TWI781938B - 苯基丙醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及苯基丙醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特别地，本發明涉及通式(I)所示的苯基丙醯胺類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為κ鴉片類物質受體(KOR受體)激動劑的用途，和其在製備治療和/或預防疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

苯基丙醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明屬於醫藥領域，涉及一種苯基丙醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的苯基丙醯胺類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為κ鴉片類物質受體(KOR受體)激動劑的用途和其在製備治療和/或預防疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。
鴉片受體是一類重要的G蛋白偶聯受體，是內源性鴉片肽及鴉片類藥物結合的靶點，鴉片受體啟動後對神經系統免疫及內分泌系統具有調節作用，鴉片類藥物是目前最強且常用的中樞鎮痛藥。內源性鴉片肽是哺乳動物體內天然生成的鴉片類活性物質，目前已知的內源性鴉片肽大致分為腦啡肽、內啡肽、強啡肽和新啡肽幾類(Pharmacol Rev 2007；59：88-123)，中樞神經系統中存在其相應的鴉片受體，即μ、δ、κ受體等。
κ鴉片受體(κ-opioid receptor,KOR)由380個胺基 酸組成，強啡肽是其內源性配體。在感覺神經元、背根神經節細胞和初級傳入神經元末梢中均有表達，參與痛覺、神經內分泌、情感行為和認知等重要的生理活動。目前已知人KOR由OPRK1基因編碼，定位於染色體8q11-12位點(Simonin F,Gaveriaux Ruff C,Kieffer BL,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1995,92(15)：7006-10)。KOR啟動與G蛋白Gi/G0偶聯，增加了磷酸二酯酶活性，抑制腺苷酸環化酶的活性，降低胞內cAMP水準，從而產生對神經元的抑制作用。KOR激動劑反復作用受體有脫敏效應，對腺苷酸環化酶活性的抑制作用減小(Raynor K,Kong H,Hines J,et al.J Pharmacol Exp Ther,1994,270：1381-6)。KOR還與內向整流鉀通道和N-型鈣離子通道偶聯(Henry DJ,Grandy DK,Lester HA,Davidson N,Chavkin C(Mar 1995)Molecular Pharmacology 47(3)：551-7)。KOR激動劑能夠抑制(鈣離子依賴性)外周感覺神經末梢傷害前和炎症前P物質的釋放，這可能是其具有抗傷害感受和抗炎作用的原因。除了強啡肽，各種天然生物鹼和合成的配體也可與KOR結合。KOR提供了天然的成癮控制機制，因此，作為受體激動劑的藥物具有藥物成癮治療的潛力。
KOR激動劑阿西馬朵林(asimadoline)在齧齒動物糖尿病神經病變中的效果(Jolivalt et al.Diabetologia 2006,49(11)：2775-85；Epub Aug.19)和KOR激動劑U-50488在神經性疼痛的大鼠慢性壓迫性損傷(CCI)模型中的效果及鴉片類物質拮抗劑納洛酮(naloxone)對其效果的阻斷 (Bileviciute-Ljungar et al.Eur.J.Pharm 2004.494：139-46)，這些觀察結果支持將KOR激動劑用於治療糖尿病、病毒和化療引發的神經性疼痛。KOR激動劑用於治療或預防包括如痛經痙攣和子宮內膜異位症等婦科病症在內的內臟痛的應用也已被評估(Riviere,Br.J.Pharmacol 2004.141：1331-4)。
κ鴉片類物質激動劑增加水的腎排泄並降低尿鈉排泄(即產生選擇性水利尿，也被稱為促水排泄)，許多研究人員認為這一效應是由於抑制垂體分泌抗利尿激素。比較中樞作用性的和據稱外周性的選擇性κ鴉片類物質的研究所得出的結論是血腦屏障內的KOR負責介導這一效應。有研究人員提出以在外周作用於傷害感受素受體的傷害感受素肽或帶電肽共軛物治療低鈉血症，所述傷害感受肽受體與KOR有關但又不同(D.R.Kapusta,Life Sci.,60：15-21,1997)。
目前公開的KOR激動劑專利申請包括WO20071398、WO2008060552、WO09932510、WO2013184794、WO2014089019、WO2014184356和WO2015065867。
κ鴉片類物質受體(KOR受體)激動劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景，為了達到更好的治療效果的目的，更好的滿足市場需求，發明人希望能開發出新一代的高效低毒的KOR受體激動劑。本發明將提供一種新κ鴉片類物質受體(KOR受體)激動劑化合物(對母核結構中的甘胺酸的胺基進一步修飾)，此類化合物令人驚奇地表現出 優異的效果和作用。特別是甘胺酸的胺基上的取代基為取代或未取代的亞乙基時，具有意料不到的效果。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物：
Figure 106118675-A0101-12-0004-4
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：M為無機酸或有機酸，較佳為有機酸，更佳為三氟乙酸；G選自O、-NR4和-CR5R6；R1選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7和-NR8R9，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中該烷基、 鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9和-NHC(O)NR8R9，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9和-NHC(O)NR8R9，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜 芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R7選自氫原子、烷基、胺基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；z為0、1、2、3或4；且m為0、1或2。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物進一步為通式(II)所示的化合物：
Figure 106118675-A0101-12-0006-5
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、 非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：M、G、R2、R3和z如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)或(II)所示的化合物進一步為通式(III)所示的化合物：
Figure 106118675-A0101-12-0007-6
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：M、G、R2和z如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)、(II)或(III)所示的化合物進一步為通式(IV)所示的化合物：
Figure 106118675-A0101-12-0007-7
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中： M、R2和z如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物，其中R2選自芳基烷基、環烷基烷基和環烷基，其中該芳基烷基、環烷基烷基和環烷基視需要被選自烷基、環烷基和芳基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)、(II)或(III)所示的化合物進一步為通式(III-A)所示的化合物：
Figure 106118675-A0101-12-0008-8
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：G為O或CR5R6；較佳為CR5R6；R10選自氫原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R11和R12相同或不同，各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 或者R10和R11一起形成環烷基；或者R11和R12一起形成環烷基；R13選自氫原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；s為0、1或2；R5~R6、M和z如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(III-A)所示的化合物進一步為通式(IV-A)所示的化合物：
Figure 106118675-A0101-12-0009-9
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：R10~R13、M、z和s如通式(III-A)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)或(IV-A)所示的化合物進一步為通式(IV-B)所示的化合物：
Figure 106118675-A0101-12-0010-10
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：R10~R11、R13、M、z和s如通式(III-A)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物，其中z為0或1。
通式(I)的典型化合物，包括但不限於：
Figure 106118675-A0101-12-0010-11
Figure 106118675-A0101-12-0011-12
Figure 106118675-A0101-12-0012-13
Figure 106118675-A0101-12-0013-15
Figure 106118675-A0101-12-0014-16
Figure 106118675-A0101-12-0015-17
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽。
本發明另外提供一種通式(V)所示的化合物，其為製備通式(II)化合物的中間體：
Figure 106118675-A0101-12-0016-18
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：Ra為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、三甲基矽乙氧羰基、苄氧羰基、對甲基苯磺醯基、對硝基苯磺醯基或第三丁基(即Boc、Fmoc、Alloc、Troc、Teoc、CBz、Tosyl、Nosyl和t-Bu)；G、R2和R3如通式(II)中所定義。
本發明另外提供一種製備通式(II)所示的化合物的方法，該方法包括：
Figure 106118675-A0101-12-0016-19
通式(V)化合物在酸性條件下反應脫去保護基Ra，得到通式(II)化合物； 其中：M、G、z、R2和R3如通式(II)中所定義，Ra如通式(V)中所定義。
本發明另外提供一種通式(VI)所示的化合物，其為製備通式(III)化合物的中間體：
Figure 106118675-A0101-12-0017-20
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：Ra為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、三甲基矽乙氧羰基、苄氧羰基、對甲基苯磺醯基、對硝基苯磺醯基或第三丁基；且G和R2如通式(III)中所定義。
本發明另外提供一種製備通式(III)所示的化合物的方法，該方法包括：
Figure 106118675-A0101-12-0018-21
通式(VI)化合物在酸性條件下反應脫去保護基Ra，得到通式(III)化合物；其中：M、G、z和R2如通式(III)中所定義，Ra如通式(VI)中所定義。
該酸性條件下的酸性試劑較佳三氟乙酸或者氯化氫的1,4-二噁烷溶液。
進一步地，當通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)的化合物中z為非0時，視需要加入弱鹼進行游離反應，得到通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)化合物所示的游離態產物。
本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的上述通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還涉及一種製備上述醫藥組成物的方法，其包括將通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消 旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
在一個實施方式中，本發明的醫藥組成物進一步包括一種或者多種下列化合物：鴉片類物質、大麻素、抗抑鬱劑、抗驚厥劑、安定藥、皮質甾類、離子通道阻斷劑或非甾體抗炎藥(NSAID)。
本發明進一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備激動或拮抗κ鴉片類物質受體(KOR受體)的藥物中用途。
本發明進一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療κ鴉片類物質受體(KOR受體)激動劑介導的相關疾病的藥物中的用途，所述κ鴉片類物質受體(KOR受體)激動劑介導的相關疾病較佳選自疼痛、炎症、搔癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼，更佳為疼痛。
本發明進一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物或其互變異構 體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療哺乳動物(例如：人)疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途，其中該疼痛可以是術後疼痛、癌症引起的疼痛、神經性疼痛、創傷性疼痛和炎症引起的疼痛等。
本發明進一步涉及一種激動或拮抗κ鴉片類物質受體(KOR受體)的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。
本發明進一步涉及一種預防和/或治療KOR激動劑受體介導的相關疾病的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。該方法表現出突出的療效和較少的副作用。其中該κ鴉片類物質受體(KOR受體)激動劑受體介導的相關疾病選自疼痛、炎症、搔癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼，較佳為疼痛。
本發明進一步涉及一種用作藥物的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。
本發明進一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其用於激動或拮抗κ鴉片類物質受體(KOR受體)。
本發明進一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其用於預防和/或治療KOR受體激動劑介導的相關疾病。
本發明進一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(III-A)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其用於預防和/或治療哺乳動物(例如：人)疼痛和疼痛相關疾病。該κ鴉片類物質受體(KOR受體)激動劑介導的相關疾病、紊亂或者病況可以是任何κ鴉片類物質受體(KOR受體)激動劑介導的相關的病況，包括但不限於急性或慢性疼痛、炎症、搔癢、低鈉血症、水腫、腸梗阻、咳嗽和青光眼。例如，κ鴉片類物質受體(KOR受體)相關的疼痛可以是神經性疼痛、軀體痛、內臟痛或皮膚痛。一些疾病、紊亂或病況與多於一種的疼痛形式有關。例如，手術後痛可以為神經性疼痛、 軀體痛、內臟痛或皮膚痛因素中的任一種或全部，這取決於所採用的外科手術的類型和程度。
本發明涉及的κ鴉片類物質受體(KOR受體)相關的炎症可以是任何炎性疾病或病況，包括但不限於竇炎、類風濕性關節炎腱鞘炎、滑囊炎、腱炎、肱骨外上髁炎、粘性囊炎、骨髓炎、骨關節炎症、炎性腸病(IBD)、腸易激綜合症(IBS)、眼部炎症、耳部炎症或自體免疫炎症。
本發明涉及的κ鴉片類物質受體(KOR受體)相關的搔癢可以是任何搔癢疾病和病況，例如眼部搔癢如結膜炎相關的眼部搔癢、搔癢、與末期腎病有關的搔癢(其中許多患者接受腎透析)和其他形式的膽汁淤積，包括原發膽汁性肝硬化、妊娠肝內膽汁淤積症、慢性膽固醇肝病、尿毒癥、惡性膽汁淤積、黃疸以及皮膚病況，例如濕疹(皮炎)包括特應性皮炎或接觸性皮炎、皮膚癬、紅細胞增多症、扁平苔蘚、慢性單純苔蘚、虱病、甲狀腺毒症、足癬、蕁麻疹、疥瘡、陰道炎、痔瘡相關的肛門搔癢以及蟲咬搔癢和藥物引起的搔癢，例如μ鴉片類物質引起的搔癢。
本發明涉及的κ鴉片類物質受體(KOR受體)相關的水腫可以是任何水腫性疾病或病況，例如充血性心臟病引起的水腫或抗利尿激素(ADH)分泌不當綜合症引起的水腫。
本發明涉及的κ鴉片類物質受體(KOR受體)相關的腸梗阻可以是任何腸梗阻疾病或病況，包括但不限於手術後腸梗阻或鴉片類物質引起的腸機能障礙。
本發明涉及的κ鴉片類物質受體(KOR受體)相關的神經性疼痛可以是任何神經性疼痛，例如，三叉神經痛、糖尿病疼痛、病毒引起的疼痛例如帶狀皰疹相關的疼痛、化療引發的疼痛、侵襲神經的轉移癌症疼痛、外傷和外科手術相關的神經性疼痛、以及各種被認為具有神經病理因素的頭痛變體例如偏頭疼。
本發明涉及的κ鴉片類物質受體(KOR受體)相關的疼痛包括眼部疼痛，例如，屈光性角膜切削術(PRK)、眼撕裂、眼底骨折、化學燒傷、角膜上皮擦傷或刺激等之後的眼部疼痛，或與結膜炎、角膜潰瘍、鞏膜炎、鞏膜外層炎、鞏膜角膜炎、眼部帶狀皰疹、間質性角膜炎、急性虹膜炎、幹性角膜結膜炎、眼眶蜂窩織炎、眼眶假瘤、天皰瘡、沙眼或葡萄膜炎相關的眼部疼痛。
本發明涉及的κ鴉片類物質受體(KOR受體)相關的疼痛還包活喉嚨痛，尤其是與炎症狀況，例如過敏性鼻炎、急性支氣管炎、普通感冒、接觸性潰瘍、單純皰疹病毒損傷、感染性單核細胞增多症、流行性感冒、喉癌、急性喉炎、急性壞死性潰瘍齒齦炎、扁桃腺膿腫、咽部燒灼、咽炎、反流性咽喉炎、急性竇炎和扁桃腺炎相關的喉嚨痛。
本發明涉及的κ鴉片類物質受體(KOR受體)相關的疼痛可以是關節炎疼痛、腎結石、尿路結石和膽管結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、乳腺炎、消化不良、外科手術後疼痛(例如闌尾切除術、開放式結腸直腸手術、疝氣修復、前列腺切除術、結腸摘除術、胃切除術、 脾切除術、結腸切除術、結腸造口術、骨盆腹鏡檢查書、輸卵管結紮、子宮切除術、輸精管切除術或膽囊切除術導致的手術後疼痛)、醫療處理後疼痛(例如結腸鏡檢查、膀胱鏡檢查、宮腔鏡檢查或者宮頸或子宮內膜活組織檢查之後的疼痛)、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛、以及與GI紊亂相關的疼痛，所述GI紊亂例如IBD或IBS或其他炎症病況，尤其是內臟炎症(例如，胃食管反流性疾病、胰腺炎、急性腎盂腎炎、潰瘍性結腸炎、膽囊炎、肝硬化、肝囊腫、肝炎、十二指腸潰瘍或胃潰瘍、食道炎、胃炎、胃腸炎、結腸炎、憩室炎、腸梗阻、卵巢囊腫、盆腔炎症疾病、潰瘍穿孔、腹膜炎、前列腺炎、間質性膀胱炎)相關的疼痛，或者與毒劑接觸(例如昆蟲毒素、或諸如水楊酸酯(鹽)或NSAID等藥物)帶來的疼痛。
本發明涉及的κ鴉片類物質受體(KOR受體)相關的低鈉血症可以是存在低鈉血症(低鈉病況)的任何疾病或病況，例如，在人中，當血漿中鈉濃度低於135mmol/l時，異常可以單獨發生，或者更多見地是作為其他醫學狀況的並發症或作為使用可引起鈉缺乏的藥物的結果而發生，其中該與低鈉血症相關的疾病包括但不限於：引起過量ADH分泌的腫瘤因素，包括肺、十二指腸、胰腺、卵巢、膀胱和輸尿管的癌症、胸腺瘤、間皮瘤、支氣管腺瘤、類癌瘤、神經節細胞瘤和尤因氏肉瘤、感染；例如肺炎(細菌性或病毒性)、膿腫(肺部或腦部)、空泡形成(麯黴病)、結核(肺部或腦部)、腦膜炎(細菌性或病毒性)、腦炎 和AIDS；脈管因素例如：腦血管梗塞或溢血和海綿竇栓塞；神經因素例如：吉蘭-巴雷(Guillan-Barre)綜合症、多發性硬化、震顫性譫妄、肌萎縮側索硬化、腦積水、精神病、外周神經病、頭部創傷(閉合性和穿透性)、CNS腫瘤或感染以及影響下丘腦滲透壓感受器的CNS損害；先天性畸形包活：胼胝體發育不全、唇齶裂和其他中線缺陷；代謝因素例如：急性間歇性卟啉病、哮喘、氣胸和正壓呼吸；藥物例如：噻嗪利尿劑、撲熱息痛、巴比妥酸鹽、擬膽鹼劑、雌激素、口服降血糖藥、加壓素或去胺加壓素、高劑量催產素氯磺丙脲、長春新鹼、卡馬西平、尼古丁、吩噻嗪、環磷醯胺、三環抗抑鬱劑、單胺氧化酶抑制劑和5-羥色胺重攝取抑制劑；例如住院治療、外科手術期間或體育活動期間或之後(即，運動相關的低鈉血症)施用過量低滲液體，以及在老年個體中應用低鈉營養補充劑，其他與低鈉血症相關的病況包括腎衰、腎病綜合症(模型腎病和微小病變疾病)、惡性質、營養不良、橫紋肌溶解、外科處理、選擇性心導管插入、失血、以及血鈣過多、低鉀血症和結果是可導致滲透性利尿的糖尿的高血糖症。
本發明另一方面涉及一種作為預防和/或治療κ鴉片類物質受體(KOR受體)激動劑介導的相關疾病、紊亂或者病況相關疾病的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的各通式，特別是通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽；該方 法表現出突出的療效和較少的副作用，其中該κ鴉片類物質受體(KOR受體)激動劑介導的相關疾病包括但不限於急性或慢性疼痛、炎症、搔癢、低鈉血症、水腫、腸梗阻、咳嗽和青光眼。
本發明另一方面涉及一種預防和/或治療哺乳動物疼痛和疼痛相關疾病的方法，該方法包括向需要其的哺乳動物施用治療有效劑量的本發明的通式(I)、(II)、(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽；該方法表現出突出的療效和較少的副作用，其中該疼痛可以是術後疼痛、癌症引起的疼痛、神經性疼痛、創傷性疼痛軀體痛、內臟痛、皮膚痛和炎症引起的疼痛，例如，手術後痛可以為神經性疼痛、軀體痛、內臟痛或皮膚痛因素中的任一種或全部，這取決於所採用的外科手術的類型和程度；該癌症可以選自乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病等。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可 藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，造粒劑和崩解劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂或偏酯。乳劑也可以含有 甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。
本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行被、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲 基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子，最佳包含5至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、 4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 106118675-A0101-12-0031-22
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 106118675-A0101-12-0031-23
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 106118675-A0101-12-0032-24
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等；較佳為苯基並環戊基、四氫萘基。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳包含5至6個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等，較佳為四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷 基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 106118675-A0101-12-0033-25
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 106118675-A0101-12-0034-26
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 106118675-A0101-12-0034-27
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 106118675-A0101-12-0034-30
和
Figure 106118675-A0101-12-0034-29
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代 時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳為5至6員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 106118675-A0101-12-0035-31
 芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、 噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳為吡唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 106118675-A0101-12-0036-32
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基如上所定義。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“環烷基烷基”指烷基被一個或多個環烷基取代，其中環烷基和烷基如上所定義。
術語“雜環基烷基”指烷基被一個或多個雜環基取代，其中雜環基和烷基如上所定義。
術語“芳基烷基”指烷基被一個或多個芳基取代，其中芳基和烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中任意一種或幾種。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生 或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
縮寫表：
Figure 106118675-A0101-12-0038-33
Figure 106118675-A0101-12-0039-34
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：本發明通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 106118675-A0101-12-0040-35
通式(II-A)化合物和通式(II-B)化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(II-C)化合物，該條件下的鹼性試劑較佳為三乙胺；得到的通式(II-C)化合物與通式(II-D)化合物在加熱、鹼性條件，和碘化鉀一起反應生成通式(II-E)化合物，該條件下的鹼性試劑較佳為碳酸鉀；得到的通式(II-E)化合物脫保護得到通式(II-F)化合物；得到的通式(II-F)化合物與通式(II-J)化合物在縮合劑的條件下反應，得到通式(V)化合物，該條件下縮合試劑試劑較佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；得到的通式(V)化合物在酸性條件下脫去胺基上的保護基，得到通式(II)化合物。該條件下的酸性試劑較佳為三氟乙酸或者氯化氫的1,4-二噁烷溶液。
進一步地，當通式(II)化合物中z為非0時，視需要加 入弱鹼進行游離反應，得到通式(II)化合物所示的游離態產物。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於吡啶、六氫吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸和甲磺酸。
縮合劑選自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
其中：Ra為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、三甲基矽乙氧羰基、苄 氧羰基、對甲基苯磺醯基、對硝基苯磺醯基或第三丁基；Rb為羧基保護基，較佳為DMB、Bn、Allyl、PfP、Me、PMB、MEM和t-Bu。
M、G、z、R2和R3如通式(II)中所定義。
本發明通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 106118675-A0101-12-0042-36
通式(II-C)化合物與通式(III-1)化合物在加熱、鹼性條件，和碘化鉀一起反應生成通式(III-2)化合物，該條件下的鹼性試劑較佳為碳酸鉀；得到的通式(III-2)化合物上胺基保護基得到通式(III-3)化合物；得到的通式(III-3)化合物與通式(II-J)化合物在縮合劑的條件下 反應，得到通式(VI)化合物，該條件下縮合試劑試劑較佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；得到的通式(VI)化合物在酸性條件下脫去胺基上的保護基，得到通式(III)化合物。該條件下的酸性試劑較佳為三氟乙酸或者氯化氫的1,4-二噁烷溶液。
進一步地，當通式(III)化合物中z為非0時，視需要加入弱鹼進行游離反應，得到通式(III)化合物所示的游離態產物。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於吡啶、六氫吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸和甲磺酸。
縮合劑選自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽； 所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
其中：Ra為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、三甲基矽乙氧羰基、苄氧羰基、對甲基苯磺醯基、對硝基苯磺醯基或第三丁基；Rb為羧基保護基，較佳為DMB、Bn、Allyl、PfP、Me、PMB、MEM和t-Bu。
M、G、z和R2如通式(III)中所定義。
本發明通式(III-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 106118675-A0101-12-0044-37
通式(II-C)化合物與通式(III-1-1)化合物在加熱、 鹼性條件，和碘化鉀一起反應生成通式(III-2-1)化合物，該條件下的鹼性試劑較佳為碳酸鉀；得到的通式(III-2-1)化合物上胺基保護基得到通式(III-3-1)化合物；得到的通式(III-3-1)化合物與通式(II-J)化合物在縮合劑的條件下反應，得到通式(III-5)化合物，該條件下縮合試劑較佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；得到的通式(III-5)化合物在酸性條件下脫去胺基上的保護基，得到通式(III-A)化合物。該條件下的酸性試劑較佳為三氟乙酸或者氯化氫的1,4-二噁烷溶液。
進一步地，當通式(III-A)化合物中z為非0時，視需要加入弱鹼進行游離反應，得到通式(III-A)化合物所示的游離態產物。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於吡啶、六氫吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸和甲磺酸。
縮合劑選自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲 基脲六氟磷酸鹽、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
其中：Ra為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、三甲基矽乙氧羰基、苄氧羰基、對甲基苯磺醯基、對硝基苯磺醯基或第三丁基；Rb為羧基保護基，較佳為DMB、Bn、Allyl、PfP、Me、PMB、MEM和t-Bu。
R10~R13、M、G和z如通式(III-A)中所定義。
本發明通式(IV-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 106118675-A0101-12-0047-38
通式(II-C)化合物與通式(III-1-1)化合物在加熱、鹼性條件，和碘化鉀一起反應生成通式(III-2-1)化合物，該條件下的鹼性試劑較佳為碳酸鉀；得到的通式(III-2-1)化合物上胺基保護基得到通式(III-3-1)化合物；得到的通式(III-3-1)化合物與通式(IV-1)化合物在縮合劑的條件下反應，得到通式(IV-2)化合物，該條件下縮合試劑試劑較佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；得到的通式(VI-2)化合物在酸性條件下脫去保護基Rc和Rb，得到通式(IV-3)化合物；得到的通式(IV-3)的化合物進一步脫去保護基Ra得到通式(IV-A)。該條件下的酸性試劑較佳為三氟乙酸或者氯化氫的1,4-二噁烷溶液。
進一步地，當通式(IV-A)化合物中z為非0時，視需要加入弱鹼進行游離反應，得到通式(IV-A)化合物所示的游離態產物。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於吡啶、六氫吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸和甲磺酸。
縮合劑選自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
其中：Ra為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基、9-芴甲氧羰 基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、三甲基矽乙氧羰基、苄氧羰基、對甲基苯磺醯基、對硝基苯磺醯基或第三丁基；Rb為羧基保護基，較佳為DMB、Bn、Allyl、PfP、Me、PMB、MEM和t-Bu；Rc為胺基保護基，較佳為苄氧羰基、第三丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、三甲基矽乙氧羰基、對甲基苯磺醯基、對硝基苯磺醯基或第三丁基；R10~R13、M和z如通式(IV-A)中所定義。
第1圖為本申請化合物對角叉菜膠誘導的大鼠角叉菜膠炎性痛的影響。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
手性HPLC分析測定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(Berger Instruments Inc.)； 薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
手性製備管柱層析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。 純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例中的高效液相色譜法所用的高壓液相色譜儀為(Gilson-281)，色譜管柱為Shimadzu的Shim-pack PREP-ODS，所使用的流動相為三氟醋酸緩衝體系，即水(含0.05%三氟醋酸鹽)-乙腈。
實施例中的各個以三氟醋酸鹽形式存在的化合物可以採用以下通用方法得到游離態：將其三氟醋酸鹽用合適的溶劑(如甲醇，乙醇，四氫呋喃，丙酮等)溶解，加入弱鹼(如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀等)調節pH值至中性，減壓濃縮，純化殘餘物得到游離態。
實施例1 4-胺基-1-((6R,9R,12R)-12-(4-胺基丁基)-6-苄基-9-異丁基-4,7,10-三酮基-1-(1-苯基環丙基)-2,5,8,11-四氮雜十三-13- 醯基)哌啶-4-羧酸1
Figure 106118675-A0101-12-0052-39
第一步 4-苄基1-第三丁基4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-1,4-二羧酸1b
將4-(((苄氧基)羰基)胺基)-1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-羧酸1a(1.2g，0.0032mol，採用公知的方法“Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,2007,7(9),2448-2451”製備而得)，苄溴(0.65g，0.0038mol)，碳酸銫(2.1g，0.0064mol)溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應12小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1b(800mg，產率：53%)。
第二步 4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯 鹽酸鹽1c
將1b(800mg，1.71mmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入2mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，室溫攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，得到粗製品標題產物1c(800mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步 (R)-1-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((第三丁氧羰基)胺基)己醯基)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯1e
將粗製品1c(800mg，1.97mmol)和(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((第三丁氧羰基)胺基)己酸1d(926mg，1.97mmol，採用公知的方法“ChemMedChem,2015,10(7),1232-1239”製備而得)溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷 酸鹽(1.12g，3.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.7mL，3.94mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液倒入2N檸檬酸溶液中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物1e(1.6g)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第四步 (R)-1-(2-胺基-6-((第三丁氧羰基)胺基)己醯基)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯1f
將粗製品1e(1.6g，0.002mol)溶於10mL二氯甲烷中，加入10mL哌啶，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1f(900mg，產率：77%)。
第五步 (R)-2-((R)-2-(2-氯乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-4-甲基戊酸苄酯1i
將(R)-2-((R)-2-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基)-4-甲基戊酸苄酯1g(500mg，1.36mmol，採用專利申請“US20110212882A1”公開的方法製備而得)和三乙胺(275mg，2.72mmol)溶於10mL二氯甲烷中，滴加入氯乙醯氯(230mg，2mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液倒入水中，用飽和氯化銨溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物1i(500mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第六步 (R)-4-甲基-2-((R)-3-苯基-2-(2-(((1-苯基環丙基)甲基)胺基)乙醯胺基)丙醯胺基)戊酸苄酯1k
將粗製品1i(150mg，0.33mmol)和(1-苯基環丙基)甲胺鹽酸鹽1j(74mg，0.4mmol，採用公知的方法“Journal of American Chemical Society,2015,137(5),2042-2046”製備而得)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碘化鉀(110mg，0.67mmol)和碳酸鉀(139mg，1mmol)，升溫至60℃攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物1k(187mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第七步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-5-((1-苯基環丙基)甲基)-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸苄酯1l
將粗製品1k(187mg，0.337mmol)溶於二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(147mg，0.67mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(130mg，1.01mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1l(100mg，產率：45.5%)。
第八步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-5-((1-苯基環丙基)甲基)-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-羧 酸1m
將1l(100mg，0.152mmol)溶於10mL乙醇中，加入鈀碳(100mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌反應5小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物1m(86mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第九步 1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四酮基-5-((1-苯基環丙基)甲基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯1n
將粗製品1m(86mg，0.152mmol)，1f(91mg，0.152mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(115mg，0.3mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1n(100mg，產率：57.5%)。
第十步 4-胺基-1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四酮基-5-((1-苯基環丙基)甲基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)哌啶-4-羧酸1o
將1n(100mg，0.087mmol)溶於10mL乙醇中，加入鈀碳(100mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌 反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物1o(80mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第十一步 4-胺基-1-((6R,9R,12R)-12-(4-胺基丁基)-6-苄基-9-異丁基-4,7,10-三酮基-1-(1-苯基環丙基)-2,5,8,11-四氮雜十三-13-醯基)哌啶-4-羧酸 三氟乙酸鹽1p
將粗製品1o(80mg，0.087mmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室溫攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物1p(10mg，產率：15.9%)。
MS m/z(ESI)：720.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47-8.40(m,2H),7.42-7.27(m,11H),4.84-4.81(m,1H),4.70-4.67(m,1H),4.40-4.38(m,1H),4.25-4.10(m,1H),3.95-3.85(m,2H),3.78-3.70(m,2H),3.61-3.52(m,1H),3.5-3.41(m,1H),3.25-3.10(m,3H),3.10-2.95(m,2H),2.95-2.89(m,2H),2.89-2.75(m,2H),2.31-2.24(m,2H),1.95-1.45(m,13H),1.1-0.9(m,6H),0.9-0.86(m,4H).
第十二步 4-胺基-1-((6R,9R,12R)-12-(4-胺基丁基)-6-苄基-9-異丁基-4,7,10-三酮基-1-(1-苯基環丙基)-2,5,8,11-四氮雜十三-13-醯基)哌啶-4-羧酸1
將1p(10mg，0.012mmol)溶解於1mL二氯甲烷和甲 醇(V/V=10：1)的混合溶液溶清，滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH至7左右，室溫下攪拌反應30分鐘，靜止分層，收集有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1(8.6mg，收率：100%)。
MS m/z(ESI)：720.4[M+1]
實施例2 4-胺基-1-((2R,5R,8R,14S)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十五-1-醯基)哌啶-4-羧酸2
Figure 106118675-A0101-12-0058-40
Figure 106118675-A0101-12-0059-41
第一步 (R)-4-甲基-2-((R)-3-苯基-2-(2-(((S)-2-苯基丙基)胺基)乙醯胺基)丙醯胺基)戊酸苄酯2b
將1i(500mg，1.12mmol)和(S)-2-苯基丙-1-胺2a(228mg，1.68mmol，採用公知的方法“Advanced Synthesis & Catalysis,2015,357(18),3875-3879”製備而得)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碘化鉀(372mg，2.24mmol)和碳酸鉀(309mg，2.24mmol)，升溫至60℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，加入水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物2b(600mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-5-((S)-2-苯基丙基)-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸苄酯2c
將粗製品2b(600mg，1.1mmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(360mg，1.65mmol)和三乙胺(222mg，2.2mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2c(380mg，產率：54%)。
第三步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-5-((S)-2-苯基丙基)-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸2d
將2c(380mg，0.59mmol)溶於15mL甲醇中，加入鈀碳(40mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物2d(300mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第四步 1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四酮基-5-((S)-2-苯基丙基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯2e
將粗製品2d(300mg，0.54mmol)，1f(356mg，0.6mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷 酸鹽(308mg，0.81mmol)和N,N-二異丙基乙胺(104mg，0.81mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應1.5小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2e(500mg，產率：81.8%)。
第五步 4-胺基-1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四酮基-5-((S)-2-苯基丙基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)哌啶-4-羧酸2f
將2e(500mg，0.44mmol)溶於10mL甲醇中，加入鈀碳(50mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物2f(400mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第六步 4-胺基-1-((2R,5R,8R,14S)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十五-1-醯基)哌啶-4-羧酸 三氟乙酸鹽2g
將粗製品2f(400mg，0.44mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入2mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物2g(150mg，產率：48%)。
MS m/z(ESI)：708.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40-7.17(m,11H), 4.89-4.82(m,1H),4.79-4.74(m,1H),4.40-4.39(m,1H),4.22-4.15(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.85-3.60(m,5H),3.49-3.36(m,1H),3.21-3.09(m,5H),2.96-2.92(m,4H),2.27-2.25(m,3H),1.83-1.45(m,14H),1.34-1.33(m,3H),1.01-0.92(m,6H)
第七步 4-胺基-1-((2R,5R,8R,14S)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十五-1-醯基)哌啶-4-羧酸2
將2g(150mg，0.182mmol)溶解於1mL二氯甲烷和甲醇(V/V=10：1)的混合溶液溶清，滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH至7左右，室溫下攪拌反應30分鐘，靜止分層，收集有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2(129mg，收率：100%)。
MS m/z(ESI)：708.6[M+1]
實施例3 4-胺基-1-((2R,5R,8R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-14-甲基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十五-1-醯基)哌啶-4-羧酸3
Figure 106118675-A0101-12-0062-42
Figure 106118675-A0101-12-0063-43
第一步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-5-(2-甲基-2-苯基丙基)-4,7,10-三酮基-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸苄酯3b
將粗製品1i(130mg，0.293mmol)和2-甲基-2-苯基丙-1-胺3a(130mg，0.878mmol，採用專利申請“WO2007030582”公開的方法製備而得)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碘化鉀(73mg，0.44mmol)和碳酸鉀(121mg，0.878mmol)，升溫至80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，加入1mL四氫呋喃和1mL水，攪拌均勻後，加入二碳酸二第三丁酯(96mg，0.439mmol)，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3b(110mg，產率：57%)。
第二步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-5-(2-甲基-2-苯基丙基)-4,7,10-三酮基-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸3c
將3b(110mg，0.162mmol)溶於2mL甲醇中，加入鈀碳(20mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，升溫至30℃攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物3c(74mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步 1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-5-(2-甲基-2-苯基丙基)-4,7,10,13-四酮基-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)哌啶-4-羧酸甲酯3e
將粗製品3c(74mg，0.13mmol)，(R)-1-(2-胺基-6-((第三丁氧羰基)胺基)己醯基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)哌啶-4-羧酸甲酯3d(70mg，0.143mmol，採用專利申請“JP5807140B1”公開的方法製備而得)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(74mg，0.195mmol)和N,N-二異丙基乙胺(50mg，0.39mmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，0℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得到粗製品標題產物3e(134mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第四步 4-胺基-1-((2R,5R,8R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-14-甲基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十五-1-醯基)哌啶-4-羧酸 三氟乙酸鹽3f
將粗製品3e(134mg，0.13mmol)溶於2mL四氫呋喃和甲醇(V/V=3：1)的混合溶劑中，加入0.65mL 1M氫氧化鋰溶液，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物3f(40mg，產率：30%)。
MS m/z(ESI)：722.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.90-7.759(m,2H),7.45-7.15(m,10H),4.80-4.71(m,1H),4.45-4.37(m,1H),4.17-4.10(m,1H),4.02-3.85(m,2H),3.80-3.72(m,3H),3.65-3.50m,1H),3.48-3.40(m,1H),3.25-3.15(m,3H),3.05-2.80(m,5H),2.38-2.20(m,3H),2.02-1.40(m,20H),1.05-0.92(m,6H).
第五步 4-胺基-1-((2R,5R,8R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-14-甲基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十五-1-醯基)哌啶-4-羧酸3
將3f(40mg，0.048mmol)溶解於1mL二氯甲烷和甲醇(V/V=10：1)的混合溶液溶清，滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH至7左右，室溫下攪拌反應30分鐘，靜止分層，收集有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到 標題產物3(34.6mg，收率：100%)。
MS m/z(ESI)：722.6[M+1]
實施例4 4-胺基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-15-甲基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十六-1-醯基)哌啶-4-羧酸4
Figure 106118675-A0101-12-0066-44
第一步 (R)-4-甲基-2-((R)-2-(2-(((R)-3-甲基-2-苯基丁基)胺基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)戊酸苄酯4b
將粗製品1i(1g，2.45mmol)和(R)-3-甲基-2-苯基丁-1-胺4a(500mg，3mmol，採用公知的方法“Tetrahedron：Asymmetry,2003,14(16),2401-2406”製備而得)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碘化鉀(1g，6mmol)和碳酸鉀(1.3g，9.2mmol)，升溫至60℃攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物4b(500mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-5-((R)-3-甲基-2-苯基丁基)-4,7,10-三酮基-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸苄酯4c
將粗製品4b(500mg，0.875mmol)溶於二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(380mg，1.75mmol)和N,N-二異丙基乙胺(340mg，2.62mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4c(300mg，產率：51.1%)。
第三步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-5-((R)-3-甲基-2-苯基丁基)-4,7,10-三酮基-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸4d
將4c(300mg，0.447mmol)溶於10mL乙醇中，加入鈀碳(100mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌 反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物4d(260mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第四步 1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-5-((R)-3-甲基-2-苯基丁基)-4,7,10,13-四酮基-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯4e
將粗製品4d(260mg，0.447mmol)，1f(270mg，0.447mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(500mg，1.34mmol)和3mL三乙胺溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4e(100mg，產率：19.2%)。
第五步 4-胺基-1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-5-((R)-3-甲基-2-苯基丁基)-4,7,10,13-四酮基-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)哌啶-4-羧酸4f
將4e(100mg，0.086mmol)溶於20mL乙醇中，加入鈀碳(100mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物4f(81mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第六步 4-胺基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-15-甲基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十六-1-醯基)哌啶-4-羧酸 三氟乙酸鹽4g
將粗製品4f(81mg，0.086mmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物4g(8mg，產率：12.7%)。
MS m/z(ESI)：736.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.45-7.15(m,10H),4.9-4.8(m,1H),4.8-4.62(m,1H),4.41-4.28(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.85-3.65(m,3H),3.65-3.55(m,1H),3.55-3.45(m,1H)3.38-3.28(m,2H),3.25-3.08(m,2H),3.25-3.05(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.85-2.75(m,1H),2.75-2.65(m,2H),2.4-2.15(m,3H),2-1.35(m,14H),1.2-0.83(m,9H),0.71-0.62(d,3H).
第七步 4-胺基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-15-甲基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十六-1-醯基)哌啶-4-羧酸4
將4g(8mg，0.009mmol)溶解於1mL二氯甲烷和甲醇(V/V=10：1)的混合溶液溶清，滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH至7左右，室溫下攪拌反應30分鐘，靜止分層，收集有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標 題產物4(6.9mg，收率：100%)。
MS m/z(ESI)：736.4[M+1]
實施例5 4-胺基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十五-1-醯基)哌啶-4-羧酸5
Figure 106118675-A0101-12-0070-45
第一步 (R)-4-甲基-2-((R)-3-苯基-2-(2-(((R)-2-苯基丙基)胺基)乙醯胺基)丙醯胺基)戊酸苄酯5b
將1i(500mg，1.12mmol)和(R)-2-苯基丙-1-胺5a(228mg，1.68mmol，採用公知的方法“Angewandte Chemie,International Edition,2003,42(39),4793-4795”製備 而得)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碘化鉀(372mg，2.24mmol)和碳酸鉀(309mg，2.24mmol)，升溫至60℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，加入水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物5b(600mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸苄酯5c
將粗製品5b(600mg，1.1mmol)溶於20mL二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(361mg，1.66mmol)和三乙胺(222mg，2.2mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5c(580mg，產率：82%)。
第三步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-羧酸5d
將5c(580mg，0.9mmol)溶於10mL甲醇中，加入鈀碳(60mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物5d(500mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第四步 1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四氧-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯5e
將粗製品5d(365mg，0.66mmol)，1f(393mg，0.66mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(376mg，0.99mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.16mL，0.99mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5e(170mg，產率：23%)。
第五步 4-胺基-1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四酮基-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)哌啶-4-羧酸5f
將5e(80mg，0.0706mmol)溶於10mL甲醇中，加入鈀碳(10mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物5f(60mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第六步 4-胺基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十五-1-醯基)哌啶-4-羧酸 三氟醋酸鹽5g
將粗製品5f(60mg，0.066mmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入1mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物5g(30mg，產率：55.6%)。
MS m/z(ESI)：708.6[M+1]
第七步 4-胺基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十五-1-醯基)哌啶-4-羧酸5
將5g(30mg，0.028mmol)用5mL甲醇/水混合溶劑(V/V=10：1)溶解，加入碳酸氫鈉固體(10mg)攪拌30分鐘，調節pH值至7左右，減壓濃縮，所得殘餘物中加入10mL二氯甲烷，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用10mL二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮，得到標題產物5(17mg，產率：85.9%)。
MS m/z(ESI)：708.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.33-7.19(m,10H),4.90-4.84(m,2H),4.64-4.61(m,2H),4.42-4.39(m,1H),3.86-3.74(m,5H),3.20-3.12(m,4H),2.94-2.84(m,4H),2.61-2.54(m,2H),2.20-2.15(m,3H),1.79-1.70(m,2H),1.68-1.60(m,8H),1.45-1.40(m,3H),1.30-1.20(m,5H),0.99-0.76(m,6H).
實施例6 (R)-N-((R)-6-胺基-1-嗎啉基-1-酮基己-2-基)-4-甲基-2-((R)-3-苯基-2-(2-(((1S,2R)-2-苯基環丙基)胺基)乙醯胺 基)丙醯胺基)戊醯胺6
Figure 106118675-A0101-12-0074-46
第一步 (R)-第三丁基(6-嗎啉基-6-酮基己烷-1,5-二基)二胺基羧酸苄基酯6b
將(R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-6-((第三丁氧羰基)胺基)己酸6a(1.14g，3mmol，採用公知的方法“African Journal of pure and Applied Chemistry,2009,3(6),108-115”製備而得)，嗎啡啉(0.31mL，3.6mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.73g，4.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.8mL，4.5mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應2小時。反應液中加入50mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓 濃縮，得到粗製品標題產物6b(1.3g)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (R)-(5-胺基-6-嗎啉基-6-酮基己基)胺基羧酸第三丁酯6c
將粗製品6b(1.3g，2.9mmol)溶於15mL甲醇中，加入鈀碳(350mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物6c(914mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步 (R)-4-甲基-2-((R)-3-苯基-2-(2-(((1S,2R)-2-苯基環丙基)胺基)乙醯胺基)丙醯胺基)戊酸苄酯6e
將粗製品1i(300mg，0.675mmol)和(1S,2S)-2-苯基環丙胺6d(120mg，0.68mmol，採用專利申請“US20060116370A1”公開的方法製備而得)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碘化鉀(560mg，3.375mmol)和碳酸鉀(465mg，3.375mmol)，升溫至60℃攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物6e(200mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第四步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-5-((1S,2R)-2-苯基環丙基)-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13- 酸苄酯6f
將粗製品6e(200mg，0.35mmol)溶於二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(100mg，0.525mmol)和三乙胺(110mg，1.05mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6f(140mg，產率：62.5%)。
第五步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-5-((1S,2R)-2-苯基環丙基)-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸6g
將6f(140mg，0.218mmol)溶於4.5mL四氫呋喃，甲醇和水(V/V/V=4：4：1)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(55mg，1.31mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮除去甲醇和四氫呋喃溶劑，加入水，滴加1M鹽酸至pH為6，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物6g(130mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第六步 ((10R,13R,16R)-16-苯基-13-異丁基-2,2-二甲基-10-(嗎啉-4-羰基)-4,12,15,18-四酮基-3-氧雜-5,11,14,17-四氮雜十九-19-基)((1S,2R)-2-苯基環丙基)胺基羧酸第三丁酯6h
將粗製品6g(130mg，0.218mmol)，粗製品6c(85mg，0.26mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六 氟磷酸鹽(125mg，0.327mmol)和N,N-二異丙基乙胺(85mg，0.654mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應12小時。反應液中加入30mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6h(130mg，產率：70%)。
第七步 (R)-N-((R)-6-胺基-1-嗎啉基-1-酮基己-2-基)-4-甲基-2-((R)-3-苯基-2-(2-(((1S,2R)-2-苯基環丙基)胺基)乙醯胺基)丙醯胺基)戊醯胺6
將6h(60mg，0.071mmol)溶於3mL二氯甲烷中，加入0.8mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，濃縮殘餘物用甲醇和水(V：V=20：1)混合溶劑溶解，用碳酸鈉調節pH大於8，混合溶液減壓濃縮，濃縮殘餘物中加入10mL二氯甲烷，攪拌10min，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物6(19mg，產率：43.5%)。
MS m/z(ESI)：649.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.26-7.23(m,10H),4.95-4.93(m,1H),4.80-4.78(m,1H),4.70-4.68(m,1H),3.66-3.60(m,8H),3.32-3.30(m,6H),3.28-3.26(m,1H),3.18-3.16(m,1H),2.94-2.91(m,1H),2.65-2.63(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.71-1.68(m,5H),1.48-1.42(m,6H),0.95-0.93(dd,6H).
實施例7 4-胺基-1-((2R,5R,8R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十六-1-醯基)哌啶-4-羧酸7
Figure 106118675-A0101-12-0078-47
第一步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-5-(2-苯基丁基)-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸7a
將1l(300mg，0.458mmol)溶於10mL甲醇中，加入催化量的鈀碳，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物7a(189mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四酮基-5-(2-苯基丁基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯7b
將粗製品7a(189mg，0.34mmol)，1f(200mg，0.34mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(194mg，0.51mmol)和三乙胺(67mg，0.68mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7b(80mg，產率：20%)。
第三步 4-胺基-1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四酮基-5-(2-苯基丁基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)哌啶-4-羧酸7c
將7b(80mg，0.07mmol)溶於10mL甲醇中，加入鈀碳(10mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物7c(50mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第四步 4-胺基-1-((2R,5R,8R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-1-醯基)哌啶-4-羧酸 三氟乙酸鹽7d
將粗製品7c(50mg，0.054mmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入2mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物7d(10mg，產率：25.6%)。
MS m/z(ESI)：722.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42-7.25(m,10H),4.84-4.69(m,3H),4.39-4.38(m,2H),3.90-3.73(m,8H),3.22-3.19(m,4H),2.94-2.67(m,5H),2.24-2.19(m,3H),1.79-1.58(m,15H),0.99-0.93(m,6H),0.78(t,3H)
第五步 4-胺基-1-((2R,5R,8R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十六-1-醯基)哌啶-4-羧酸7
將7d(10mg，0.012mmol)溶解於1mL二氯甲烷和甲醇(V/V=10：1)的混合溶液溶清，滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH至7左右，室溫下攪拌反應30分鐘，靜止分層，收集有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物7(8.6mg，收率：100%)。
MS m/z(ESI)：722.6[M+1]
實施例8 4-胺基-1-((2R,5R,8R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十四-1-醯基)哌啶-4-羧酸8
Figure 106118675-A0101-12-0081-48
第一步 (R)-2-胺基-6-(((苄氧基)羰基)胺基)己酸甲酯 鹽酸鹽8b
將1.3mL二氯亞碸溶於20mL甲醇中，冰浴冷卻至0℃後，加入(R)-2-胺基-6-(((苄氧基)羰基)胺基)己酸8a(2g，7.1mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗製品標題產物8b(2.09g)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-5-苯 乙基-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸苄酯8d
將2-((第三丁氧羰基)(苯乙基)胺基)乙酸8c(332mg，1.19mmol，採用專利申請“US6245746B1”公開的方法製備而得)和1g(439mg，1.19mmol)溶於6.6mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(679mg，1.785mmol)和N,N-二異丙基乙胺(615mg，4.76mmol)，0℃下攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物8d(410mg，產率：55%)。
第三步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-5-苯乙基-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸8e
將8d(410mg，0.65mmol)溶於20mL甲醇中，加入鈀碳(60mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，升溫至30℃攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物8e(313mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第四步 (9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-(((苄氧基)羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四酮基-5-苯乙基-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-酸甲酯8f
將粗製品8e(100mg，0.125mmol)和粗製品8b(85mg， 0.231mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(105mg，0.277mmol)和N,N-二異丙基乙胺(72mg，0.555mmol)，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用飽和氯化銨溶液(30mL×3)，飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×3)和飽和氯化鈉溶液(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物8f(140mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第五步 (9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-(((苄氧基)羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四酮基-5-苯乙基-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-酸8g
將粗製品8f(140mg，0.17mmol)溶於7mL四氫呋喃，甲醇和水(V/V/V=3：3：1)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(40mg，0.85mmol)，室溫攪拌反應0.5小時。反應液減壓濃縮除去甲醇和四氫呋喃溶劑，加入水，滴加1M鹽酸至pH為6，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物8g(220mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第六步 1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-(((苄氧基)羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四酮基-5-苯乙基-3-氧 雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯8h
將粗製品8g(220mg，0.17mmol)和粗製品1c(130mg，0.26mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(100mg，0.26mmol)和N,N-二異丙基乙胺(66mg，0.51mmol)，室溫攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用飽和氯化銨溶液(30mL×3)，飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×3)和飽和氯化鈉溶液(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8h(170mg，產率：87%)。
第七步 1-((9R,12R,15R)-15-(4-胺基丁基)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四酮基-5-苯乙基-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)-4-(羧基胺基)哌啶-4-羧酸8i
將8h(170mg，0.147mmol)溶於5mL甲醇中，加入鈀碳(50mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物8i(140mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第八步 4-胺基-1-((2R,5R,8R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三酮基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十四-1-醯基)哌啶 -4-羧酸8
將粗製品8i(140mg，0.167mmol)溶於3mL二氯甲烷中，加入0.5mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，濃縮殘餘物用甲醇和水(V/V=20：1)混合溶劑溶解，用碳酸鈉調節pH大於8，混合溶液減壓濃縮，濃縮殘餘物中加入10mL二氯甲烷，攪拌10分鐘，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物8(19mg，產率：17.4%)。
MS m/z(ESI)：694.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.32-7.01(m,10H),4.68-4.66(m,1H),4.44-4.42(m,1H),3.75-3.65(m,6H),3.35(s,2H),3.32-3.28(m,6H),3.20-3.18(m,2H),3.00(s,2H),2.70-2.58(m,5H),2.10-1.98(m,3H),1.55-1.50(m,6H),0.95-0.93(dd,6H).
實施例9 (R)-N-((R)-6-胺基-1-(4-(3-甲基脲基)哌啶-1-基)-1-酮基己-2-基)-4-甲基-2-((R)-3-苯基-2-(2-(((R)-2-苯基丙基)胺基)乙醯胺基)丙醯胺基)戊醯胺9
Figure 106118675-A0101-12-0085-49
Figure 106118675-A0101-12-0086-50
第一步 4-(3-甲基脲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯9c
將9a(8.11g，40mmol，採用專利申請“WO2006115353”公開的方法製備而得)溶於130mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(15.51g，120mmol)，反應液冷卻至0℃，將9b(3.74g，40mmol)滴加入反應液中，室溫攪拌反應2小時。反應液中加入200mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物9c(9.3g)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲 鹽酸鹽9d
將粗製品9c(1g，4mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入2mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得到粗製品標題產物9d(1g，白色固體)，產品不經純化直接進行下步反應。
第三步 (R)-第三丁基(6-(4-(3-甲基脲基)哌啶-1-基)-6-酮基己烷-1,5-二基)二胺基羧酸(9H-芴-9-基)甲基酯9e
將粗製品9d(1g，5.16mmol)，1d(2.42g，5.16mmol)溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(2.94g，7.74mmol)和三乙胺(1.03g，10.32mmol)，室溫攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物9e(1g，產率：32%)。
第四步 (R)-(5-胺基-6-(4-(3-甲基脲基)哌啶-1-基)-6-酮基己基)胺基羧酸第三丁酯9f
將9e(304mg，0.5mmol)溶解於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入6mL三乙胺，室溫攪拌反應12小時。反應液不經純化直接進行下一步反應。
第五步 ((10R,13R,16R)-16-苄基-13-異丁基-2,2-二甲基-10-(4-(3-甲基脲基)哌啶-1-羰基)-4,12,15,18-四酮基-3-氧雜-5,11,14,17-四氮雜十九-19-基)((R)-2-苯基丙基)胺基羧 酸第三丁酯9g
將粗製品9f(193mg，0.5mmol)，粗製品5d(277mg，0.5mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(380mg，1mmol)和N,N-二異丙基乙胺(129mg，1mmol)溶於30mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應12小時。反應液中加入10mL飽和檸檬酸溶液和20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物9g(500mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第六步 (R)-N-((R)-6-胺基-1-(4-(3-甲基脲基)哌啶-1-基)-1-酮基己-2-基)-4-甲基-2-((R)-3-苯基-2-(2-(((R)-2-苯基丙基)胺基)乙醯胺基)丙醯胺基)戊醯胺 三氟乙酸鹽9
將粗製品9g(184mg，0.2mmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入2mL 4M的氯化氫的1,4-二噁烷溶液，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物9(20mg，產率：14%)。
MS m/z(ESI)：721.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.37-8.25(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.41-7.37(m,2H),7.39-7.29(m,7H),7.18-7.16(m,2H),4.93-4.90(m,1H),4.83-4.82(m,1H),4.54-4.50(m,2H),4.00-3.92(m,1H),3.88-3.60(m,6H),3.15-3.08(m,5H),3.05-2.98(m,4H),2.70(s,3H),2.15-1.88 (m,3H),1.79-1.61(m,15H),1.01-0.96(m,6H).
第七步 (R)-N-((R)-6-胺基-1-(4-(3-甲基脲基)哌啶-1-基)-1-酮基己-2-基)-4-甲基-2-((R)-3-苯基-2-(2-(((R)-2-苯基丙基)胺基)乙醯胺基)丙醯胺基)戊醯胺9
將9h(20mg，0.024mmol)溶解於1mL二氯甲烷和甲醇(V/V=10：1)的混合溶液溶清，滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH至7左右，室溫下攪拌反應30分鐘，靜止分層，收集有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物9(17mg，收率：100%)。
MS m/z(ESI)：721.6[M+1]
實施例10 (R)-N-((R)-6-胺基-1-嗎啉基-1-酮基己烷-2-基)-2-((R)-2-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-4-甲基戊醯胺10
Figure 106118675-A0101-12-0089-51
Figure 106118675-A0101-12-0090-53
第一步 (R)-(6-((1-(4,4-二甲基-2,6-二酮基環己亞基)乙基)胺基)-1-嗎啉基-1-酮基己烷-2-基)胺基羧酸(9H-芴-9-基)甲基酯10b
將(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((1-(1-(4,4-二甲基-2,6-二同基環己亞基)乙基)胺基)己酸10a(1.06g，2mmol，購自韶遠)和嗎啉(200mg，2.4mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.51g，4mmol) 和三乙胺(400mg，4mmol)，室溫攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入5mL飽和檸檬酸溶液和50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物10b(1.3g)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (R)-2-(1-((5-胺基-6-嗎啉基-6-酮基己基)胺基)乙亞基)-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮10c
將粗製品10b(1.3g，2mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入2mL哌啶，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10c(500mg，產率：75%)。
第三步 (R)-2-((R)-2-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-4-甲基戊酸苄酯10e
將粗製品1i(222mg，0.5mmol)和2,3-二氫-1H-茚-2-胺 鹽酸鹽10d(127mg，0.4mmol，採用公知的方法“Tetrahedron,2005,61(28),6801-6807”製備而得)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碘化鉀(415mg，2.5mmol)和碳酸鉀(345mg，2.5mmol)，升溫至60℃攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10e(300mg，產率：100%)。
第四步 (9R,12R)-9-苄基-5-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸苄酯10f
將10e(300mg，0.55mmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(181mg，083mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.3mL，1.65mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10f(170mg，產率：48%)。
第五步 (9R,12R)-9-苄基-5-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三酮基-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-酸10g
將10f(170mg，0.26mmol)溶於10mL甲醇中，加入鈀碳(50mg，10%)，氫氣置換三次，室溫攪拌反應12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物10g(112mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第六步 ((4R,7R,10R)-4-苄基-16-(4,4-二甲基-2,6-二酮基環己亞基)-7-異丁基-10-(嗎啉-4-羰基)-2,5,8-三酮基-3,6,9,15-四氮雜十七烷基)(2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基羧酸第三丁酯10h
將粗製品10g(112mg，0.2mmol)，10c(78mg，0.2mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.3mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.6mmol)溶於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入100mL乙酸乙 酯，依次用水(50mL×3)和飽和氯化銨溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物10h(183mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第七步 (2-(((R)-1-(((R)-1-(((R)-6-胺基-1-嗎啉基-1-酮基己烷-2-基)胺基)-4-甲基-1-氧戊烷-2-基)胺基)-1-酮基-3-苯基丙烷-2-基)胺基)-2-酮基乙基)(2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基羧酸第三丁酯10i
將粗製品10h(183mg，0.2mmol)溶於10mL甲醇中，加入0.5mL水合肼，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗製品標題產物10i(150mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第八步 (R)-N-((R)-6-胺基-1-嗎啉基-1-酮基己烷-2-基)-2-((R)-2-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-4-甲基戊醯胺 三氟乙酸鹽10j
將粗製品10i(150mg，1.31mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物10j(5mg，產率：4%)。
MS m/z(ESI)：649.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36(d,1H),7.88(d,2H),7.21-7.33(m,9H),4.61-4.64(m,1H),4.36-4.47(m,1H),4.02-4.15(m,2H),3.60-3.70(m,3H),3.45-3.59(m,5H), 3.35-3.44(m,3H),2.90-3.25(m,9H),1.55-1.80(m,6H),1.30-1.45(m,4H),0.98(d,3H),0.92(d,3H).
第九步 (R)-N-((R)-6-胺基-1-嗎啉基-1-酮基己烷-2-基)-2-((R)-2-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-4-甲基戊醯胺10
將10j(5mg，0.0057mmol)溶解於2mL二氯甲烷和甲醇(V/V=10：1)的混合溶液溶清，滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH至7左右，室溫下攪拌反應30分鐘，靜止分層，收集有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物10(4mg，收率：100%)。
MS m/z(ESI)：649.4[M+1]
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1
1、實驗自的
本實驗的目的是為了測試本發明化合物對人源KOR(h-KOR)受體的激動作用，根據EC50大小評價化合物的體外活性。
2、h-KOR活性的測試
2.1 實驗目的
本發明的化合物可以啟動h-KOR受體，從而降低細胞內cAMP的水準；第二信使cAMP進入細胞核與DNA的CRE 相結合，可啟動下游螢光素酶(Luciferase)的表達，螢光素酶與其受質反應可發出螢光，藉由測定螢光信號反映化合物的激動活性。
2.2 實驗方法
實施例化合物激動h-KOR影響下游cAMP水準變化的活性藉由以下的方法進行測試。
2.2.1 實驗材料及儀器
1)實驗儀器
1.酶標儀(PE，Vector3)
2)實驗材料
Figure 106118675-A0101-12-0095-54
Figure 106118675-A0101-12-0096-55
2.2.2 實驗步驟
1)HEK293/KOR/CRE純株細胞株的獲得
將人源KOR/pcDNA3.1(+)和CRE/pGL4.29轉入HEK293細胞株，藉由在培養基中加入G418和潮黴素(Hygromycin)，並在96孔細胞培養板中篩選出HEK293/KOR/CRE純株細胞株。
2)實施例化合物對h-KOR激動作用實驗
HEK293/h-KOR/CRE純株細胞株在DMEM/高葡萄糖培養基(10%FBS,1mg/ml G418，200μg/ml潮黴素，混勻)中培養，每3天傳代一次。實驗當天以新鮮細胞培養基製取細胞懸液，20,000細胞/孔鋪96孔板(BD，#356692)，5%二氧化碳37℃培養。第二天，先將化合物溶解在純DMSO中濃度為20mM，再用DMSO配製成首個濃度200nM，並以3倍依次稀釋成8個濃度，設置成空白和對照的孔加入90μl DMSO；用含10μM Forskolin的DMEM/高葡萄糖(SH30243.01B，Hyclone)培養基稀釋20倍。取出第一天接種的細胞培養板，每孔分別加入10μl稀釋後藥物或對照(0.5%DMSO)，輕輕振盪混勻，放置37℃培養4小時。在96孔細胞培養板中，每孔加入100μl螢光素酶檢測液(Promega，# E6110)，室溫放置5分鐘，採用Victor3.0測化學發光值。用Graphpad Prism軟體根據化合物各濃度 與相應的信號值計算化合物的EC50值。
2.3 測試結果
本發明的化合物激動h-KOR影響下游cAMP水準的變化藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50值見表1.1。
Figure 106118675-A0101-12-0097-56
結論：本發明化合物對h-KOR受體具有明顯的激動作用。特別是甘胺酸的胺基上的取代基為取代或未取代的亞乙基時，具有意料不到的效果。
藥物代謝動力學評價
測試例2、本發明實施例2、5和8化合物的大鼠藥物 代謝動力學測試
1、摘要
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠靜脈注射給予實施例2、5和8化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例2、5和8化合物
2.2 試驗動物
SD大鼠12隻，雌雄各半，分成3組，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3 藥物配製
稱取適量樣品，加入5%DMSO+5%PEG400+90%生理鹽水，按順序依次加入。
2.4 給藥
SD大鼠12隻，雌雄各半，平均分成3組；禁食一夜後分別靜脈注射給藥，給藥體積5ml/kg。
3、操作
靜脈組於給藥前及給藥後5min,0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,11.0,24.0h由眼眶採血0.2ml，置於肝素化試管中，3500rpm離心10min分離血漿，於-20℃保存。
用LC/MS/MS法測定不同化合物靜脈注射給藥後SD 大鼠血漿中的待測化合物含量。
4、SD大鼠藥物代謝動力學參數結果
本發明實施例2、5和8化合物的大鼠藥物代謝動力學參數如下：
Figure 106118675-A0101-12-0099-57
結論：本發明大鼠藥物代謝性質良好。
測試例3、本發明實施例5化合物的犬藥物代謝動力學測試
1、摘要
以Beagle犬為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了Beagle犬靜脈注射給予實施例5化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在Beagle犬體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例5化合物
2.2 試驗動物
Beagle犬雄性3隻為1組，美迪西普亞醫藥科技(上海)有限公司提供，。
2.3 藥物配製
稱取適量樣品，加入100%生理鹽水溶解。
2.4 給藥
Beagle犬3隻，雄性，為1組；禁食一夜後分別靜脈注射給藥，給藥體積2ml/kg。
3、操作
靜脈組於給藥前及給藥後5min,15min,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,12.0,24.0h由頸靜脈採血1.0ml，置於肝素化試管中，3500rpm離心10min分離血漿，於-80℃保存。
用LC/MS/MS法測定靜脈注射給藥後Beagle犬血漿中的待測化合物含量。
4、Beagle犬藥物代謝動力學參數結果
本發明實施例5化合物的Beagle犬藥物代謝動力學參數如下：
Figure 106118675-A0101-12-0100-58
結論：本發明Beagle犬藥物代謝性質良好。
測試例4、KOR激動劑治療大鼠角叉菜膠誘導的炎性痛實驗報告
1．實驗目的
建立大鼠角叉菜膠炎性痛模型，評估KOR激動劑對大鼠炎性痛的治療作用。
2．實驗方法和實驗材料
2.1．實驗動物和飼養條件
實驗用Wistar雄性大鼠，購自上海斯萊克實驗動物有限公司(中國上海，合格證編號2015000513408，許可證SCXK(滬)2012-0002，購入時150-180g，5只/籠飼養，12/12小時光/暗週期調節，溫度23±1℃恒溫，濕度50~60%，自由進食進水。動物購進後，進行適應性飼養7天以上開始實驗。
2.2．實驗藥品
實施例5化合物；
λ-角叉菜膠(λ-Carrageenan)：批號為BCBP8978V，sigma產品。
0.9%氯化鈉溶液(500ml：4.5g)
1% λ-角叉菜膠用生理鹽水配置後攪拌過夜呈果凍狀混懸液。
藥物劑量均按鹼基計算。
2.3．實驗設計和實驗方法
2.3.1.動物分組：
大鼠適應性飼養後，分組如下：
Figure 106118675-A0101-12-0102-59
注：NS：配製角叉菜膠溶液時用的生理鹽水；i.v.：靜脈注射；s.c.：皮下注射。
2.3.2.實驗方法 [1][2] ：
實驗方法按照文獻1中(Kazunari Nakao等)的方法進行改進。炎性痛實驗在實驗前將大鼠按照體重隨機分組如下：空白對照組，模型組，實施例5-0.1mg/kg組，實施例5-0.3mg/kg組。每組大鼠8隻。炎性痛造模採用1%角叉菜膠(100μl)對Wistar大鼠足墊進行皮下注射。4h後對大鼠進行足底觸痛測試評估其機械痛閾值，檢測前30min分別給予單次尾靜脈給藥(1ml/kg)，對照組和模型組給予相應的溶劑。
注：參考文獻1，CJ-023,423, a Novel, Potent and Selective Prostaglandin KOR Receptor Antagonist with Anti-hyperalgesic Properties[J]. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 322(2):686 - 694.
2.4．實驗儀器
電子觸覺測量儀(電子Von Frey)：UGO BASILE，型號38450。
2.5．資料表達和統計學處理
實驗資料表示為平均數(Mean)±標準差(S.D.)。採用excel軟體t檢驗進行統計比較。將模型組與空白對照組資料進行分析比較，是否存在顯著數理統計意義，*P<0.05表示模型組與對照組比較具有顯著性差異，**P<0.01表示模型組與對照組比較具有高度顯著性差異。#P<0.05表示模型組與給藥組比較具有顯著性差異，##P<0.01表示模型組與給藥組比較具有高度顯著性差異。
3．結果：本發明化合物對角叉菜膠誘導的大鼠角叉菜膠炎性痛的影響
實驗結果顯示，空白對照組大鼠觸痛閾值為20g左右，模型組觸痛閾值為7.6g，與空白對照組比較，模型組大鼠觸痛閾值明顯下降(P<0.01)；與模型組比較，所有藥物均能明顯增加炎性大鼠的觸痛閾值(P<0.01)，實施例5-0.1mg/kg、實施例5-0.3mg/kg觸痛閾值分別為13.7g、23.2g，依次增加幅度分別為79.5%和204.5%，具有明顯的劑量依賴性。(見圖1)。
4．討論
λ-角叉菜膠(carrageenan)是由水生植物鹿角菜中提取 的膠體物質，具有過敏刺激作用。角叉菜膠單獨實驗即可誘發炎症，引起疼痛。本實驗藉由建立角叉菜膠炎性痛模型，觀察大鼠給予KOR激動劑後的觸痛閾值變化情況，評價藥物對亞急性炎性痛的鎮痛作用及其作用強度。實驗採用電子觸痛儀測量大鼠對觸痛的反應情況，電子觸覺測量儀(e-VF)採用Ugo Basile原創設計，用於評估大、小鼠過敏症和觸誘發痛。該設備可自動記錄動物的受刺激時間和刺激強度。獨特的三棱鏡設計，使得實驗時觀察受試動物足底區域變得非常容易。測試過程中，設備可自行感應受試動物縮回受測爪，也可藉由腳踏開關人為判斷。定位更加集中，比較適用於局部疼痛和神經性疼痛測定。
5．結論
受試藥能改善大鼠炎性疼痛，且具有劑量依賴性。
Figure 106118675-A0101-11-0003-3
本案圖式為結果數據，故本案無指定代表圖。

Claims (18)

  1. 一種通式(III-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 106118675-A0305-02-0108-1
     其中：M為無機酸或有機酸；G為O或-CR5R6；R5和R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、-C(O)OR7、-NR8R9和-NHC(O)NR8R9；R7為氫原子或含有1至6個碳原子的烷基；R8和R9相同或不同，且各自獨立地為氫原子或含有1至6個碳原子的烷基；R10為氫原子或含有1至6個碳原子的烷基；R11和R12相同或不同，各自獨立地為氫原子或含有1至6個碳原子的烷基；或者R11和R12一起形成包含3至6個碳原子的環烷基；R13選自氫原子、含有1至6個碳原子的烷基、含有1至6個碳原子的鹵烷基、含有1至6個碳原子的烷氧基、含 有1至6個碳原子的鹵烷氧基和含有1至6個碳原子的羥烷基；s為0、1或2；且z為0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(III-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，M為有機酸。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的通式(III-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，M為三氟乙酸。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，G為CR5R6，R5和R6如申請專利範圍第1項中所定義。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的通式(III-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV-A)所示的化合物，
    Figure 106118675-A0305-02-0109-2
     其中：R10至R13、M、z和s如申請專利範圍第1項中所定義。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的通式(III-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV-B)所示的化合物，
    Figure 106118675-A0305-02-0110-3
     其中：R10、R11、R13、M、z和s如申請專利範圍第1項中所定義。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的通式(III-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中z為0或1。
  8. 一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
    Figure 106118675-A0305-02-0111-4
  9. 一種通式(III-5)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 106118675-A0305-02-0112-5
     其中：Ra為胺基保護基；且G、R10至R13和s如申請專利範圍第1項中所定義。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Ra選自第三丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、三甲基矽乙氧羰基、苄氧羰基、對甲基苯磺醯基、對硝基苯磺醯基和第三丁基。
  11. 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(III-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
    Figure 106118675-A0305-02-0113-6
     通式(III-5)化合物在酸性條件下反應脫去保護基Ra，得到通式(III-A)化合物；其中：M、G、R10至R13、z和s如申請專利範圍第1項中所定義，Ra為胺基保護基。
  12. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(III-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  13. 一種申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(III-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，係用在製備治療κ鴉片類物質受體激動劑介導的相關疾病的藥物。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中該κ鴉片類物質受體激動劑介導的相關疾病選自疼痛、炎症、搔癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼。
  15. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中該κ鴉片類物質受體激動劑介導的相關疾病為疼痛。
  16. 一種申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(III-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，係用在製備治療疼痛和疼痛相關疾病的藥物。
  17. 如申請專利範圍第14至16項中任一項所述的用途，其中該疼痛選自神經性疼痛、軀幹痛、內臟痛、皮膚痛、關節炎疼痛、腎結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、消化不良、外科手術後疼痛、醫療處理後疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛和GI紊亂相關的疼痛。
  18. 一種申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(III-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，係用在製備激動κ鴉片類物質受體的藥物。
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