UA123737C2 - Похідне фенілпропанаміду та спосіб отримання, та його фармацевтичне застосування - Google Patents

Похідне фенілпропанаміду та спосіб отримання, та його фармацевтичне застосування Download PDF

Info

Publication number
UA123737C2
UA123737C2 UAA201812607A UAA201812607A UA123737C2 UA 123737 C2 UA123737 C2 UA 123737C2 UA A201812607 A UAA201812607 A UA A201812607A UA A201812607 A UAA201812607 A UA A201812607A UA 123737 C2 UA123737 C2 UA 123737C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
pain
group
amino
Prior art date
Application number
UAA201812607A
Other languages
English (en)
Inventor
Ксін Лі
Ксин Ли
Бін Ванг
Бин Ванг
Веньцзянь Квян
Янг ЧЕН
Фенг ХЕ
Вейкан Тао
Original Assignee
Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд.
Джянгсу Хенгруй Медисин Ко., Лтд.
Шанхай Хенгруй Фармасьютікал Ко., Лтд.
Шанхай Хенгруй Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд., Джянгсу Хенгруй Медисин Ко., Лтд., Шанхай Хенгруй Фармасьютікал Ко., Лтд., Шанхай Хенгруй Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд.
Publication of UA123737C2 publication Critical patent/UA123737C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/062—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for alpha- or omega-carboxy functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Представлений винахід стосується похідного фенілпропанаміду, як представлено формулою (І), способу отримання похідного, застосування похідного як агоніста κ-опіоїдного рецептора (KOR), та застосування похідного для виробництва фармацевтичного продукту для лікування та/або попередження болю або пов'язаних з болем захворювань .

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Представлений винахід відноситься до галузі медицини та стосується похідної фенілпропанаміду, способу його отримання, та його застосування в медицині. Зокрема, представлений винахід стосується похідної фенілпропанаміду, представленої формулою (1), способу її отримання, та фармацевтичної композиції, яка її містить, її застосування як агоніста к-опіоїдного рецептора (КОК), та її застосування в отриманні лікарського засобу для лікування та/або попередження болю та пов'язаних з болем захворювань.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Опіоїдні рецептори представляють собою важливий клас коігюгованих з С-прогеїном рецепторів та представляють собою мішень поєднання ендогенних опіоїдних пептидів та опіоїдів. Активовані опіоїдні рецептори відіграють регуляторну роль в імунітеті нервової системи та ендокринної системи. Опіоїди представляють собою найсильніший та найбільш часто використовуваний центральний аналгетик на даний час. Ендогенні опіоїдні пептиди представляють собою опіоїдні активні речовини, які зустрічаються в природі у ссавців. В даний час відомі ендогенні опіоїдні пептиди приблизно класифікуються на енкефаліни, ендорфіни, динорфіни та неоморфіни (Рпаптасо!ї Кем 2007; 59: 88-123). В центральній нервовій системі існують відповідні опіоїдні рецептори, тобто, ц., 6, к рецептори та подібні. к-Опіоїдний рецептор (КОК) складається з 380 амінокислот, та динорфін є його ендогенним лігандом. Він експресується в сенсорних нейронах, клітинах дорзального корінцевого ганглія та первинних аферентних нейронах, та є залученим у важливі фізіологічні дії, такі як біль, нейроендокринні процеси, емоційна поведінка та пізнання. В даний час відомо, що КОК людини кодується геном ОРАК'І та знаходиться в хромосомі 8411-12 (Зітопіп Е, самегіаих Кий С, Кіейег
ВІ, еї а). Рос МайАсаазсі ОБА 1995, 92(15): 7006-10). Активація КОЕ. є пов'язаною з С протеїн сі/50, який підвищує активність фосфодіестерази, пригнічує активність аденілатциклази, та знижує рівні внутрішньоклітинного ЦАМФ, тим самим виробляючи нейрональне інгібування.
Агоністи КОК неодноразово діють на рецептори, щоб викликати десенсибілізацію, та знижують інгібування активності аденілатциклази (Каупог К, Копа Н, Ніпез У, еї а. ) Рнаптасої Ехр ТНег, 1994, 270:1381-6). КОК також є сполученим з калієвими каналами аномального вхідного випрямлення та М-типу кальцієвими іонними каналами (Непгу 0, Сгапау ОК, Ге«ег НА,
Зо Баміазоп М, Спамкіп С (Маг 1995) Моїесшаг РПаптасоіоду 47 (3): 551-7). Агоністи КОК є здатними інгібувати (кальцій-залежне) вивільнення попереднього пошкодженої тапопередньо запальної речовини Р з периферичних сенсорних нервових закінчень, які можуть бути відповідальними за їх антиноцицептивні та протизапальні ефекти. На додаток до динорфінів, різні природні алкалоїди та синтетичні ліганди також можуть зв'язуватися з КОК. КОК забезпечує механізм контролю природної залежності, таким чином, лікарський засіб як агоніст рецептора мас потенціал щодо лікування наркотичної залежності.
Дані спостереження, наприклад, вплив агоніста КОВ азимадоліну на діабетичну невропатію гризунів (Чоїїмаї! еї аІ. Оіареюіодіа 2006, 49(11): 2775-85; Ерир Апца. 19) та ефект агоніста КОК 0О- 50488 впливає на модель хронічного компресійного пошкодження (СС!) у щурів з невропатичним болем, та блокада опіоїдного антагоніста налоксону щодо його ефекту (Віїемісіше-Ц|ипдаг еї а. Ет. 9. Рінагт 2004. 494:139-46) забезпечує застосування агоністів КОК в лікуванні невропатичного болю, викликаного діабетом, вірусами та хіміотерапією. Крім того, було оцінено застосування агоністів КОК в лікуванні або попередженні вісцерального болю, включаючи гінекологічні стани, такі як дисменорея та ендометріоз (Кіміеге, Вг. у. Рпаптасої 2004. 141: 1331-4). к-Опіоїдні агоністи збільшують ниркову екскрецію води та зменшують екскрецію натрію з сечею (тобто продукують селективний водний діурез, також відомий як водо-сприяючий). Багато дослідників вважають, що даний ефект є обумовлений інгібуванням секреції гіпофіза вазопресину. Дослідження, яке порівнювало централізовану дію та передбачувані периферичні селективність до опіоїдів, дозволило зробити висновок, що КОЕ. в межах гематоенцефалічного бар'єру відповідає за опосередкування даною ефекту. Деякі дослідники запропонували лікувати їїіпонатрісмії0 ноцицептиновим пептидом або зарядженим пептидним кон'югатом, який діє па ноцицсптиновий рецептор на периферії, та ноцицептиновий рецептор є пов'язаним з КОК, але іншим (ОК Каризіа, ІіТе 5сі., 60:15-21, 1997).
Заявки на патент, які на даний момент розкривають агоністи КОК, включають УУМО20071398,
УМО2008060552, УМО09932510, УУО2013184794, УО2014089019, УМО2014184356 та
МО2015065867.
Агоністи к-опіоїдних рецепторів (рецептор КОК) мають гарні перспективи застосування в фармацевтичній промисловості. Для досягнення кращих терапевтичних ефектів та кращого бо задоволення ринкового попиту автори винахіду сподіваються розробити нове покоління агоніста рецептора КОК з високим ефектом та низькою токсичністю. Представлений винахід буде забезпечувати нову сполуку агоніст к опіоїдного рецептора (рецептор КОК) (з подальшою модифікацією аміногрупи гліцину в структурі ядра), яка необов'язково демонструє виключні ефекти та функції. Зокрема, коли замісник на аміногрупі гліцину представляє собою заміщену або незаміщену етиленову групу, сполука має несподіваний ефект.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Представлений винахід стосується сполуки формули (1): ри і і М ї с Ї
І й ше не й нка ко щи Н чи з Й Й | І ! ІЙ ММ іх
К а цс о "рі ше
С або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, в якій:
М представляє собою неорганічну кислоту або органічну кислоту, переважно органічну кислоту, та більш переважно трифтороцтову кислоту;
С є вибраним з групи, яка складається з О, -МА? та -«СВА»Не;
В' є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси, галогеналкілу, галогену, аміно, нітро, гідрокси, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОВ", -С(О)ВУ, -
С(ООВ, -5(О) тА" та -МА8ВУ, причому алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен необов'язково с заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогеналкілу, галогену, аміно, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;
В? є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси, галогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, -ОВ", -С(О0)А" та -С(0)ОВ", причому алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, арилалкіл. гетероарил та гетероарилалкіл кожен необов'язково є заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогеналкілу, галогену, аміно, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;
ВЗ є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси, галогеналкілу, циклоалкілу,
Зо циклоалкілалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, -ОВ", -С(О0)А8" та -С(0)ОВ', причому алкіл, галогепалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил та гетероарилалкіл кожен необов'язково є заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогеналкілу, галогену, аміно, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;
В" є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, алкокси, гідроксіалкілу, гідрокси, аміно, алкоксикарбонілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОВ", -
С(О)ВУ, -Ф(ООН, -Б(О) тА", -МАУА? та -МНО(О)МАРУ, причому алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен необов'язково є заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, гідрокси, аміно, алкоксикарбонілу, нітро, ціано, алкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;
В? та КУ кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси, гідроксіалкілу, гідрокси, аміно, алкоксикарбонілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОВ", -С(0)В87, -С(О0)ОВ8, -5(О)тА", -МАЗА?З та -МНОС(О)МА8В?, причому алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен необов'язково є заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, гідрокси, аміно, алкоксикарбонілу, нітро, ціано, алкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;
В' є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, аміно, алкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, причому алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен необов'язково є заміщеним однією або декількома групами,
вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, гідрокси, аміно, нітро, ціано, алкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;
ВВ та ЕЕ? кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси, гідроксіалкілу, гідрокси, аміно, алкоксикарбонілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, причому алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен необов'язково є заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, гідрокси, аміно, алкоксикарбонілу, нітро, ціано, алкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; 7 дорівнює 0, 1, 2, З або 4; та т дорівнює 0, 1 або 2.
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (І) крім того, представляє собою сполуку формули (І): і
З) ях о сит ї "й ї З т х і М ІЖ
Б І! ІЗ! ! ї т о З 18) и
ОК і або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому:
М, с, Б2, ВЗ та 7 є такими, як визначено в формулі (1).
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (1) або (ІІ), крім того, представляє собою сполуку формули (І): й о ХХ, о н ДІ : Н Їй з и о І оС оч о я М жсім )в
С) Мн, або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому:
М, с, ВЗ: та 7 є такими, як визначено в формулі (1).
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (І), (ІІ) або
Зо (ІП), крім того, представляє собою сполуку формули (ІМ): а 0-7т о а о м і А «Їм "о (як о щ ще. зон сім
ЩІ | хН»
З ї:
або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому:
М, Е- та 7 є такими, як визначено в формулі (І).
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (1), (І), (ПІ) або (ІМ), В2 є вибраним з групи, яка складається з арилалкілу, циклоалкілалкілу та циклоалкілу, причому арилалкіл, циклоалкілалкіл та циклоалкіл кожен необов'язково с заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з алкілу, циклоалкілу та арилу.
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (І), (ІІ) або (ІІ) крім того, представляє собою сполуку формули (ПІ-А): - АХ що пи ПН Є се, во; ХАА АХ дй де о (о о С М ва оім)х щ їх (НАХ або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому:
С представляє собою О або СЕУНЄ; переважно СЕН;
Е є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, галогену, аміно, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;
А" Тан: є однаковими або різними, та кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, галогену, аміно, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; або Кота К" взяті разом утворюють циклоалкіл; або В" та "2 взяті разом утворюють циклоалкіл;
В'З є вибраним з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, галогену, аміно, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; 5 дорівнює 0, 1 або 2; та
В: до КУ, М та 7 є такими, як визначено в формулі (1).
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (1), (1), (ПП), (ІМ) або (ПІ-А) крім того, представляє собою сполуку формули (ІМ-А): я не осаая В і шою : і К. о х ! о (Кк х і Х й вчи я й й Ж . я ХК ОА, пн о
АВС С й Мн ЕВ! ! | | в т віз о ок 8) Ко он, вк ва рот «їм - ко нини вежея й Е
Що кн,
ПА або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастерсомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятна сіль, причому: з Ко по КУ, М, 7 та 5 є такими, як визначено в формулі (ПІ-А).
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (1), (1), (ПВ), (ІМ), (ШПІ-А) або (ІМ-А), крім того, представляє собою сполуку формули (ІМ-В):
еіанья їх й ЖК Й зві тр о г о в КН, ди б тем КТ вач й й ти ШИ й о ні Іс нн ши й ЩЕ
У с: ин а о а НЯ МК в ІК Ї | Мн й
Се й
МН
ОЕК-В або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятна сіль, причому:
Во по В", ВУ, М, 7 та 5 є такими, як визначено в формулі (ПІ-А).
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (1), (Ії), (11), (ІМ), (ПІ-А), (ІМ-А) або (ІМ-В), 7 дорівнює 0 або 1.
Типові сполуки формули (І) включають, але не обмежуються цим:
Приклад
М Структура та назва о. її Ж | у о ЩЕ о й да зт Гоше ї" ви м «Же м ч Е
ПА! ї С я Її Г М екон 1 щ С З що ' Мн, 4-аміно-1-(68,98,128)-12-(4-амінобутил)-6-бензил-9-ізобутил-4,7,10-триоксо-1-(1- фенілциклопропіл)-2,5,8,11-тетраазатридекан-13-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 1
КС сееювон
Ір и в :
ТЕ цв, 4-аміно-1-((68,9А,128)-12-(4-амінобутил)-6-бензил-9-і зобу тил-4,7,10-триоксо-1-(1- фенілциклопропіл)-2,5,8,11-тетраазатридекан-13-оїл)піперидин-4-карбонової кислоти трифторацетат Тр ; кн. 4-аміно-1-(28,58,88,145)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14- феніл-3,6,9,12-тетраазапентадекап-1-оїл)піпсридин-4-карбонова кислота 2
Гл ї шк С оон сюйоюв
СЛ
29 ЩО їв, 4-аміно-1-(28,58,88,145)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14- феніл-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонової кислоти трифторацетат 29
Глен
Структура та назва
Мо. ях М З ик З г ки Ко зн
З о й й МВ, 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-14-метил-4,7,10-триоксо- 14-феніл-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота З їх в ї СГ М 5 С Сан секхан г 1 | Мн,
ЗІ ви З
З щ 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-14-метил-4,7,10-триоксо- 14-феніл-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонової кислоти трифторацетат З щих М мех зи Есе м бе М ж м шк З сим, п ВУ С З й етан 4 Б їн, 7 я Мн; 4-аміно-1-(28,58,88,148)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-15-метил-4,7,10- триоксо-14-феніл-3,6,9,12-тетраазагексадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 4 г но 2 а
А НД: ОДИН ух и и М КМ лу ї
ХУ з М ї х В; а М В па. 5 С М С Си он своюн
Св, «а Мн. 4-аміно-1-(28,58,88,148)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-15-метил-4,7,10- триоксо-14-феніл-3,6,9,12-тетраазагексадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонової кислоти трифторацетат 49 нн шо шшшщ 8 мВ; 4-аміно-1-(28,58,88,148)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14- феніл-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 5 кр В М ї Ї ї ї ї ни 59 в ще, СКЮООН 4-аміно-1-(28,58,88,148)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14- феніл-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонової кислоти трифторацетат 59 лх нг рив ту нути я СК а й ї ї в дн 7
МН. б
Приклад
Мо. Структура та назва (2К)-М-(А)-6-аміно-1-морфоліно-1-оксогексан-2-іл)-4-метил-2-((Н)-3-феніл-2-(2- ((15,28)-2-фенілциклопропіл)аміно)дацетамідо)пропанамідо)пентанаміду гідрохлорид 6
Ущи зи Ж Зв з ко че йо р - я Ї Я г том 7 ТТ іт би че з Мн, 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазагексадскан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 7 : і
МУ тк г 7 т З іш Ах рує М що - Ка А 7а і-й щі М
І хі ця, 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазагексадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонової кислоти трифторацетат 7а дя а В не є
Кия наче чи щи г Ве й м, 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазатетрадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 8 ве ! н о г у ; й шк чен ци. Я с К пишеш шшеи в мм, (2К)-М-(А)-6-аміно-1-(4-(З-метилуреїдо)піперидин-1-іл)-1-оксогексан-2-іл)-4-метил-2-
В)-3-феніл-2-(2-((Н)-2-фенілпропіл)/аміно)дацетамідо)пропанамідо)пентанамід 9 вт о кт о ів Ди Ж Мен пвх й о но з
ОГС сововон й їх ще С Не
І Я оп ку й вк Мн, (2К)-М-(А)-6-аміно-1-(4-(З-метилуреїдо)піперидин-1-іл)-1-оксогексан-2-іл)-4-метил-2- (2)-3-феніл-2-(2-((Н)-2-фенілпропіл)уаміно)дацетамідо)пропанамідо)пентанаміду трифторацетат 9
ЙмиХ, гу як м жк
С «7 ко дет АК верх, й ! щу ї г М -в й ц о ів. (2К)-М-(А)-6-аміно-1-морфоліно-1-оксогексан-2-іл)-2-((Н)-2-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден- 2-іл)уаміно)дацетамідо)-3-фенілпроманам ідо)-4-метил пентанамід 10
Приклад
Структура та назва
Мо.
ЕК І Її ал її ска ци и а в НН Но НИЖ - М т " І2Я к г З роз ше ше: 10) ей ч зо чн. (2)-М-(А)-6-аміно-1-морфоліно-1-оксогексан-2-іл)-2-((Н)-2-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден- 2-іл)уаміно)ацетамідо)-3-фенілпропанамідо)-4-метил пентанаміду трифторацетат 10) або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому аспекті, представлений винахід також передбачає сполуку формули (М), яка представляє собою проміжну сполуку для отримання сполуки формули (І): ото ї ЇЇ т Б) ;
І-5Я я ту - д АЖ х ше м т м ше шо г Я оС се с у йо ще ес й: сх НВ. це або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому:
Ва представляє собою аміно-захисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл, 9- флуоренілметоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, трихлоретоксикарбоніл, триметилсилілетоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, п-метилбензолсульфоніл, п- нітробензолсульфоніл або трет-бутил (тобто, Вос, Етос, Айос, Теос, СВг, тозил, нозил та ї-
Ви); та
С, В та КЗ є такими, як визначено в формулі (І).
В іншому аспекті, представлений винахід також передбачає спосіб отримання сполуки формули (Ії), який включає стадію: к ї ак ? во ме що о м І ши ше г з ї у у а їх ї дних пи шк ; м! їі з м со Й ЩІ і і і Е ПМ ККУ ка 3 в М в кн НН ЗИ КМ, ЕВ. Г НК І
Е Ж ту ги; их, хв. їх де п чих видалення захисної групи Ка зі сполуки формули (М) в кислотних умовах з отриманням сполуки формули (І); в якій:
М, ОО, 7, К2 та КЗ є такими, як визначено в формулі (ІІ), та Кг є таким, як визначено в формулі (М).
В іншому аспекті, представлений винахід також передбачає сполуку формули (МІ), яка представляє собою проміжну сполуку для отримання сполуки формули (ІП):
Зо
ІЙ ро о ет Даня КЕ А ду Й А ме меш м й 1 т - ою сш ГвІ Б дев ія С
ІУК) НМ. да або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій:
Ва представляє собою аміно-захисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл, 9- флуоренілметоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, трихлоретоксикарбоніл, триметилсилілетоксикарбоніл, бензилокси карбоніл, п-метилбензолсульфоніл, п- нітробензолсульфоніл або трет-бутил; та
С та К- є такими, як визначено в формулі (ІП).
В іншому аспекті, представлений винахід також передбачає спосіб отримання сполуки формули (І), який включає стадію: нн з Я о а ик. о їх т Ї й її Її І х. ж Кі Хо жи б зв з | і м су - о «Ж о кс яп 1 и а | ї х ел
Меса З з де пн НН є. ше й Б ше бах - п г НМ де с Мн; видалення захисної групи Ка зі сполуки формули (МІ) в кислотних умовах з отриманням сполуки формули (І); в якій:
М, С, 7 та К- є такими, як визначено в формулі (ІІ), та Ка є таким, як визначено в формулі (МІ).
Кислотний реагент, який забезпечує кислотні умови, переважно представляє собою розчин трифтороцтової кислоти або хлороводню в 1,4-діоксані.
Крім того, коли 7 не дорівнює нулю в сполуці формули (І), (1), (ПІ), (ІМ), (ПІ-А), (ІМ-А) або (ІМ-
В), необов'язково, додають слабку основу для проведення вільної реакції для отримання продукту у вільному стані, тобто, сполуки формули (1), (1), (ПІ), (ІМ), (ПІ-А), (ІМ-А) або (ІМ-В).
В іншому аспекті, представлений винахід також передбачає фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки зазначеної вище формули (1), (1), (11), (ІМ), (Ш-А), (ІМ-А) або (ІМ-В), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх сумішей, або її фармацевтично прийнятної солі, та одного або декількох фармацевтично
Зо прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів.
Представлений винахід також передбачає спосіб отримання зазначеної вище композиції, який включає стадію змішування сполуки формули (1), (1), (1), (М), (ПІ-А), (ІМ-А) або (ІМ-В), її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх сумішей, або її фармацевтично прийнятної солі, з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ексципієнтами.
В одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція за представленим винаходом додатково містить одну або декілька з наступних сполук: опіоїдів, каннабіноїдів, антидепресантів, антиконвульсантів, транквілізаторів, кортикостероїдів, блокаторів іонних каналів або нестероїдних протизапальних лікарських засобів (М5АЇЮ).
Винахід, крім того, передбачає застосування сполуки формули (1), (І), (1), (ІМ), (ПІ-А), (ІМ-А) або (ІМ-В), або її таутомера, мезомера, рацемата, епаптіомера, діастереомера, або їх сумішей, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, в отриманні лікарського засобу для агонізації або антагонізації к опіоїдного рецептора (рецептор
КОВ).
Винахід крім того, передбачає застосування сполуки формули (1), (ІІ), (1), (ІМ), (ПІ-А), (ІМ-А) або (ІМ-В), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх сумішей, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, в отриманні лікарського засобу для попередження та/або лікування захворювання, опосередкованого та пов'язаного з агоністом к опіоїдного рецептора (рецептор КОК), причому захворювання, опосередковане та пов'язане з агоністом к опіоїдного рецептора (рецептор
КОК), переважно є вибраним з групи, яка складається з болю, запалення, свербіння, набряку, гіпонатрісмії, гіпокалісмії, кишкової непрохідності, кашлю та глаукоми, та більш переважно - болю.
Винахід, крім того, передбачає застосування сполуки формули (1), (І), (1), (ІМ), (ПІ-А), (ІМ-А) або (ІМ-В), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, в отриманні лікарського засобу для попередження та/або лікування болю та болю, пов'язаного з захворюваннями у ссавців (наприклад, людей), де біль може представляти собою післяопераційний біль, біль, викликаний раком, невропатичний біль, травматичний біль, та біль, викликаний запаленням, та подібний.
Представлений винахід також передбачає спосіб агонізації або антагонізації к опіоїдного рецептора (рецептор КОК), який включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1), (І), (110), (ІМ), (ПІ-А), (ІМ-А) або (ІМ-В) за представленим винаходом, або таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх сумішей, або її фармацевтично прийнятної солі.
Представлений винахід також передбачає спосіб попередження та/або лікування захворювання, опосередкованого та пов'язаного з агоністом рецептора КОК, який включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (1), (1), (ІМ), (П-А), (ІМ-А) або (ІМ-В) за представленим винаходом, або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх сумішей, або її фармацевтично прийнятної солі. Даний спосіб показує виражену ефективність та менше побічних ефектів. Причому захворювання, опосередковане та пов'язане з агоністом к опіоїдного рецептора (рецептор КОК) є вибраним з групи, яка складається з болю, запалення, свербіння, набряку, гіпонатріемії, гіпокаліємії, кишкової непрохідності, кашлю та глаукоми, переважно болю.
Представлений винахід, крім того, передбачає сполуку формули (І), (1), (1), (ІМ), (ПІ-А), (ІМ-
А) або (1М-В), особливо формули (І) або таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування як лікарського засобу.
Представлений винахід, крім того, передбачає сполуку формули (І), (І), (1), (ІМ), (П-А), (ІМ-
А) або (1М-В), особливо формули (І) або таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію, яка містить сполуку, для застосування в агонізації або антагонізації к опіоїдного рецептора (рецептор КОК).
Представлений винахід, крім того, передбачає сполуку формули (1), (І), (1), (ІМ), (ПІ-А), (ІМ-
А) або (ІМ-В), або таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в попередженні та/або лікуванні захворювання, опосередкованого та пов'язаного з агоністом рецептора КОК.
Винахід, крім того, передбачає сполуку формули (1), (1), (11), (М), (ПІ-А), (ІМ-А) або (ІМ-В), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію, яка містить сполуку, для застосування в попередженні та/або лікуванні болю та болі пов'язаного з захворюваннями у ссавців (наприклад, людей). Причому захворювання, розлад або стан, опосередкований та пов'язаний з агоністом к опіоїдного рецептора (рецептор КОК) може представляти собою будь-який стан, опосередкований з агоністом к опіоїдного рецептора (рецептор КОК), включаючи, але не обмежуючись цим гострий або хронічний біль, запалення, свербіння, гіпонатріємію, набряк, кишкову непрохідність, кашель та глаукому. Наприклад, біль, пов'язаний з к опіоїдним рецептором (рецептор КОК) може представляти собою невропатичний біль, соматичний біль, вісцеральний біль або шкірний біль. Деякі захворювання, розлади або стани є пов'язаними з більш ніж однією формою болю. Наприклад, післяопераційний біль може представляти собою будь-який або всі з невропатичного болю, соматичного болю, вісцерального болю, або шкірного болю, в залежності від типу та ступеня використовуваного хірургічного втручання.
Запалення, пов'язане з к опіоїдним рецептором (рецептор КОК), яке включене в 60 представлений винахід, може представляти собою будь-яке запальне захворювання або стан,
включаючи, але не обмежуючись цим, синусит, ревматоїдний артрит, тенозиновіт, бурсит, тендоніт, плечовий епікондиліт, адгезивний капсуліт, остеомієліт, остеоартрит, запальне захворювання кишечника (ІВОО), синдром роздратованого кишечника (ІВ5), запалення ока, запалення вуха або аутоїмунне запалення.
Свербіння, пов'язане з к опіоїдним рецептором (рецептор КОК), яке включене в представлений винахід, може представляти собою будь-який свербіжне захворювання та стан, наприклад, очне свербіння, таке як очне свербіння при кон'юнктивіті, та свербіння, пов'язане з кінцевою стадією захворювання нирок (при якому багато пацієнтів піддаються нирковому діалізу) та інші форми холестазу, включаючи первинний біліарний цироз, внутрішньопечінковий холестаз вагітності, хронічне холестазне захворювання печінки, уремію, злоякісний холестаз, жовтяницю, та шкірні стани, такі як екзема (дерматит), включаючи атопічний дерматит або контактний дерматит, шкірні ушкодження, поліцитемію, червоний плоский лишай, хронічний простий лишай, педикулез, тиреотоксикоз, стопу спортсмена, кропив'янку, коросту, вагініт, пов'язане з анальним свербінням акне, свербіж від укусів комахи, та свербіж, викликаний лікарськими засобами, такий як свербіж, викликаний ц опіоїдами.
Набряк, пов'язаний з к опіоїдним рецептором (рецептор КОК), включений в представлений винахід, може представляти собою будь-яке набрякове захворювання або чтан, такий як набряк, викликаний застійним серцевим захворюванням, або набряк, викликаний синдромом неадекватного продукування антидіуретичного гормона (АОН).
Кишкова непрохідність, пов'язана з к опіоїдним рецептором (рецептор КОК), включена в представлений винахід, може представляти собою будь-яке кишкове обструктивне захворювання або стан, включаючи, але не обмежуючись цим, післяопераційну кишкову непрохідність або індуковануопіоїдом кишкову дисфункцію.
Невропатичний біль, пов'язаний з к опіоїдного рецептора (рецептор КОК), включений в представлений винахід, може представляти собою будь-який невропатичний біль, наприклад, невралгію трійчастого нерва, діабетичний біль, вірус-індукований біль, такий як біль, пов'язаний з герпесом, викликаний хіміотерапією біль, інвазивний нервовий біль метастазуючого раку, невропатичний біль, пов'язаний з травмою та хірургічним втручанням, та різні варіанти головного болю з невропатологічними факторами, такі як мігрень.
Зо Супутні болі, пов'язані з жк оопіоїдним рецептором (рецептор КОК), включений в представлений винахід, включають очний біль, наприклад, рефракційну кератектомію (РАК), очний розрив, руйнування очного дна, хімічний опік, витирання епітелію рогівки або очний біль після подразнення, або очний біль, пов'язаний з кон'юнктивітом, виразки рогівки, склерит, склеральне запалення, склеральний кератит, очний герпес, інтерстиціальний кератит, гострий ірит, сухий кератокон'юнктивіт, орбітальний целюлит, орбітальну псевдопухлину, пемфігус, трахому або увеїт.
Біль, пов'язаний з к опіоїдним рецептором (рецептор КОВ), включений в представлений винахід, також включає ангіну, особливо ангіну, пов'язану з запальними станами, такими як алергічний риніт, гострий бронхіт, застуда, контактні виразки, пошкодження вірусом простого герпесу, інфекційний мононуклеоз, грип, рак гортані, гострий ларингіт, гострий некротичний виразковий гінгівіт, абсцес мигдалин, фарингальний опік, фарингіт, рефлюкс-фарингіт, гострий синусит та тонзиліт.
Біль, пов'язаний з к опіоїдним рецептором (рецептор КОК) може представляти собою біль при артриті, каменях в нирках, каменях в сечовому міхури та біль при каменях в жовчному міхурі, гістероспазмі, дисменореї, ендометріозі, маститі, розладі шлунка, післяопераційний біль (наприклад, при апендектомії, відкритій колоректальній операції, репарації грижі, простатектомії, колонектомії, гастректомії, спленектомії, колектомії, колостомії, тазовій лапароскопії, перев'язці труб, гістеректомії, вазектомії або післяопераційний біль, викликаний холецистектомією), біль після медичних втручань (наприклад, біль після колоноскопії, цистоскопії, гістероскопи або цервікальної біопсії або біопсії ендометрію), біль при отиті, біль при фульмінантному виді раку, та біль пов'язаний з розладами ШКТ (шлунково-кишкового тракту), такий як ІВО або ІВ5 або при інших запальних станах, зокрема, біль, пов'язаний з вісцеральним запаленням (наприклад, гастроезофагеальним рефлюксним захворюванням, панкреатитом, гострим пієлонефритом, виразковим колітом, холециститом, цирозом, кістою печінки, гепатитом, виразкою дванадцятипалої кишки або виразкою шлунка, езофагітом, гастритом, гастроентеритом, колітом, дивертикулітом, кишковою непрохідністю, кістою яєчників, запальним захворюванням тазових органів, перфорацією виразки, перитонітом, простатитом, інтерстиціальним циститом), або біль, викликаний контактуванням з отрутою (наприклад, токсинами комах, або лікарськими засобами, такими як саліцилати (солі) або М5А10).
Гіпонатріємія, пов'язана з к опіоїдним рецептором (рецептор КОК) може представляти собою будь-яке захворювання або стан, при якому присутньою є гіпонатріємія (низький рівень натрію), наприклад, у людей, коли концентрація натрію в плазмі є присутньою нижче 135 ммоль/л, аномалії можуть виникати самостійно, або більш загально розглядаються як ускладнення інших медичних станів або в результаті застосування лікарського засобу, який викликає дефіцит натрію, при якому гіпонатріємія пов'язана із захворюваннями, включають, але не обмежуються цим: пухлинні фактори, які викликають надмірну секрецію АДГ, в тому числі рак легенів, дванадцятипалої кишки, підшлункової залози, яєчника, сечового міхура та сечоводу, тимому, мезотеліому, бронхіальну аденому, карциноїдну пухлину, гангліоневрому та саркому
Евінга; інфекцію, наприклад, пневмонію (бактеріальну або вірусну), абсцес (легені або мозку), вакуолізацію (аспергільоз), туберкульоз (легені або мозку), менінгіт (бактеріальний або вірусний), енцефаліт та СНІД; васкулярні чинники, наприклад: цереброваскулярний інфаркт або геморагію та кавернозну синусову емболію; неврологічні чинники, наприклад, синдром Гійяна-
Барре, розсіяний склероз, гострий алкогольний галлюциноз, м'язовий колатеральний склероз, гідроцефалію, психоз, периферичну невропатію, травму голови (закриту та проникаючу), пухлину або інфекцію ЦНС, ураження ЦНС, які впливають на осморецептори гіпоталамуса; вроджені вади розвитку, в тому числі: агенезію мозолистого тіла, розщілину губи та піднебіння та інші дефекти середньої лінії; метаболічні чинники, наприклад, гостру переривчасту порфірію, астму, пневмоторакс та дихання з позитивним тиском; лікарські засоби, наприклад, тіазидні діуретики, парацетамол, барбітурати, холін, естроген, пероральні гіпоглікемічні засоби, вазопресин або десмонресин, високі дози окситоцину, хлорпропамід, вінкристин, карбамазейін, нікотин, фенотіазін, циклофосфамід, трициклічні антидепресанти, інгібітори моноаміноксидази та інгібітори зворотного захоплення серотоніну; наприклад, введення надлишкової гіпотонічної рідини під час госпіталізації, під час операції або під час або після фізичної активності (тобто, гіпонатріємія, пов'язана з фізичним навантаженням), та застосування харчових добавок з низьким вмістом натрію у літніх людей, інші стани, пов'язані з гіпонатріємією, включаючи ниркову недостатність, нефротичний синдром (модельну нефропатію та мінімальна ураженого захворювання), злоякісну природу, недостатність харчування, рабдоміоліз, хірургічне лікування, селективну катетеризацію серця, втрату крові, гіперкальціємію, гіпокаліємію та гіперглікемію,
Зо глюкозурію, які можуть викликати осмотичний діурез.
Представлений винахід також передбачає спосіб попередження та/або лікування захворювання, розладу або стану, опосередкованого та пов'язаного з к опіоїдним рецептором (рецептор КОК), який включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки кожної формули, зокрема, сполуки формули (І), або таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі. Даний спосіб показує виражену ефективність та менше побічних ефектів. При цьому захворювання, опосередковані та пов'язані з к опіоїдним рецептором (рецептор КОК), включають, але не обмежуються цим, гострий або хронічний біль, запалення, свербіння, гіпонатріємію, набряк, кишкову непрохідність, кашель та глаукому.
Представлений винахід також передбачає спосіб попередження та/або лікування болю та болю пов'язаного з захворюваннями у ссавців, який включає стадію введення ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки (І), (І), (ПП), або таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі. Даний спосіб показує виражену ефективність та менше побічних ефектів. При цьому біль може представляти собою післяопераційний біль, біль, викликаний раком, невропатичний біль, травматичний біль, соматичний біль, вісцеральний біль, шкірний біль та біль, викликаний запаленням, наприклад, післяопераційний біль може представляти собою будь-який один або всі чинники невропатичного болю, соматичного болю, вісцерального болю, або шкірного болю, в залежності від типу та ступеня використовуваного хірургічного втручання; рак може бути вибраним з групи, яка складається з раку молочної залози, раку ендометрію, раку шийки матки, раку шкіри, раку передміхурової залози, раку яєчників, пухлини фалопієвої труби, пухлини яєчників, гемофілії та лейкемії.
Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть знаходитись в формі, прийнятній для перорального введення, наприклад, таблетки, троше, пастилки, водної або олійної суспензії, здатного до диспергування порошку або гранули, емульсії, твердої або м'якої капсули, або сиропу або еліксиру. Пероральні композиції можуть бути отримані відповідно до будь-якого способу, відомого в даній галузі техніки для приготування фармацевтичних композицій. Такі композиції можуть містити один або декілька агентів, вибраних з групи, яка складається з підсолоджуючих агентів, ароматизуючих агентів, барвників та консервантів, для бо того, щоб забезпечити приємний та прийнятний фармацевтичний препарат. Таблетка містить активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, придатними для виготовлення таблетки. Дані ексципієнти можуть представляти собою інертні ексципієнти, гранулюючі агенти, розпушувачі та змащувальні речовини. Таблетка може бути без покриття або покрита з використанням відомого способу для маскування смаку лікарського засобу або затримки розпадання та абсорбції активного інгредієнта в шлунково-кишковому тракті, тим самим забезпечуючи уповільнене вивільнення протягом тривалого періоду.
Пероральні препарати можуть забезпечуватися у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішується з інертним твердим розріджувачем, або активний інгредієнт змішується з розчинним у воді носієм або олійним середовищем або оливковою олією.
Водна суспензія містить активний інгредієнт у суміші з ексципієнтами, прийнятними для виготовлення водної суспензії. Такі ексципієнти представляють собою суспендуючі агенти, диспергатори або зволожувачі. Водна суспензія також може містити один або декілька консервантів, таких як етилиарабен або н-гіропілиарабен, один або декілька барвників, один або декілька ароматизуючих агентів, та один або декілька підсолоджуючих агентів.
Олійна суспензія може бути сформульована шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії. Олійна суспензія може містити загусник. Зазначені вище підсолоджуючі агенти та ароматизуючі агенти можуть додаватися для забезпечення приємного смаку препарату. Дані композиції можуть бути збережені шляхом додавання антиоксиданту.
Активний інгредієнт у суміші з диспергуючими або зволожучими агентами, суспендуючим агентом або одним або декількома консервантами може бути виготовлений у вигляді здатного до диспергування порошку або гранул, прийнятних для виготовлення водної суспензії шляхом додавання води. Прийнятні диспергуючі або зволожучі агенти та суспендуючі агенти є ілюстративними щодо тих, які вже зазначені вище. Доданими також можуть бути додаткові ексципієнти, такі як підсолоджувачі, ароматизатори та барвники.
Представлена фармацевтична композиція за представленим винаходом може також бути у формі емульсії олія-у-воді. Олійна фаза може представляти собою рослинну олію, або мінеральну олію, таку як рідкий парафін, або їх суміші. Прийнятні емульгуючі агенти можуть представляти собою фосфоліпіди або часткові складні ефіри, які зустрічаються в природі.
Емульсії можуть також містити підсолоджуючі агенти, ароматизуючі агенти, консерванти та антиоксиданти.
Фармацевтична композиція за представленим винаходом може бути у формі стерильного водного розчину. Прийнятні носії або розчинники, які можуть використовуватися, представляють собою воду, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Стерильний ін'єкційний препарат також може представляти собою стерильну ін'єкційну мікроемульсію олія-у-воді, в якій активний інгредієнт розчиняється в олійній фазі. Ін'єкційний розчин або мікроемульсія можуть вводитись в кровоток індивідуума за допомогою місцевої болюсної ін'єкції.
Фармацевтична композиція за представленим винаходом може знаходитись у формі стерильної ін'єкційної водної або олійної суспензії для внутрішньом'язового та підшкірного введення. Така суспензія може бути сформульована з прийнятними диспергаторами або зволожуючими агентами та суспендуючими агентами, як описано вище, відповідно до відомих методик. Стерильний ін'єкційний препарат також може представляти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію, отриману в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику. Більш того, стерильні фіксовані олії можуть легко використовуватись як розчинник або суспендуюче середовище.
Представлена сполука може вводитися у вигляді супозиторія для ректального введення.
Дані фармацевтичні композиції можуть бути отримані шляхом змішування лікарського засобу з прийнятній неподразнюючим ексципіснтом, який є твердим при звичайних температурах, але рідким в прямій кишці, тим самим плавлячись в прямій кишці для вивільнення лікарського засобу.
Кваліфікованим фахівцям в даній галузі добре відомо, що дозування лікарського засобу залежить від безлічі чинників, включаючи, але не обмежуючись, наступні чинники: активність конкретної сполуки, вік пацієнта, вага пацієнта, загальний стан здоров'я пацієнта, поведінка пацієнта, дієта пацієнта, час введення, шлях введення, швидкість виведення, комбінування лікарських засобів та подібне. Крім того, найкраще лікування, таке як режим лікування, добова доза сполуки формули (І) або тип її фармацевтично прийнятної солі може бути перевірено традиційними терапевтичними режимами.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Якщо не вказано інше, терміни, які використовуються в описі у формулі винаходу, мають значення, описані нижче.
"Алкіл" стосується насиченої аліфатичної вуглеводневої групи, яка включає С1-Сго групи з лінійним ланцюгом та розгалуженим ланцюгом, переважно алкіл, який містить від 1 до 12 атомів вуглецю, та більш переважно алкіл, який містить від 1! до б атомів вуглецю. Необмежуючі приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, 2- метилбутил, З-метилбутил, н-гексил, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2-триметилпропіл, 1,1- диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-етилбутил, 2- метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3- метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2- диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-етилпентил, З-етилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4- диметилгексил, 2-етилгексил, З-етилгексил, 4-етилгексил, 2-метил-2-етилпентил, 2-метил-3- етилпентил, н-ноніл, 2-метил-2-етилгексил, 2-метил-З-етилгексил, 2,2-діетилпентил, н-децил,
З,З-діетилгексил, 2,2-діетилгексил, та їх розгалужені ізомери. Більш переважно, алкільна група представляє собою нижчий алкіл, який містить від ї до б атомів вуглецю, та необмежуючі приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпроніл, 1-етилпропіл, 2- метилбутил, З-метилбутил, н-гексил, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2-триметилпропіл, 1,1- диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-етилбутил, 2- метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, та подібний. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли заміщена, група(и) замісників може бути заміщеною в будь-якій прийнятній точці приєднання. Група(и) замісників переважно представляє собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкокси, гетероциклічного алкокси, циклоалкілтіо, гетероциклічного алкілтіо, оксо, карбокси та алкоксикарбонілу. "Циклоалкіл" стосується насиченої або частково ненасиченої моноциклічної або поліциклічної вуглеводневої група, яка містить від З до 20 атомів вуглецю, переважно від З до 12 атомів вуглецю, більш переважно від З до 6 атомів вуглецю, та найбільш переважно від 5 до
Зо 6 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептил, циклогептатриєніл, циклооктил, та подібний. Поліциклічний циклоалкіл включає циклоалкіл, який має спіро-кільце, анельоване кільце або місточкове кільце. "Спіро-циклоалкіл" стосується від 5 до 20 членної поліциклічної групи з кільцями з'єднаними через один загальний атом вуглецю (називається спіро атомом), причому одне або декілька кілець може містити один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не мас повністю кон'юговану пі-електронну систему, переважно від 6 до 14 членного спіро-циклоалкілу, та більш переважно від 7 до 10 членного спіро-циклоалкілу. Відповідно до кількості спіро-атомів розподілених між кільцями, спіро-циклоалкіл може бути розділеним на моно-спіро-циклоалкіл, ди-спіро-циклоалкіл, або полі-спіро-циклоалкіл, та переважно - моно-спіро-циклоалкіл або ди- спіро-циклоалкіл, та більш переважно -4-ч-ленний/4-членний, 4-ч-ленний/5-членний, 4-членний/6- члейийий, 5-членний/5-ч-ленний, або 5-ч-ленний/б--лениий моно-спіро-циклоалкіл. Необмежуючі приклади спіро-циклоалкілів включають: я ке яні й: ц
С шен с 7 КЕ, її бо І, Кн і -- їй Мн "Анельований циклоалкіл" стосується від 5 до 20 членної повністю вуглецевої поліциклічної групи, причому кожне кільце в системі спільно використовують суміжну пару атомів вуглецю з іншого кільця, причому одне або декілька кілець можуть містити один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не мас повністю кон'югованої пі-електронної системи, переважно від б до 14 членного анельованого циклоалкілу, та більш переважно від 7 до 10 членного анельованого циклоалкілу. Відповідно до кількості членних кілець, анельований циклоалкіл може бути розділеним на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або поліциклічний анельований циклоалкіл, переважно біциклічний або трициклічний анельований циклоалкіл, та більш переважно 5-членний/5-ч-ленний, або 5-членний/б6--ленний біциклічний анельований циклоалкіл. Необмежуючі приклади анельованих циклоалкілів включають:
Ще сш їх У м шк я / А ще се з ій Е шк / Как | і КАХ Вон, М-К / що | й х ! ХА ул рих ці У Е й с лиш ан чи Ін ан рн р и дн не ДВ «М Тх жу ех Я веся кн чих Я, Й в: "Містечковий циклоалкіл" стосується від 5 до 20 членної повністю вуглецевої поліциклічної група, причому кожні два кільця в системі спільно використовують два нез'єднаних атомів вуглецю, причому кільця можуть мати один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'югованої пі-електронної системи, переважно від б до 14 членного містечкового циклоалкілу, та більш переважно від 7 до 10 членного містечкового циклоалкілуз.
Відповідно до кількості членних кілець, містечковий циклоалкіл може бути розділеним на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або поліциклічної містечковий циклоалкіл, та переважно біциклічний, трициклічний або тетрациклічний місточковий циклоалкіл, та більш переважно біциклічний або трициклічний місточковий циклоалкіл. Необмежуючі приклади місточкових циклоалкілів включають:
Же рт Я В вк й й - ії. ток | Кай : ; Х мае» у; Ж З ре найни зо сн шия й й в
Кільце циклоалкілу може бути анельованим з кільцем арилу, гетероарилу або гетероциклілу, причому кільце, зв'язане з батьківською структурою, представляє собою циклоалкіл. Необмежуючі приклади включають інданіл, тетрагідронафтил, бензоциклогептил та подібний, переважно бензоциклопентил, тетрагідронафтил. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним, Коли заміщений, група(и) замісників переважно представляють собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкокси, гетероциклічного алкокси, циклоалкілтіо, гетероциклічного алкілтіо, оксо, карбокси та алкоксикарбонілу. "Гетероцикліл" стосується від З до 20 членної насиченої або частково ненасиченої моноциклічної або поліциклічної вуглеводневої група, яка містить один або декілька
Зо гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з М, О, та 5(О)т (причому т представляє собою ціле число від 0 до 2) як атомів кільця, але за виключенням -0О-0О-, -0-5- або -5-5- в кільці, причому залишкові кільцеві атоми представляють собою атоми вуглецю. Переважно, гетероцикліл має від З до 12 атомів, де від 1 до 4 атомів представляють собою гетероатоми, більш переважно від З до 8 атомів, де від 1 до З атомів представляють собою гетероатоми, та найбільш переважно від 5 до 6 атомів, де від 1 до 2 або від 1 до З атомів представляють собою гетероатоми. Необмежуючі приклади моноциклічних гетеро цикл і л ів включають піролідиніл, імідазолідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротієніл, дигідроімідазоліл, дигідрофураніл, дигідропіразоліл, дигідропіроліл, піперидил, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, гомопіиеразиніл та подібний, переважно тетрагідропіраніл, піперидил або піролідиніл. Поліциклічний гетероцикліл включає гетероцикліл, який має спіро-кільце, анельоване кільце або місточкове кільце. "Спіро-гетероцикліл" стосується від 5 до 20 членного поліциклічного гетероциклілу з кільцями з'єднаними через один загальний атом (називається спіро-атомом), причому кільця мають одну або декілька гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з М, О, та 5(О)т (причому т представляє собою ціле число від 0 до 2), як атомів кільця, причому залишкові кільцеві атоми представляють собою атоми вуглецю, причому одне або декілька кілець можуть містити один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не містить повністю кон'юговану пі-електронну систему, переважно від б до 14 членного спіро-гетероциклілу, та більш переважно від 7 до 10 членної спіро-гетероциклілу. Відповідно до кількості спіро-атомів, розподілених між кільцями, спіро-гетероцикліл може бути розділеним на моно-спіро- гетероцикліл, ди-спіро-гетероцикліл, або полі-спіро-гетероцикліл, переважно моно-спіро- гетероцикліл або ди-спіро-гетероцикліл, та більш переважно 4-ч-ленний/4-членний, 4-членний/5- членний, 4-членний/б--ленний, 5-членний/5-членний, або 5-членний/б--ленний моно-спіро- гетероцикліл. Необмежуючі приклади спіро-гетероциклілів включають: : КЕ. ня т Я кое ни и щі Ї як ГЕ Б: ра рак днк 4 ва с» У 9 й (Я; . Го Мен Ман в. та Ки: "Анельоване гетероцикліл" стосується від 5 до 20 членної поліциклічної гетероциклічної групи, причому кожне кільце в системі спільно використовує суміжну пару атомів з іншого кільця, причому одне або декілька кілець можуть містити один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не містить повністю кон'юговану пі-електронну систему, та причому кільця мають один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з М, О, та 5(О)т (причому т представляє собою ціле число від 0 до 2), як атомів кільця, причому залишкові кільцеві атоми представляють собою атоми вуглецю; переважно від б до 14 членного анельованого гетероцикліла, та більш переважно від 7 до 10 членного анельованого гетероцикліла.
Відповідно до кількості членних кілець, анельований гетероцикліл може бути розділеним на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або поліциклічної анельований гетероцикліл, переважно біциклічний або трициклічний анельований гетероцикліл, та більш переважно 5- членний/5-ч-ленний, або 5-членний/б--ленний біциклічний анельований гетероцикліл.
Необмежуючі приклади ансльованих гетероциклілів включають:
Ам ши а
Нр мх І С |; уч ( Ах Й Х Гн / ; их, і | ре й Я ек ок Й З х є: й | А А н чи й КИ й М І те й М лу М о є Н р. М ре м фе Ка зерктету -
Д У ко ра
Ще рекув. о 7 ря у. 7 -к хм. рі тр М же д с Її щі « ); Є З й М й Шк де и ЩІ мч и и пн м ІН її
Й Кз оо я та г
Коо) . "Місточковий гетероцикліл" стосується від 5 до 14 членної поліциклічної гетероциклічної групи, причому кожні два кільця в системі спільно використовують два нез'єднаних атома, причому кільця можуть мати один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не містить повністю кон'юговану пі-електронну систему, та кільця мають один або декілька гетероатомів, вибранихз групи, яка складається з М, О, та 5 (О)т (причому т представляє собою ціле число від
О до 2), як атомів кільця, причому залишкові кільцеві атоми представляють собою атоми вуглецю, переважно від 6 до 14 членного місточкового гетероциклілу, та більш переважно від 7 до 10 членного місточкового гетероциклілу. Відповідно до кількості членних кілець, місточковий гетероцикліл може бути розділеним на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або поліциклічний місточковий гетероцикліл, та переважно біциклічний, трициклічний або тетрациклічний місточковий гетероцикліл, та більш переважно біциклічний або трициклічний місточковий гетероцикліл. Необмежуючі приклади містечкових гетероциклілів включають: у Моно і ХМ Дт, й Ка м и а же М. ех то "та нн
Ка ук ву
Гетероциклічне кільце може бути анельованим з кільцем арилу, гетероарилу або циклоалкілу, причому кільце, зв'язане з батьківською структурою представляє собою гетероцикліл. Необмежуючі приклади включають: миши Пи с «ЩО ве ел п Ми ем п ШЕ що щи ке не: НИ п ОНИ ор ї , тощо.
Гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, група(и) замісників переважно представляє собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкокси, гетероциклічного алкокси, циклоалкілтіо, гетероциклічного алкілтіо, оксо, карбокси, та алкоксикарбонілу. "Арил" стосується від б до 14 членної повністю вуглецевого моноциклічного кільця або поліциклічного анельованого кільця (тобто кожне кільце в системі спільно використовує суміжну пару атомів вуглецю з іншого кільця в системі), яке має повністю кон'юговану пі-електронну систему, переважно від 6 до 10 членного арилу, та більш переважно від 5 до 6 членного арила, наприклад, феніл та нафтил. Арильне кільце може бути анельованим з кільцем гетероарила, гетероцикліла або циклоалкіла, причому кільце, зв'язане з батьківською структурою представляє собою арильне кільце. Необмежуючі приклади включають: с 1 о. І шах ; ж у кб Н ту че й з т | уй - Ба ш М Ка сх м вся х - ху М 7 Б 0 їй ж С Е М. ї Є ї З х 1 де ке ни 0: ро іт Ж Го я дих шанс
Н Н - ша вно шавни У я ее хи хи ях Й 2х .
Арил може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, група(и) замісників переважно представляє собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкокси, гетероциклічного алкокси, циклоалкілтіо, гетероциклічного алкілтіо, карбокси, та алкоксикарбонілу. "Гетероарил" стосується від 5 до 14 членної гетероароматичної системи, яка має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з 0, 5 та М як атомів кільця, переважно від 5 до 10 членного гетероарилу, який містить від 1 до З гетероатомів, та більш переважно 5 або 6 членного гетероарилу, який містить від 1 до 2 гетероатомів, наприклад, імідазолілу, фурилу, тієнілу, тіазолілу, піразолілу, оксазолілу, піролілу, тетразолілу, піридилу, піримідинілу, тіадіазолілу, піразинілу та подібного, переважно імідазолілу, піразолілу, піримідинілу або тіазолілу, та білош переважно піразолілу. Гетероарильне кільце може бути анельованим з кільцем арилу, гетероциклілу або циклоалкілу, причому кільце зв'язане з батьківською структурою представляє собою гетероарильне кільце. Необмежуючі приклади включають:
яки Гана щи Ос чан М. нт ! ; Н - кісок во ОД ве п хе ле Пе ше й ет
М зе Ко : в. Є ! й Ж Її о - ща з бу Ге Ії диня и дих Ен Най ра ки опори ох лощ М 5-3 Сх хо а ве ЩЕ щ Ж : та ;
Гетероарил може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, група(и) замісників переважно представляє собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкокси, гетероциклічного алкокси, циклоалкілтіо, гетероциклічного алкілтіо, карбокси (та алкоксикарбонілу. "Алкокси" стосується -О-(алкіл)яьної або -О-(незаміщеної циклоалкіл)ьної групи, причому алкіл є таким, як визначено вище. Необмежуючі приклади включають метокси, етокси, пропокси, бутокси, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, та подібний.
Алкокси може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, замісник перевгіжно представляє собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкокси, гетероциклічного алкокси, циклоалкілтіо, гетероциклічного алкілтіо, карбокси, та алкоксикарбонілу. "Гідроксіалкіл" стосується алкілу, заміщеного гідрокси, причому алкіл є таким, як визначено вище. "Галогеналкіл" стосується алкілу, заміщеного одним або декількома галогенами, причому алкіл є таким, як визначено вище. "Циклоалкілалкіл" стосується алкілу, заміщеного одним або декількома циклоалкілами, причому циклоалкіл та алкіл є такими, як визначено вище. "Гетероциклілалкіл" стосується алкілу, заміщеного одним або декількома гетероциклілами, причому гетероцикліл та алкіл є такими, як визначено вище. "Арилалкіл" стосується алкілу, заміщеного одним або декількома арилами, причому арил та алкіл є такими, як визначено вище. "Гідрокси" стосується -ОН групи. "Галоген" стосується фтору, хлору, брому або йоду. "Аміно" стосується -МН» група.
Зо "Ціано" стосується -СМ групи. "Нітро" стосується -МО» групи. "Карбокси" стосується -С(О)ОН групи. "Алкоксикарбоніл" стосується -С(О)О(алкіл)ьної або -С(О)О(циклоалкіл)ьної групи, причому алкіл та циклоалкіл є такими, як визначено вище. "Ацилгалогенід" стосується сполуки, яка містить групу -С(О)-галоген.
Всі з "Х є вибраними з групи, яка складається з А, В, або С", "Х с вибраним з групи, яка складається з А, В та С", "Х представляє собою А, В або С", "Х представляє собою А, В та С" та подібне, мають одне й теж саме значення. Це означає, що Х може представляти собою будь- який один або декілька з А, В, та С. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що подія або обставина, описані згодом, можуть, але не повинні відбуватися, та даний опис включає ситуацію, в якій подія або обставина відбувається або не відбувається. Наприклад, "гетероциклічна група, необов'язково заміщена алкилом" означає, що алкільна група може бути, але не зобов'язана бути, присутньою, та даний опис включає ситуацію коли гетероциклічна група є заміщеною алкілом, та гетероциклічна група не є заміщеною алкілом. "Заміщений" стосується одного або декількох атомів водню в групі, переважно аж до 5, більш переважно від 1 до З атомів водню, незалежно заміщених відповідним числом замісників.
Само собою зрозуміло, що замісники існують тільки в їх можливих хімічних положеннях.
Кваліфікований фахівець в даній галузі техніки є здатним визначити, чи є можливим, чи неможливим заміщення шляхом експериментів або теорії без застосування надмірних зусиль.
Наприклад, комбінація аміно або гідрокси, що мас вільні атоми водню та вуглецю, що мають ненасичені зв'язки (наприклад, олефін), може бути нестабільною.
"Фармацевтична композиція" стосується суміші однієї або декількох сполук відповідно до представленого винаходу або їх фізіологічно/фармацевтично прийнятних солей або проліків з іншими хімічними інгредієнтами та іншими компонентами, такими як фізіологічно/фармацевтично прийнятні носії та ексципієнти. Мстою фармацевтичної композиції є полегшення введення сполуки в організм, що сприяє абсорбції активного інгредієнта, таким чином, проявляючи біологічну активність. "Фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі сполуки за представленим винаходом, яка є безпечною та ефективною у ссавців та мас бажану біологічну активність.
Таблиця скорочень: чення трифторметансульфонат
СПОСІБ СИНТЕЗУ СПОЛУКИ ЗА ПРЕДСТАВЛЕНИМ ВИНАХОДОМ
Для того, щоб досягти мети представленого винаходу, представлений винахід застосовує наступні технічні рішення.
Спосіб отримання сполуки формули (Ії) за представленим винаходом, або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, включає наступні стадії:
і й ших шк я жи я ек: НИМ "и я я й В. а пух Ще хи дит КА Кк ш
І й петель ДІЙ ЕВ ї | й ій пужжюкняняжяяютткткя ких кююєют ких я щ (В) Ом о пев, пий г Ї
Й ай йіБА) сне
Ка ! о ї се: не Ним. ей ді. воші у ї А Я рід Боже ХЕ ке шк КІ й ї о 1 у ї Є Ж доня ОТ І Й й їх ен ВИШ о я о и ши щ щ Ві ше ще Нр
СК) СВК
С
!
Ям в був : вої я в її у о
ІЕея м ше о ет ак ше «АК уи Я ме МК Ж х ре - че вк о І Я б | ще сн в п и м й ди - схе дати і Ой ку а ко див де 1 Би як !
Сполука формули (ІІ-А) взаємодіє зі сполукою формули (1ІІ-В) в лужних умовах з отриманням сполуки формули (1І-С), причому лужний реагент в даних умовах переважно представляє собою триетиламін. Отримана в результаті сполука формули (1І1-С) взаємодіє зі сполукою формули (ІІ-
Ор) в присутності калію йодиду в лужних умовах та нагріванні, отримуючи сполуку формули (ІІ-Е), причому лужний реагент в даних умовах переважно представляє собою калію карбонат.
Отриману в результаті сполуку формули (ІІ-Е) піддають зняттю захиста, отримуючи сполуку формули (ІІ-Е). Отримана в результаті сполука формули (ІІ-Є) взаємодіє з формулою (1І-)) в присутності конденсуючого агента, отримуючи сполуку формули (М), причому конденсуючий реагент в даних умовах переважно представляє собою 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуронію гексафторфосфат. Отримана в результаті сполука формули (М) піддають видаленню захисної групи на аміногрупі в кислотних умовах, отримуючи сполуку формули (І), причому кислотний реагент в даних умовах переважно представляє собою трифтороцтову кислоту або розчин хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані.
Крім того, коли 7 не дорівнює нулю в сполуці формули (ІІ). необов'язково, додають слабку основу для проведення вільної реакції для того, щоб отримати продукт у вільному стані, тобто, сполуку формули (І).
Реагент, який забезпечує лужні умови, включає органічну основу та неорганічну основу, причому зазначена органічна основа включає, але не обмежується цим, піридин, піперидин, триетиламін, М,М-діззопропілетиламін, н-бутиллітій, літію діїзопропіламід, калію ацетат, натрію трет-бутоксид та калію трет-бутоксид, причому неорганічна основа включає, але не обмежується цим, натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літію гідроксид.
Реагент, який забезпечує кислотні умови, включає, але не обмежуються цим, хлороводень, трифтороцтову кислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, хлороводневу кислоту, сірчану кислоту, та метансульфонову кислоту.
Конденсуючий агент є вибраним з групи, яка складається з 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлориду, М,М'-дициклогексилкарбодіїміду, М,М'-діазопропілкарбодіїміду, О-
Зо бензотриазол-М,М,М' М'-тетраметилуронію тетрафторборату, 1-гідроксибензотриазолу, 1- гідроксі-7-азабензотриазолу, О-бензотриазол- М,М,М',М'-тезраметилурону гексафторфосфату, 2- (7-азабен зотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилсечовини гексафторфосфату, бензотриазол-1- ілокситри(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфату та бензотриазол-1-іл-окситрипіролідино-
фосфонію гексафторфосфату, переважно 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилурону гексафторфосфату.
Розчинник, який використовується, включає, але не обмежується цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, мжмагег та М,М-диметилформамід.
Причому:
Ва представляє собою аміно-захисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл, 9- флуоренілметоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, грихлоретоксикарбоніл, триметилсилілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, п-метилбензолсульфоніл, п- нітробензолсульфоніл та трет-бутил;
В? представляє собою карбоксильну захисну групу, переважно ОМВ, Ви, Аліл, Рір, Ме, РМВ,
МЕМ та І-Ви; та
М, С, 72, В? та ЕЗ є такими, як визначено в формулі (І).
Спосіб отримання сполуки формули (НІ) за представленим винаходом, або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, включає наступні стадії:
К 1 й т Ї і в Ес Ше З о о (р й теки Й й пал А ААУ АНА ААААА КТ сх в Я ХМ ке Ме; птн нос и 0 1 Я у спо) й і 1 т Ї й 0 о би і В ве
ПС (щі) ї 0 ; ше НІМ Ася ; і де ни нн ан а а ще ер «Ку не щи он | ще: щі ие й щ: ЕІ пові Га ж К. ши А щу
Б ле
С (На) СА
А
О.С о ; ню х
МА НК в
М г ї " Її Ї 7 З ї й кла М" м М шо т І (м) во с КАК сю й й ( А о | С ж п ме ши! ши! ся Ше Се Е (жі ММ да ат хи,
Сполука формули (1І-С) взаємодіє зі сполукою формули (1-1) в присутності калію йодиду в лужних умовах та нагріванні, отримуючи сполуку формули (ІПІ-2), причому лужний реагент в даних умовах переважно представляє собою калію карбонат. До отриманої в результаті сполуки формули (11І-2) додають аміно захисну групу, отримуючи сполуку формули (ІІ-3). Отримана в результаті сполука формули (1-3) взаємодіє з формулою (ІІ-У) в присутності конденсуючого агента, отримуючи сполуку формули (МІ), причому конденсуючий реагент в даних умовах переважно представляє собою 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат. Отриману в результаті сполуку формули (МІ) піддають видаленню захисної групи на аміногрупі в кислотних умовах, отримуючи сполуку формули (ІІ), причому кислотний реагент в даних умовах переважно представляє собою трифтороцтову кислоту або розчин хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані.
Крім того, коли 7 не дорівнює нулю в сполуці формули (ІІ), необов'язково, додають слабку основу для проведення вільної реакції для того, щоб отримати продукт у вільному стані, тобто, сполуку формули (ІП).
Реагент, який забезпечує лужні умови, включає органічну основу та неорганічну основу, причому зазначена органічна основа включає, але не обмежується цим, піридин, піперидин, триетиламін, М,М-діззопропілетиламін, н-бутиллітій, літію діїзопропіламід, калію ацетат, натрію трет-бутоксид та калію трет-бутоксид, причому неорганічна основа включає, але не обмежується цим, натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літію гідроксид.
Реагент, який забезпечує кислотні умови, включає, але не обмежується цим, хлороводень, трифтороцтову кислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, хлороводневу кислоту, сірчану кислоту, та метансульфонову кислоту.
Конденсуючий агент є вибраним з групи, яка складається з 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлориду, М,М'-дициклогексилкарбодіїміду, М,М'-діїізопропілкарбодіїміду, О- бензотриазол-М,М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборату, 1-гідроксибензотриазолу, 1- гідрокси-7-азабензотриазолу, О-бензотриазол- М,М,М'М'-тетраметилурону гексафторфосфату, 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилсечовини гексафторфосфату, бензотриазол-1- ілокситри(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфату та бензотриазол-1-іл-окситрипіролідино- фосфонію гексафторфосфату, переважно 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилурону гексафторфосфату.
Розчинник, який використовується, включає, але не обмежується цим. оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, диметилеульфоксид, 1,4-діоксан, воду та М,М-диметилформамід.
Причому:
Ва представляє собою аміно-захисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл, 9- флуоренілметоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, трихлоретоксикарбоніл, триметилсилілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, п-метилбензолсульфоніл, п- нітробензолсульфоніл та трет-бутип;
В? представляє собою карбоксильну захисну групу, переважно ОМВ, Ви, Аліл, Рір, Ме, РМВ,
МЕМ та І-Ви; та
М, С, 7 та В: є такими, як визначено в формулі (11Ї).
Спосіб отримання сполуки формули (ІПІ-А) за редставленим винаходом, або її таутомера,
Зо мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, включає наступні стадії: з ту Ве
Ел : ев - т бух кні й ее ве в я вору СО ть ху не нн ом, В ее шк мн дей рю пьс пк ее чї се Ме. яв с ко ВЕ ее ї ве ц с ї ох фен ї я " 2 у я шк в щі вх педи ел, ще ут тдих бе - Я тю да в о Шини щі зе і ї і І ї ятенестя ди в Її і й | « 1 7
В ї З І ж ту з х й ни Х ня. Кк:
ІНЬ і Ніч Ши ше ІЙ н о т п тро г. я о ее дя рен ден ет, У ні ри че дя см и К ща и и й СА о ! в туром Я Утнеж од Ді Ко на І з ки ВЕ їй їх -я М са тв іньхі че
Сполука формули (1І-С) взаємодіє зі сполукою формули (11-1-1) в присутності калію йодиду в лужних умовах та нагріванні, отримуючи сполуку формули (1І-2-1), причому лужний реагент в даних умовах переважно представляє собою калію карбонат. До отриманої в результаті сполуки формули (ПІ-2-1) додають аміно захисну групу, отримуючи сполуку формули (111-3-1). Отримана в результаті сполука формули (П1-3-1) взаємодіє з формулою (1І-У) в присутності конденсуючого агента, отримуючи сполуку формули (ІП-5), причому конденсуючий реагент в даних умовах переважно представляє собою 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гоксафторфосфат. Отриману в результаті сполуку формули (ІІІ-5) піддають видаленню захисної групи на аміногрупі в кислотних умовах, отримуючи сполуку формули (ІІ-А), причому кислотний реагент в даних умовах переважно представляє собою трифтороцтову кислоту або розчин хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані.
Крім того, коли 7 не дорівнює нулю в сполуці формули (ПІ-А), необов'язково, додають слабку основу для проведення вільної реакції для гою, щоб отримати продукт у вільному стані, тобто, сполуку формули (ПІ-А).
Реагент, який забезпечує лужні умови включає органічну основу та неорганічну основу, причому зазначена органічна основа включає, але не обмежується цим, піридин, піперидин, триетиламін, М,М-діїзопропілетиламін, н-бутиллітію, літію діззопропіламід, калію ацетат, натрію трет-бутоксид та калію трет-бутоксид, причому неорганічна основа включає, але не обмежується цим, натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літію гідроксид.
Реагент, який забезпечує кислотні умови, включає, але не обмежується цим, хлороводень, трифтороцтову кислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, хлороводневу кислоту, сірчану кислоту, та метаисульфонову кислоту.
Конденсуючий агент є вибраним з групи, яка складається з 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлориду, М,М'-дициклогексилкарбодіїміду, М,М'-діїізопропілкарбодіїміду, О- бензотриазол-М,М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборату, 1-гідроксибензотриазолу, 1- гідрокси-7-азабензотриазолу, О-бензотриазол- М,М,М'М'-тетраметилурону гексафторфосфату, 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилсечовини гексафторфосфату, бензотриазол-1- ілокситри(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфату та бензотриазол-1-іл-окситрипіролідино- фосфонію гексафторфосфату, переважно 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилурону гексафторфосфату.
Розчинник, який використовується, включає, але не обмежується цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, воду та М,.М-диметилформамід.
Причому:
Ва представляє собою аміно-захисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл, 9- флуоренілметоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, трихлоретоксикарбоніл, триметилсилілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, п-метилбензолсульфоніл, п- нітробензолсульфоніл та трет-бутил;
В? представляє собою карбоксильну захисну група, переважно ОМВ, Вп, Аліл, Рір, Ме, РМВ,
МЕМ та і-Ви; га від Б'Є до КЗ, М, С та 7 є такими, як визначено в формулі (ПІ-А).
Спосіб отримання сполука формули (ІМ-А) за представленим винаходом, або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, включає наступні стадії:
ше ве її й 5 он пк "мВ; | т ще а А,
Нд Я ви вв Во: жк В «Ме КІ К ТЯ дк Кк в Кк АК о ь зе ср Ж ї у ям ПО йо 7х й г її кшй Мо о р о пвх» кове о сотня з щі щ де ве сс ЕП І
Ї ді в'я ; - дж е - шен Інв ДИ: ДК - . ї я В ря у І74 х з ї ке « те І кої Ї. ї я Ї Ї Ви-я г Ів н о 2 й їх х 1 й ов а и НИ; КН НН НЯ а а Ж с А нео коюктютрти тт В м: сн Я ях, ВЕ ві ве, о | а нн НН ( ще г | ун я. Кк Щх в тт, у не че о з т А в о І іш є В ця.
Мих м Ве
І ЕЕ чн Я
КИ, ча А і зи а п ИН 6. Що ке віє й реч ше че і що щі щи ее ДИ він
Х Щ х т й т ї ло в БО чних Ше дих Ки а вза кю Ко СЯ ідей Її й Ї ще її пенннннн . | в ся і й 7 зт, ом ай В ще ди їх Ме ще Вк. і
Ул) - (ж Мр яд виб З мя ше | І ї- ко а а Аа Я А - о де р їх Щі зе х НЯ че М ве і ; я ие ше и ни п плттттттТ тк тйв. , н шана в в:
Й "я Оовней вч я іп) хн,
Сполука формули (ІІ-С) взаємодіє зі сполукою формули (П1-1-1) в присутності калію йодиду в лужних умовах та нагріванні, отримуючи сполуку формули (1І-2-1), причому лужний реагент в даних умовах переважно представляє собою калію карбонат. До отриманої в результаті сполуки формули (ПІ-2-1) додають аміно захисну групу, отримуючи сполуку формули (1І1-3-1). Отримана в результаті сполука формули (111-3-1) взаємодіє з формулою (ІМ-1) в присутності конденсуючого агента, отримуючи сполуку формули (ІМ-2), причому конденсуючий реагент в даних умовах переважно представляє собою 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафгорфосфат. Отриману в результаті сполуку формули (ІМ-2) піддають видаленню захисних груп Кг та Р? в кислотних умовах, отримуючи сполуку формули (ІМ-3). Отриману в результаті сполуку формули (ІМ-3) додатково піддають видаленню захисної групи Ка, отримуючи сполуку формули (ІМ-А), причому кислотний реагент в даних умовах переважно представляє собою трифтороцтову кислоту або розчин хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані.
Крім того, коли 7 не дорівнює нулю в сполуці формули (ІМ-А), необов'язково, додають слабку основу для проведення вільної реакції для того, щоб отримати продукт у вільному стані, тобто, сполуку формули (ІМ-А).
Реагент, який забезпечує лужні умови, включає органічну основу та неорганічну основу, причому зазначена органічна основа включає, але не обмежується цим, піридин, піперидин, триетиламін, М,М-діззопропілетиламін, п-бутиллітій, літію діїзопропіламід, калію ацетат, натрію трет-бутоксид та калію трет-бутоксид, причому неорганічна основа включає, але не обмежується цим, натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літію гідроксид.
Реагент, який забезпечує кислотні умови, включає, але не обмежується цим, хлороводень, трифтороцтову кислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, хлороводневої кислоту, сірчану кислоту, та метансульфонову кислоту.
Конденсуючий агент є вибраним з групи, яка складається з 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлориду, М,М'-дициклогексилкарбодіїміду, М,М'-діїізопропілкарбодіїміду, О- бензотриазол-М,М,М',М'-тетраметилуронію тстрафторборату, 1-гідроксибензотриазолу, 1-
Зо гідрокси-7-азабензотриазолу, О-бензотриазол-М,М,М',М'-тетраметилурону гексафторфосфату, 2-
(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилсечовини гексафторфосфату, бензотриазол-1- ілокситриїдиметиламіно)фосфонію гексафторфосфат та бензотриазол-1-іл-окситрипіролідино- фосфопію гексафторфосфату, переважно 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилурон гексафторфосфату.
Розчинник, який використовується, включає, але не обмежується цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, воду та М,.М'-диметилформамід.
Причому:
Ва представляє собою аміно-захисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл, 9- флуоренілметоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, трихлоретоксикарбоніл, триметилсилілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, п-метилбензолсульфоніл, п- нітробензолсульфоніл та трет-бутил;
В? представляє собою карбоксильну захисну група, переважно ОМВ, Вп, Аліл, Рір, Ме, РМВ,
МЕМ та ЕВи;
Ве представляє собою аміно-захисну групу, переважно бензилоксикарбоніл, трет- бутоксикарбоніл, 9-флуоренілметоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, трихлоретоксикарбоніл, триметилсилілоксикарбоніл, п-метилбензолсульфоніл, п-нітробензолсульфоніл або трет- бутил; та
ВО тю В", М та 7 є такими, як визначено в формулі (ІМ-А).
ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фігура показує вплив сполук за представленою заявкою на карагеніновий запальний біль, індукований карагеніном, у щурів.
ПЕРЕВАЖНІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ
Представлений винахід буде додатково описано з посиланням на наступні приклади, але приклади не повинні розглядатися як такі, які обмежують обсяг винаходу.
Приклади
Структури сполук є ідентифіковані ядерним магнітним резонансом (ЯМР) та/або мас- спектрометрією (МС). ЯМР хімічні зсуви (6) наводяться в 10 (м.ч.). ЯМР реєструють на апараті
Вгикег АМАМСЕ-400. Розчинники для визначення представляють собою дейтерований диметилсульфоксид (ДМСО-йв), дейтерований хлороформ (СОСІз) та дейтерований метанол (СОзОб), та внутрішній стандарт представляє собою тетраметилсилан (ТМ5).
МС реєструють, використовуючи мас-спектрометр РІММІСАМ Сода (КС) (виробник:
Твпепто, тип: Ріппідап ГСО адмапіаде МАХ).
Аналіз хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) проводять на І С-10А мр (Зпітад7и) або ЗЕС- аналітичному (Вегдег Іпзігитепів Іпс.).
Силікагелеву пластину Хапіаі Ниапопаі НЗОЕ254 або Оіпдаао СЕ254 використовують для тонкошарової хроматографії на силікагелі (ТШХ). Розмір силікагелевої пластини, яку використовують в ТШХ, дорівнює 0,15 мм на 0,2 мм, та розмір силікагелевої пластини, яку використовують для очистки продукту, дорівнює 0,4 мм на 0,5 мм.
Мапіаії Ниапдпаії 200-300 меш силікагелю використовують як носій для колоночної хроматографії.
Препаративну Зіаг 50-1 (Магіап Іпзігитепів Іпс.) або 5ЕС-мультиграм (Вегдег Іпбзігитепів
Іпс.) використовують для хіральної препаративної колоночної хроматографії.
Середні показники інгібування кінази та значення ІСво визначають, застосовуючи Момозіаг
ЕПЗА (ВМО Со., Септапу).
Відомі сировинні речовини за представленим винаходом можуть бути отримані за загальноприйнятими способами синтезу, відомими в даній галузі техніки, або можуть бути придбані у компанії АВСК ОтьнН 4 Со. КО, Асго5 Огдаппісв, АІдгіспй Спетіса! Сотрапу, Ассеїа
Спнетвіо Іпс., або баїі спетіса! Сотрапу, еїс.
Якщо не зазначено інше, реакції здійснюють в атмосфері азоту або атмосфері аргону.
Термін "атмосфера азоту" або "атмосфера аргону" означає, що реакційна колба є обладнаною 1 л балоном з азотом або аргоном.
Термін "атмосфера водню" означає, що реакційна колба є обладнаною 1 л балоном з воднем.
Реакції гідрогенізації під тиском проводять за допомогою інструменту гідрогенізації Раїгтг 3916ЕКХ та генератора водню ОЇ -500 або інструменту гідрогенізації НС2-55.
В реакціях гідрогенізації, реакційна система зазвичай вакуумується та заповнюється воднем, та описану вище операцію повторюють тричі.
Мікрохвильовий реактор типу СЕМ Оізсомег-5 908860 використовується в мікрохвильових бо реакціях.
Якщо не зазначено інше, розчин відноситься до водного розчину.
Якщо не зазначено інше, температура реакції в реакціях стосується кімнатної температури, яка знаходиться в діапазоні від 20 "С до 30 "б.
Процес реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії (ТШХ), та систему розроблюваного розчинника включає: А: систему дихлорметан та метанол. В: систему н-гексан та етилацетат, С: систему петролейний ефір та етилацетат, р: ацетон. Співвідношення об'єма розчинника може регулюватися відповідно до полярності сполук.
Система елюювання для очистки сполук з використанням колоночної хроматографії та тонко-шарової хроматографії включає: А: систему дихлорметан та метанол, В: систему н-гексан та етилацетат, С: систему дихлорметан та ацетон. Співвідношення об'єма розчинника може регулюватися відповідно до полярності сполук, та іноді може бути доданий несильний лужний реагент, такий як триетиламін або кислотний реагент, такий як оцтова кислота.
Інструмент для рідинної хроматографії високого тиску, який використовується у високоефективній рідинній хроматографії в прикладах представляє собою сіЇзоп-281, хроматографічна колонка представляє собою Зпіт-раск РЕЕР-ОО5 від Зпітааи, рухома фаза, яку використовують, представляє собою трифтороцтовокислотну буферну систему, тобто, вода (яка містить 0,05 95 трифторацетату)-ацетонітрил.
Кожна зі сполук у формі трифторацетатної солі в прикладах може бути отриманою у вільному стані за наступним загальним способом: його трифторацетатная сіль розчиняється в прийнятному розчиннику (наприклад, метанолі, етанолі, тетрагідрофурані. ацетоні, тощо), та додають слабку основу (таку як натрію бікарбонат, натрію карбонат, калію карбонат, тощо) для того, щоб регулювати рії до нейтрального, суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили для того, щоб отримати вільний стан.
Приклад 1 4-аміно-1-(68,9А8,128)-12-(4-амінобутил)-6-бензил-9-ізобутил-4,7,10-триоксо-1-(1- фенілциклопропіл)-2,5,8,11-тетраазатридекан-13-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 1
І
- 8 я й
КЕ Т ЕТ. 0-й Батон
С ше ! м, х ще ЦХ азни й и яв ве талії Ш же си пе паї п Оуен наши ща Банка й он пеккекчю - 2 ї ій ною Ї я з со Її ( си кхккккмф з ). те ша ї її
Шк Щі ще я й є. ек що їв сі їв сі " КА " Іще рий Ж З піші | ер г їв ща 3 че їі ЩІ і Ме ' дих
А. я» пса Є ра с -к ще на рак п. Я Я Т. СЄбо А АХ, г сно о пи о ще ци
І ц ї др Її ій Ки Ї со сотвн, мої Ай | г Х я я я 13 їж ЕН їй їх
Єтидя БА й Ї ще й ЩЕ Схадія 8 па й ї и неї я ї ствдеЕВ п в в п ас СО ВН де юр со во, і не пилиж
А Сл и С і лна де. - МН ІН я за ще в " дати з мя о дн й й Мч о й , от гуй. ши з стат 6 ет Ку. ун : Стадія шия З її ж пиши пенняж Сей 59 й я В і. Кот ан тт 16 те й 42 те в ек вл о п и ДА А НО ш Ці, і, ви ; НІ її С, г м мя сн ди з я Мк и вн, кн, 12 х
Стадія 1 4-бензил 1-трет-бутил 4-((бензилокси)карбоніл)аміно)піперидин-1 ,4-дикарбоксилат 16 4-((бензилокси)карбоніл)аміно)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-карбонову кислоту Та (1,2 г, 0,0032 моль, отриману за відомим способом, розкритим в "Віоогдапіс Медісіпа! Спетівігу
Ї енегв, 2007, 7(9), 2448-2451"), бензилбромід (0,65 г, 0,0038 моль) та цезію карбонат (2,1 г, 0,0064 моль) розчиняли в 20 мл М,М-диметилформаміду, та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин виливали у воду та екстрагували етилацетатом (30 мл " 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання В отримуючи названу сполуку 156 (800 мг, вихід: 53 б).
Стадія 2 бензил 4-((бензилокси)карбоніл)ламіно)піперидин-4-карбоксилату гідрохлорид 1с 15 (800 мг, 1,71 ммоль) розчиняли в 2 мл дихлорметану, та 2 мл розчина АМ хлороводневої кислоту в 1,4-діоксані додавали. Після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 1с (800 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія З (В)-бензил 1--2-((9Н-флуорен-9-іл)метокси)карбопіл)аміно)-6-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)гексаноїл)-4-«(бензилокси)карбоніл)аміно)піпсридин-4-карбоксилат Те
Сиру сполуку 1с (800 мг, 1,97 ммоль) та (Н8)-2-(((9Н-флуорен-9-іл)уметокси)карбоніл)аміно)- 6-(«трет-бутоксикарбоніл)амі-но)гекса нову кислоту 14 (926 мг, 1,97 ммоль, отриману за відомим способом, розкритим в "СпетМеасСнет, 2015, 10(7), 1232-1239") розчиняли в 20 мл М,М- диметилформаміду. Додавали 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (1,12 г, 3,0 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламін (0,7 мл, 3,94 ммоль). Після перемішування протягом 12 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин виливали в 2М розчин лимонної кислоти та екстрагували етилацетатом (30 млх3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином бікарбонату нагрію, сушили над безводним сульфатом натрію
Зо та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 1е (1,6 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 4 (В)-бензил 1-(2-аміно-6-(трет-бутоксикарбоніл) аміно)гексаноїл)-4-«((бензилокси) карбоніл)ламіно)піперидин-4-карбоксилат 1
Сиру сполуку Те (1,6 9, 0,002 моль) розчиняли в 10 мл дихлорметану, потім додавали 10 мл піперидину. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 11 (900 мг, вихід: 77 95).
Стадія 5
(8)-бензил 2-(Н)-2-(2-хлорацетамідо)-3-фенілпропіонамідо)-4-метилпентаноат 1 (8)-бензил. 2-(В)-2-аміно-3-фенілпропанамідо)-4-метилпентаноат Ід (500 мг, 1,36 ммоль, отриману за способом, розкритим в заявці на патент "0520110212882А1") та триетиламін (275 мг, 2,72 ммоль) розчиняли в 10 мл дихлорметану, та потім по краплям додавали хлорацетилхлорид (230 мг, 2 ммоль). Після перемішування протягом 12 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин виливали у воду та промивали насиченим розчином амонію хлориду. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сирий названий продукт ті (500 мг), який використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 6 (В)-бензил 4-метил-2-((Н)-3-феніл-2-(2-((1- фенілциклопропіл)метил)аміно)дацетамідо)пропанамідо)пентаноат 1К
Сиру сполуку 11 (150 мг, 0,33 ммоль) та (Іі-фенілциклопропіл)метанаміну гідрохлорид | (74 мг, 0,4 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Уоштпаї ої Атегісап СНетіса зЗосієїу, 2015, 137(5), 2042-2046") розчиняли в 10 мл М, М-диметил формам іду, та потім додавали калію йодиду (110 мг, 0,67 ммоль) та калію карбонат (139 мг, 1 ммоль). Реакційний розчин нагрівали аж до 60 "С та перемішували протягом 5 годин, потім концентрували при зниженому тиску. В отриманий в результаті залишок додавали воду та екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 1К (187 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 7 (98,128)-бензил 9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5-(1- фенілциклопропіл)метил)-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-оат 11
Сиру сполуку 1К (187 мг, 0,337 ммоль) розчиняли в дихлорметані, потім додавали ди-трет- бутилдикарбонат (147 мг, 0,67 ммоль) та М,М-діззопропілетиламін (130 мг, 1,01 ммоль). Після перемішування протягом 12 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отримані в результаті залишок чистили із застосуванням силікагелової колоночної хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 11 (100 мг, вихід: 45,5 Об).
Стадія 8 (98,128)-9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5-((1- фенілциклопропіл)метил)-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-ова кислота Іт 11І (100 мг, 0,152 ммоль) розчиняли в 10 мл етанолу, потім додавали паладій на вугіллі (100 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 1т (86 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 9 бензил. 1-(98,128,15Н8)-9-бензил-15-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-(1-фенілциклопропіл)метил)-3-окса-5,8,11,14- тетраазагексадекан-16-оїл)-4-«(бензилокси)карбоніл)іаміно)піперидин-4-карбоксилат 1п
Сиру сполуку 1 т (86 мг, 0,152 ммоль), 11 (91 мг, 0,152 ммоль) та 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М'М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (115 мг, 0,3 ммоль) розчиняли в 10 мл М,М- диметилформаміда. Після перемішування протягом 5 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням силікагелової колоночної хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку Іп (100 мг, вихід: 57,5 Уо).
Стадія 10 4-аміно-1-(98128,15Н8)-9-бензил-15-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-(1-фенілциклопропіл)метил)-3-окса-5,8,11,14-тетраа загексадекан-16-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 10 1п (100 мг, 0,087 ммоль) розчиняли в 10 мл етанолу, потім додавали паладій на вугіллі (100 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 10 (80 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 11
4-аміно-1-(68,9А,128)-12-(4-амінобутил)-6-бензил-9-ізобутил-4,7,10-триоксо-1-(1- фенілциклопропіл)-2,5,8,11-тетраазат ридекан-13-оїл)/піперидин-4-карбонової кислоти трифторацетат Тр
Сиру сполуку 10 (80 мг, 0,087 ммоль) розчиняли в 10 мл дихлорметану, потім додавали 2 мл трифтороцтової кислоти. Після перемішування протягом 5 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 1Тр (10 мг, вихід: 15,9 95).
МО т/ (ЕС): 720,4 (М--1).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,47-8,40 (м, 2Н), 7,42-7,27 (м, 11Н), 4,84-4,81 (м, 1Н), 4,70-4,67 (м, 1Н), 4,40-4,38 (м, 1Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 3,95-3,85 (м, 2Н), 3,78-3,70 (м, 2Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,5-3,41 (м, 1Н), 3,25-3,10 (м, ЗН), 3,10-2,95 (м, 2Н), 2,95-2,89 (м, 2Н), 2,89-2,75 (м, 2Н), 2,31-2,24 (м, 2Н), 1,95-1,45 (м, 13Н), 1,1-0,9 (м, 6Н), 0,9-0,86 (м, 4Н).
Стадія 12 4-аміно-1-(68,9А,128)-12-(4-амінобутил)-6-бензил-9-ізобутил-4,7,10-триоксо-1-(1- фенілциклопропіл)-2,5,8,11-тетраазатридекан-13-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 1 тр (10 мг, 0,012 ммоль) розчиняли в 1 мл змішаного розчина дихлорметану та метанолу (ОБ./ОБ.-10:1), потім по краплям додавали насичений водний розчин карбонату натрію регулюючи рН до приблизно 7. Реакційний розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі та залишали стояти та розділяли. Органічну фазу збирали, сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 1 (8,6 мг, вихід: 100 90). МС т/2 (ЕСІ): 720,4 |М-Н1).
Приклад 2 4-аміно-1-(28,58,88,145)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 2 вт нн й в 5 ї БУ Н МУ
За не Не: кВ, що З т ша: ре па КО до ОТ ту сю
Коша шини в : тях. ско, нн Вк о кит Про дотнттнтяре
ОКУ я нн и не ее і : Е деяку нн о кеш ее Ша дог бр Ше ще ке и щи и не и С ЗЛЕ шия. ше ше. Фа «а Бош ту не а й ве 5 я г план Ка о ня В І - кит путоют, Симавх і щк т КЕ я Я - Є й пом сстеснофр аж, Зоя ни и а ня ше їй я а з т і-й н ний рус вит щ- Іа; Ел г рен реко Ще ек ран - й вв Її оч
Стадія 1 (В)-бензил 4-метил-2-(Н)-3-феніл-2-(2-((5)-2- фенілпропіл)аміно)ацетамідо)пропанамідо)пентаноат 26 1ї (500 мг, 1,12 ммоль) та (5)-2-фенілпропан-1-амін га (228 мг, 1,68 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Адумапсед БЗупіпевзів 4 Саїаувзії, 2015, 357(18), 3875-3879") розчиняли в 10 мл М,М-диметилформаміда, потім додавали калію йодид (372 мг, 2,24 ммоль) та калію карбонат (309 мг, 2,24 ммоль). Реакційний розчин нагрівали аж до 60 "С та перемішували протягом 12 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали воду, та екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 25 (600 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 2 (9А8128)-бензил /9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5-((5)-2-фенілпропіл)-3- окса-5,8,11-триазатридекан-13-оат 2с
Сиру сполуку 265 (600 мг, 1,1 ммоль) розчиняли в 10 мл дихлорметану, потім додавали ди- трет-бутилдикарбонат (360 мг, 1,65 ммоль) та триетиламін (222 мг, 2,2 ммоль). Після перемішування протягом 12 годин, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску.
Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 2с (380 мг, вихід: 54 95).
Стадія З (98,128)-9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5-((5)-2-фенілпропіл)-3-окса- 5,8,11-триазатридекан-13-ова кислота 2а
Зо
2с (380 мг, 0,59 ммоль) розчиняли в 15 мл метанолу, потім додавали паладій на вугіллі (40 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 24 (300 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 4 бензил. 1-(98,128,15Н8)-9-бензил-15-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-((5)-2-фенілпропіл)-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-16-оїл)- 4-((бензилокси)карбоніл)аміно)піперидин-4-карбоксилату 2е
Сиру сполуку 24 (300 мг, 0,54 ммоль). І (356 мг. 0,6 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (308 мг, 0,81 ммоль) та М,М-діізопропілетиламін (104 мг, 0,81 ммоль) розчиняли в 10 мл М,М-диметилформаміду. Після перемішування протягом 1,5 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску.
Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 2е (500 мг, вихід: 81,8 бо).
Стадія 5 4-аміно-1-(98128,15Н8)-9-бензил-15-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-((5)-2-фенілпропіл)-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-16- оїл)піперидин-4-карбонова кислота 21 2е (500 мг, 0,44 ммоль) розчиняли в 10 мл метанолу, потім додавали паладій на вугіллі (50 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 21 (400 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 6 4-аміно-1-(28,58,88,145)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонової кислоти трифторацетат 29
Зо Сиру сполуку 21 (400 мг, 0,44 ммоль) розчиняли в 5 мл дихлорметану, потім додавали 2 мл розчину АМ хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску.
Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 29 (150 мг, вихід: 48 Об).
МО т/ (ЕС): 708,6 (МА)
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,40-7,17 (м, 11Н), 4,89-4,82 (м, 1Н), 4,79-4,74 (м, 1Н), 4,40-4,39 (м, 1Н), 4,22-4,15 (м, 1Н), 4,01-3,95 (м, 1Н), 3,85-3,60 (м, 5Н), 3,49-3,36 (м, 1Н), 3,21-3,09 (м, 5Н), 2,96-2,92 (м, 4Н), 2,27-2,25 (м, ЗН), 1,83-1,45 (м, 14Н), 1,34-1,33 (м, ЗН), 1,01-0,92 (м, 6Н).
Стадія 7 4-аміно-1-(28,58,88,145)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 2 29 (150 мг, 0,182 ммоль) розчиняли в 1 мл змішаного розчина дихлорметану та метанолу (ОБ./ОБ.-10:1), потім по краплям додавали насичений водний розчин карбонату натрію, регулюючи рН до приблизно 7. Реакційний розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, та залишали стояти, та розділяли. Органічну фазу збирали, сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 2 (129 мг, вихід: 100 95). МО т/2 (ЕС): 708,6 (М'-11.
Приклад З 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-14-метил-4,7,10-триоксо-14- феніл-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота З я ок ши: спа я В ее сеї Еш
І ме т я М Не Бо оббдяю сх ше: Б ОВО Мо кри пу дня ву,
Стадія 1 (98,128)-бензил 9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-5-(2-метил-2-фенілпропіл)-4,7,10- триоксо-3-окса-5,8,11-триазатридекап-13-оат ЗБ
Сиру сполуку Ті (130 мг, 0,293 ммоль) та 2-мегил-2-феніліїройан-1-амін За (1ЗОмг, 0,878 ммоль, отриманий за способом, розкритим в заявці на патент ""МО2007030582") розчиняли в 2 мл М,М-диметилформаміду, потім додавали калію йодид (73 мг, 0,44 ммоль) та калію карбонат (121 мг, 0,878 ммоль). Реакційний розчин нагрівали аж до 80 "С та перемішували протягом 12 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, потім додавали 1 мл тетрагідрофурану та 1 мл води. Після безперервного перемішування, додавали ди-трет-бутил дикарбонат (96 мг, 0,439 ммоль). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали воду та екстрагували етилацетатом (30 млх3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили (із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку ЗБ (110 мг, вихід: 57 У).
Стадія 2 (98128)-9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-5-(2-метил-2-фенілпропіл)-4,7,10-триоксо-3- окса-5,8,11-триазатридекан-13-ова кислота З
ЗЬ (110 мг, 0,162 ммоль) розчиняли в метанолі, потім додавали паладій на вугіллі (20 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази, нагрівали аж до 30"С та перемішували протягом 12 годин. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку Зс (74 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія З метил 1-(98,128,158)-9-бензил-15-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-5-(2-метил-2-фенілпропіл)-4,7,10,13-тетраоксо-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-
Зо 16-оїл)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)піперидин-4-карбоксилат Зе
Сиру сполуку Зс (74 мг, 0.13 ммоль), (А)-метил 1-(2-аміно-6-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)гексаноїл)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піперидин-4-карбоксилат ( За (70 мг, 0,143 ммоль, отриманий за способом, розкритим в заявці на патент "/Р5807140ОВЕ), 2-(7- азабензотриазол-1-іл)- М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (74 мг, 0,195 ммоль) та
М,М-діїізопропілетиламін (50 мг, 0,39 ммоль) розчиняли в 2 мл М,М-диметилформаміду, та перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. В отриманий в результаті залишок додавали воду, та екстрагували етилацетатом (30 млх3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку Зе (134 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 4 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-14-метил-4,7,10-триоксо-14- феніл-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонової кислоти трифторацетат Зі
Сиру сполуку Зе (134 мг, 0,13 ммоль) розчиняли в 2 мл змішаного розчинника тетрагідрофурану та метанолу (ОБ./ОБ.-3:1), потім додавали 0,65 мл ЇМ літію гідроксиду. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку ЗІ (40 мг, вихід: 30 95).
МС т/2 (ЕС): 722,6 |М-Н1). "ням? (400 МГц, СОзО0) 5 7,90-7,759 (м, 2Н), 7,45-7,15 (м, 1ОН), 4,80-4,71 (м, 1Н), 4,45-4,37 (м, 1Н), 4,17-4,10 (м, 1Н), 4,02-3,85 (м, 2Н), 3,80-3,72 (м, ЗН), 3,65-3,50 м, 1Н), 3,48-3,40 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, ЗН), 3,05-2,80 (м, 5Н), 2,38-2,20 (м, ЗН), 2,02-1,40 (м, 20Н), 1,05-0,92 (м, 6Н).
Стадія 5 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-14-метил-4,7,10-триоксо-14- феніл-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота З
ЗІ (40 мг, 0,048 ммоль) розчиняли в 1 мл змішаного розчину з дихлорметану та метанолу (ОБ./ОБ.-10:1). По краплям додавали насичений водний розчин карбонату натрію, регулюючи рН до приблизно 7. Реакційний розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, та залишали стояти, та розділяли. Органічну фазу збирали, сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку З (34,6 мг, вихід: 100 Об).
МС т/2 (ЕС): 722,6 |М-Н1).
Приклад 4 4-аміно-1-(28,58,88,148)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-15-метил-4,7,10-триоксо-14- феніл-3,6,9,12-тетраазагексадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 4 вт що не р. ють ку че Мк го м дю - ча ї соч м ве і пр зе я Кен ди в абз тмр, Денне мл и и й тий ТЕЖ піттнтнняю, ре М ие ГІ б В КУ Не ч ча Я Зк к і : Я т я яоодих а нище вч по» Нв В в кое зн У йо ке Же ня іди МК Уьни і ша МОВ и ть дея т п ше плення но З Є кут, шин вн кутюр В лож чу пічки шия ин я м - о
Фернн ще воонн с ИН Ш жов ще У й г ех т сн - ох ц К я й я а С ко вносванн ША їх у що ше Шо ШЕ я
БУ 5 ще
Стадія 1 (8)-бензил4-метил-2-((В)-2-(2-((А)-3-метил-2-фенілбутил)аміно)ацетамідо)-3- фенілпропанамідо)пентаноат 4р
Сиру сполуку Ті (1 г, 2,45 ммоль) та (В)-3-метил-2-фенілбутан-1-амін 4а (500 мг, З ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Тейгапедгтоп: Азуттеїгу, 2003, 14(16), 2401- 2406") розчиняли в 10 мл М,М-диметилформаміду, потім додавали калію йодид (1 г, б ммоль) та калію карбонат (1,3 г, 9,2 ммоль). Реакційний розчин нагрівали аж до 60 "С та перемішували протягом 12 годин, потім концентрували при зниженому тиску. В отриманий в результаті залишок додавали воду та екстрагували дихлорметаном (30 млх3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 46 (500 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 2 (98,128)-бензил 9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-5-(Н)-3-метил-2-фенілбутил)-4,7,10- триоксо-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-оат 4с
Сиру сполуку 4р (500 мг, 0,875 ммоль) розчиняли в дихлорметані, потім додавали ди-трет- бутилдикарбонат (380 мг, 1,75 ммоль) та М,М-діззопропілетиламін (340 мг, 2,62 ммоль). Після перемішування протягом 12 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням силікагелевої колоночної хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 4с (300 мг, вихід: 51,1 Об).
Стадія З (98128)-9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-5-((Н)-3-метил-2-фенілбутил)-4.7,10-триоксо-3- окса-5,8,11-триазатридекан-13-ова кислота 4а 4с (300 мг, 0,447 ммоль) розчиняли в 10 мл етанолу, потім додавали паладій на вугіллі (100 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин
Зо фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 44 (260 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 4 бензил. 1-(98,128,15Н8)-9-бензил-15-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-5-((Н8)-3-метил-2-фенілбутил)-4,7,10,13-тетраоксо-3-окса-5,8,11,14-те траазагексадекан-16-оїл)-4-«((бензилокси)карбоніл)аміно)піперидин-4-карбоксилат 4е
Сиру сполуку 44 (260 мг, 0,447 ммоль), Ії (270 мг, 0,447 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (500 мг, 1,34 ммоль) та З мл триетиламіну розчиняли в 10 мл М,М-диметилформаміду. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 4е (100 мг, вихід: 19,2 95).
Стадія 5 4-аміно-1-(98128,15Н8)-9-бензил-15-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-5-((Н8)-3-метил-2-фенілбутил)-4,7,10,13-тетраоксо-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан- 16-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 4ї де (100 мг, 0,086 ммоль) розчиняли в 20 мл етанолу, додавали паладій на вугіллі (100 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 41 (81 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 6 4-аміно-1-(28,58,88,148)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-15-метил-4,7,10--рио //- ксо- 14-феніл-3,6,9,12-тетраазагексадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонової кислоти трифторацетат 449
Сиру сполуку 41 (81 мг, 0,086 ммоль) розчиняли в 10 мл дихлорметану, потім додавали З мл трифтороцтової кислоти. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 449 (8 мг, вихід: 12,7 95).
МО т/з (ЕСІ): 736,4 |(М--11.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,45-7,15 (м, 1ОН), 4,9-4,8 (м, 1Н), 4,8-4,62 (м, 1Н), 4,41-4,28 (м, 1Н), 4,1-4,0 (м, 1Н), 3,98-3,85 (м, 1Н), 3,85-3,65 (м, ЗН), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 1Н) 3,38-
Зо 3,28 (м, 2Н), 3,25-3,08 (м, 2Н), 3,25-3,05 (м, 2Н), 2,95-2,87 (м, 2Н), 2,85-2,75 (м, 1Н), 2,75-2,65 (м, 2Н), 2,4-2,15 (м, ЗН), 2-1,35 (м, 14Н), 1,2-0,83 (м, 9Н), 0,71-0,62 (д, ЗН).
Стадія 7 4-аміно-1-(28,58,88,148)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-15-метил-4,7,10-триоксо-14- феніл-3,6,9,12-тетраазагексадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 4 49 (8 мг, 0,009 ммоль) розчиняли в 1 мл змішаного розчинника дихлорметану та метанолу (ОБ./ОБ.-10:1). По краплям додавали насичений водний розчин карбоната натрію, регулюючи рН до приблизно 7. Реакційний розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, та залишали стояти, та розділяли. Органічну фазу збирали, сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 4 (6,9 мг, вихід: 100 Об).
МО т/ (ЕС): 736,4 (М--1).
Приклад 5 4-аміно-1-(28,58,88,148)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 5 мої кх Уж сек ях ятеоо нею кт й пот нн ни Ве и пе о нн п ПА появ пев си йо й Ям ій пом о пік
З " х воїн --й Ко - З Що
Стадія 1 (8)-бензил 4-метил-2-((Н)-3-феніл-2-(2-((В)-2- фенілпропіл)аміно)ацетамідо)пропанамідо)пентаноат 56 1ї (500 мг, 1,12 ммоль) та (Н)-2-фенілпропан-1-амін 5а (228мг, 1,68 ммоль. Отриманий за відомим способом, розкритим в "Апдеул"апаїе Спетіє, Іпіегпайопа! Едйіоп, 2003, 42(39), 4793- 4795") розчиняли в 10 мл М,М-диметилформаміда, потім додавали калію йодид (372 мг, 2,24 ммоль) та калію карбонат (309 мг, 2,24 ммоль). Реакційний розчин нагрівали аж до 60 "С та перемішували протягом 12 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали воду, та екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 560 (600 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 2 (9А8128)-бензил и 9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5-((В)-2-фенілпропіл)-3- окса-5,8,11-триазатридекан-13-оат 5с
Сиру сполуку 56 (600 мг, 1,1 ммоль) розчиняли в 20 мл дихлорметану, потім додавали ди- трет-бутилдикарбонат (361 мг, 1,66 ммоль) та триетиламін (222 мг, 2,2 ммоль). Після перемішування протягом 12 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували під тиском. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 5с (580 мг, вихід: 82 9б).
Стадія З (98,128)-9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5 -(8)-2-фенілпропіл)-3-окса- 5,8,11-триазатридекан-13-ова кислота 5а 5с (580 мг, 0,9 ммоль) розчиняли в 10 мл метанолу, потім додавали паладій на вугіллі (60 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру
Зо названу сполуку 54 (500 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 4 бензил. 1-(98,128,15Н8)-9-бензил-15-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-(Н)-2-фенілпропіл)-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-16-оїл)- 4-((бензилокси)карбоніл)аміно)піперидин-4-карбоксилат 5е
Сиру сполуку 54 (365 мг, 0,66 ммоль), 17 (393 мг, 0,66 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (376 мг, 0,99 ммоль) та М,М-діізопропілетиламін (0,16 мл, 0,99 ммоль) розчиняли в 10 мл М,М-диметилформаміда. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 5е (170 мг, вихід: 23 95).
Стадія 5 4-аміно-1-(98128,15Н8)-9-бензил-15-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-(Н)-2-фенілпропіл)-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-16- оїл)піперидин-4-карбонова кислота 51
Бе (80 мг, 0,0706 ммоль) розчиняли в 10 мл метанолу, потім додавали паладій на вугіллі (10 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі.
Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 51 (60 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 6 4-аміно-1-(28,58,88,148)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонової кислоти трифторацетат 59
Сирий продукт 51 (60 мг, 0,066 ммоль) розчиняли в 2 мл дихлорметану, потім додавали 1 мл розчина 4М хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 59 (30 мг, вихід: 55,6 Уб).
МО т/ (ЕС): 708,6 (М-1).
Стадія 7 4-аміно-1-(28,58,88,148)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 5
Ба (30 мг, 0,028 ммоль) розчиняли в 5 мл змішаного розчинника метанол/вода, потім
Зо додавали твердий натрію бікарбонат (10 мг), регулюючи рН до 7. Реакційний розчин перемішували протягом 30 хвилин, потім концентрували при зниженому тиску. До отриманого в результаті залишку додавали 10 мл дихлорметану, перемішували протягом 30 хвилин, та фільтрували. Відфільтрований корж промивали 10 мл дихлорметану, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 5 (17 мг, вихід: 85,9 Об).
МС т/2 (ЕС): 708,6 (М-Н1).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 7,33-7,19 (м, ТОН), 4,90-4,84 (м. 2Н), 4,64-4.61 (м, 2Н). 4,42-4,39 (м, 1Н), 3,86-3,74 (м, 5Н), 3,20-3,12 (м, 4Н), 2,94-2,84 (м, 4Н), 2,61-2,54 (м, 211), 2,20-2,15 (м, ЗН), 1,79-1,70 (м, 2Н), 1,68-1,60 (м, 8Н), 1,45-1,40 (м, 311), 1,30-1,20 (м, 5Н), 0,99-0,76 (м, 6Н).
Приклад 6 (8)-М-(А)-6-аміно-1-морфоліно-1-оксогексан-2-іл)-4-метил-2-(Н)-3-феніл-2-(2-((15,28)-2- фенілциклопропіл)аміно)дацетамідо)пропанамідо)пентанамід 6
Мао Ме Й ве и ТА чу
Мн.
ре З півдні її : па «ще й Я ва сп п НО о СТЕ ЕМ поля Б НИ нин ХО не Дн Я и нн пенні ш их Й щ « то і й -
Стадія 1 (В)-бензил трет-бутил (б-морфоліно-6-оксогексан-1,5-діл)дикарбамат бЬ (8)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)гексанову кислоту ба (1,14 г, З ммоль, отриману за відомим способом, розкритим в "Аїтісап дошттаї ої рите апа Арріїєй
Спетівігу, 2009, 3(6), 108-115"), морфолін (0,31 мл, 3,6 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (1,73 9, 4,5 ммоль) та М,М-діззопропілетиламін (0,8 мл, 4,5 ммоль) розчиняли в 10 мл М,М-диметилформаміду, та перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. В реакційний розчин додавали 50 мл етилацетату, послідовно промивали насиченим розчином амонію хлориду, насиченим розчином бікарбонату натрію та насиченим розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку бЬ (1,3 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 2 (В)-трет-бутил(5-аміно-6-морфоліно-6-оксогексил)карбамат бс
Сиру сполуку 6Б (1,3 г, 2,9 ммоль) розчиняли в 15 мл метанолу, потім додавали паладій на вугіллі (350 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі.
Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку бс (914 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія З (В)-бензил 4-метил-2-(Н)-3-феніл-2-(2-((15,28)-2- фенілциклопропіл)аміно)дацетамідо)пропанамідо)пентаноат бе
Сиру сполуку Ті (300 мг, 0,675 ммоль) та (15,25)-фенілциклопропанамін ба (120 мг, 0,68 ммоль, отриманий за способом, розкритим в заявці на патент "0520060116370А1") розчиняли в 10 мл М,М-диметилформаміду, потім додавали калію йодид (560 мг, 3,375 ммоль) та калію карбонат (465 мг, 3,375 ммоль). Реакційний розчин нагрівали аж до 60 "С та перемішували
Зо протягом 5 годин, потім концентрували при зниженому тиску. До отриманого в результаті залишку додавали воду та екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку бе (200 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 4 (98,128)-бензил 9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5-(15,28)-2- фенілциклопропіл)-3-окса-5,8,11-триазатридекан-1 3-оат 6
Сиру сполуку бе (200 мг, 0,35 ммоль) розчиняли в дихлорметані, потім додавали ди-трет- бутилдикарбонат (100 мг, 0,525 ммоль) та триетиламін (110 мг, 1,05 ммоль). Після перемішування протягом 12 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням силікагелової колоночної хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 6ї (140 мг, вихід: 62,5 Об).
Стадія 5 (98,128)-9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5-(15,28)-2- фенілциклопропіл)-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-ова кислоту ба бі (140 мг, 0,218 ммоль) розчиняли в 4,5 мл змішаного розчинника тетрагідрофурану, метанолу та води (ОБ./ОБ./ОБ. - 4:471), потім додавали літію гідроксиду моногідрат (55 мг, 1,31 ммоль). Після перемішування протягом 12 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинники - метанол та тетрагідрофуран. Додавали воду, та по краплям додавали 1М хлороводневу кислоту, регулюючи рН до 6. Реакційний розчин екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку ба (130 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 6 трет-бутил (10А,138,168)-16-феніл-13-ізобутил-2,2-диметил-10-(морфолін-4-карбоніл)- 4,12,15,1в8-тетраоксо-3-окса-5,11,14,17-тетраазанонадекан-19-іл)(15,28)-2- фенілциклопропіл)/укарбамат бП
Сиру сполуку буд (130 мг, 0,218 ммоль), сиру сполуку бс (85 мг, 0.26 ммоль), 2-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (125 мг, 0,327 ммоль) та
М,М-діїізопропілетиламін (85 мг, 0,654 ммоль) розчиняли в 5 мл М,М-диметилформаміду, та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. В реакційний розчин додавали 30 мл ацетилацетату, послідовно промивали насиченим розчином амонію хлориду, насиченим розчином бікарбонату натрію та насиченим розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 61 (130 мг, вихід: 70 9б5).
Стадія 7 (8)-М-(А)-6-аміно-1-морфоліно-1-оксогексан-2-іл)-4-метил-2-(Н)-3-феніл-2-(2-((15,28)-2- фенілциклопропіл)аміно)дацетамідо)пропанамідо)пентанамід 6 би (60 мг, 0,071 ммоль) розчиняли в З мл дихлорметану, потім додавали 0,8 мл 4М розчина
Зо хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок розчиняли в змішаному розчиннику - метанол та вода (ОБ. ОБ. - 20:1). Додавали натрію карбонат, регулюючи рН до більше, ніж 8. Розчин концентрували при зниженому тиску.
До отриманого в результаті залишку додавали 10 мл дихлорметану, перемішували протягом 10 хв., та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 6(19 мг, вихід: 43,5 95).
МО т/ (ЕСІ): 649,3 (М--1). 1ТН ЯМР (400 МГц, СОЗОО) 5 7,26-7,23 (м, 1ОН), 4,95-4,93 (м, 1Н), 4,80-4,78 (м, 1Н), 4,70-4,68 (м, 1ТН), 3,66-3,60 (м, 8Н), 3,32-3,30 (м, 6Н), 3,28-3.26 (м. 1Н), 3,18-3,16(м. 1Н), 2,94-2,91 (м, 1Н), 2,65-2,63 (м, 1Н), 2,26-2,23 (м, 1Н), 1,71-1,68 (м, 5Н), 1,48-1,42 (м, 6Н), 0,95-0,93 (дд, 6Н).
Приклад 7 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазагексадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 7 пише ск 5 ї. Ко. пов - чн, вт м й й дет сте! вгу до М й» м, ше ге в а ан я -к З дит де Кит стю, п бе ВКООях ! й. - Кдх
Стадія 1 (98128)-9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5-(2-фенілбутил)-3-окса-5,8,11- триазатридекан-13-ова кислота 7а 11 (300 мг, 0,458 ммоль) розчиняли в 10 мл метанолу, потім додавали каталітичну кількість паладію на вугіллі. Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку та (189 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 2 бензил. 1-(98,128,15Н8)-9-бензил-15-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-(2-фенілбутил)-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-16-оїл)-4- ((бензилокси)карбоніл)аміно)піперидин-4-карбоксилат 75
Сиру сполуку 7а (189 мг, 0,34 ммоль), Ії (200 мг, 0,34 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (194 мг, 0,51 ммоль) та триетиламін (67 мг, 0,68 ммоль) розчиняли в 10 мл М.М-диметилформаміду. Після перемішування протягом 12 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 765 (80 мг, вихід: 20 95).
Стадія З 4-аміно-1-(98128,15Н8)-9-бензил-15-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-(2-фенілбутил)-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-16- оїл)піперидин-4-карбонова кислота 7с 76 (80 мг, 0,07 ммоль) розчиняли в 10 мл метанолу, потім додавали паладій на вугіллі (10 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 7с (50 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Зо Стадія 4 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазагексадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонової кислоти трифторацетат 7а
Сиру сполуку 7с (50 мг, 0,054 ммоль) розчиняли в 10 мл дихлорметану, потім додавали 2 мл 4М розчина хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані. Після перемішування протягом 1 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної колоночної хроматографії, отримуючи названу сполуку 74 (10 мг, вихід: 25,6 Об).
МО т/ (ЕС): 722,6 (М--1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,42-7,25 (м, 1ОН), 4,84-4,69 (м, ЗН), 4,39-4,38 (м, 2Н), 3,90-3,73 (м, 8Н), 3,22-3,19 (м, 4Н), 2,94-2,67 (м, 5Н), 2,24-2,19 (м, ЗН), 1,79-1,58 (м, 15Н), 0,99-0,93 (м, 6Н), 0,78 (т, ЗН).
Стадія 5 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазагексадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 7 7а (10 мг, 0,012 ммоль) розчиняли в 1 мл змішаного розчинника дихлорметану та метанолу (ОБ./ОБ.:- 10:1), потім додавали насичений водний розчин карбонату натрію, регулюючи рН до приблизно 7. Реакційний розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, та залишали стояти, та розділяли. Органічну фазу збирали, сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 7 (8,6 мг, вихід: 100 95).
МО т/ (ЕС): 722,6 (М--1).
Приклад 8 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазатетрадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 8
ЖЕ в у гЇ виття, шк що не яти ПО г що -« й ожке стан я ях Ше Кз ОО ПВЕК й щ ме ве БЯ ж щ
І Ес З | Гід: я ок сх «я Стана й й? - шк: - ке з. по свв М А ек нин ит ин г В. г БИ тн. Зедий яп мувК и У дян Б хо що Щ во | вия їх й н 2 а - жан Я пев оз вої пк Бі - Н о р Кт от ожбокк ей, тр е пяд ГУ ц г ту х
Що ке КУ х реч є ш їх що
Св ЕЕ ої тб з щЕ
Стадія 1
(В)-метил 2-аміно-6-((бензилокси)карбоніл)аміно)гексаноату гідрохлорид 85 1,3 мл дихлорсульфоксиду розчиняли в 20 мл метанолу, та охолоджували до 0 "С на крижаній бані.
Додавали (НВ)-2-аміно-6-((бензилокси)карбоніл)аміно)угексанову кислоту ва (2 г, 7,1 ммоль).
Після перемішування протягом 12 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску отримуючи сиру названу сполуку 86 (2,09 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 2 (98,12Н8)-бензил 9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5-фенілетил-3-окса-5,8,11 -триазатридекан-13-оат 84 2-(трет-бутоксикарбоніл)(фенілетил)аміно)оцтову кислоту вс (332 мг, 1,19 ммоль, отриману за способом, розкритим в заявці на патент "05624574681") та 19 (439 мг, 1,19 ммоль) розчиняли в 6, мл М,М-диметилформаміда, потім додавали 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (679 мг, 1,785 ммоль) та М,М-діізопропілетиламін (615 мг, 4,76 ммоль). Розчин перемішували при 0 "С протягом 2 годин, потім концентрували при зниженому тиску. До отриманого в результаті залишку додавали воду та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 84 (410 мг, вихід: 55 9б).
Стадія 33 (98,128)-9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-5-фенілетил-3-окса- 5,8,11-триазатридекан-13-ова кислота ве 8а (410 мг, 0,65 ммоль) розчиняли в 20 мл метанолу, потім додавали паладій на вугіллі (60 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку ве (313 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 4 (9А,128,158)-метил 9-бензил-15-(4-«(бензилокси)карбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-фенілетил-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-16-оат
Сиру сполуку ве (100 мг, 0,125 ммоль) та сиру сполуку 86 (85 мг, 0,231 ммоль) розчиняли в 5 мл М,М-диметилформаміда, потім додавали 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуронію гексафторфосфат (105 мг, 0,277 ммоль) та М,М-діїззопропілетиламін (72 мг, 0,555 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. До отриманого в результаті залишку додавали воду та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Органічні фази об'єднували, послідовно промивали насиченим розчином амонію хлориду (30 мл х 3), насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл х 3) та насиченим розчином хлориду натрію (30 млх3), сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 8ї (140 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 5 (98128,15Н8)-9-бензил-15-(4-((бензилокси)карбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2-диметил- 4,7,10,13-тетраоксо-5-фенілетил-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-16-ова кислота 84
Сиру сполуку 81 (140 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в 7 мл змішаного розчинника з тетрагідрофурану, метанолу та води (ОБ./ОБ./ОБ. - 3:3:1), потім додавали літію гідроксиду моногідрат (40 мг, 0,85 ммоль). Після перемішування протягом 0,5 години при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинники - метанолу та тетрагідрофурану. Додавали воду, потім по краплям додавали 1М хлороводневу кислоту, регулюючи рН до 6. Реакційний розчин екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 89 (220 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 6 бензил 1-(98,128,15Н)-9-бензил-15-(4-«((бензилокси)карбоніл)аміно)бутил)-12-ізобутил-2,2- диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-фенілетил-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-16-оїл)-4- ((бензилокси)карбоніл)аміно)піперидин-4-карбоксилат 8п
Сиру сполуку 89 (220 мг, 0,17 ммоль) та сиру сполуку 1с (130 мг, 0,26 ммоль) розчиняли в 5 60 мл М,М-диметилформаміду, потім додавали 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'-
тетраметилуронію гексафторфосфат (100 мг, 0,26 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламін (66 мг, 0,51 ммоль). Після перемішування протягом З годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. До отриманого в результаті залишку додавали воду та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Органічні фази об'єднували, послідовно промивали насиченим розчином амонію хлориду (30 мл х 3), насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл х 3) та насиченим розчином хлориду натрію (30 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 81 (170 мг, вихід: 87 95).
Стадія 7 1-(98,128,158)-15-(4-амінобутил)-9-бензил-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10,13 -тетраоксо-5 - феніл етил-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадекан-16-оїл)-4-(карбоксиаміно)піперидиий-4- карбонова кислота ві 8П (170 мг, 0,147 ммоль) розчиняли в 5 мл метанолу, потім додавали паладій на вугіллі (50 мг, каталітична кількість). Після завершення додавання, реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 8і (140 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 8 4-аміно-1-(28,58,8Н8)-2-(4-амінобутил)-8-бензил-5-ізобутил-4,7,10-триоксо-14-феніл- 3,6,9,12-тетраазатетрадекан-1-оїл)піперидин-4-карбонова кислота 8
Сиру сполуку 8і (140 мг, 0,167 ммоль) розчиняли в З мл дихлорметану, потім додавали 0,5 мл 4М розчина хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані. Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок розчиняли в змішеному розчиннику з метанолу та води (ОБ./ОБ.-20:1), потім додавали натрію карбонат, регулюючи рН до більше, ніж 8. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. До отриманого в результаті залишку додавали 10 мл дихлорметану, перемішували протягом 10 хвилин та фільтрували. Фільтрат концентрували при
Зо зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 8 (19 мг, вихід: 17,4 Урв).
МО т/ (ЕСІ): 694,4 (М--1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) 5 7,32-7,01 (м, 1ОН), 4,68-4,66 (м, 1Н), 4,44-4,42 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 6Н), 3,35 (с, 2Н), 3,32-3,28 (м, 6Н), 3,20-3,18 (м, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 2,70-2,58 (м, 5Н), 2,10-1,98 (м, ЗН), 1,55-1,50 (м, 6Н), 0,95-0,93 (дд, 6Н).
Приклад 9 (2К)-М-(А)-6-аміно-1-(4-(З-метилуреїдо)піперидин-1-іл)-1-оксогексан-2-іл)-4-метил-2-((Н)-3- феніл-2-(2-((8)-2-фенілпропіл)аміно)дацетамідо)пропанамідо)пентанамід 9 ше ше ян це т ОТ Е я « мн, т З З її о УнИки НУ ем щи се її сла: ек - ке в КИ до що ж .
НИ ни че і Кеш ша Є Іон м НЯ вжи З
ДЯ т з пли ко на шк, з ООСя М ИН З сЯ і й У Не ж ї Я к В Я цинк х І. їй ее ф ще з, коля й о зе це ще щі це МК. че
Ту : і чо
Кн мо З став с. 2 ву и не і обу М ит в осла иа о в я ПК, НЕ Ди сі ОКО ? шк як я КД ше нн ї У ях х м х Я їх НІ тих ук М. пику МЕ і Оси Н мок Мои НЕ: ко | ня НК й нМуиЗ Неон їх е щи Я б й М
Му їх ч т Е нн ще я й радій 8 я ня і: 2 ше ше Її. не пенею ши ишшшшш - ще А Щкя
З М 7 щ
Кві в й д З ее . Ка о Меях тут, М сла век х с кА, п . до М к сх я ц я г ня ше. С 5 і. Її якничя 2-0 Н ГУ!
Би хх м, їх
Стадія 1 трет-бутип 4-(З-метилуреїдо)піперидин-1-карбоксилату 9с 5 да (8,11 г, 40 ммоль, отриману за способом, розкритим в заявці на патент "УМО2006115353") розчиняли в 130 мл дихлорметану, потім додавали М,М-дізопропілетиламін (15,51 г, 120 ммоль). Після охолодження до 0 "С, до реакційного розчину додавали 96 (3,74 г, 40 ммоль) та перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. В реакційний розчин додавали 200 мл насиченого розчину бікарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (200 мл х 3).
Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 9с (9,3 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 2 1-метил-3-(піперидин-4-іл)сечовини гідрохлорид 9а
Сиру сполуку 9с (1 г, 4 ммоль) розчиняли в 10 мл дихлорметану, потім додавали 2 мл АМ розчина хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані. Після перемішування протягом 2 годин, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 94 (1 г, біла тверда речовина), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія З (8)--9Н-флуорен-9-ілуметил трет-бутил (6-(4-(З-метилуреїдо)піперидин-1-іл)-6б-оксогексан- 1,5-дііл)удикарбамат 9е
Сиру сполуку 94 (1 г, 5,16 ммоль) та 14 (2,42 г, 5,16 ммоль) розчиняли в 20 мл М,М-диметил формам іду, потім додавали 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М' М'-етраметилуронію гексафторфосфат (2,94 г, 7,74 ммоль) та триєтиламін (1,03 г, 10,32 ммоль). Після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 9е (1 г, вихід: 32 95).
Стадія 4 (В)-трет-бутил (5-аміно-6-(4-(З-метилуреїдо)піперидин-1-іл)-6-оксогексил) карбам ат 9 де (304 мг, 0,5 ммоль) розчиняли в 2 мл М,М-диметилформаміду, потім додавали б мл триетиламіну. Реакційний розчин перемішували протягом 12 годин, потім який використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 5 трет-бутил (1О08,138,168)-16-бензил-13-ізобутил-2,2-диметил-10-(4-(3- метилуреїдо)піперидин-1-карбоніл)-4,12,15,18-тетраоксо-3-окса-5,11,14,17-тетраазанонадекан- 19-ілу(8)-2-фенілпропілукарбамат 99
Сиру сполуку 91 (193 мг, 0,5 ммоль), сиру сполуку 50 (277 мг, 0,5 ммоль), 2-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (380 мг, 1 ммоль) та М,М- діізопропілетгиламін (129 мг, 1 ммоль) розчиняли в 30 мл М,М-диметилформаміду, та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. В реакційний розчин додавали 10 мл насиченого розчину лимонної кислоти та 20 мл води, та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Органічні фази об'єднували, послідовно промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (20 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 94 (500 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 6 (2К)-М-(А)-6-аміно-1-(4-(З-метилуреїдо)піперидин-1-іл)-1-оксогексан-2-іл)-4-метил-2-((Н)-3- феніл-2-(2-((Н)-2-фенілпропіл)аміно)дацетамідо)пропанамідо)пентанаміду трифторацетат 9
Сиру сполуку 99 (184 мг, 0,2 ммоль) розчиняли в 10 мл дихлорметану, потім додавали 2 мл 4М розчина хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані. Після перемішування протягом 12 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 9 (20 мг, вихід: 14 95). МО т/: (ЕС): 721,6 (М--1).
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 8,37-8.25 (м, 1Н), 7,73-7,65 (м, 1Н), 7,41-7.37 (м. 2Н), 7,39-7,29 (м, 7Н), 7,18-7,16 (м, 2Н), 4,93-4,90 (м, 1Н). 4,83-4,82 (м, 1Н), 4,54-4.50 (м, 2Н), 4,00-3,92 (м, 1Н), 3,88-3,60 (м, 6Н), 3,15-3,08 (м, 5Н), 3,05-2,98 (м, 4Н), 2,70 (с, ЗН), 2,15-1,88 (м, ЗН), 1,79-1,61 (м, 15Н), 1,01-0,96 (м, 6Н).
Стадія 7 (2К)-М-(А)-6-аміно-1-(4-(З-метилуреїдо)піперидин-1-іл)-1-оксогексан-2-іл)-4-метил-2-((Н)-3- феніл-2-(2-((Н)-2-фенілпропіл)аміно)ацетамідо)пропанамідо)пентанамід 9 9Н (20 мг, 0,024 ммоль) розчиняли в 1 мл змішаного розчинника дихлорметану та метанолу (ОБ./ОБ.-10:1), потім по краплям додавали насичений водний розчин карбонату натрію, регулюючи рН до приблизно 7. Реакційний розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, та залишали стояти, та розділяли. Органічну фазу збирали, сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 9 (17 мг, вихід: 100 Об).
МО т/ (ЕС): 721,6 (М--1).
Приклад 10 (!А)-М-(А)-6-аміно-1-морфоліно-1-оксогексан-2-іл)-2-((Н)-2-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2- іл)яаміно)дацетамідо)-3-фенілпропанамідо)-4-метилпентанамід 10 ча вн;
ди ї ше К Я ЕІ т св й ма ї сх, а ее таня С и но не пн ее Ве ой фр нн В ще ША птн ше будні? їх І к, ; 7 Бе ча й і ро їде ї мВ 5. зо 1па Парти В лето Зх ! ;
Не В с щ- Ж но? й» С: слух їде З м яз в мис ЩЕ к З ДК КУ ОО Вн, М нини ОО -- зер х со шани «оон я : шин обои ке ши ть піннж
Бо зитж У ОВ яв я св ч не ве с й й, окившя мч А шик МА Ж ока я ка вої зе ШО УМ Он і ; о не нн ж ее о и и Кві М пон яке М ш 1 к і чий І зе - Я т 1 й КЕ ж їз ве їв ов ке Не Я х Я па і: шах їх ща У ше р ех шк, шо не жд на кори чиЙ ца зба як ОТ щ ше як ще х, м. х ї Що У -. с. ех х. к. стадія й а н У г ц Ку да? хо н З ї ге гу | У и с й як а їЕ ще ЕЕ 2 не х й т це я ми, зе до й, ме ук и ую ру ШЕУ ска шин нн я У Кк а щ я си БЯ ; К 5 шо І ко шт ших Зм сі жу тв у в Н яд і А ний Ой 4 45 і ії й я тд Б зу щи У ша Бе пк зу
Здй я вий щі
КН мо їй нн,
Стадія 1 (НК)-(9Н-флуорен-9-іл)метил (6-((1-(4,4-диметил-2,6-діоксоциклогексиліден)етил)аміно)-1- морфоліно-1-оксогексан-2-іл)укарбамат 105 (п)-2-((9Н-флуорен-9-іл)метокси)карбоніл)аміно)-6-((1-(4,4-диметил-2,6-діоксоцикло гексиліден)етил)аміно)гексанову кислоту 10а (1,06 г, 2 ммоль, придбаний від Ассеїа СпетВіо
Іпс.) та морфолін (200 мг, 2,4 ммоль) розчиняли в 10 мл М,М-диметилформаміду, потім додавали 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (1,51 г, 4 ммоль) та триетиламін (400 мг, 4 ммоль). Після перемішування протягом З годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. До отриманого в результаті залишку додавали 5 мл насиченого розчину лимонної кислоти та 50 мл води, та екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали воду (100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 106 (1,3 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 2 (81)-2-(1-(5-аміно-6-морфоліно-6-оксогексил)аміно)етиліден)-5,5-диметилциклогексан-1,3- діон 10с
Сиру сполуку 106 (1,3 г, 2 ммоль) розчиняли в 5 мл дихлорметану, потім додавали 2 мл піперидину. Після перемішування протягом 12 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 10с (500 мг, вихід: 75 9б5).
Стадія З (8)-бензил2-((Н)-2-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно)дацетамідо)-3-фенілпропанамідо)-4- метилпентаноат 10е
Сиру сполуку Ті (222 мг, 0,5 ммоль) та 2,3-дигідро-1 Н-інден-2-аміну гідрохлорид 104 (127 мг, 0,4 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Тенганеагоп, 2005, 61(28), 6801-6807") розчиняли в 5 мл М,М-диметилформаміду, потім додавали калію йодид (415 мг, 2,5 ммоль) та калію карбонат (345, 2,5 ммоль). Реакційний розчин нагрівали аж до 60 "С та перемішували протягом 12 годин, потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 10е (300 мг, вихід: 100 95).
Стадія 4 (98128)-бензил 9-бензил-5-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11- триазатридекан-13-оат 10 1Ое (300 мг, 0,55 ммоль) розчиняли в 10 мл дихлорметану, потім додавали ди-трет- бутилдикарбонат (181 мг, 083 ммоль), та М.М-діізопропілетиламін (0,3 мл, 1,65 ммоль). Після перемішування протягом 12 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 101 (170 мг, вихід: 48 б).
Стадія 5 (98128)-9-бензил-5-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-12-ізобутил-2,2-диметил-4,7,10-триоксо-3- окса-5,8,11-триазатридекан-13-ова кислота 104 101 (170 мг, 0,26 ммоль) розчиняли в 10 мл метанолу, потім додавали паладій на вугіллі (50 мг, 10 95). Реакційну систему продували воднем три рази та перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрували, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 109 (112 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Зо Стадія 6 трет-бутил (48,78,108)-4-бензил-16-(4,4-диметил-2,6-діоксоциклогексиліден)-7-ізобутил-10- (морфолін-4-карбоніл)-2,5,8-триоксо-3,6,9,15-тетраазаперіадецил)(2,3-дигідро-1Н-інден-2- ілукарбамат 100
Сиру сполуку 109 (112 мг, 0,2 ммоль), 10с (78 мг. 0,2 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (114 мг, 0,3 ммоль) та М,М-діїззопропілетиламін (0,1 мл, 0,6 ммоль) розчиняли в 15 мл М,М-диметилформаміду та перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. До отриманого в результаті залишку додавали 100 мл етилацетату, послідовно промивали водою (50 мл х 3) та насиченим розчином хлориду амонію (50 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 10п1 (183 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 7 трет-бутип (2-((8)-1-(((8)-1-(((А)-6-аміно-1-морфоліно-1-оксогексан-2-іл)аміно)-4-метил-1- оксопентан-2-іл)аміно)-1-оксо-3-фенілпропан-2-іл)аміно)-2-оксоетил)(2,3-дигідро-1 Н-інден-2- іл)укарбамат 10
Сиру сполуку 10П (183 мг, 0,2 ммоль) розчиняли в 10 мл метанолу, потім додавали 0,5 мл гідразину гідрату. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 10Її (150 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
Стадія 8 (2К)-М-(А)-6-аміно-1-морфоліно-1-оксогексан-2-іл)-2-((Н)-2-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2- іл)яаміно)дацетамідо)-3-фенілпропанамідо)-4-метилпентанаміду трифторацетат 10)
Сиру сполуку 10 (150 мг, 1,31 ммоль) розчиняли в 5 мл дихлорметану, потім додавали 1 мл трифтороцтової кислоти. Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 10) (5 мг, вихід: 4 р).
МО т/ (ЕСІ): 649,4 |(М--1).
"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,36 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,21-7,33 (м, 9Н), 4,61-4,64 (м, 1Н), 4,36-4,47 (м, 1Н), 4,02-4,15 (м, 2Н), 3,60-3,70 (м, ЗН), 3,45-3,59 (м, 5Н), 3,35-3,44 (м, ЗН), 2,90- 3,25 (м, 9Н), 1,55-1,80 (м, 6Н), 1,30-1,45 (м, 4Н), 0,98 (д, ЗН), 0,92 (д, ЗН).
Стадія 9 (2К)-М-(А)-6-аміно-1-морфоліно-1-оксогексан-2-іл)-2-((Н)-2-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2- іл)яаміно)дацетамідо)-3-фенілпропанамідо)-4-метилпентанамід 10 10) (5 мг, 0,0057 ммоль) розчиняли в 2 мл змішаного розчинника з дихлорметану та метанолу (ОБ./ОБ.-10:1), потім по краплям додавали насичений розчин натрію карбонату, регулюючи рН до приблизно 7. Реакційний розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, та залишали стояти, та розділяли. Органічну фазу збирали, сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 10 (4 мг, вихід: 100 Об).
МС т/2 (ЕСІ): 649,4 |М-Н1).
Біологічний аналіз
Представлений винахід далі буде описано з посиланням на наведені нижче приклади дослідження, але приклади не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу.
Приклад дослідження 1 1. Експериментальна мета
Метою даного експерименту є визначення агонистического ефекту сполук за представленим винаходом на рецептори КОВ (п-КОРЕ) людини, та оцінка іп міго активності сполук відповідно до значеннями ЕСозо. 2. Дослідження активності Н-КОВ 2.1 Експериментальна мета
Сполуки за представленим винаходом можуть активувати рецептор Н-КОВ, тим самим зменшуючи рівні міжклітинного ЦАМФ. Другий мессенджер ЦАМФ входить в ядро та зв'язується з СВЕ ДНК, тим самим ініціюючи експресію в прямому напрямку люциферази. Люцифераза взаємодіє зі своїм субстратом для випромінення флуоресції, та виміряні сигнали флуоресценції відображають агоністичну активність сполук. 2.2 Експериментальний спосіб
Зо Активність досліджуваних сполук прикладів щодо агонізації Н-КОВ та вплив на рівні в прямому напрямку ЦАМФ досліджували за наступною методикою. 2.1.1 Експериментальні матеріали та інструменти
Банк клітин зберігання типових
Клітинна лінія НЕК29З культур Соттеє ої Спіпезе амнНи43
Асадету ої Зсієпсев5 рівнем глюкози 2.2.2 Експериментальна процедура 1) Отримання моноклональних клітинних ліній НЕК293З/КОВ/СВЕ КОВ/рсдНнКЗ.1 ( та
САЕ/ра1 4.29 переносили в клітини НЕК293. (3418 та гігроміцин додавали в культуральне середовище, та НЕК293/КОВ/СВЕ моноклональні клітинні лінії скринінгували в 96-лунковому клітинному культуральному планшеті. 2) Агоністичний ефект сполук з прикладів на Н-КОВ
Моноклональні клітини НЕК293/0-КОВ/СНЕ культивували в середовищі ЮМЕМ/високий вміст глюкози (10 95 ЕВ5, 1 мг/мл С418, 200 мкг/мл гігроміцин, перемішували до однорідності), та пасирували кожні З дні. В день експерименту готували суспензію клітин зі свіжим клітинним середовищем, додавали до 96-лункового планшета (ВО, йЖ356692) з 20 000 клітин/лунку, та інкубували в 595 СО при 37 "С. На другий день, сполуку розчиняли в чистому ДМСО в концентрації 20 мМ, потім формулювали з ДМСО до першої концентрації 200 нМ та розбавляли в З-кратному градієнті концентрації до 8 концентрацій. 99 мкл ДМСО додавали до лунок зі сліпою пробою та контрольних лунок. Розчин сполуки розбавляли 20-кратно середовищем
ОМЕМ»/гіперглюкоза (5Н30243.018, Нусіопе), яке містить 10 мкМ форсколін. Клітинні культуральні планшети, інокульовані в перший день, виймали, та в кожну лунку додавали 10 мкл розбавленного лікарського засобу або контролю (0,595 ДМСО). Планшети обережно струшували та залишали при 37"С протягом 4 годин. В 96б-лунковому клітинному культуральному планшеті, в кожну лунку додавали 100 мкл розчину для люциферазного аналізу (Рготеда, Ж Еб6б110). Планшет поміщали на 5 хвилин при кімнатній температурі. Значення хемілюмінесценції вимірювали з використанням Місіої 3.0. Значення ЕС50О для сполук розраховували з використанням програмного забезпечення Старпрад Ріїзт на основі кожної концентрації сполуки та відповідного значення сигналу. 2.3 Результати дослідження
Активність сполук за представленим винаходом щодо агонізації Н-КОВ та впливу на рівні в прямому напрямку цАМФ визначали з використанням наведеного вище дослідження, та значення ЕСзо показані в Таблиці 1.1.
Таблиця 1.1:
ЕСво сполук за представленим винаходом щодо агонізації Н-КОВ рецептора та впливу на на рівні
ЦАМФ
4 ниннн"ш"ННІН жити шишшшшш ши жинининнннннЕнннншшшш 8110611
Висновок: Сполуки за представленим винаходом мають значні агоністичні ефекти на рецептор Н-КОНВ. Зокрема, коли замісник на аміногрупі гліцину являє собою заміщену або незаміщену етиленову групу, сполука має несподіваний ефект.
Оцінка фармакокінетики
Приклад дослідження 2. Фармакокінетичний аналіз сполук з прикладів 2, 5 та 8 представленого винаходу на щурах 1. Реферат
Щурів використовували як досліджувані тварини. Концентрацію лікарського засобу в плазмі в різні моменти часу визначали з використанням РХ/МС/МС після внутрішньовенного введення сполук з прикладів 2, 5 та 8 щурам. Фармакокінетичну поведінку сполук за представленим винаходом досліджували та оцінювали на щурах 50. 2. Протокол
Зо 2.1 Досліджувані сполуки
Сполуки з прикладів 2, 5 та 8 2.2 Досліджувані тварини 12 щурів Спрег-Доулі (50), половина самців та половина самок, були придбані у 5ІМО-
ВВІТ5Н 5ІРРЕ/ВК ГАВ. АМІМАЇ І ТО., СО, УА І ісепзе Мо.: БСОХК (ЗнапанНаї) 2008-0016. 2.3 Препарат досліджуваних сполук
Відповідну кількість досліджуваних сполук зважували та послідовно додавали 5 96 ДМСО «ж 5 96 ПЕГ 400--90 956 нормального сольового розчину. 2.4 Введення
Після ночі голодування, 12 щурів 50, половина самців та половина самок, були розділені на
З групи порівно, та вводилися внутрішньовенно в дозі об'єма введення 5 мл/кг. 3. Процес
В групах брали венозну кров (0,2 мл) з орбітального синуса перед введенням та через 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 8,0, 11,0 та 24,0 годин після введення. Зразки зберігали в гепаринізованних пробірках, та центрифугували протягом 10 хвилин при З 500 об./хв,, щоб відокремити плазму крові. Зразки плазми зберігали при -20 "С.
Концентрацію досліджуваних сполук в плазмі щурів 50 після внутрішньовенного введення визначали з використанням РХ-МС/МС. 4. Результати фармакокінетичних параметрів у щурів 50
Фармакокінетичні параметри сполук з прикладів 2, 5 та 8 представленого винаходу показані нижче.
ОТОЖ |ннойдьні МКУ ее бони
Приклад . утримання Кліренс об'єм кривою напіввиведення -
Мо. препарата розподілення 8 | 15223436 | 0,50250038 | 05660112 | 11633 | 4994111
Висновок: Сполуки за представленим винаходом мають гарні фармакокінетичні властивості
У щурів.
Приклад дослідження 3. Фармакокінетичний аналіз сполук з прикладу 5 представленого винаходу на собаках 1. Реферат
Собаки породи бігль використовувались як досліджувані тварини. Концентрацію лікарського засобу в плазмі в різні моменти часу визначали з використанням РХ/МС/МС після внутрішньовенного введення сполук з прикладу 5 собакам породи бігль. Фармакокінетичну поведінку сполук за представленим винаходом досліджували та оцінювали на собаках породи бігль. 2. Протокол 2.1 Досліджувані сполуки
Сполуки з прикладу 5 2.2 Досліджувані тварини
З Собаки породи бігль в одній групі, самці, були придбані у Медісіоп РНаптасеціїсаї
Тесппоіоду (Зпаподнаї) Со., Це. 2.3 Препарат досліджуваної сполуки
Відповідну кількість досліджуваної сполуки зважували та додавали 10095 нормальний сольовий розчин. 2.4 Введення
Після ночі голодування, З собакам породи бігль в одній групі, самцям, вводили внутрішньовенно в дозі об'єма введення 2 мл/кг. 3. Процес
В групах брали венозну кров (1 мл) з яремної вени перед введенням та через 5 хвилин, 15 хвилин, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 8,0, 12,0 та 24,0 годин після введення. Зразки зберігали в гепаринізованних пробірках, та центрифугували протягом 10 хвилин при 3 500 об./хв., щоб відокремити плазму крові. Зразки плазми зберігали при -80 "С.
Концентрацію досліджуваних сполук в плазмі собак породи бігль після внутрішньовенного введення визначали з використанням РХ-МС/МС. 4. Результати фармакокінетичних параметрів у собак породи бігль Фармакокінетичні параметри сполук з прикладу 5 представленого винаходу показані нижче. п . й Середній час Теоретичний лоща під Період Клі б препарата розподілення
Висновок: Представлена сполука за винаходом має гарні фармакокінетичні властивості у собак породи бігль. 5О0
Приклад дослідження 4. Експериментальний звіт агоніста КОВ при лікуванні індукованого каррагенаном запального болю у щурів 1. Експериментальна мета
Модель карагенанового запального болю у щурів була встановлена для оцінки терапевтичного ефекту агоністів КОЕ на запальний біль у щурів. 2. Експериментальний спосіб та експериментальні матеріали 2.1. Досліджувані тварини та умови годування
Щурі-самці УУізіаг були придбані в 5папагпаї 5іас І абогаюгу Апітаї! Со., Па. (ЗнапонНаї, Спіпа,
Сепіїїсаїе Мо. 2015000513408, І ісепзе Мо. БСХК (Зпаподпаї) 2012-0002). Щури важили 150-180 г, та утримували по 5/в клітці, в умовах регулювання 12/12 годинного циклу світло / темрява, постійної температури 23:21 "С, вологості 50-60 95, та вільного доступу до їжі та води. Після придбання, тварини пристосувалися до даних умов протягом 7 днів до початку експерименту. 2.2. Досліджувана сполука
Сполука з прикладу 5;
Х-Карагенан, серія Мо. ВСВР8978У, придбаний у компанії бідта. 0,9 95 розчин натрію хлориду (500 мал, 4,5 г) 1 96 Х-Карагенан поміщали у фізіологічний сольовий розчин, та перемішували протягом ночі з утворенням желеподібної суспензії. Дозу сполуки розраховували на основі. 2.3. Експериментальний Я9ЕсСідп та експериментальний спосіб 2.3.1 Групування тварин
Після адаптивного утримання, щурів групували наступним чином: о
Сптяттрюльяттн РО поз нетвя: одноюноно 17955-Карагенан (п.ш., 0,1
Монеллетннтиє 5 |Бежчетья оятонннно ше ю двешевня Гршнар ен 0,3 мг/кг) мл/щур, одноразово) одноразово)
Примітка: МО: нормальний сольовий розчин, який використовується при приготуванні розчину карагенану; в.в.: внутрішньовенна ін'єкція; п.ш.: підшкірна ін'єкція. 2.3.2. Експериментальний спосіб Пе:
Експериментальний спосіб був модифікований у відповідності зі способом Документу 1 (Кагипагі МакКао єї аІ.). Перед експериментом щодо запального болю, щурів випадковим чином розподіляли на наступні групи відповідно до масі тіла: спільна контрольна група, модельна група, приклад 5-0,1 мг/кг група, та Приклад 5-0,3 мг/кг група. У кожній групі було по 8 щурів.
Модель запального болю була зроблена на подушечках щурів МУівіаг, які ін'єкційно підшкірно
Зо вводили 190 карагенану (100 мкл). Через 4 години щурів піддавали дослідженню щодо чутливості підошов для того, щоб оцінити механічний больовий поріг. Одноразове введення в хвостову вену лікарського засобу (1 мл/кг) здійснювали за 30 хвилин перед детектуванням, та контрольній групі та модельній групі давали відповідні розчинники.
Примітка: Документи 1, С.)-023,423, а Момеї, Роїепі апа беїІесіїме Ргозіадіапаіп КОВ Ресерюг
Апіадопібі м/йй Апіі-пурегаІдевзіс Ргорепіе5|ІУ|». Те дошта! ої Рпаптасоіоду апа Ехрегітепіаї!
Тпегарешіісв, 2007, 322(2):686-694. 2.4 Експериментальний апарат Електронний Моп Егеу: СО ВАБІГЕ, тип 38450. 2.5 Представлення даних та статистична обробка
Експериментальні дані були виражені як середнє значення х стандартне відхилення (5.0.).
Статистичні порівняння проводили з використанням І-критерію програмного забезпечення Ехсві.
Дані між модельною групою та контрольною групою аналізували та порівнювали, щоб визначити, чи існувала значна статистична значущість. "Р « 0,05 вказує на те, що існує значна різниця між модельною групою та контрольною групою, "" Р « 0,01 вказує на те, що існує висока значна різниця між модельною групою та контрольною групою, ЖР « 0,05 вказує на те, що існує значна різниця між модельною групою та контрольною групою, ЖЕР « 0,01 вказує на те, що існує висока значна різниця між модельною групою та групою введення.
З. Результати: Ефект сполук за представленим винаходом на індукований карагенановий запальний біль у щурів
Експериментальні результати у щурів показали, що поріг чутливості болю в сліпій контрольній групі становив приблизно 20 г, та поріг чутливості болю в модельній групі становив 7,6 г. У порівнянні з сліпою контрольною групою, поріг чутливості болю в модельній групі був значно зменшеним (Р « 0,01). У порівнянні з модельною групою, всі лікарські засоби могли б значно підвищувати поріг чутливості болю у щурів при запаленні (Р « 0,01). Поріг чутливості болю приклада 5-0,1 мг/кг та приклада 5-0,3 мг/кг становили 13,7 г та 23,2 г, відповідно.
Збільшення становили 79,5 95 та 204,5 95, відповідно, із значною залежністю від дози, (дивіться фігуру). 4. Обговорення
Х-Карагенан представляє собою колоїдну речовину, яку екстрагують з водних рослин та має алергічний стимулюючий ефект. Карагенан самостійно може індукувати запалення та викликати біль. В даному експерименті, модель карагенанового запального болю, як було встановлено, розглядає зміни порога чутливості болю після введення агоніста КОВ у щурів, та для оцінки анальгезуючого ефекту лікарського засобу на підгострі запальні болі та їх інтенсивності.
Експеримент використовував електронний тактильний прилад для вимірювання відповіді щура щодо чутливості до болю. Електронний тактильний прилад для вимірювання (6-МЕ) був розроблений з використанням оригінального дизайну до Вавзіїє для оцінювання алергій та алодінії у щурів та мишей. Прилад автоматично записує час стимуляції та інтенсивність стимуляції у тварин. Унікальна конструкція призми дозволяє легко спостерігати за ділянками підошви досліджуваних тварин під час експерименту. Під час виявлення, прилад може відчути досліджувану тварину щодо втягування досліджуваного кігя, або він може оцінювати з використанням ножної педалі.
Більш цілеспрямоване позиціонування є більш прийнятним для вимірювання локального болю та невропатичного болю. 5. Висновок
Досліджувана сполука може покращити стан при запальному болю у щурів за залежним від дози способом.

Claims (20)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Коо)
1. Сполука формули (І) я наве Є й пишеш Бк г я дув ей в. ха т і щ х ши ши ши ши шин ши в ГІ киш їі ач щі ок ВЕ; І ще шт (о або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, причому: М являє собою неорганічну кислоту або органічну кислоту; С є вибраним з групи, яка складається з О, -МА? та -«СВА»Не; АВ' є вибраним з групи, яка складається з водню, С:-валкілу, Сі-алкокси, Сі-вгалогеналкілу, галогену, аміно, нітро, гідрокси, ціано та -МАЯЕ?У, причому С:-валкіл та С:-вгалогеналкіл кожен необов'язково є заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з аміно, нітро, ціано, гідрокси, Сі-валкокси, Сі-вєгалогеналкокси, Сз-вгідроксіалкілу, 3-12-ч-ленного циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклілу, 6-10-членного арилу та 5-10-членного гетероарилу; В є вибраним з групи, яка складається з 6-10-членного арилС:-валкілу, 3-12-членного циклоалкілС .-валкілу та 3-12-ч-ленного циклоалкіл, де 6-10-ч-ленний арилс:-валкіл, 3-12-ч-ленний циклоалкілС:-валкіл та 3-12-членний циклоалкіл кожен необов'язково є заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з С.-валкілу, 3-12-членного циклоалкілу та 6-10-членного арилу; ВЗ є вибраним з групи, яка складається з водню, С:-валкілу та С.і-вєгалогеналкілу; БО В" є вибраним з групи, яка складається з водню, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, 3-12-членного циклоалкілу, Сі-вгідроксіалкілу, 3-12-ч-ленного гетероциклілу, 6-10-членного арилу та 5-10- членного гетероарилу;
В» та К5 кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню, С:-валкілу, С:-валкокси, Сі-вгідроксіалкілу, гідрокси, аміно, Сі-валкоксикарбонілу, -ОВ7, -С(О)В8, -С(О)ОВ -5(0)тВ, - МАЗА? та -МНО(О)МАЗА?, де С.і-валкіл необов'язково є заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з галогену, аміно, С:-валкоксикарбонілу, нітро, ціано, С:і-валкокси, 3-12-членного циклоалкілу, 3-12-ч-ленного гетероциклілу, 6-10-членного арилу та 5-10-членного гетероарилу; АВ" являє собою водень або Сі-алкіл, де С:і-єалкіл необов'язково є заміщеним одним або декількома галогенами або гідрокси; ВЗ та КУ кожен незалежно є вибраним з групи, яка складається з водню, С:-валкілу та Сч- вгідроксіалкілу, де С:і-валкіл необов'язково є заміщеним одним або декількома галогенами; 7 дорівнює 0, 1, 2, З або 4; та т дорівнює 0, 1 або 2.
2. Сполука формули (І) за пунктом 1, яка являє собою сполуку формули (ІЇ) ї шк Зк З Ши Ше ай й чт Ам во М о С ке ей ТУ по Мо або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, причому: М, с, Б, ВЗ та 7 є такими, як визначено в пункті 1.
3. Сполука формули (І) за пунктом 1 або 2, яка являє собою сполуку формули (І) й я їв? ЖК ре дону м дух ве: М М ПИВ: СИМ и МИ яооя ше ши ще шк ши я сн кн, або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, причому: М, С, КЗ та 7 є такими, як визначено в пункті 1.
4. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-3, яка являє собою сполуку формули (ІМ) ; їв К м т х них Ж ре че М зе щи о не ну А ві С. щи ром КО : ХВ; ня ку ка Бе або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, Зо або її фармацевтично прийнятна сіль, причому: М, Б та 7 є такими, як визначено в пункті 1.
5. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-3, яка являє собою сполуку формули (ІІ- А)
ре -а ду - петяж шо НН і І І Я де о 1 (ВУ й век 3 я Мк шк З їж хн. іНьА) або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, причому: С являє собою О або СЕН; В'З являє собою водень або С..валкіл; А" та В": є однаковими або різними та кожен являє собою водень або С.-валкіл; або В" та В", взяті разом, утворюють 3-12-членний циклоалкіл; В"З є вибраним з групи, яка складається з водню, Сі-валкілу, 3-12-членного циклоалкілу та 6-10- членного арилу; 5 дорівнює 0, 1 або 2; та В2-В5, М та 7 є такими, як визначено в пункті 1.
6. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-3 або 5, в якій с являє собою СЕНе, Во- Ве є такими, як визначено в пункті 1.
7. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-6, яка являє собою сполуку формули (ІМ- А) дю, о ; шт з ее ШИ т й ше ни и а НК в У діб дог во А А р ОМ іі щ Мн а дк - кВ, стУ-а або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, причому В'О-В'У, М, 7 та 5 є такими, як визначено в пункті 5.
8. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-7, яка являє собою сполуку формули (ІМ- В) пес їа яю си Ше І ше ше Ше о в М Но НЄ во а: м в с си ши ше Е за й о В я о Г КЕ в що КЗ ї Бон - МН, СКУ або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, причому Ко) В'О-А", В", М, 7 та 5 є такими, як визначено в пункті 5.
9. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-8, причому 7 дорівнює 0 або 1.
10. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-9, в якій М являє собою трифтороцтову кислоту.
11. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-9, де сполука є вибраною з групи, яка складається з:
й АХ. : Конья - ра у ! й пе НИ НН не отв а о в в НО ШН: ж вот лют рю труться кот и зве им В Оу в Кон КО її ЖОРЖ скеоюн о сь на ше АК М Код Я Я КН чит хо З в 7 іш НИ Мн. З ж й ММ У х з з п с КТ с МАЙ г ит гу Б І ї Ще ї З гол І ШИ Ме ля ке - Ку ящщо пех ьнесься їх їх У пе НИ ШК сестру щі зе ші о и ве М НЕ ТОЖ Ко ввдовн МО МО Кон А КК о КРЖИН і й І есе й не ат ЇВ і 3 ' зичу й А ей НС У ї г Н МН ї Щ і. БЕН Зши ія те с 2 мч, щ ме й з з УП, т не я їз тю - ре А т ОВ вв ої и ІН
Не . ДЗ А ШУ Мед А А І НН ана не при т дитину В ма Ен Мол й ОБ КОМ СЕН | й НІ сЕДОВН яки п Ні в 1 і ! ти КЛЬНЯ х КО : і ду УМ їх одну М здо сн іх в ве зроб ї3Я ШЕУ Н МН. КО і М хи в 7 Жде -к, НО й сві КІ М. з ІЗ, ії 7 з з Е А г : 3 ; ей ча | пе т в г | І ' ЩІ М ЕН ї Це НУ Му т лю а и нн нн п кана ЧК КО но ОО й Кох Я в ох ОАЕ Ї шо і Од тю х ау тром МН он нн а п в В Я Н К Я мч, й ТОВ Я щІ й х и х ї ї Ц : МК пак й бно вч !
с. Ми. ЕХ но й з з 1 не. я - що Кз г я че п ня ть МО А І Е і ІН НН 7 ї і й оман и а А ОА Й За утри. м ння гу дити й т Ї Ост сю з ї ско : ш З ; у КЕ ! НН ї Ех ім г. їм і Н нач 7 ОК й Її ме ї в ца вм І м пиві М роли ОМ й чу па ОВ : Мк С і нн, ва В М Ми Х З ї пудих че я в я Мн. ще чв. 53 2 з Й з - ва є рос 2 пе З ях н гом З ої г; НН НЕ ВІ А ї х ї х й я АХ о ше Ки и ка а ЧК) ан І а и он виь г че ще х не Ме ан а и м ом ин ОВ Ї ох і яру з і мо 4 В. й Я : нм Н г : и, МКо-ш "А Н. й а - з дині и СОМ й ние о ПН ни я : мм, Я ї ї ки У 7 ія-щнет і х - 5 і У щи.
Ки. й - 7 з з вка отв о Кв еВ в ІН и ї Ї М ї М хви родний ок ях З ви на ні сн в нн й В ЗШ і но ї : я ро ох І ши ін пи: нн а п нн Я й о рих їх - шок СЕ ях зи ха з ми и сов о и Ні Я Мн, і (є Й Н Мн, ще ння о й Є З в і я й вн. та Мн. - З : ; з і :
т». В ит й 1 Й В: НЯ іУ г М е ПЕТ роз кт гу ад и Ми НИ: в. дО ОВО Мдитмиитх м'таия У ше во о я а р ни и М щі З я НА Ок п тр ОХ 0шкинку : шо ся 5 шана А х7 Ком оц Ї. дм х Є. от ц Ки Х НН Н ом гої : ой дих я Се Ки От Е хН, та зе ху,
12. Сполука формули (МІ)
а о киш нн шшшшшщи кет че б у Б НУ. вх або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, причому: Ве являє собою амінозахисну групу, вибрану з групи, яка складається з трет-бутоксикарбонілу, 9-флуоренілметоксикарбонілу, алілоксикарбонілу, трихлоретоксикарбонілу, триметилсилілоксикарбонілу, бензилоксикарбонілу, п-метилбензолсульфонілу, п- нітробензолсульфонілу або трет-бутилу; та С та ВЗ2 є такими, як визначено в пункті 3.
13. Спосіб отримання сполуки формули (ЇЇ) за пунктом 3, який включає стадію їх р г3 . Ж. шо В ши Ще в в з ше Мк ме Мой м - щі ит, оМоолйчт М соди й ; ши ше ше ж ни ши ше нн не а их Пе вся ІВ. очний стож ОО ча 19. Е. й М о в у У ВМ. да ся хе видалення захисної групи Ка зі сполуки формули (МІ) в кислотних умовах з отриманням сполуки формули (І); причому: М, С, 7 та В: є такими, як визначено в пункті 3, та Р: є таким, як визначено в пункті 12.
14. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-11 та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів.
15. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-11 або фармацевтичної композиції за пунктом 14 в отриманні лікарського засобу для попередження та/або лікування захворювання, опосередкованого та пов'язаного з агоністом к-опіоїдного рецептора.
16. Застосування за пунктом 15, де захворювання, опосередковане та пов'язане з агоністом к- опіоїдного рецептора, є вибраним з групи, яка складається з болю, запалення, свербіння, набряку, гіпонатріємії, гіпокаліємії, кишкової непрохідності, кашлю та глаукоми, переважно болю.
17. Застосування за пунктом 15 або 16, де захворювання, опосередковане та пов'язане з агоністом к-опіоїдного рецептора, являє собою біль. Зо
18. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-11 або фармацевтичної композиції за пунктом 14 в отриманні лікарського засобу для попередження та/або лікування болю та пов'язаних з болем захворювань.
19. Застосування за будь-яким одним з пунктів 16-18, в якому біль є вибраним з групи, яка складається з невропатичного болю, соматичного болю, вісцерального болю, шкірного болю, болю при артриті, болю при каменях в нирках, болю при маточних спазмах, болю при дисменореї, болю при ендометріозі, болю при диспепсії, післяопераційного болю, болю після медичного втручання, очного болю, вушного болю, фульмінантного ракового болю та пов'язаного з розладом ШКТ болю.
20. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-11 або фармацевтичної композиції за пунктом 14 в отриманні лікарського засобу для агонізації к-опіоїдного рецептора.
чо Ї Са трупа проте мадальноаї ГЕуУпИ Ооекоов ро - і Прикляд 5 проти модельної групи влив 2 30 3 йРк0о5 КОКО М Є : я ШЕ ж "зак З зве ПЕШИИТНИНИ х . і як о. ж о Н п о. о.
о . г. не ЖИ п. 0. шою ши о с й о о. о. шшше ше ше ше Шк Сліпатрупе Модельне група Приклад 5. Приклад 5. 04 мок 0,3 мку
Фіг.
UAA201812607A 2016-06-07 2017-06-06 Похідне фенілпропанаміду та спосіб отримання, та його фармацевтичне застосування UA123737C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610397516 2016-06-07
PCT/CN2017/087328 WO2017211272A1 (zh) 2016-06-07 2017-06-06 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123737C2 true UA123737C2 (uk) 2021-05-26

Family

ID=60578399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201812607A UA123737C2 (uk) 2016-06-07 2017-06-06 Похідне фенілпропанаміду та спосіб отримання, та його фармацевтичне застосування

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20190144499A1 (uk)
EP (1) EP3466962A4 (uk)
JP (1) JP7120927B2 (uk)
KR (1) KR102401743B1 (uk)
CN (3) CN114940700A (uk)
AU (1) AU2017277003B2 (uk)
BR (1) BR112018074431A2 (uk)
CA (1) CA3025710A1 (uk)
MX (1) MX2018015082A (uk)
RU (1) RU2738207C2 (uk)
TW (1) TWI781938B (uk)
UA (1) UA123737C2 (uk)
WO (1) WO2017211272A1 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114940700A (zh) * 2016-06-07 2022-08-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11084847B2 (en) 2016-09-27 2021-08-10 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Polyamide compound and use thereof
BR112020011191A2 (pt) * 2017-12-06 2020-11-17 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. sal de derivado de fenilpropionamida, métodos para preparar o mesmo, bem como sua composição farmacêutica e uso dos mesmos
CN109879934B (zh) * 2017-12-06 2020-12-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯基丙酰胺类衍生物的盐及其制备方法
CA3083028A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Use of kor agonist in combination with mor agonist in preparing drug for treating pain
UA126835C2 (uk) * 2018-05-16 2023-02-08 Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд. Фармацевтична композиція агоніста рецептора kor
WO2021026492A1 (en) 2019-08-07 2021-02-11 Humanwell Pharmaceutical US Kappa opioid receptor peptide amide agonists
CN110790817A (zh) * 2019-11-12 2020-02-14 成都诺和晟泰生物科技有限公司 一种多肽类化合物、制剂、药物组合物及制备方法、应用
CN113493490B (zh) * 2020-04-03 2024-03-12 成都诺和晟泰生物科技有限公司 一种合成肽酰胺类化合物及其在医药领域的用途
JP7549439B2 (ja) * 2020-04-30 2024-09-11 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド フェニルプロピオンアミド系化合物及びその使用
WO2021262173A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Humanwell Pharmaceutical US Peptides for treatment of medical disorders
FR3114739B1 (fr) * 2020-10-06 2022-08-26 Centre Nat Rech Scient Nouveaux peptoides et leur utilisation dans la prevention ou le traitement de la douleur chronique
WO2023160004A1 (zh) * 2022-02-25 2023-08-31 南京知和医药科技有限公司 具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途
JP2025510081A (ja) 2022-03-23 2025-04-14 チアンスー エヌエイチダブリュエー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ポリアミド化合物、その調製方法及びその医薬的使用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2500685C2 (ru) * 2006-11-10 2013-12-10 Кара Терапеутикс, Инк Синтетические пептидные амиды
US8906859B2 (en) * 2006-11-10 2014-12-09 Cera Therapeutics, Inc. Uses of kappa opioid synthetic peptide amides
US8236766B2 (en) * 2006-11-10 2012-08-07 Cara Therapeutics, Inc. Uses of synthetic peptide amides
EP2321011A1 (en) * 2008-06-25 2011-05-18 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
WO2010006267A2 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 University Of Kansas Cyclic tetrapeptides
BRPI0924416B1 (pt) * 2009-03-17 2017-06-06 United Tech Ut Ag composição tópica e métodos cosméticos de melhoria de aparência e da firmeza e elasticidade, de condicionamento, de redução da severidade da celulite, de estrias e de rugas, de redução e/ou prevenção de cicatrizes, de aumento da produção de colágeno e elastina da pele e uso de composição.
US9487510B2 (en) * 2012-03-05 2016-11-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (KOR) agonists
US20150150935A1 (en) * 2012-06-05 2015-06-04 Cara Therapeutics, Inc. Peripheral kappa receptor agonists for reducing pain and inflammation
US20150272927A1 (en) * 2012-12-03 2015-10-01 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Methods and compositions for treating vasomotor symptoms
WO2014184356A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Perhydroquinoxaline derivatives useful as analgesics
US20160250277A1 (en) * 2013-10-28 2016-09-01 Cara Therapeutics, Inc. Peripheral kappa opioid receptor agonists for preventing, inhibiting or treating nausea and vomiting
CN105523996B (zh) * 2014-10-17 2020-03-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114940700A (zh) * 2016-06-07 2022-08-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190016516A (ko) 2019-02-18
CN108290926A (zh) 2018-07-17
CN114940700A (zh) 2022-08-26
WO2017211272A1 (zh) 2017-12-14
JP2019517530A (ja) 2019-06-24
CN114349820A (zh) 2022-04-15
CA3025710A1 (en) 2017-12-14
TWI781938B (zh) 2022-11-01
AU2017277003B2 (en) 2021-01-07
EP3466962A4 (en) 2020-01-08
EP3466962A1 (en) 2019-04-10
RU2018145808A3 (uk) 2020-07-09
RU2738207C2 (ru) 2020-12-09
TW201742858A (zh) 2017-12-16
HK1255567A1 (zh) 2019-08-23
AU2017277003A1 (en) 2018-12-13
RU2018145808A (ru) 2020-07-09
MX2018015082A (es) 2019-04-22
BR112018074431A2 (pt) 2019-03-06
JP7120927B2 (ja) 2022-08-17
CN108290926B (zh) 2022-02-08
US20190144499A1 (en) 2019-05-16
KR102401743B1 (ko) 2022-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123737C2 (uk) Похідне фенілпропанаміду та спосіб отримання, та його фармацевтичне застосування
EP3610874A1 (en) Pharmaceutical composition containing mor agonist and kor agonist, and uses thereof
TW201028386A (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
CN107098871B (zh) 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3714882A1 (en) Use of kor agonist in combination with mor agonist in preparing drug for treating pain
EP1737864A1 (de) Ausgewaehlte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
CA3152306A1 (en) Selective hdac6 degraders and methods of use thereof
CN107098876B (zh) 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021092174A1 (en) Selective histone deacetylase (hdac) degraders and methods of use thereof
JPWO2017135462A1 (ja) 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
US20180177781A1 (en) Novel crystalline forms
DE102005024245A1 (de) Thienopyridine
WO2024006403A2 (en) Selective histone deacetylase 8 (hdac8) degraders and methods of use thereof
US20240374737A1 (en) Erk5 degraders and uses thereof
EP4547645A1 (en) Selective histone deacetylase 3 (hdac3) degraders and methods of use thereof
TW202513056A (zh) 奧瑞他汀衍生物及其抗體藥物偶聯物
HK1255567B (en) Phenyl propanamide derivative, and manufacturing method and pharmaceutical application thereof
HK40009321A (en) Pharmaceutical composition containing mor agonist and kor agonist, and uses thereof