofada de colite. 0 filtrado foi lavado com 500 mililitros de clorofórmio r a fase aquosa foi tornada básica com hidróxido de anÓnio concentrado. Esta eolução foi extraída com trSs porç8eo do 25© mililitros de clorofórmio e os extractos de clorofórmio combinadOB foram secos sobre sulfato de sódio. A solução soda foi filtrada, o filtrado submetido a pressão reduzida e o resíduo cromatografado em 100 gramas de gel de silica usando acetato de etilo como eluente para se obter 5$ gramas de 3,4-di-hidrobenzo/’j^^r-isoquinolina. 0 sal de HG1 foi preparado a partir de ácido clorídrico etanólico e tinha um p.f. de 19O-191OC.

Passo Bt Preparação de (13bSR)1,5,4,6,7,13b-hexa-hidronafta........

4,00 gramas (18,37 mmoles) de hidrocloreto de 3,4-di-hidrobenzo/“^isoquinolina e 55 ml (660 moles) de vinilmetilcetona foi agitado e aquecido à temperatura de refluxo durante 4 horas, depois arrefecido atS ã temperatura ambiente e filtrado· 0 bolo da filtração foi lavado com éter etílico e depois suspenso em clorofórmio. A solução fOi tornada básica com carbonato de sódio aquoso e as fases foram separadas. A solução de clorofórmio foi lava da com solução saturada de cloreto de sódio, seca (HagSO^) filtrada o concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em 90 gramas de gel de silica usando como eluente 1:1 de acetato de etilo. Obteve-se 2,87 gramas de (lJbSR)l,3« 4,6,7,13b-hexa-hidronaftaleno/”2,l-a7quinolizin-2-ona na for ma de um sólido branco cristalino.

Passo C: Preparação de (2RS, 13bSR)2-(2-metanossulfonamidoetil(-2-ciano-l ,3,4,6,7,13b-hexa-hidronaf t aleno/2«1-j/quinolisina_______________________________________________

A 1,01 gramas (7,60 mmoles) de (13bSR) 1,3 ,4 ,6 ,7,13b-hexa-hidronaf t aleno/~2 · l-jj/quinoli zin—2-ona foi adicionado 80 mililitros de tetra-hidrof urano, uma' solução de 1,31 gramas (9,50 mmoles) de metanossulfonamidoetilenodiamina em 30 mililitros de metanol e 1,44 mililitros (9,50 mmoles) de cianofosfonato de dietilo. Esta mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente e foi concentrada in vacuo0 resíduo foi separado entre água o clorofórmio. A fase de clorofórmio foi seca (Ka^BO^), filtrada e concentrada in vacuo para dar 3,0 granas de (2RS,

107 -

13bSR)2-(2-metanossulfonamidoetilamino)-2-ciano-l,3,4,6,7, 13b-hex:a-hidronaftalenq/2,l-j7quinolizina.

Passo D: Preparação de (2RS, 15bSR)2-(2-metanossulfonamidootilamino)-2-aiiinoetil-l ,3,4,6,7 ,ljb-hexa-hidronaf taleno Z~8»l-i7wA°PlWi>»---------------------------------A uma solução arrefecida até OfiC de 150 mililitros de éter etílico e 1,15 gramas (30,4 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio foi adicionada gota a gota djj. rante 30 minutos uma solução de 32 gramas (7,60 mmoles) de (2RS, 13bSR)2-(2-metanossulf onamidoetilamino)-2-ciano-l, 3 , 4,6,7_t13b-hexa-hidro-naftaleno/2,l-_iíy^rquinolizina em 30 mililitros de tetra-hidrofurano. Deixou-se subir a temperatura do banho do arrefecimento e a mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante a noite· A mistura de reacção foi de novo arrefecida até OfiC e a reacção parada por adição lenta de una solução aquosa saturada de tartrato de sódio e potássio· Esta mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 4 horas· Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio. As fases orgânicas foram combinada^ secas (Ka^SO^), filtradas, concentradas e cromatográfadas em 65 grapas de gel de silica usando como eluente 1:4 de metanol:clorofórmio saturado com amónia. 0 solvente foi vaporizado a partir do eluato para se obter 0,64 gramas de (2BS, 13bSR)2-(2-metanossulfonamidoetilamino)-2-anino-metil-1,3 »4 ,6,7,13b-hexa-hidronaf t aleno )/~2,1-j7quinolizina na forma de um óleo.

108 Passo Ε: (2RS, lJbSR)1,3,4₁6,7,13b-hexa-hidro-3‘-(2-metanossulf onamidoetil)-espiro-(naf taleno-/2,1-j7quinolizin)640 miligramas (1,59 mmoles) de (2RS, 15bSR)2-(2-®etanossulfonamidoetilamino)-2-aminometil-1,3 »4₁6 _t7,15b-hexa-hidronaf taleno/2,1-j/quinolizina, 25 mililitros do tolueno e 384 miligramas (2,38 mmoles) de l,l^x -carbonildiimidazolo foram agitados e aquecidos a 50^0 durante 24 horas em atmosfera de argon. A mistura de reacção foí diluida com 300 mililitros de clorofórmio e lavada com agua e solução saturada de cloreto de sódio. A solução lavada foi seca (Na^SO^), filtrada, concentrada in vacuo e cromatografada em 50 gramas de gel de silica usando como eluente 15s85 de metanol-acetato de etilo para se obter a pjp tir do eluato 600 miligramas de (2RS, l?bSR)l,3,4,6,7,13b-hexa-hidro-3^,-(2-metano8Sulfonamidoetil)-e8piro(naftaleno /“2,l-j7QUÍrolizin)-2,4'-(imidazolidin-2*-ona)na forma de base livre· 0 sal de HC1 foi preparado a partir de ácido clorídrico etanólico e foi recristalizado a partir de metanol-acetato de etilo, p.f. 227-229&C com decomposição.

(2Η, 12bB)10,4_t5* ,6,6’ ₁7»12b-octa-hid.ro-3^,-(2-metanossulf onamidoetilj-espiro (2H-benzo27^7furo/^-2, 3~87quinolizinPasso A: Preparação de E,Z (12bS)-2-cianometilideno-l,3»4,

S^iab-haxa-hidro-PH-bengo/V^uro^^-aZcuinolizina

124,33 mmoles de uma suspensão a 25% (p/p) de hidreto de potássio em oleo mineral foi lavado «a atmosfera de argon com duas lavagens de hexano e o hidreto de potássio sem oleo foi então suspenso em 125 mililitros de tetra-hidrofurano seco, lavado e arrefecido atá OflC. Una solução de 22,02 gramas (124,33 mmoles) de cianometilfosfonato j&iatllico em 60 mililitros de THF foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi agitada mais de 30 ^f minutos e adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos, uma solução de 10,00 gramas (41,44 mmoles) de (12bS)l,3,4,6, 7,12b-hexa«-hidro-2H-benzo/7^^rfuro/~2,3-aZquinolizin-2-ona em 65 mililitros de THf. Deixou-se subir a temperatura do banJ) ho de arrefecipento e a mistura foi agitada durante a noite I 1 temperatura ambiente. Adicionou-se 200 mililitros de água para parar a reacção e diluiu-se a mistura com acetato de etilo. às fases foram separadas e a fase orgânica, lavada com água «solução saturada de cloreto de sódio. À solução foi seca (HgSO^), filtrada e o solvente removido in vacuo para so obter 10,95 gramas de E,Z (12bS)-2-cianometilideno-l,3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzo2T^Zfuro/*2,3-^quinolizina ma forma do um óleo.

110 -

Passo Bi Preparação de (2R, 12bS)2-cianometil-2-(2-aminoetilamino)-! ,3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzo/“Í7furo/*”2,3-j/

f|·

10,95 gramas (41,55 mmoles) de E,Z (12bS)-2-cianometilideno-l,5,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzo 2f^^furo272,5-m7quinoliziiia, 60 mililitros (898 mmoles) de etilenodiamina foram agitados e aquecidos em atmosfera de argon a 40fiC durante seus dias. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo cromatografado em 400 gramas de gel de silica usando 5% de metanol de clorofórmio saturado co* amónia como eluente· 0 eluato foi concentrado in vacuo nara se obter 6,30 gramas de (2R, 12bS)-2-cianometil-2-C2-aminoetilamino)-l ,3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzo na forma de um óleo.

Passo C» Preparação de (2R, 12bS)-2-cianometil-2-(2-metanossulfonamidoetilamino)-l,3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzo

6,30 gramas (19,42 mmoles) de (2B, 12bS)-2-cianometil-2-(2-aminoetilamino)-1,3,4,6,7»12b-hexa-hidroben»q£’^furo/~2,3“j^quinolizina, 150 mililitros de clrofórmio, lJjO mililitros de água, 5,26 gramas (38,84 mmg les) de carbonato de potássio em pó fino e 5,o? gramas (29, 13 mmoles) de anidrido metanossulfónico foram fortemente agitados I temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi diluida com clorofórmio e separadas as fases. A fase orgânica foi lavada com água (2x500 ml) e solução saturada de cloreto de sódio· A solução lavada foi seca, filtrada e o solvente removido in vacuo para se obter 7,80 gramas de

- 111 -

(2R, 12b8)-2-cianometil-2-(2-metanossulfonamidoetilamino)•1,3 »4 ,6 ,7,12b-hexa-hidro-2H-benzo/“^7furo/”2,3-j7“9^uinolí * sina na forma de óleo·

Passo D» Preparação de (2R, 12bS)2-(2-aminoetil)-2-(2-®etanossulfonamidoetilamino)-1,3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-ben*Q/fr7furo/~2 .3-aZouinoli 2ina__

5θθ mililitros de éter etílico e 1,47 gramas de (38,84 mmoles) de hidreto de alumínio e litio foram agitados e arrefecidos até OfiC e adicionada gota a gota durante uma hora, uma solução de 7,80 gramas (19,4 nuaolos) de (2R, 12bS)2-cianometil-2-(2-metanossulfonamidoetilamino)-l, 3 ,4 ,6 ,7 ,12b-hexa-hidr o-2H-benzo/Í7furo/”2,3-j7 quinolisina em 100 ml de tetra-hidrofurano· Após uma hora adicionou-se mais 1 grama de hidreto de litio e alumínio e a mistura foi agitada durante a noite ã temperatura ambiente· A mistura de reacção foi arrefecida de novo ate OfiC e a reacção foi parada pela adição de 200 mililitros de soluç® aquosa saturada de tartrato de potássio e sódio· A mistura resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 4 horas· An fases foram separadas e a fase aquosa extraída oom clorofórmio. Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se , filtraram-se e concentraram-se in vacuo para se obter 7,9 gramas de (2R, 12bS)-2-(2-aminoetil)-2-(2-metanossulfonamido-etilamino)-l,3,4,6,7,12b-hexa-hi,3-j7quinolizina na forma de espuma.

Passo Ei Preparação de (2R, 12bS)l_t5,4_t5',6,6’,7,12b-octahidro-3’(2-metanossulf namidoetil)-espiro( 2H-benzo-/j^Zfugo/*2.}~,7<niinoli»ia)-2«4*-(l^,H~Dlriiiii<in-2*-(3'H)-ona)

- 112 ... -τ,

7,90 gramas (19,42 mmoles) de (2R,

12bS) 2-(2-aminoetil)-2-(2-metanossulfonamidoetilamino)-l, 3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzo/^7furo/2,3-j7quinolizina,

100 mililitros de cloreto de metileno seco e 6,06 mililitros (75,00 mmoles) de pridina foram misturados e arrefecidos ate 000 adicionou-se gota a gota durante 15 minutos 20,3 ml (22,35 mmoles) de uma solução l,10M de fosgeno em benzeno· Esta mistura foi agitada durante mais 30 minutos e depois separada entre bicarbonato de sódio aquoso a clorofórmio· A fase orgtnica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (VagSQ^), filtrada e o solvente removido in vacuo e cromatografado em 200 gramas de gel de sílica usando como eluente 3% de metanol em clorofórmio saturado com amónia para se obter 0,95 gramas de (2R, 12bS)l,3,4,6,7,12bocta^hÍdro-3 * *( 2-met anossulf onamidoet il) -espiro( 2H-benzo/^7 furo)/^ ,3*>7quinolizin)-2,4 · -(1 'H-pirimidin^ · -( 3*H)-ona) coio base livre· 0 sal de HC1 foi preparado a partir de 2-propanol o HC1 metanÓlico, p.f· 160-1672G com decomposição

- 113

EXEMPLO XVI (2SE, 12bSR)-l,3,4,5’ ,6,6* ,7,12b-octa-hidro-l*-(2-eietanoesulfonamidoetil)-3^,-metil-espiro-(2H-benzo/Vfuro/’2,3l:

£ áí* ií- rΛ-;· *í «' í’

L

I ¹

Ce t t:

Passo At Preparação de (2RS, 12bSS)N-(2-aminoetil)-(2-metil amino-1,3 ,4 ,6,7 ,12b-hexa-hidro-2H-benzo/b7furo/2,^-jj/quinolizin-2-il)acetato, 400 mililitros de etanol absoluto, 24,4 mililitros de (365 mmoles) de etilenodiamina e 1,44 mililitros (24,36 mmoles) de acido acético glacial foram agitados em atmosfera de árgon e aquecidos a refluxo durante 8 hora·, depois durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo suspenso em clorofórmio e lavado com solução de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio. A solução seca (VagSO^), filtrada, concentrada in vacuo e cromatografada em 300 gramas de gel de silica usando 1% de metanol em cloro fórmio saturado com amónia para se obter 2,70 gramas de (2BS, 12bSH)M-(2-aminoetil)-2(metilamino-l,3»4,6,7,12b-heãuL xa-hidro-2H-benso/T27f uro/’2,3-a7Quinolizin-2-il) acetamida.

- 114 Passo Bi Preparação de (2fíS, 12bSíí)N__(2-metanos8ulfonamidoetil)-(2-metilamino-l, 3 »4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzo/7Í7

7’

2,30 gramas (6,45 mmoles) de (2RS, UJbSR)-!—(2-aiiinoetil)-( 2-metilamino-l, 3 »4,6,7 ,12b-hexa-hidjp —2H-ben*c/7^7-furo/~2,3“j7quinolizin-2-il)acetamida, 100 ml de clorofórmio, 5 0 mililitros de água, 0,89 gramas (6*45 mmoles) de carbonato de potássio em pó fino, e 1,24 gramas (7 >10 mmoles) de anidrido metanossulfónico foram agitadoa vigorosamOnte durante duas horas à temperatura ambiente. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca (BagSO^), filtrada, concentrada e cromatografada em 150 gramas de gel de silica usando como eluente 2% de metanol em clorofórmio saturado com amónia. A partir do eluato obteve

-se 1>33 gramas ds (2RS, 12bSR)H(2-metanossulfonamidoetil)-(2Mistilsmino-l, 3 ,4 ,6 ,7,12b-hexa-hidro-2H-ben«o/’17 Z~2,3-j^quinolizin-2-il)acetamida na forma de espuma.

Passo Ci Preparação de (2RS, 12bSR)-2-(N-(2-metanossulfonaMÍdoetil)<^2aminoetil)-2-metilamino-l, 3,4,6,7,12b-hexa-hidro50 mililitros de tetra-hidrofurano seco e 7»20 mililitros (4,54 mmoles) de uma solução 3,4M de Sed-Al em tolueno foram aquecidos a refluxo numa atmosfera

de argon e adicionou-se-lhe gota a gota durante 15 minutos uma solução de 1,33 gramas (3,06 mmoles) de (2RS, 12bSR) I-(2-metanossulfonamidoetil)-(2-metilamino-l,3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-benzo/*ii7furo/~2,3-jZquinolizin-2-il)-acetamida em 50 ®1 de THF. A mistura foi mantida em refluxo durante 2 horas, depois arrefecida, ate à temperatura ambiente e a reacção parada por adição de solução aquosa saturada de tartrato de sódio e potássio. Esta mistura foi diluida com acetato de etilo e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (la^BO*), filtrada e concentrada in vacuo para se obter 1,34 gramas de (2RS, 12bSH)2-(N(2-metanossulfonamidoetil)-2-aminoetil)-2-metilamino-1,3,4,6,7,12b-hexa-hidro-2H-ben·<íΛ^^^αρ¾í^,*² » 3-j7quinolizina.

/7

Passo D: Preparação de (2SR, 12bSR)l,3,4,5*,6,6*,7,12b-octeHiidro-l*-(2-metanossulfonamidoetil)-3^,-metil-e8piro(2H-benzo/^furo/~2»3-j7quinolizin) -2,4 · -(1 · H-pirimidin-2 · -(3*Β)«ΗΜΜ0________________________________________________ l_t2O gramas (2,85 mmoles) de (2RS,

12bSa)2-(e*(2-metanossulfonamidoetil(-2-metil-amino-1, 3,4 ,6, 7 ,12b-hexa-hidro-2H-benzo/i7fUro/“2,3“j7quinolizina , 100 mililitros de cloreto de metileno seco e 4,0 mililitros (49,46 mmoles) de piridina foram agitados em conjunto, depois arrefecidos ate OfiC e adicionou-se-lhe gota a gota durante 15 minutos, 3,49 ml (4,28 mmoles) de uma solução a 12% (p/p) de fosgeno em tolueno. Agitou-se a mistura de reaç ção a OfiC durante mais 30 minutos e depois parou-se a reacção pela adição de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio. As fracções orgânicas foram combinadas e

|| ·

- 116

secas sobre NagSO^· Á solução seca foi filtrada, o solvente removido in vacuo e o resíduo cromatografado em 60 gramas de gel de sílica usando como eluente 1% de metanol em clorofórmio saturado com amónia para se obter 306 mg de (2SR, 12bSR)l,3,4,5* ,6,6* ,7,12b-octa-hidro-l^,-(2-metanossulfonaniidoetil)-3* -metil-espiro-( 2Η^οηζο/Ί^furo/”2,3-j7quinolizin•2,4^,-(l^tB-pirinidin-2^,-(3*H)-ona) como base livre. 0 sal de HC1 foi preparado a partir de ácido clorídrico etanólico e foi recristalizado a partir de acetato de etilo-metanol fervente, p.f. 210-215^flC com decomposição.

EXEMPLO XVII (2RS, 13bSR)l,3.4,5’.6,6·,7,15b-octa-hidro-3’-(2-metanosgul f onanidoetil)-espiro(2H-naf taleno/2,l-j7quinolizin)-2,4·De modo idêntico ao descrito para o Exemplo XXI, 4,24 gramas (16,87 mmoles) de (13bSR)l,3,4,6,7, 13b-hexa-hidro-naftaleno/”2 A-ã7auinolizin-2-ona foi convertido es 0,40 gramas de (2RS, 15bSR)l,3,4,5* ,6,6· ,7,l?b-octa-hidro-J·-(2-metanossulfonamidoetil)-espiro-(2H-naftaleno /“2,l-»jT®^|á^noÁÍzin)-2,4^<-(l’H-pirimidin-2’-(3^,H)-ona), hidrocloreto, p.f. 190&C.

hl • ha h,= h·'?

.'•'l /¾ .·!

il i

I ^:11

- 11?

EXEMPLO XVIII (2B8, 15bôB)l,3,4,5· »6,6· ,7,13b-octa-hidro-3^,-(2-«etanosI, sulfomamldôetil)-e8piro-(2H-naftaleno2f*2,l-87quinolizin)- _______________________________________________________________________________________________________________

De modo idêntico ao descrito para o Exemplo XIII, 4,24 gramas (16,87 mmoles) de (lJbSB)l,3,4,6, 7tl5b-hexa-hidronaftaleno₄/*2,l-_<g7quinolizin-2-ona foi convertido em 1,30 gramas de (2RS, 15bSR)l,2,4,5*,6,6*,7,15b-oeta-hidro-3^l“(2-sulf amidoetil)-espiro-( 2H-naf taleno/2,1-ξΖ quinolisia)-2,4*-(l*H-pirimidin-2*-(3^,H)-ona na forma de base livre, p.f. 24100 com decomposição.

EYEMPLO XIY (2BS, 12bSR)l,3,4,5*,6,6*,7,12b-octa-hidro-3*-(2-sulfamidoetil)-e8DÍro-(2H-benzo/~b7tieno/2,3-a7quinolizin)-2,4 · -(1 ’ H —‘nirimídim—2*—( 3*H)—ona . 1<i ι /« ι « ... i·.··· ··· ........1 · ...........

De modo idêntico ao descrito para o Exemplo XIII, 463 gramas (19,03 mmoles), de (12bSR)l,3,4, 6,7,12b-hexa-hidrobensqZÍ7tienqZ’2,3-j7quinolizin-2-ona foi convertido em 0,23 gramas de (2BS, 12bSR) 1,3,4,5*,6,6»,7, 12b-octa-hidro-3·-(2-sulfamidoetil)-espiro-(2H-benzq/~Í7ti·aqZ*2 , 5-j^-quinolizin) -2,4 · -(1 · H-pir imidin-2 * -( 3 * H) -ona, hidrocloreto, p.f. 235-237®C·

EXEMPLO XX (2R8, 12bSR)l,5,4,5*,6,6’,7.12b-octa-hidro-3^,-(2-met&noa8ul f onamidoe til)-espiro-(2H-benzo/TB7tieno/~2,3-â7quinoliíin)De modo idêntico ao descrito no Exeaplo XII 1,69 gramas (6,96 mmoles) de (12bSR)l,3,4,6,7, 12b-fcexa-hidro-benzo/~B7tieno/~2,3-j7quinolizin)-2-ona foi convertido «a 0,16 gramas de (2BS, 12bSR)l,3,4,5* ,6,6* ,7, 12b-octa-hidro-5' -(2-^ietanossulf onamidoe til) eapiro-( 2H-benzo £&&&&£*2 , >-j7-quinolizin)--2 ,4 '-(1 * H-pir imidin-2 ' -( 5 Ή) -caa), hidrocloreto, p.f. 171-174&C.

'/I

' ¹!:

;·_:ι

(2R, 12b8)1.5,4,5*,6,6*,7,12b-octa-hidro-3*-(2-sulfamidoetil)-espiro( 2H-benzo27i7f «ro/f2, J-j^quinolizin) -2,4 * -(1 · H-

De modo idêntico ao descrito para o Exemplo XIII, 2,10 gramas (8,7 mmoles) de (12bS)l,J,4,6,7, 12b-4iexsHiidrobenzol^R^7furo/~2,5--j7'quinolizin-2-ona foi convertido em 1,25 gramas de (2R, 12b8)l,3,4,5* ,6,6' ,7,12b-octa-hidro-3 · -( 2-sulf amidoet il) -espiro-( 2Η^βηζο/^Γ uro/*2,3-j^qainolisin)-2,4^,-(l*H-pirimidin-2'-(3^,H)ona, hidrocloreto, p.f· 193-195^fiC com decomposição.

'fS:

' ί:

‘·

II (2t_t 12b8)-l_t3,4,5’ .6,6» ,7,12b-octa-hidro-3’-(H’-metil-2~eulf anidoetil)-espiro-( 2H-benzq/]^furo/2, J-jTqni*¹⁰¹! ^zin·

Passo A* Preparação de (2R, 12bS)l_t3,4,5’,6,6»,7,12b-octa-hidror^WB * -tert-butil-2-sulf aaidoe til) -espiro-( 2H-benzo /yfor«l/*2 ,5-j^quinolizin)-2 ,4 · -(1 *H-pirimidin-2¹-(5·H)De modo idêntico ao descrito para o Exemplo XIII, 6,20 gramas (25,70 mmoles) de (12bS)l,3,4,6, 7_t12b-hexa?-hidrobenzo/^7^furoZ*²»3~^quinolizin-2-ona foi convertido em 5»5 granas de (2B, 12bS)l,3,4,5‘,6,6’,7,12b-oota-hidro-3^,“(N-tert-butil-2-sulfamidoetil)-espiro-(2H2,3-a7quinolizin) -2 ,4 · -(1 · H-pirimidin-2 * -(3*H)-<ma)

Passo Bi Preparação de (2R, 12bS)l,5,4,5’,6,6’,7,12b-octa•hldro-5· -(N · -tert-butil-N-benziloxime til-2-sulf anidoet il) •espiro-( SB-benso/l^Zfuro/2,3-jg7quinoliz in) -2 ,4 · -(1 · H-piri_

1,35 nililitros (2,37 amoles) de una solução^r2_t5M de n-butil-lltio em hexano for adicionado en atmosfera de asoto a uma solução em agitação e arrefecida para OftG de 1,13 granas (2,31 mmoles) de (2R, 12bS),1,3,4,5¹

6,6*,7,12b-octa-hidro-3‘(N’-tert-butil-2-Sulfamidoetil)-espiro~( 2H-benzo/^7de furo/2,3-j7quinol i z in-2,4 · -(1 · H-pirimi-

din-2*-(3*H)-ona em 50 mililitros de tetra-hidrofurano seco. Após agitação, durante 10 minutos, adicionou-se gota a gota, durante 3 minutos, 0,576 gramas (3,68 mmoles) de éter cloroaetilbenzílico em 5 mililitros de tetra-hidrofurano seco» A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a OfiC seguido de 1 hora a 25®C e depois foi para a reacção pela adição do gelo» 0 tetra-hidrofurano foi removido in vacuo o o resíduo aquoso foi extraído com cloreto de metileno· As fracçóes orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas (BagSO^), filtradas e concentradas in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em gel de sílica usando como eluente 3% de metanol em clorofórmio saturado com amónia para se obter a partir do eluato 0,80 gramas de (2R, 12bS)l,3,4,5*,6,6’,7,12b-octa-hidro-3·-(N·-tβrt-butil-B-benziloximetil-2-sulf amidoetil)-espiro-(2H-ben»c£’]^furo/''² · »4 · -(1 · H-pirimidin-2 · -(3’H)-ona) como base livre.

Passo C: Preparação de (2R, 12bSH) 1,3,4,5¹,6,6·,7,12b-octa-hidro-3·-(B·-metil-N’-tertbutil-N-benziloximetil-2-sulfamÍdoetil)-espiro-(2H-benzo/7i7furo/*2,3-jí^quinolizin) -2,4·—-------0,336 gramas (0,551 mmoles) de (2R, 12bS) 1,3,4,5',6,6·,7,12b-octa-hidro-3^,*(N’-tert-butil-N-bensiloximetil-2-sulfamidoetil)-espiro-(2H-benzo/i7furo Z“2,3^quinolizin)-2,'4-(l»H-pirimidin-2^,-(3‘H)-ona) β 10 mililitros de THF seco foi arrefecido até 0&C e adicionou-se-lhe 0,330 mililitros (0,826 mmoles) de uma solução 2,5M do n-butil-lítio em hexano. Após 15 minutos de agitação adicionou-se 0,145 gramas (1,38 mmoles) de iodometano. Deixou-se então subir a temperatura do banho de gelo e agitou-

- 121 -se a mistura durante a noite· Parou-se a reacção pela adi· çSo do gelo· 0 THP foi removido in vacuo e o resíduo aquo| so foi extraído com cloreto do metileno. As fracçSes orggnleas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada y do cloreto de sódio, seco (BagSO^), filtradas e concentradas in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em gel de si· liea usando como eluente em clorofórmio de metanol para se obter a partir do eluato 0,168 gramas de (2R, 12bS) 1,3,4,

5ⁱ,6,6^f>,7,12b-octa-hidro-3^,-(N^,-metil-N'-tert-butil-M-bensiloxinetil-2-8Ulf amidos til)-espiro-(2H-benzo/’^furo/~2,3I •^-qu^wM»in)-2,4’-(l^,H-piri*idin-2^,-(3^,H)ona como base • XXVUSw

Passo D: Preparação de (2R, 12bS) 1,3,4,5* ,6,6· ,7,12b-octaMddro-3 · -(I * -metil-eulf amidoetil)-espiro-(

0,168 gramas (0,269 mmoles) de (2R, 12bS)l,3,4,5',6,6·,7,12b-octa-hidro-3’-(N*-metil-H*-tert•butil-(H-benxiloxi-4Betil)-2-sulf amidoetil)-espiro-( 2H-beas^yfur^2,3->^-quinolizin)-2,4 · -(1 · H-pirimidin-2 · —(3’B-ona), 9 mililitros de etilenoglicol éter dimetilo e 6 mililitros de HC1 6B, após agitação durante 18 horas a 25*0 verteu-se a mistura sobre gelo. A solução aquosa foi tornada básica com hidróxido de amónio concentrado e extraída «to* cloreto de metileno. Combinaram-se as fracçSes orgânicas, lavaram-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se (NagSO^), filtraram-se e concentrara*-se jg vacuo· 0 resíduo foi cromatografado em gel de sillca usando como eluente 4% de metanol em clorofórmio saturado co* amónia para se obter a partir do eluato como resíduo, 0,0844 gramas de (2R, 12bS) 1,3,4,5’,6,6»,7,12b-octa-

- 122 -hidr<>-5^,-4K^,~»etil~2-sulf amidoetil)espiro-( 2H-benzo/$7 fteb/*2 _t3^g7-quinolizixi) -2,4 · -(1 · H-pirimidin-2 · -( 5 · H) -ona

Íeomo base livre. 0 sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 etanólieo e cloreto de metileno. 0 sal de HC1 tinha un ponto de fusão de 175-178^fiC com decomposição. A rotação específica para o sal de HC1 foi de -28,3^fi, C · 0,00090 g/ml, «etanol.

EXEMPLO XXXII (2B, 12bS)l,3,4,5*,6,6»,7,12b-octa-hidro-3*-(H-«etil-2-eulfamidoetil) -espiro-( SH-benzo/^furo/2,3-j7quinolizin)-2,4^ -<l»H-pirimidin-2^l-(3^,H)ona e (2B, 12bS)l,3,4,5’,6,6» ,7»12 b-OGtft-hidro-5 * -(!· *N-dimetil)-2-sulf amidoetil)-espiro-( 2H«feenst/^furq/^ ,5-jjrqainolisÍn)-2 ,4 · -(1·H-pirimidin-2 · _;................... _ __.............................,........

- 123

Passo A: Preparação de (2R. 12bS)l,3,4,5·,6,6«,7,12b-octa-hidro-3·*(M*-tert-butil-N-metil-2-sulfamidoet11)-espiro-(2H-benzq/^7furo/2,3-a7quinolizln) -2,4 * -(1 · H-pirimidin—2*-(3*H)-ona) β (2R. 12bS)l,3,4,5·,6,6·,7,12b-octa-hidro~5*^w(W*^etil-K**tert-butil-lf-*etil-2-sulfanidoetil)-espiro-(2H-bense/^~furo/2, -2,4 · -(1 · -H-pirimidinUma solução de 1,24 gramas (2,53 nao lss) de (2R, 12bS)l,3,4,5*,6,6‘,7,12b-octa-hidro-3*-(N·-tert*butil-2-sulfamidoetil-espiro-( 2H-benzo/Tj7furo/2,3~j7 quinolizinr-2,4*-(l*H-pirimidin-2^,-(3^,H)ona em 70 mililitros de tetra-hidrofurano seco em atmosfera de azoto foi arrefeeldo atÓ OfiC · adicionado 1,67 mililitros (4,18 mmoles) de uma solução de 2,5M de N-butil-lítio em hexano com agitação sunutãnea. Após completada a adição e mais 10 minutos de agitação, adicionou-se 0,718 gramas (5,06 mmoles) de iodometano, deixou-se subir a temperatura do banho de gelo e agitou-se a mistura durante 4 horas. Ba seguida adicionou-se mais 0,718 granas (5,06 mmoles) de iosometano e a agitação continuou durante 13 horas a 25®0· Parou-se a reacção pela adição de gelo. 0 tetra-hidrofurano foi removido in vaouo e o resíduo aquodo foi extraído com cloreto fe metileno. Oombinaran-se as fracçães orgânicas, lavaram-se com solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se (lfa^SO^), filtraram-ee e concentraram-se in vácuo. 0 resíduo foi cronatografado em gel de silica usando como eluente clorofórmio saturado com amónia para recupearr a partir do eluato 0,25 gramas de (2R, 12bS)l,3,4,5·,6,6· ,7,12b-octa-hidro-3‘-(N-metil-H*-tert-butil-2-sulf anidoetil-espiro-( 2H-benzo/^7furo /*2,3-jj?^rqainolizin)-2,4*-(l^,H-pirimidin-2^,-(3’H)ona e 0,60 granas de (28, 12bS) 1,3,4,5',6,6·,7,o2b-octa-hidro-?··(1 ,Η-dimetil-lP -tert-butil-( 2-sulf anidoet il) -espiro-( 2H^en»^/57furo/2,3-j7quinolizin) -2,4 · -(1 · H-pirimidin-2 · -( 3 *

H-ona), ambos como bases livres.

- 124

Passo Bi Preparação de (2R, 12bS)l,3,4,5’,6,6*,7,12b-octa-hidj?o-3**(B-«etil-2-8ulfamidoetil)-e8piro-(2H-benso-27i7

Uma solução de Ο,25θ gramas (0,459 mmoles) da (2B, 12b8)l,3,4,5’,6,6*,7»12b-octa-hidro-3*-(H*-tert*4ratil-4l-metil-2-sulfamidoetil)-espiro-(2H-bengo27i7furo ^2,3^^-quinolisin)2,4·-(1·Η-ρίΓ1πιίάίη-2·-(3*H)ona) e 8 mililitros de ãcido trifluoroacetico foram agitados em conjiji to em atmosfera de azoto durante 18 horas a 25^0. A mistura d· roaeçlo foi então convertida sobre gelo e a solução aquosa tornada básica com hidróxido de amónia concentrado. A soluçX^J^sica foi extraída com cloreto de metileno. As fracçães org&nicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas (Na^SO^), filtradas e concentradas in vacuo. 0 residuo foi cromatografado em gel ds sílica usando como eluente 5% de metanol em clorofórmio saturado com amónia para se obter no eluato 0,212 gramas de (2B, 12b8)-l,J,4,5* ,6,6» ^lab-octa-hidro^MN-metil-a-sulf amidoetil)-espiro(2H-benzo/‘^furo/“2 ,3-«£7quinolizin-2,4^l«*(l^,B-pirimldin-2^,-(5^,H)ona como base livre. 0 sal de BOI foi preparado pondo em contacto a base com HC1 etanÓlico •m cloreto de metileno. 0 sal de H01 tinha p.f- de 241-243®C. À rotação especifica para o sal de HC1 era de -43,5 fi, C - 0,00090 g/ml·, metanol.

- 125 Passo 01 Preparação de (2H, 12b8)l,3,4,5*,6,6',7,12b-octa«||idro*3'*(N*^l-dinetil-2-sulfamidoetil)-espiro-(2H-benzo /17 2,3-j7àmlmolizin)-2,4· -(1' -H-pirimidin-2 * -( 3 Ή)0,500 gramas (0,966 mmoles) de (2R, 12bS)l,3,4,5*,6,6',7,12b-octa-hidro-3’-(N*N,dimetil-N'-tert-butil)-2-sulf amidoe til) -espiro-( 2H-benzo/^7furo/2,5-jZ quinolizin)2,4’-(l^,-H-pirimidin-2*-(J^,H)ona e 10 mililitros d· ãcido trifluroacetico fora* agitados em conjunto durante 1,5 horas a 25*0 · depois vertido sobre gelo. Á solução aquosa foi tornada básica com hidróxido de amínio concentrado o foi extraída cc» cloreto de metileno. As fracçSes orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de clor.to d. sSdio, mcm , filtradae . concentradas in vacas. 0 resíduo foi cromatografado em gel de silica usando coito eluente 5% de metanol om clorofórmio saturado com amónia para se obter no eluato 0,42 gramas de (2R, 12bS)

1,5,4,5’ ,6,6' ,7,12b-octa-hidro-5’-(N· ^-dimetil-2-sulfamidoetil)-esplro-(2H-benso/^^r-furo/2,3-jÇ^uin°lizin)2,4¹ -(1 · -H-q>irÍmidin-2*-(5'H)ona como base livre. 0 sal de HCI» foi preparado misturando a base com ácido clorídrico etanólico em cloreto de metileno. 0 sal tinha um ponto de fusão de 150-153*0 com decomposição. A rotação específica para o sal de H01 foi do -43,68, C - O,OO275g/mI, metanol.

ir'

126 EXEMPLO my (2B, 12!bS)-l ,3 ,4,6,7 · 12b-hexa-hidr 0-3’ -(2-(N-metilmetanosulf amidootil)-espiro-( 2H-benio/^7furo ( 2,3-a) quinolizina)-

Uma eolução de n-buti1-11tio 2,36M (0,36 ml, 0,84 mmoles) foi adicionada a uma solução fria . (0«C) de 320 mg (0,766 mmoles) de (2H, 12bS)-1,3,4,6,7,12b-haxa-hidro-3*-(2-metanossulfonamidoetil)-espiro-(2H-benzo ^^furo-(2,3“e)quinolizino-2,4*-imidazolidin-2*-ona) em 50 mililitros de tetra-hidrofurtno. Apoq 10 minutos adicionou| -st iodometano (120 mg, 0,766 mmoles) a agitou-se a reacção L a 00C durante 1 hora o à temperatura ambiente durante mais horas» Ao fim deste tempo, diluiu-se com água, concentrou-8<<*lavou-se com cloreto de metileno· A fase orgânica ’ - ' ' ¹ } foi seca, filtrada e concentrada para se obter um produto, bruto que foi cromatografado (SiO», 2% MeOH/clorofórmio saturado oom IH^) para dar 172 mililitros de produto a partir do qual se produziu um sal hidrocloreto pf « maior de

3000C (déo·) de modo semelhante ao anteriormente descrito·

- 127

EXEMPLO XXV (2RS, 12bSR)l,3_t4_t6,7,12b-hexa-hiclro-l^,-(2(N-Bi8tilmetano8sulfonamido)etil)-5 · -metil-espiro (2H-benzo27^7furo/”2,3-j7

F rèfc

Passo A» Preparação de (2RS, 12bSR)-l,3,4,6,7,12b-hexa-hid£p —1*—(2—(N-eietil—metanosaulf onamidoetil)—3 · -metil-*espiro(2H-

A uma mistura heterogénea de 20 mililitros de'tolueno e 20 mililitros de hidróxido de sódio a 40% adiciojou-se 0,05 gramas (0,116 mmoles) de (2RS, 12bSR) 1,3 ,4 , ,6 ,7,12b-hexa-hidro-l * -( 2-metanossulf oanmidoe t il) -3 * “ -aetll-espiro( 2H-benso/i7furo/2 * 3-jTquino 1 izin-2 ,4¹ -( imidasolidin~2*-ona), 0,025 gramas (0,17 mmoles) de iodeto de metilo e 0,06 gramas (0,17 mmoles) de hidrogeno-sulfato de tetra-butilamónio· A mistura resultante foi agitada muito rapidamente durante 18 horas, após o que se separaram as fa~

- 128 -

ses e * fase aquosa foi extraída duas vezes com 10 mililitros de tolueno. As soluções orgânicas foram combinadas e lavadas oom tris porções de 10 mililitros de água e uma porçlo de 15 mililitros de solução saturada de cloreto de sódio A solução lavada foi seca (NagSO^) e o solvente vaporizado para se obter (2RS, 12bSR)-l,3,4,6,7.12b-hexa-hidro-l^,-(2-(K-metil-metanossulfonamidoetil)-3’-metil-espiro(2H-benzo Ζϋ7furo/*² ,5-j7quinolizin)-2 ,4 · -( imidazo 1 idin-2 · -ona bruto na forma de óleo amarelo. Este foi purificado por (clorofórmio saturado com amónia) para se obter 0,036 gramas (0,0 8 mmoles, 70%)do produto que foi dussolvido em aceatto d· etilo e adicionou-se-lhe HC1 etanólico para se obter 0,023 gramas (2RS, 12bSR)-l,3,4,5,6,712b-hexa-hidro-l^,-(2-(N-metil-metanossulfonamidoetil)-3* -®etil-espiro(2H-benso /^7fvrqZ2 , Jj7quinolizin)-2 ,4 · -( imidazolidin-2 · -ona) hidrocloreto na forma de sólido cristalino branco, p.f. 164-167®C (a partir de acetato de etilo/metanol).

PBKPARAC10 DE uAlWlAlB DE PARTIDA

A preparação que se segue de (12b

SR)-1,3,4,6 ,7,12b-hexa-hidrobenzo/7fe7furo/f2,3-jZquinoli zin-2-ona mais detalhadamente descritas nos pedidos copendentes de Baldwin et >1.. já referidos, e representativa da preparação dos materiais de partida de quinolizin-2-ona da Fórmula (VI).

Passo A: Preparação ^ianometilbenzoZbZfurano

A uma suspensão de 2,64 gramas (0, 11 mmoles) de hidreto de sódio sem óleo em 200 mililitros de tetrahidrofurano (THF) foi adicionado gota a gota numa solução de 19«47 gramas (0,11 moles) de cianometilfosfonato de dietilo em 75 mililitros de THF· Após ter cessado a libertação de Hg adicionou-se uma solução de 13,4 gramas (0,1 moles) de 3(2ã)«benso/^^rfuranona em 100 mililitros de THF. A solução foi aquecida a 70&C durante 1,5 horas, arrefecida e vertida sobre 500 mililitros de HC1 a 5%, e processada usando convencionais e finalmente destilada a 96-100&C/ 0,075 m^ Bg para se obter um óleo amarelo que cristalizou em repouso.

IfiSISL®^! J^gp.aruçãq.de.a-Q-benzp/^/furafiil-gtilfflEipa

Uma solução de 3,97 gramas (0,025 mo les) de 3-cianometilbenzo/T^furano em 200 mililitros de éter dietílico foi lentamente adicionada a uma suspensão em refluxo de 3,84 gramas (0,1 mole) de hidreto de alumínio e lítio em 400 mililitros de éter e a mistura foi aquecida 3 horas, depois arrefecida e adicionada agua lentamente. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado para se obter um produto oleoso, o sal hidrocloreto do qual tinha p.f. 183-185«C.

150 K s

lVUma solução de 2,55 gramas (0,015 moles) de 2-(5*benzo/'^furanil)etilamina e 5 mililitros do formato do etilo foi aquecido a 60&C durante 5 horas, vertido sobro HC1 2N, extraído com cloreto de metileno, este último lavado com hidróxido de sódio a 5%, seco, filtrado o concentrado para se obter o produto.

fc-i

SÉ? .

Passo Pt Preparação de 5,4-di-hidr obenzo/b7furo/~2,5-c7njgfdina dWBBaiWMblMMlMMMIMMMM I II iiiwhiimm——m— I I 11 mm——MM—................Hl 1111

2,28 gramas (0,012 mooles) de 3*(2-formamidoetilí-benzoi/T^j/f urano foi adicionado a 28 gramas de ácido polifosfórico que foi pré-aquecido a ÍOOflC. Após 1-ltStors·» a mistura de reacção foi vertida sobre gelo e os resíduos lavados com água. 0 ácido polifosfórico foi dis solvido em água, filtrado, o filtrado foi tornado básico Com amónia concentrada para se obter um produto precipitado, p.f. ITMFinc.

Passo E: Preparação de (12bSR) 1,3,4,6,7,12b-hexa-hidroben- 131 te

A uma solução de 12 gramas (0,070 moles) de 3,4-di-hidrobenzo/7b7^uro/~2,3-j^piridina dissolvida em 500 mililitros de acetonitrilo a 60&C foi adicionado 20 gramas (0,140 moles) de 2-trimetilsiloxi-l,3-butadieno seguido do 13,6 gramas (0,10 moles) de cloreto de zinco anidro. A mistura foi aquecida a 60&C durante 1,5 horas, arrefecida até 25&C, e adicionados 30 mililitros de HC1 a 5% o agitada 10 minutos. Adicionou-se hidróxido de sódio a 40% até a reacção estar básica; adicionou-se 200 mililitros de égua; e a fase acetonitrilo foi separada. A fase aquosa foi filtrada e lavada com éter. As fases orgânicas foram secas, filtradas e concentradas e o resíduo cromatografado (slliea*, aceatato de etilo/hexano (l:l))para se obter o produto (12b, SR)-l,3,4,6,7,12b-hexa-hidrobenzo/^7^,furo-^í*2,3-^gjttimolizin*2-ona, p.f. 108-92C.

Claims (10)

11. - Processo para a preparação de wa composto hexa-hidroarilquinolizina com a fórmula ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que:

Ar Ó um sistema de anel aromático seleccionado de grupo cons tituido per r\ B^-benzo/lj/furo, R¹, R²-benzo/\>7tieno, R^-tieno, R^,R²-furo, R*,R -benzo, R^-R²-lndolo, R^^-pirldino, tiazolo, imidazo, pirazolo, R*-R²-naftoe Β^,ΒΓ pirrolo; em que R^ eR² são independentemente hidrogénio, halo, hidroxilo, alcoxilo 0^, alquilo inferior ou carboxilo ou em conjunto são metilenodioxi ou alquileno C-, .1 e em que as ligações livres do referido Ar podem estar ligadas ao anel quinolizina em qualquer uma das configurações de Arj

R^ está ligado 1 ligação livre de um dos azotos e β hidrogénio, alquilo inferior, benzilo ou R;

a,

R está ligado I ligação livre do outro azoto e é alquileno -OXB ou alquileno-WXR ou em que Η I alquilo inferior, alcoxilo C^, fenilo, halofenilo, alquil inferior-fenilo, alcoxi inferior-fenilo, bensilo, trifluorometilo, amino ou di(alquil inferior)amino | ί 1 ou alquilo inferior e X é -CO-, -SOg-, -P(O) (OR*)g, -CSKH-, -COBH- ou -C(NCN)-, β η ó 1 a 2, caractmrisMo pori (a) se fazer reagir um composto hidroxialquilo de fórmula II com um cloreto de ácido (III)

RXC1 cm

- 134 - (b) β· contactar um composto de fórmula (IA) eoe um haleto de alquilo, ou (c) se faser reagir um composto de fórmula (IA) (IA) com aseto de sÓdio, seguido de hidrogenação catalítica e de acilação com um cloreto de ácido (III)

5ΜΖ S

- 136 *

Éi á

com cloreto de butil terciário-sulfamoilo e di-isopropil-etil-amina, seguido de redução de preferência com LiAlH^, do reacção com carbonil-di-imidazole, e depois com ácido trifluoroacetico·

2*. - Processo de acordo com a reivindicaçío 1, caracterizado por Ar ser R ^ -benzo/7t7~ -furo, R^R^-benzo, R^-R^-benzo/^^tieno ou R^,R^-nafto; e R⁴ ser -CHgCHgOXR ou -CHgCHgHHXR.

í il

3*· - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar (2R, 12bS)-3·-(2^·»βηο«βη1Τοηηη1άοβίϋ)-βΒρ1το-Ζ·1,3,4 ,6,7,12b—hexa— -hidrobeam^/^furo/2,3~«7quinolizÍ27-2,4 · -imidazolidin-2’-ona, (28, 12bR)-3*-(?-metanossulfonamidoetil)-espiro (1,3,4,6,7,12b-hexa-hidr ob enzo/“Í7-furo/2,3~j7quinol i z in-2,4’-(imidasolidin-2*-ona) ou uma sua mistura.

4B. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar (2R, 12bS)-9-metoxi-3*-(2-metanossulfonamidoetil)-espiro(1,3,4,6,7,12b-hsosn^dMbsnso^VquinolizirO-a,* •-(imidazolidin-2 *-ona), (28, 12bH)-9-metoxi-3*-(metanoseulfonamidoetil)espiro(l, 3 »4 ,6 ,7 ,12b-hexa-hidrobenzo/a7quinolizin) -2,4 · -( imidazolidin-2*-ona)ou uma sua mistura.

/ t

ih ( !

r'

5*. - Processo para a preparação de ou oonposiçío faraaoeutlca tendo actividade antagonista dos receptoras adranírgicoa periféricos car.cterisado por so incluir na referida composição um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de antagonista dos receptores adrenergicos o/g ^{de 1391} composto hexa-hidroarilquinolizina com a fórmula de estrutura:

t f li 'j?· £ ff' 'j?· £ ff'

- 1$7 - oude um meu sal farmaceuticamente aceitável» em qua

Ar é um sistema de anel aromático seleccionado do grupo cons fií

fií

B^^?-tieno_t R^^l^-vuro, R^^-benzo, R*»R -indolo, R¹, R^-piridino, tiasolo, imidazo, pirazolo, R^^-nafto, e R^^R^-pirxoloj em que R^ e R^ são independentemente hidrogénio, halo, hidroxilo, alcoxilo alquilo inferior ou carboxilo ou em conjunto são metilenodioxo ou alquileno 0 t · om que as ligações livres do referido Ar podem estar ligadas ao anel quinolizina em qualquer configuração de Ar| R¹ está ligado I ligaÇao livre de um dos azotos · é hidrogénio· alquilo inferior, benzilo ou Rj R⁴ está ligado i ligação livre do outro azoto e e alquileno-OXR ou alquileno-WXR ou

I

158 fi

em que R -é alquilo inferior, alcoxilo fenilo, halofenilo, alquil inferior-fenilo, alcoxi inferior-fenilo, benzilo, trifluorometilo, amino ou di(alquil inferior)amino; R* é H ou alquilo inferior e X é -CO-, -SOg-, -P(0) (<&·)₂, -CSBH-, -COHH ou -C(ICN); e n é 1-2.

6*. - Método para tratamento de desordens patológicas atribiveis a actividade indesejável dos receptores adrenérgicos <à ao mesmo tempo avitando efeitos secundárias indesejáveis no sistema nervoso central caracterisado por compreender a administração de uma quantidade terapeutieamente eficaz de una composição compreendendo um com poeto hexe-hidroarilquinolizina ou um seu sal de adição do ácidos farmaceuticamente aceitável, obtido de acordo com a reivindicação 1, sendo a gama do dosagem de composto actio de 0,02 a 20 mg por kg de peso corporal por dia, de prefertncia de 0,1 a 10 mg/kg/dia.

J.

7*. - Método de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o composto hexa-hidroarilquinolisina sor um em que Ar é R^^-benzq/^/furo onde R¹ e R² são hidrogénio, R^ é hidrogénio, R^ é metanossulfonamidoetilo, η I 1 e o composto ser designado por (2R, 12bS)-3’-( 2-meteaossulf onamidoetil) -espiro-( 1,5,4 ,6,7,12b-hexa-hidrobenzq/^fnrq/~2 ,3-aT-quinolizin) -2,4 * -(imidazolidin-2 · -ona); ou um em que Ar é R^,R²-benzo em que R^ é 9-metoxi e 4 # , R e metanossulfonamidoR R² I hidrogénio, R^ é hidrogénio

-

- 139 •tilo, η é 1 e ο composto ser designado por (2R, 12bS/-9-eetoxi-3’(2-metanossulfonamidoetil)-espiro-(1,3,4,6,7,11b-hexa-hidrobenzo^j/quinolizin)-2,4 · -( imidazolidin-2 · -ona.

8*. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o composto obtido ter uma cog figuração tal que o heteroâtomo na espiro-4*~imidazolidinon-2-ona ou eepiro-4^,-(5»6-di-hidro-lH-piripidin-2-27*3^“Ofia) ligado ao carbono 2 do anel de quinolizina e o hidrogénio d· 12b do anel de quinolizina são trans; e tal composto ser um raeemato, umenantiémero ou uma mistura de enantiómeros·

9^a· - Processo de acordo com a rei1 2 vindicação 1 caracterizado por Ar ser r ,R -benzo-furo, R^tR^-benzo, R^-R^-benzo/^/tieno, ou R^^-nafto; R^ ser hidrogénio, R^ ser -CH-GH^NHXR e n ser 2· !R^!'’ — 140 — ΐ

r ¢?·

10®. - Processo de acordo coa a rei▼indicação 2, caracterizado por se preparar (2R, llbS)-ÇHaetoxi-l_t3_t4,5 *»6,6’,7,llb-octa-hidro-3 *-(2-metanossulfon«eidoetil)-espiro(benzo2fj7quinolizino)-2,4 · -(1^eH-pirimi(ϋη-2·-(3·Η)-οη8) ou (23, llbR)-9-metoxi-l,3,4.5' ,6,6’,7, llb-obta-hidro-5*-(2-netanossulfonaniidoetil)espirobenzo₍/£7 φΒ1ηοϋ»1ηο-2,4·-(1·Η-ρ1Γ1Λ1ά1ηο-2·-(3·Η)-οη8) ou uma sua mistura»